29.

Histamina i antihistaminicele

Histamina este o amin biogen care, la om, se gsete n cantitate mare n

plmni, piele i mucoasa gastrointestinal. Histamina se sintetizeaz prin
decarboxilarea histidinei, sub aciunea histidindecarboxilazei, n special n mastocite
i n leucocite bazofile. Majoritatea histaminei se afl depozitat sub form de granule
n aceste celule, iar forma liber este rapid inactivat. Cantiti mai mici se formeaz
i n alte celule - epidermice, din mucoasa gastric, neuronale. Histamina poate fi i
ingerat sau poate fi secretat de bacteriile intestinale, caz n care este rapid epurat.
Dup administrare oral, histamina este inactivat de flora intestinal i la
primul pasaj hepatic, prin metabolizare rapid, ceea ce explic i durata scurt de
aciune.
Histamina este un mediator important al reaciilor alergice imediate (ex.
urticarie, rinit alergic), precum i al reaciilor inflamatorii. Recent, i s-au descris
roluri i n anumite funcii imune precum i n chemotaxia leuococitar. Funcioneaz
i ca neurotransmitor i neuromodulator n sistemul nervos central i periferic.
Receptorii histaminici aparin superfamiliei receptorilor n serpentin cuplai
cu proteinele G.
Receptorii H1 sunt localizai la nivelul celulelor musculare netede, a celulelor
endoteliale i n terminaiile nervoase din sistemul nervos central. Acionarea lor
determin creterea inozitol-trifosfatului (IP3) i a calciului intracelular. Receptorii
H1sunt implicai n reaciile alergice de tip 1, urticarian, stnd la baza producerii
papulei urticariene prin aciunea vasodilatatoare i de cretere a permeabilitii
capilare, cu extravazare lichidian n spaiul perivascular i edem reactiv. Aceste
aciuni, mpreun cu stimularea terminaiilor nervoase senzitive, ce determin durere
i prurit, stau la baza apariiei unei reacii cutanate caracteristice injectrii
intradermice de histamin, reacie cunoscut sub denumirea de tripla reacie a lui
Lewis. Vasodilataia sistemic induce i o scdere a tensiunii arteriale, ce poate
ajunge chiar pn la oc-colaps, n cazurile severe. Prin stimularea receptorilor H 1 din
bronhii apare bronhospasmul, care este mai pronunat la astmatici, deoarece ei sunt
mult mai sensibili la aciunea histaminei, precum i a altor substane bronhospastice.
Receptorii H2 sunt localizai la nivelul celulelor parietale gastrice, a celulelor
cardiace, n anumite celule imune, n mastocite. Acionarea lor determin stimularea
proteinelor Gs, cu creterea adenilat-ciclazei i consecutiv a AMPc i a concentraiei
de calciu intracelular. Acionarea receptorilor de la nivel gastric determin creterea
secreiei gastrice acide. Apare i o mrire a secreiei glandelor de la nivelul
intestinului subire i gros. Prin stimularea receptorilor H 2 cardiaci apare o stimulare a
funciilor miocardice, cu creterea inotropismului i a cronotropismului.
Receptorii H3 sunt situai n principal presinaptic i funcioneaz ca
autoreceptori cu funcie inhibitorie n SN central i periferic. Acionarea lor se
manifest prin scderea influxului de calciu prin canalele de calciu de tip N din

terminaiile nervoase. Se pare c receptorii H3 sunt implicai, alturi de cei H1, n

reglarea apetitului i a saietii. n prezent se deruleaz studii privind utilitatea
agonitilor H3 n tratarea obezitii. n afar de reglarea eliberrii de histamin,
receptorii H3 presinaptici joac roluri importante n modularea eliberrii diverilor
mediatori n SN central i periferic (acetilcolin, amide, neuropeptide).
Receptorii H4 se afl n principal la nivelul leucocitelor din mduva
hematoformatoare i din sngele periferic precum i al limfocitelor T CD4 i al
mastocitelor. Receptorii H4 au un rol important n procesele inflamatorii i alergice,
prin faptul c stimularea lor pe suprafaa acestor celule determin chemotaxie,
modificarea formei celulelor i stimularea eliberrii de citokine i de molecule de
adeziune celular.
Histamina este unul dintre principalii mediatori chimici ai reaciilor alergice de
tip 1 sau anafilactice, alturi de ali mediatori proinflamatori. Este eliberat rapid din
mastocite prin reacia antigen-anticorp care are loc pe suprafaa lor. Exist i substane
exogene care elibereaz direct histamina, cum ar fi morfina, tubocurarina, unele
proteine, polipeptide, enzime proteolitice, veninuri, endotoxine bacteriene.
Manifestrile clinice care apar sunt variate ca intensitate i gravitate, de la simple
reacii urticariene, edem angioneurotic, rinit seroas, pn la bronhospasm sau oc
anafilactic.
Reaciile alergice de tip 1, mediate histaminic, pot fi combtute att prin
utilizarea de antihistaminice, blocante ale receptorilor H1, ct i prin alte clase de
medicamente, cum ar fi glucocorticoizii (a se vedea 31. Glucocorticoizii i
mineralcorticoizii), inhibitorii degranulrii mastocitare (a se vedea 50.
Antiastmaticele) sau antagonitii fiziologici ai histaminei i ai altor autacoide, printre
care locul primordial l ocup adrenalina, medicament esenial n tratamentul ocului
anafilactic i al crizelor de astm bronic.
Antihistaminicele blocante H1 sunt utile n tratamentul simptomatologiei clinice
a reaciilor alergice de tip 1, deoarece acioneaz prin blocarea receptorilor H 1, cu
mpiedicarea aciunii histaminei pe aceti receptori.
Structura chimic a substanelor antihistaminice antiH1 este variat, dar
majoritatea cuprind o caten etilenaminic prezent i n molecula histaminei, motiv
pentru care se pot fixa pe receptorii histaminergici.
Efectele antihistaminice se traduc clinic prin blocarea parial sau total a
aciunii histaminei la diverse nivele i anume: reduc vasodilataia exagerat, scad
permeabilitatea capilar, scad reactivitatea bronic a astmaticilor la histamin, inhib
tripla reacie cutanat la histamin, care este de fapt echivalentul clinic al papulei
urticariene. Eficacitatea blocantelor receptorilor H1 la om depinde de ponderea pe care
a avut-o histamina n declanarea respectivelor manifestri patologice, precum i de
implicarea receptorilor H1. Cele mai bine influenate sunt edemele alergice, mai puin
manifestrile circulatorii cu hipotensiune i oc-colaps i practic deloc
bronhospasmul, care are o patogenie dependent n principal de substana lent reactiv
a anafilaxiei (Slow-reacting substance of anaphylaxis - SRS-A).
Antihistaminicele blocante H1 pot fi grupate att dup cronologia sintezei lor ct
i dup reaciile adverse, n dou generaii. Toate antihistaminicele sunt active pe cale
oral.
Antihistaminicele din prima generaie traverseaz bariera hematoencefalic,
ajungnd n creier, fapt ce le confer aciuni sedative de intensiti variabile, n funcie
de medicament i de bolnav. Majoritatea dintre acestea au efecte anticolinergice (de
tip atropinic) periferice i centrale, motiv pentru care trebuie recomandate cu pruden
la pacienii cu glaucom, cu retenie urinar datorat unui adenom de prostat, cu boli

obstructive pulmonare cronice, precum i conductorilor auto. La copii, n special sub

vrsta de un an, datorit efectului sedativ, pot aprea episoade de apnee n timpul
somnului.
Prezena efectului sedativ poate fi util n indicarea acestor medicamente la
bolnavii cu prurit intens, care asociaz stri de nelinite i agitaie, ca i pentru
uurarea instalrii somnului. n general, medicamentele din aceast clas au o durat
de aciune mai scurt, motiv pentru care se administreaz n 3 - 4 prize zilnice.
Tot ca o consecin a aciunii anticolinergice, aceste substane au i efecte
antivomitive, fiind utile n rul de micare.
Ca exemple, sunt de menionat printre antihistaminicele vechi, de prim
generaie clorfeniramina, dimetindenul (fenistil), hidroxizina, ciproheptadina
(peritol), clemastina (tavegyl), difenhidramina (dramamin), prometazina
(romergan).
Difenhidramina (dramanin) este o etanolamin utilizat, pe lng aciunea
antihistaminic, pentru efectele sale sedative, antiemetice, anticolinergice periferice,
de reducere a secreiei salivare, sau anestezice locale, n special n stomatologie. Este
eficace i n profilaxia i tratamentul rului de micare.
Prometazina (romergan) este un derivat de fenotiazin cu efect antihistaminic
ce se instaleaz lent i este de lung durat (8 12 ore). Este i un neuroleptic
moderat, ce asociaz o aciune anticolinergic i antiserotoninic, motiv pentru care
are un spectru larg de efecte. Pe lng indicaiile ca antialergic, datorate proprietilor
blocante histaminergice, prometazina are i alte indicaii datorate aciunilor sale de tip
neuroleptic i a celor de tip anestezic local (blocheaz canalele membranare neuronale
de sodiu). Prometazina este utilizat ca antivomitiv, n rul de micare, naintea
cltoriei sau pe parcursul acesteia, ca sedativ i eventual hipnotic, pentru inducerea
somnului, seara la culcare, ca medicaie preanestezic, ca anestezic local sau chiar ca
analgezic. Se poate da sub form de suspensie la copiii ntre 1 i 10 ani, sub form de
comprimate de 25mg, ntre una i dou doze zilnice, precum i injectabil, n urgene
de tip anafilactic sau preoperator. Datorit aciunii sedative marcate, poate reduce
performanele psihomotorii, iar asocierea cu buturile alcoolice sau cu alte deprimante
nervos centrale este de evitat.
Ciproheptadina (peritol) are o structur chimic asemntoare
antihistaminicelor fenotiazinice, asociind efecte blocante ale receptorilor H 1 precum i
ale receptorilor serotoninergici 5-HT2. Principalul efect const n prevenirea aciunilor
vasculare ale celor 2 amine, fr a avea efecte asupra secreiei gastrice. Are n plus
aciuni antimuscarinice semnificative precum i efecte sedative. Se utilizeaz pe cale
oral n 3-4 prize zilnice n tratamentul urticariei induse de frig precum i a
manifestrilor clinice din sindromul carcinoid sau sindromul serotoninergic indus de o
serie de medicamente (inhibitori ai recaptrii serotoninei, inhibitori MAO, tramadol,
fentanil, ondansetron, sumatriptan, LSD etc).
Antihistaminicele mai noi, de generaia a doua, au avantajul c nu determin,
la majoritatea pacienilor, efecte sedative i nici anticolinergice i au efect de lung
durat, putndu-se administra n priz unic zilnic. Din aceste considerente, ele sunt
des folosite n prezent nlocuindu-le practic pe cele clasice, care rmn rezervate
cazurilor n care, seara, se urmrete un efect sedativ, calmant. Dintre cele mai
utilizate medicamente, sunt de menionat cetirizina (zyrtec), levocetirizina (xyzal),
fexofenadina (telfast), loratadina (claritina), desloratadina (aerius) etc.
n condiii clinice, antihistaminicele sunt eficace ntr-o serie de afeciuni
alergice, n special de tip 1, acute sau cronice. Au beneficiu simptomatic i paleativ.
Se pot utiliza n urticaria acut sau cronic, n rinite, conjunctivite, n prurit idiopatic,

n diverse angioedeme (laringian, edem Quincke) n asociere frecvent cu alte

medicamente (adrenalin, glucocorticoizi injectabili). Majoritatea sunt contraindicate
la gravide i la femeile care alpteaz, unele putndu-se utiliza n cazuri selecionate
(loratadina, cetirizina).
Antihistaminicele au efecte adverse diferite n funcie de tipul lor, respectiv de
proprietatea de a traversa sau nu bariera hematoencefalic i de a determina sau nu
efecte nervos centrale.
La doze terapeutice, antihistaminicele de prim generaie, care traverseaz
bariera hematoencefalic, au n principal efecte deprimante pe sistemul nervos central
manifestate prin somnolen, scderea ateniei i a coordonrii motorii. Cele mai
sedative sunt derivatele fenotiazinice (prometazina), piperazinice (hidroxizina) i
etanolaminice (difenhidramina, clemastina). Sedarea este neplcut, mai ales pe
timpul zilei la pacienii activi precum i la conductorii auto, motiv pentru care aceste
medicamente se pot administra la aceti pacieni doar seara la culcare. n timpul zilei
sunt indicate anti-H1 de a doua generaie, care nu strbat bariera hematoencefalic,
neavnd efecte deprimante pe SNC.
Din cauza proprietilor sedative, medicamentele anti-H1clasice poteneaz
efectele deprimante nervos centrale ale altor medicamente administrate concomitent
(barbiturice, benzodiazepine, analgezice opioide, anestezice generale, alcool). n
utilizare prelungit, efectul sedativ al anti-H1 clasice se diminueaz datorit apariiei
toleranei. Totui, nu sunt reduse efectele anti-H 1 periferice favorabile ale acestor
substane.
Antihistaminicele de prim generaie au i efecte de tip anticolinergic,
dependente de doz, manifestate prin xerostomie (uscciunea gurii), palpitaii i
tahicardie, retenie urinar, constipaie, creterea presiunii intraoculare, tulburri de
vedere, tremor i iritabilitate i uneori insomnie. Unele substane din aceast clas, n
spe cele fenotiazinice, cum ar fi prometazina, au i efecte alfa-blocante,
caracterizate clinic prin hipotensiune arterial ortostatic.
Antihistaminicele de a doua generaie nu au efecte antimuscarinice, de aceea
sunt mai bine tolerate, putnd fi utilizate i de ctre pacienii cu glaucom, adenom de
prostat sau tulburri cardiace. Totui, unele dintre aceste medicamente, cum ar fi
astemizolul i terfenadina, pot provoca aritmii, uneori fatale, de tip torsada vrfurilor.
Mecanismul apariiei acestor aritmii grave se datoreaz ncetinirii curentului rapid de
potasiu prin canalele de potasiu Ikr de la nivel cardiac, ce contribuie la procesul de
repolarizare. Va rezulta modificarea pantei de repolarizare i creterea duratei
potenialului de aciune, cu efect aritmogen, uneori sever (torsada vrfurilor).
Asocierea terfenadinei i astemizolului cu medicamente inhibitoare ale enzimelor
citocromului CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, unele macrolide, sucul de grapefruit)
este contraindicat deoarece crete riscul aritmogen al acestor antihistaminice. Din
acest motiv, aceste antihistaminice au fost retrase din uz n SUA.