Sunteți pe pagina 1din 46

5

TUMORILE (NEOPLAZII)

5.1. DEFINIIE
Prin neoplazie se nelege o formare nou de esut. Un neoplasm, aa
cum a fost definit de Willis, este o mas anormal de esut a crui dezvoltare
depete pe cea a esuturilor normale nconjurtoare, este necoordonat cu
aceasta i persist n aceast manier i dup ncetarea stimulului generator.
Modificarea de baz care se gsete la originea tuturor neoplasmelor
este pierderea capacitii celulei de a rspunde la stimulii reglatori ai creterii
celulare normale. Celulele neoplazice sunt celule transformate deoarece ele
continu s se multiplice, fr a fi influenate de stimulii reglatori care
controleaz creterea celulelor normale. Neoplasmele apar ca nite parazii care
concureaz cu esuturile normale pentru necesitile lor metabolice. Din acest
motiv, n evoluia lor, neoplasmele pot determina caexia bolnavilor.
Neoplasmele au un grad de autonomie prin proliferarea lor continu, dar sunt
totui legate de organismul gazd prin vase care aduc substane nutritive, oxigen
i variate substane care pot favoriza sau nu tumora. Astfel, autonomia tumorii
nu este complet, toate neoplasmele depinznd de gazd prin nutriie i irigare
sanguin.
Termenul de tumor a fost iniial aplicat unei mriri de volum a unei
regiuni datorit formrii exudatului inflamator. De mult timp ns, termenul este
utilizat n sensul de neoplasm.
Oncologia este specialitatea medical care se ocup cu studiul i
tratamentul tumorilor sau neoplasmelor (termenul grecesc oncos - tumor). Un
alt termen latin vechi este cel de cancer prin care se nelege totalitatea
tumorilor maligne. Acest termen a fost utilizat deoarece tumorile maligne sunt
neregulate, infiltrative i aderente la structurile din jur, asemntoare unui crab
(sau rac).

5.2. TERMINOLOGIE
Toate tumorile, benigne sau maligne, au o structur de esut, avnd
dou componente de baz: parenchimul tumoral constituit din totalitatea
celulelor transformate proliferate i stroma tumorii care este alctuit din esut
conjunctiv i vase. Dei parenchimul reprezint celulele proliferate care dau
numele tumorii, tipul de proliferare i evoluia, totui el este dependent de
stroma pe care o stimuleaz. n unele tumori suportul stromal este redus, tumora
avnd o consisten moale i un aspect macroscopic crnos (de unde termenii
descriptivi de encefaloid, medular). Alteori celulele tumorale stimuleaz
107

formarea unei strome colagene abundente, reacie denumit desmoplastic.


Unele tumori (ex. cancerul de gland mamar) sunt dure datorit desmoplaziei,
fiind etichetate cu termenul descriptiv de schir.
Tumorile benigne sunt n general denumite prin adugarea sufixului
oma la denumirea celulei transformate de origine. n cazul tumorilor benigne
ale celulelor mezenchimale, aceasta este regula de denumire (ex. tumora
benign produs prin proliferarea fibroblastelor este denumit fibrom, cea
determinat de proliferarea condroblastelor poart denumirea de condrom, etc.).
n cazul tumorilor de origine epitelial situaia este mai complex. Tumorile
epiteliale benigne sunt clasificate dup criterii variate, unele fiind denumite
dup celula de origine, altele dup arhitectura microscopic (ex. papilom).
Polipul este doar un aspect macroscopic, microscopic aspectele putnd varia de
la procese inflamatorii, la procese neoplazice precum adenomul sau carcinomul.
Principalele tumori epiteliale benigne sunt adenomul i papilomul.
Termenul adenom este aplicat neoplasmelor epiteliale benigne care
deriv din glande exocrine, endocrine i organe parenchimatoase cu formarea
unor aspecte variate glandulare sau cordonale. n organele parenchimatoase,
adenoamele apar macroscopic ca formaiuni nodulare cu capsul incluse n
esutul de origine (ex. adenom de tiroid, corticosuprarenal, hepatocelular,
renal, etc.). Dac celulele proliferate au capacitatea de a produce o secreie, se
poate forma o cavitate delimitat de celulele proliferate, tumora fiind denumit
chistadenom (ex. chistadenom ovarian). Cnd epiteliul prolifereaz realiznd
proiecii n interiorul cavitii, tumora este denumit chistadenom papilifer (ex.
ovarian, pancreatic).
Cnd un neoplasm benign apare n organe cavitare producnd proiecii
vizibile macroscopic la nivelul mucoasei, este denumit polip adenomatos
(constituit din elemente glandulare).
Papilom este termenul utilizat pentru tumori epiteliale benigne care
au aspecte macroscopice de tumori vegetante cu proiecii vizibile papilare sau
aspecte microscopice n care epiteliul proliferat este dispus pe axe conjunctivovasculare digitiforme (ex. papilom scuamocelular, papilom urotelial).
Tumorile maligne cu origine epitelial sunt denumite carcinoame.
Trebuie luat n considerare ns, c epiteliile deriv din toate cele trei straturi
germinale: carcinoame ale tegumentului (ectoderm), ale epiteliului tubular renal
(mezoderm) sau ale epiteliului intestinal (endoderm).
Carcinoamele sunt mprite n dou mari categorii: carcinom
scuamocelular (epidermoid) i adenocarcinom. n prima categorie sunt ncadrate
carcinoamele care se aseamn cu epiteliul scuamos multistratificat cheratinizat
sau necheratinizat. n adenocarcinom, celulele neoplazice au originea n
epiteliile unistratificate ale glandelor i ale organelor parenchimatoase, avnd
capacitatea de forma structuri glandulare n tumorile difereniate. Uneori
celulele tumorale nu sunt difereniate, tumorile fiind denumite carcinoame puin
difereniate.
108

Parenchimul tumoral, att n tumorile benigne ct i n cele maligne,


provine dintr-o singur celul, fiind deci monoclonal. Prin tehnici de biologie
molecular s-a demonstrate c majoritatea neoplasmelor sunt monoclonale. n
cursul proliferrii, celula stem poate prezenta o difereniere divergent, ceea ce
va duce la apariia tumorilor mixte. Un exemplu este tumora mixt a glandelor
salivare, caracterizat prin componente epiteliale dispersate ntr-o strom
fibromixoid, uneori cu formarea de insule de cartilaj sau os. Aceste elemente
celulare se consider c ar deriva din celulele epiteliale sau / i mioepiteliale din
glandele salivare (de aici denumirea de adenom pleomorf). i fibroadenomul de
gland mamar este considerat o tumor mixt deoarece conine un amestec de
elemente ductale proliferate (adenom) incluse ntr-un esut fibros lax (fibrom).
Dei studii recente au demonstrat monoclonalitatea numai pentru componenta
fibroblastic (neoplazic), proliferarea elementelor epiteliale fiind indus de
aceasta, termenul de fibroadenom este meninut. Tumorile mixte cu aspecte
multiple nu trebuie confundate cu un teratom care este alctuit din celule mature
sau imature sau esuturi reprezentative din mai mult dect un strat germinal,
uneori chiar din toate cele trei foie embrionare. Teratoamele au originea n
celulele totipotente prezente n gonade (ovar, testicul) i uneori sechestrate n
resturile embrionare la nivelul liniei mediane a corpului. Aceste celule
totipotente au capacitatea de a se diferenia n orice tip de celul prezent n
corp, astfel c n structura tumorii pot apare concomitent plaje de os, epitelii,
muchi, esut adipos, nervos, etc. Cnd toate componentele sunt bine
difereniate, tumora este denumit teratom chistic matur i are evoluie benign.
Cnd componentele sunt imature, tumora este denumit teratom imatur, malign.
n tabelul nr. 5.1 sunt prezentate denumirile specifice pentru cele mai
frecvente forme de neoplasme.
Exist denumiri mai puin raionale, ca limfom, mezoteliom, melanom,
seminom, care sunt ns intrate n terminologia curent medical. n afara
neoplasmelor exist o serie de denumiri care ar putea s determine confuzie.
Astfel, hamartomul este o malformaie localizat, constituit din componente
tisulare locale, dar dispuse ntr-o arhitectur dezorganizat. Hamartomul hepatic
este alctuit din hepatocite mature, vase sanguine i posibil canale biliare
dispuse dezordonat. Hamartomul pulmonar este un nodul format din insule de
cartilaj, bronii i vase sanguine. Alt denumire confuz este cea de coristom,
care semnific tot o anomalie congenital ne-neoplazic. Const ntr-un rest
heterotopic de celule mature (ex. noduli de parenchim pancreatic matur inclui
n submucoasa stomacului, duodenului sau intestinului subire).
Terminologia neoplasmelor are o importan deosebit deoarece are
conotaii clinice i histogenetice, ncadrnd tumora ca evoluie, respectiv
origine.

109

Tabel nr. 5.1 : Nomenclatura tumorilor


Tumori formate dintr-un singur
tip celular
1. tumori epiteliale
epiteliu scuamos multistratificat
celulele bazale ale pielii i
anexelor
epiteliul glandelor i conductelor

Benigne

Maligne

Papilom
Carcinom scuamocelular
Carcinom bazocelular
Adenom
Papilom
Chistadenom

Adenocarcinom
Carcinom papilar
Chistadenocarcinom
Carcinom bronhogenic

neuroectoderm

Nev

Melanom malign

epiteliul tubular renal

Adenom tubular

Carcinom renal

celule hepatice

Carcinom hepatocelular

uroteliu (epiteliu tranziional)

Adenom
hepatocelular
Papilom

epiteliul placentar

Mola hidatiforma

epiteliul cilor respiratorii

epiteliul
germinal)

testicular

(celula

Carcinom
urotelial
(tranziional)
Coriocarcinom
Seminom
Carcinom embrionar

2. tumori mezenchimale
esut conjunctiv i derivate:
- fibroblaste
- lipoblaste
- condroblaste
- osteoblaste

Fibrom
Lipom
Condrom
Osteom

Fibrosarcom
Liposarcom
Condrosarcom
Osteosarcom

endoteliu i esuturi nrudite:


- vase sanguine
- vase limfatice
- sinovial
- mezoteliu
- meninge

Hemangiom
Limfangiom
Sinoviom
Mezoteliom benign
Meningiom

Angiosarcom
Limfangiosarcom
Sarcom sinovial
Mezoteliom malign
Meningiom invaziv

celule sanguine i nrudite


- celule hematopoietice
- esut limfoid
celule musculare
- netede
- striate

Leucemii
Limfom malign
Leiomiom
Rabdomiom

110

Leiomiosarcom
Rabdomiosarcom

Tabel nr. 5.1. continuare


Tumori formate din mai multe
tipuri celulare provenite din
acelai strat germinal tumori
mixte

Benigne

Maligne

glande salivare

Adenom pleomorf
(tumora mixt a
glandelor salivare)

Tumor mixt malign a


glandelor salivare

glanda mamar

Fibroadenom

Cystosarcoma phyllodes
malign
Nefroblastom (tumora
Willms)

Teratom chistic
matur (chist
dermoid)

Teratom imatur,
teratocarcinom

nefroblastem
tumori formate din mai multe
tipuri celulare derivate din mai
multe straturi germinale teratoame
celule totipotente din gonade sau
din resturi embrionare

5.3. CARACTERELE GENERALE ALE


NEOPLASMELOR BENIGNE I MALIGNE
Criteriile generale reale prin care se deosebesc tumorile benigne de cele
maligne sunt gradul de difereniere i anaplazia, rata de dezvoltare a tumorii,
invazia local i metastazarea.

5.3.1. Diferenierea i anaplazia


Termenii difereniere i anaplazie se refer numai la celulele
transformate care constituie parenchimul tumoral. Stroma nu constituie un
element de distincie ntre neoplasmele benigne i cele maligne. Cantitatea
stromei poate s defineasc consistena unei tumori. Diferenierea celulelor
neoplazice se refer la gradul lor de asemnare att morfologic, ct i
funcional, cu corespondentele normale.
Neoplasmele benigne sunt alctuite din celule bine difereniate care se
aseamn foarte mult cu celulele normale. De exemplu, lipomul este alctuit din
111

adipocite mature a cror citoplasm este ncrcat cu lipide, condromul const


din celule cartilaginoase mature care sintetizeaz matrice cartilaginoas
(condrina), n ambele situaii diferenierea fiind att morfologic, ct i
funcional. n tumorile benigne, mitozele sunt foarte rare i au o configuraie
normal.
Neoplasmele maligne se caracterizeaz printr-o varietate mare a
diferenierii celulelor neoplazice, de la bine difereniate, la complet
nedifereniate. Tumorile maligne ale cror celule nu prezint nici un aspect de
difereniere sunt denumite anaplazice. Anaplazia reprezint lipsa total de
difereniere i constituie unul din caracterele de baz ale tumorilor maligne.
Anaplazia, ca termen medical, semnific ntoarcerea la celulele embrionare,
adic dediferenierea sau pierderea total a diferenierii structurale i funcionale
a celulelor normale. Cancerele apar din proliferarea celulelor stem din esuturi
care au pierdut capacitatea de difereniere. Ele nu provin din dediferenierea
celulelor specializate.
Celulele anaplazice prezint un pleomorfism marcat (variaie mare a
dimensiunilor i formelor celulare). Caracteristic, nucleii sunt extrem de
hipercromatici i mari. Raportul nucleu/citoplasm este aproape 1:1 (comparativ
cu 1:4, 1:6 n celulele normale). Pot apare celule gigante tumorale (cu
dimensiuni foarte mari comparativ cu cele din jur) fie mononucleate, fie cu mai
muli nuclei. Nucleii anaplazici prezint variaii de dimensiuni i form i
uneori au aspecte bizare. Cromatina este dispus n grmezi voluminoase, iar
nucleolii pot avea dimensiuni mari. Mai important este numrul mare de mitoze,
unele atipice, cu fusuri cromatiniene multiple, cu aspect tripolar sau
quadripolar. Celulele anaplazice pierd polaritatea fiind dispuse la ntmplare
unele fa de celelalte. Celulele tumorale pot s formeze mase solide sau plaje,
fr s respecte arhitectura esutului de origine (de exemplu structura
glandular). Deci anaplazia reprezint modificarea extrem n creterea celular
din spectrul proliferrilor celulare. Astfel, tumorile maligne difer mult n ceea
ce privete diferenierea: la o extrem sunt formele anaplazice, la cealalt
extrem sunt tumorile maligne bine difereniate, asemntoare cu esutul de
origine.
Formele histologice difereniate
Adenocarcinoamele bine difereniate de la nivelul tractului gastrointestinal, prostatei, glandei mamare, formeaz glande care sunt similare celor
normale. Astfel, structurile glandulare din carcinoamele bine difereniate ale
prostatei pot fi dificil de deosebit de proliferrile benigne.
Carcinoamele papilare i folicular sunt forme difereniate ale carcinomului
tiroidian.
Carcinomul trabecular sau cordonal cu producere de bil este o form
difereniat a carcinomului hepatic.
Tumorile alctuite din elemente difereniate i elemente puin
difereniate n proporie egal sunt etichetate drept adenocarcinoame moderat
difereniate.
112

Caracterele funcionale ale celulelor canceroase


Celulele maligne difereniate vor prezenta aspecte funcionale similare
corespondentelor normale. Exemple:
- adenoamele i carcinoamele tiroidiene bine difereniate au capacitatea
de a sintetiza hormoni tiroidieni cu producerea unor sindroame de
hiperfuncie tiroidian. i localizrile din alte glande endocrine se pot
nsoi de elaborare de hormoni;
- carcinoamele scuamoase difereniate produc cheratin;
- carcinoamele hepatocelular difereniate produc bil.
La cealalt extremitate a spectrului funcional se gsesc cancerele
anaplazice n care aspectele morfologice nedifereniate corespund unor funcii
celulare embrionare sau n care, prin depresarea unor gene, apar capaciti
funcionale aberante. Astfel, unele cancere elaboreaz proteine fetale (antigene
fetale) care nu sunt produse de esuturile adulte corespunztoare. Exist cancere
de origine ne-endocrin, care pot sintetiza hormoni producnd sindroame
paraneoplazice endocrine ectopice. De exemplu, carcinoamele bronhogene pot
produce hormoni adrenocorticotropi, hormon paratiroidian-like, insulin,
glucagon, etc.

5.3.2. Rata de cretere


Tumorile benigne au o rat lent de cretere, n timp ce majoritatea
cancerelor au o rat mai rapid de dezvoltare, cu invazie local i diseminare la
distan (metastazare) ceea ce poate determina decesul bolnavului.
Exist i excepii. De exemplu, leiomioamele uterine sunt influenate de
nivelul sanguin al hormonilor estrogeni, motiv pentru care ele cresc rapid n
timpul sarcinii i nceteaz s se dezvolte sau chiar se atrofiaz devenind fibroase,
hialinizate i calcificate dup menopauz. Ali factori, precum circulaia sanguin
a tumorilor benigne pot s afecteze ritmul lor de cretere. Adenoamele glandei
hipofize localizate n aua turceasc pot s se micoreze la un anumit moment
deoarece dimensiunile mari determin compresie pe vasele sanguine.
n concluzie, tumorile benigne n general cresc lent, dar exist o variaie
a ratei de cretere de la un neoplasm, la altul.
Rata de proliferare a tumorilor maligne se coreleaz cu nivelul lor de
difereniere, existnd o mare variaie. Unele tumori maligne cresc ncet timp de
mai muli ani, apoi pot intra ntr-o faz de proliferare rapid, ceea ce semnific
apariia unei subclone agresive de celule transformate. Alte tumori maligne cresc
lent, iar n cazuri excepionale pot stagna sau chiar pot dispare spontan prin
necroz tumoral (ex. coriocarcinoamele gestaionale). n afar de aceste exemple
excepional de rare, gradul de malignitate al cancerelor se mrete progresiv n
timp, dar cu ct tumora prolifereaz mai rapid, cu att este favorizat apariia
arilor de necroz ischemic datorate circulaiei care devine deficitar.

5.3.3. Invazia local


113

Un neoplasm benign rmne localizat la locul de origine, nu are


capacitatea de a infiltra, invada sau metastaza la distan, aa cum se ntmpl
n cancer. De exemplu, tumorile benigne ca fibroamele i adenoamele se mresc
ncet prin expansiune i comprim esuturile din jur, ceea ce le permite formarea
unei capsule care le separ de esutul de origine. Aceast capsul este format
din stroma nativ a esutului din jur pe msur ce celulele parenchimatoase se
atrofiaz sub presiunea expansiunii tumorale i din stroma tumorii. Totui, nu
toate tumorile benigne sunt ncapsulate. Astfel, leiomiomul nu prezint capsul,
fiind delimitat de esuturile din jur printr-o zon comprimat a miometrului
normal i un plan de clivaj. Alte tumori benigne, cum sunt cele vasculare de la
nivelul dermului sau din organele profunde, au chiar un caracter infiltrativ.
Aceste aspecte subliniaz faptul c ncapsularea este un caracter al tumorilor
benigne, dar absena capsulei nu semnific un aspect de malignitate.
Tumorile maligne cresc prin infiltrare, invazie, distrucie i penetrare a
esuturilor nconjurtoare. Tumorile maligne nu sunt ncapsulate, dei unele pot
s prolifereze lent, comprimnd esuturile din jur i formnd o pseudocapsul. n
aceste situaii examinarea microscopic poate evidenia celule canceroase care
penetreaz marginea i infiltreaz structurile adiacente. Modul infiltrativ de
cretere impune excizia chirurgical larg, cu o cantitate mare din esutul normal
din jur, chirurgul trebuind s cunoasc potenialul invaziv n variate forme de
cancer. Vulnerabilitatea esuturilor la invazie este diferit. Astfel, n esutul
conjunctiv, fibrele elastice sunt mult mai rezistente dect fibrele colagene.
Aceast diferen poate fi n relaie cu raportul nalt dintre metaloproteinaze
(colagenaze) i elastaz din tumorile maligne invazive. Totui colagenul dens,
compact, ca cel din tendoane, membrane, capsule articulare, rezist la invazie
mult timp. Arterele sunt mai rezistente dect venele i limfaticele.
n concluzie, metastazarea i invazia local cu aspect penetrant i
distructiv sunt caracterele cele mai importante care difereniaz tumorile
maligne de cele benigne.

5.3.4. Metastazarea
Termenul metastaz semnific dezvoltarea de implante tumorale
secundare, la distan i n discontinuitate fa de tumora primar. Aceast
capacitate este proprie tumorilor maligne. Invazivitatea permite cancerelor s
penetreze n cavitile celomice ale organismului (pleur, peritoneu, pericard),
n vasele sanguine i limfatice. Cu puine excepii, toate cancerele dau
metastaze. Excepii majore sunt tumorile sistemului nervos central i
carcinomul bazocelular al pielii. Ambele au caracter foarte invaziv local, dar
dau foarte rar metastaze. La cealalt extrem sunt sarcoamele osteogene care n
momentul diagnosticului au deja metastaze pulmonare. Aproximativ 30% din
bolnavii nou diagnosticai prezint metastaze n momentul diagnosticului, la
care se adaug 20% care au metastaze oculte. n general, cu ct tumora primar
este mai mare n dimensiuni i mai anaplazic, cu att este mai probabil
prezena metastazelor. Exist i excepii. De exemplu, cancere foarte mici
114

(oculte) tiroidiene, pulmonare se pot manifesta iniial prin metastaze, n timp ce


unele cancere sunt voluminoase, dar nu au metastaze.
Neoplasmele maligne metastazeaz pe trei ci principale: prin caviti
seroase sau de-a lungul unor suprafee, pe cale limfatic i pe cale hematogen.
1. Diseminarea prin cavitile seroase
Carcinomul de colon poate invada i penetra peretele intestinal i s se
reimplanteze la distan n cavitatea peritoneal. Similar, cancerele bronhopulmonare pot disemina n cavitatea pleural, iar cancerele ovariene la nivelul
seroasei peritoneale. Uneori mucusul secretat de carcinoamele ovariene sau
intestinale umple cavitatea peritoneal sub forma unei mase gelatinoase numit
pseudomixoma peritoneii. Neoplasmele SNC precum meduloblastomul sau
ependimomul pot penetra ventriculii cerebrali, iar celulele neoplazice pot fi
vehiculate prin LCR determinnd implante pe suprafeele meningeale ale
encefalului sau mduvei rahidiene.
2. Diseminarea limfatic
Este caracteristic pentru carcinoame, sarcoamele prefernd calea
hematogen. Deoarece ns exist numeroase conexiuni ntre sistemul limfatic
i cel sanguin, n final toate formele de cancer disemineaz pe ambele ci.
Modul de afectare a ganglionului limfatic depinde de localizarea neoplasmului
primar i de cile limfatice de drenaj ale sale. Astfel, carcinomul de gland
mamar localizat n cadranul supero-extern, va afecta iniial ganglionii axilari,
n timp ce n carcinomul localizat n cadranul intern, vor fi afectai ganglionii
toracici de-a lungul arterelor mamare interne. Ulterior vor fi afectai ganglionii
subclaviculari i supraclaviculari. Carcinoamele bronhogene din cile aeriene
principale metastazeaz iniial n ganglionii limfatici bronici regionali, apoi
perihilari, traheobronici i mediastinali. n unele cazuri, celulele maligne pot
doar traversa canalele limfatice dintr-un grup ganglionar trecnd la ganglionii
din staia urmtoare (metastaze prin omisiune sau pe srite). n final
celulele canceroase din vasele limfatice vor ajunge n compartimentul vascular
pe calea ductului toracic.
n general, limfadenopatia din vecintatea unui neoplasm primar malign
este suspectat de metastaz, dar nu ntotdeauna este astfel. Deoarece produsele
necrotice ale tumorii i antigenele tumorale pot iniia modificri reactive n
ganglionii limfatici, precum hiperplazia foliculilor limfoizi i acumularea
histiocitelor n sinusurile subcapsulare sau medulare (histiocitoz sinusal), o
limfadenopatie n raport cu o tumor malign primar poate fi de mai multe
cauze:
- diseminarea i proliferarea metastatic a celulelor neoplazice;
- hiperplazia folicular;
- hiperplazia ariei paracorticale T;
- histiocitoza sinusal.
3. Diseminarea hematogen
Diseminarea hematogen este cea mai grav consecin a unui
115

cancer. Celulele canceroase invadeaz frecvent capilarele i venulele, n timp ce


arteriolele i arterele, avnd perete mai gros, sunt mai rezistente. Odat cu
invazia venoas, celulele neoplazice vor urma sensul fluxului venos care
dreneaz esutul n care este localizat tumora. Vena port dreneaz fluxul
venos de la organele abdominale (stomac, intestin, splin) n ficat. Venele cave
dreneaz sngele n pulmon. Astfel, neoplasmele maligne primare gastrointestinale vor metastaza n ficat, iar prin intermediul sistemului venos cav,
tumorile localizate n aria de drenaj vor metastaza n pulmon. Prin poziia sa n
circulaia sanguin, pulmonul poate trimite n circulaia arterial celulele
canceroase, determinnd metastaze n orice organ sau esut care accept
proliferarea lor (ficat, os, creier, piele, etc.). Cancerele care apar n vecintatea
coloanei vertebrale pot s embolizeze prin plexul paravertebral, producnd
frecvent metastaze vertebrale n carcinoamele de tiroid i de prostat. Unele
carcinoame au tendina de a invada venele. Carcinomul renal invadeaz vena
renal unde crete ca o mas tumoral ce se poate extinde pn n vena cav
inferioar i chiar la nivelul cordului drept. Carcinoamele hepatice, prin venele
suprahepatice se pot extinde pn n vena cav inferioar. Trebuie remarcat c
proliferrile intravenoase nu sunt nsoite de diseminare hematogen.
Metastazele viscerale au aspect nodular multiplu, sunt alb-slninoase,
fr nici o reacie din partea esutului n care se dezvolt. Pulmonul, ficatul i
osul sunt cele mai frecvente localizri ale metastazelor produse pe cale
hematogen, urmnd creierul, tegumentele i glanda suprarenal. Apar rar
metastaze n rinichi, organele cavitare i n esuturile moi.
Histologic, metastaza poate fi similar tumorii primare, poate avea un
grad de difereniere mai redus sau, n cazul glandei tiroide, poate fi identic cu
parenchimul normal.
n sintez, caracterele generale ale tumorilor benigne i maligne sunt
prezentate n tabelul nr. 5.2.
Tabel nr. 5.2 : Caracterele generale ale tumorilor benigne i maligne
CARACTERUL
difereniere,
anaplazie
rata de
proliferare
ncapsularea
relaia cu
esuturile din jur
diseminarea

efecte

TUMORI BENIGNE
bine difereniate;
structura poate fi similar
esutului de origine
Lent, progresiv

TUMORI MALIGNE
Variate grade de difereniere; structur
histologic atipic; uneori lips total
de difereniere (anaplazie)
rapid

Circumscrise, frecvent
ncapsulate
Compresiune pe
esuturile din jur
Totdeauna localizate

Neregulate, difuze, fr capsul sau cu


pseudocapsul
Invazie i distrugerea esutului din jur

Prin compresiune pe
structuri vecine;
116

Diseminare de-a lungul seroaselor, prin


vasele limfatice i sanguine cu formare
de metastaze ganglionare i viscerale
Distrug esuturile; ndeprtarea tumorii
nu este urmat de revenire la funcia

ndeprtarea tumorii este


urmat de revenire la
normal

normal

5.4. CARCINOGENEZA
5.4.1. Bazele moleculare ale cancerului
Leziunile genetice, care nu distrug celula, constituie punctul central al
carcinogenezei.
Leziunile genetice (mutaiile) pot fi dobndite prin aciunea agenilor de
mediu (substane chimice, iradierea, virusuri) sau pot fi transmise ereditar prin
linia germinal.
Ipoteza genetic a cancerului consider c o mas tumoral poate apare
dintr-o expansiune clonal a unei singure celule progenitoare cu mutaii ale
genelor care regleaz proliferarea celular. Alterrile genetice sunt similare n
toate celulele neoplazice ceea ce nseamn c tumorile sunt monoclonale.
Cele trei clase de gene care regleaz creterea celular sunt:
- protooncogenele, care favorizeaz proliferarea celular;
- genele supresor tumorale (antioncogenele);
- genele reglatoare ale morii programate (apoptoza).
Toate aceste gene sunt principalele inte ale mutaiilor care dac nu sunt
reparate pot transforma celula normal n celul tumoral.
Alelele mutante ale protooncogenelor sunt considerate dominante
deoarece ele pot s transforme celula normal, chiar i n prezena
corespondentelor lor normale. Dimpotriv, ambele alele normale ale genelor
supresor tumorale trebuie s fie mutante pentru a produce transformarea, motiv
pentru care aceste gene sunt denumite oncogene recesive. Genele care regleaz
apoptoza pot fi dominante ca protooncogenele sau pot s se comporte ca genele
supresor tumorale.
n plus fa de cele trei clase de gene, exist o a patra, care regleaz
repararea ADN-ului lezat, fiind i ele implicate n carcinogenez. Genele
reparatoare ale ADN afecteaz proliferarea sau supravieuirea celular indirect,
prin influenarea capacitii organismului de a repara mutaiile altor gene ca
protooncogenele, genele supresor tumorale i genele care regleaz apoptoza.
Incapacitatea genelor reparatoare de ADN poate s determine mutaii n genom,
favoriznd transformarea neoplazic.
Carcinogeneza este un proces progresiv format din etape multiple la
nivel genetic, cu corespondent fenotipic manifestat prin modificrile
microscopice ale celulelor transformate. Un neoplasm malign are mai multe
atribute fenotipice precum proliferarea excesiv, invazia local, capacitatea de a
metastaza. Aceste caracteristici sunt dobndite secvenial, fenomen denumit
progresie tumoral. La nivel molecular, progresia apare prin acumularea
mutaiilor genetice care sunt favorizate de defecte n repararea ADN (fig. 5.1).
117

Studiul modificrilor genetice din celulele tumorale a artat o baz


molecular ferm pentru conceptul de carcinogenez, care se desfoar n mai
multe etape (multisecvenial):

Factori de mediu dobndii


-iradierea
-substane chimice
-virusuri

Factori genetici: mutaii


ale genelor care afecteaz
creterea celular sau
repararea ADN
Celula normal

reparare
Lezarea ADN
Mutaii n genomul celulelor somatice

Activarea protooncogenelor alterarea genelor reglatoare inactivarea genelor


ale apoptozei
supresor tumorale

expresia produselor genei alterate


pierderea produselor genei reglatoare
expansiune clonal
mutaii adiionale (progresia)
heterogenitate citogenetic
neoplasm malign

Fig. 5.1. Patogeneza cancerului (dup Cotran et al. 1999)


experimente de transfecie a ADN arat c pentru transformarea total a
celulelor in vitro sunt necesare cel puin dou gene (ex. genele myc i ras pot
transforma fibroblastele, dar fiecare separat nu are efect);
118

orice cancer uman analizat prezint multiple alterri genetice ce constau n


activarea mai multor oncogene i pierderea a dou sau mai multe gene supresor.
Oricare din aceste alterri reprezint etape cruciale n progresia de la o celul
normal, la o tumor malign;
deoarece unele anomalii kariotipice au specificitate pentru anumite tumori
maligne, evidenierea lor poate fi important pentru diagnostic i pentru
prognostic.

5.4.2. Biologia proliferrii tumorale


Formarea unei tumori maligne poate fi realizat n mai multe etape:
transformarea neoplazic a unei celule, expansiunea clonal a celulei
transformate, invazia local i n final metastazarea. Astfel, formarea unei mase
tumorale de ctre descendenii clonali ai unei celule transformate este un proces
complex influenat de mai muli factori. Unii factori, precum timpul de
dedublare al celulelor tumorale, sunt intrinseci celulelor transformate, n timp ce
alii, ca angiogeneza, reprezint rspunsurile gazdei stimulate de celulele
tumorale sau de produsele lor. Factorii care influeneaz proliferarea tumoral
pot fi grupai astfel:
- ritmul proliferrii celulelor tumorale;
- angiogeneza tumoral;
- progresia i heterogenitatea tumoral.
Angiogeneza tumoral
n afar de cinetica celular, cel mai important factor este irigarea
sanguin. Tumorile nu se pot mri peste 1-2 mm n diametru dac nu sunt
vascularizate. Mai mult, angiogeneza este o corelaie biologic a malignitii
deoarece fr vascularizaie, celulele tumorale nu ar putea da metastaze. Mai
multe studii arat c angiogeneza este funcional i eficient prin factorii
secretai. Factorii angiogenici asociai tumorilor sunt produi de nsi celulele
tumorale i de ctre celulele inflamatorii (ex. macrofagele) care infiltreaz
tumora. Cei mai importani sunt: factorul de baz a creterii fibroblastului
(bFGF basic fibroblast growth factor) i factorul de cretere a endoteliului
vascular (VEGF vascular endothelial growth factor). De asemenea, contribuie
i TNF- derivat din macrofage. Neovascularizaia are un dublu efect asupra
creterii tumorale: perfuzia cu substane nutritive i oxigen pe de o parte i
secreia factorilor de cretere pentru celulele tumorale de ctre celulele
endoteliale nou formate. Studii recente arat c angiogeneza este controlat
printr-un echilibru ntre factorii angiogenici i cei inhibitori. n ultima categorie
sunt trombospondina i angiostatina. Producia de trombospondin este reglat de
ctre gene p53. Odat cu pierderea p53, producia de trombospondin de ctre
celulele tumorale este redus, balana nclinndu-se ctre factorii angiogenici.
Angiogeneza nu este numai necesar pentru creterea tumoral, ea
faciliteaz i producerea metastazelor prin accesul oferit celulelor tumorale de a
ptrunde n vase. Astfel, n cancerele glandei mamare, densitatea
microvascularizaiei a fost considerat un factor de prognostic. Datorit
119

importanei angiogenezei, exist un mare interes actual n utilizarea inhibitorilor


de angiogenez ca terapie adjuvant n cancere.
Progresia i heterogenitatea genetic tumoral
Este bine stabilit c dup o perioad de timp de evoluie, multe tumori
maligne devin mai agresive i dobndesc un potenial mai mare de malignitate.
Acest fenomen se refer la progresia tumoral i trebuie s fie clar difereniat
de creterea n volum a tumorii. Studii clinice i experimentale relev c
intensificarea malignitii se manifest prin proliferare accelerat, invazivitate i
capacitatea de a da metastaze la distan. Acest fenomen biologic este corelat cu
apariia secvenial a subpopulaiilor de celule care difer din punct de vedere
fenotipic prin diferite aspecte precum, capacitatea de invazie, rata de proliferare,
capacitatea de metastazare, cariotip, susceptibilitatea la medicamente
antineoplazice. Dei majoritatea tumorilor maligne sunt iniial monoclonale,
prin acumularea mutaiilor, se realizeaz subclone de celule tumorale cu diferite
atribute fenotipice, tumora devenind heterogen genetic, cu intensificarea
malignitii i dobndirea unei rezistene la chimioterapie (fig. 5.2 ).

5.4.3. Creterea celulelor tumorale in vitro


n culturi, celulele tumorale demonstreaz mai multe diferene n raport
cu celulele normale:
- celulele tumorale nu rspund la semnalele reglatorii. Celulele normale
cresc n cultur pn formeaz un monostrat confluent, apoi replicrile
nceteaz datorit inhibiiei de contact sau densitii dependente de
inhibiie. Celulele transformate nu prezint inhibiie de contact i nici
inhibiie dependent de densitate n cultur celular ceea ce reflect
faptul c nu necesit factori de cretere sau prezena unei suprafee. De
aceea celulele transformate cresc n cultur dezordonat, n multiple
straturi suprapuse;
- solicit cantiti sczute de ser n cultur. Celulele transformate pot
crete n condiiile unei cantiti mai mici de ser dect au nevoie
celulele normale, ceea ce reflect necesiti sczute pentru factorii de
cretere prezeni n ser. Multe celule transformate sintetizeaz i secret
factori de cretere polipeptidici care stimuleaz propria proliferare
(efect autocrin);
- prolifereaz independent de ancorare. n timp ce celulele normale
prolifereaz numai cnd sunt ancorate la o suprafa solid, cele
tumorale cresc independent de aceasta, putnd s prolifereze n agar
moale;
- celulele tumorale sunt insuficient maturate. Celulele tumorale pstreaz
pentru lungi perioade de timp viabilitatea, capacitatea de replicare, fr
a se diferenia i fr moarte celular;
120

celulele transformate sunt perene. Celulele normale se pot multiplica


printr-un numr limitat de diviziuni celulare, apoi mor. Celulele
transformate sunt capabile de a fi meninute n cultur perioade
ndelungate, chiar decenii;

121

Fig. 5.2. Progresia tumoral i heterogenitatea celular (dup Stevens 1995)


-

transplantabilitatea celulelor transformate. n contrast cu celulele


difereniate, normale, celulele transformate cresc in vitro i pot forma
tumori atunci cnd sunt injectate la gazde singenice;
celulele transformate prezint o coeziune sczut. Deoarece n celulele
transformate apar modificri n glicozilarea proteinelor de suprafa
celular. Alterrile cantitative ale unor glicoproteine (ex. fibronectina)
au ca urmare o coeziune slab, redus ntre celule. Acest fenomen
favorizeaz invazia i metastazarea.

5.4.4. Aspecte morfologice ale celulelor transformate


Modificri nucleare
Caracteristic, nucleii conin o cantitate mai mare de ADN, ceea ce le
confer o colorare intens cu hematoxilin (hipercromazie). Nucleii sunt
disproporionat de mari, astfel nct raportul nucleo-citoplasmatic poate ajunge
la 1:1, de la valorile normale de 1:4 sau 1:6. Forma nuclear este extrem de
variat, iar cromatina formeaz frecvent bouri voluminoase distribuite de-a
lungul membranei nucleare. Un alt aspect important este anaplazia cu formarea
de nuclei gigani, pleomorfi, sau multinucleere. Aceste celule gigante tumorale
nu trebuie confundate cu celulele gigante inflamatorii tip Langhans sau tip corp
strin, n care nucleii multipli au o configuraie normal. n celula canceroas
gigant, nucleii sunt hipercromatici, neregulai, voluminoi, cu nucleoli gigani.
Prezena nucleolilor mari, unici sau multipli, n nucleii celulelor maligne
reflect activitatea nalt de sintez a acestor celule.
Numrul de mitoze reprezint un alt indicator al activitii proliferative,
dar mitozele n sine nu sunt un indicator de tumor (chiar tumor malign).
Multe esuturi normale (ex. mduva osoas) ca i hiperplaziile mucoaselor
prezint un turn-over rapid i mitoze, dar acestea sunt de configuraie normal.
n tumorile benigne numrul de mitoze este redus (cu configuraie normal) sau
chiar absent. n tumorile maligne, numrul de mitoze poate s reflecte
capacitatea proliferativ, dar cel mai important aspect este prezena de mitoze
atipice, bizare, cu producerea de fusuri tripolare, quadripolare sau multipolare.
Mitozele anormale vor determina anomalii n numrul i structura
cromozomilor. Citometria n flux poate fi utilizat pentru a determina valorile
ploidiei ADN n esuturile neoplazice. esuturile normale, reactive sau
neoplazice (benigne sau maligne) pot fi diploide. Modificarea numrului de
cromozomi din nucleu este denumit aneuploidie. Leziunile aneuploide sunt
obinuit de natur tumoral malign, dar exist i excepii. n unele tumori
ploidia ADN are valoare prognostic (aneuploidia indicnd o tumor agresiv,
dificil de tratat). Totui, un numr mare de neoplasme agresive sunt diploide.
Aspecte citoplasmatice
n celulele canceroase citoplasma este redus i marcat bazofil datorit
unui numr mare de ribozomi ARN.
122

Dispoziia celulelor canceroase


Orientarea celulelor canceroase anaplazice este anarhic. Ele se dispun
sub form de insule, plaje sau mase mari cu proliferare dezorganizat.
Studiile de microscopie electronic au artat c celulele neoplazice au o
organizare ultrastructural asemntoare celulelor normale.
Celulele bine difereniate, fie c sunt neoplazice benigne sau maligne,
deviaz puin de corespondentele lor normale. Odat cu pierderea diferenierii,
se produce o acumulare progresiv a cromatinei nucleare sub form de bouri,
simplificarea reticulului endoplasmatic rugos, creterea numrului de ribozomi
liberi i un pleomorfism marcat al mitocondriilor. Variate organite pot fi reduse
ca dimensiuni sau numr, cu distribuie anormal n citoplasm.
Membrana celular este neregulat, cu emiterea de mici pseudopode.

5.4.5. Aspecte funcionale ale celulelor transformate


Celulele neoplazice difereniate au o funcie similar cu cea a esutului
de origine aa cum a fost exemplificat mai sus. n celulele neoplazice
nedifereniate morfologic, pot apare aspecte ale unei lipse totale de difereniere
funcional, astfel nct celula anaplazic are capacitatea de a produce antigene
embrionare sau, prin depresarea genelor din linia germinal, poate produce
substane care nu au fost niciodat produse de celulele normale
corespunztoare. Celulele anaplazice, oricare ar fi originea lor, se pot asemna
unele cu celelalte i nu cu celulele normale de origine, fenomen denumit
convergen biochimic.

5.4.6. Mecanismele de producere a invaziei locale i


diseminrii la distan
Invazia i diseminarea celulelor canceroase sunt procese complexe care
implic mai multe etape secveniale. Celulele din parenchimul unei tumori
maligne sunt heterogene ca potenial metastatic. Numai unele clone posed
combinarea produselor genice care satisface toate etapele. Cascada metastatic
poate fi subdivizat n dou faze: invazia matricei extracelulare i diseminarea
vascular.
Invazia matricei extracelulare
esuturile umane sunt organizate ntr-o serie de compartimente separate
unul de altul prin dou tipuri de matrice extracelular (ECM): membranele
bazale i esutul conjunctiv interstiial. Dei organizate diferit, fiecare din aceste
tipuri este alctuit din colagen, glicoproteine i proteoglicani Celula tumoral
interacioneaz cu ECM n mai multe stadii n cascada metastatic. Celulele
maligne trebuie mai nti s distrug membrana bazal subiacent, apoi s
traverseze esutul conjunctiv interstiial i n final s aib acces la vascularizaie
prin penetrarea membranei bazale vasculare. Acest ciclu se repet atunci cnd
embolii tumorali extravazeaz din vas. Invazia ECM este un proces activ care
poate fi efectuat n patru etape:
123

detaarea celulelor tumorale una de alta;


ataarea lor la componentele matricei;
degradarea ECM;
migrarea celulelor tumorale.
Prima etap n cascada metastatic este libertatea celulelor tumorale.
E-cadherinele acioneaz ca un gel intercelular, iar cnd acestea dispar, crete
potenialul metastatic al celulelor maligne. Expresia celular redus a unor
integrine se asociaz cu o cretere n potenialul malign al melanoamelor.
Etapa urmtoare este ataarea celulelor la proteinele ECM (laminin,
fibronectin). Celulele epiteliale normale au receptori pentru laminina
membranei bazale, care sunt polarizai la suprafaa lor bazal. n contrast,
celulele carcinomatoase au mult mai muli receptori distribuii n jurul
membranei celulare. ntre densitatea receptorilor pentru laminin ai celulelor
carcinomatoase ale glandei mamare i metastazele ganglionare exist o
corelaie. O corelaie similar exist ntre capacitatea de a lega fibronectina,
glicoprotein major a esuturilor interstiiale i invazivitate.
A treia etap a invaziei este degradarea local a membranei bazale i a
esutului conjunctiv interstiial. Celulele tumorale secret enzime proteolitice
sau induc celulele gazd (ex. fibroblastele) s elaboreze proteaze. Mai multe
enzime care degradeaz matricea sunt denumite metaloproteinaze i cuprind
gelatinaze, colagenaze i stromolizine. Colagenaza de tip IV este o gelatinaz
care cliveaz colagenul tip IV din membranele bazale epiteliale i vasculare.
Tumorile benigne ale glandei mamare, colonului i stomacului prezint o
activitate colagenazic tip IV foarte redus, n timp ce corespondentele maligne
au o supraexpresie a acestei enzime. Concomitent, nivelele inhibitorilor de
metaloproteinaze sunt reduse, astfel c echilibrul este nclinat mult ctre
degradarea tisular. Corelaii similare au fost notate cu alte proteaze, inclusiv
cathepsina D. Supraexpresia acesteia apare n cancerele invazive ale glandei
mamare. Toate aceste observaii subliniaz eventuala includere a inhibitorilor de
proteaze printre agenii terapeutici.
Etapa final este locomoia, propulsnd celulele tumorale prin
membranele bazale degradate i zonele de proteoliz ale matricei. Migrarea pare
s fie mediat de citokinele produse de celulele tumorale, cum sunt factorii de
motilitate cu efect autocrin. n plus, produsele de clivaj ale componentelor
matricei (ex. colagen, laminin) i unii factori de cretere (ex. factorii de
cretere insulin-like I i II) au activitate chemotactic pentru celulele tumorale.
Acest aspect ar putea avea un rol n circulaia selectiv de organ a celulelor
tumorale.
Unele dintre organele int poteniale pot s reprezinte un mediu
nefavorabil i de aceea metastazele nu se pot dezvolta. Astfel, prezena unor
concentraii mari de inhibitori de proteaze, poate mpiedica stabilirea coloniei
tumorale.
-

5.4.7. Mijloacele de aprare ale organismului gazd mpotriva


124

tumorilor. Imunitatea antitumoral


Transformarea malign este determinat de alterri genetice, dintre care
unele pot favoriza expresia unor proteine care apar ca non-self pentru sistemul
imun. Ideea c tumorile nu sunt n ntregime self a fost conceput de ctre
Ehrich care a propus c recunoaterea mediat imun de ctre celulele tumorale
autologe poate fi un mecanism pozitiv capabil s elimine celulele transformate.
Ulterior, Lewis Thomas i McFarlone Burnet au formulat acest concept sub
termenul de supraveghere imun. Faptul c tumorile apar, nseamn c
supravegherea imun este imperfect; totui, dac unele tumori pot scpa de
supravegherea imun, aceasta nu nseamn c altele nu au fost ndeprtate.
Antigenele tumorale
Antigene care pot stimula un rspuns imun au fost demonstrate att
experimental, ct i n unele cancere umane. Antigenele tumorale pot fi
clasificate n dou mari categorii:
- antigene specific tumorale (TSAs Tumor Specific Antigens) sunt cele
prezente numai pe celulele tumorale;
- antigene asociate tumorii (TAAs Tumor Associated Antigens) care
sunt prezente att pe celulele tumorale, ct i pe unele celule normale.
Mecanismele efectorii antitumorale
Ambele tipuri ale imunitii, mediat celular i umoral, pot s aib
activitate antitumoral. Efectorii celulari care mediaz imunitatea pot fi:
Limfocite T citotoxice. Rolul limfocitelor T citotoxice specific sensibilizate
este bine stabilit n tumorile induse experimental. La om, par s joace un rol
protector, mai ales pentru neoplasmele asociate cu virusuri (ex. limfomul
Burkitt indus de virusul Epstein-Barr i tumorile induse de HPV). Prezena
celulelor CD8+ restrictive MHC care pot distruge celule tumorale autologe n
tumorile umane, sugereaz c rolul celulelor T n imunitatea mpotriva
tumorilor umane poate fi mai mare dect s-a crezut pn acum.
Celule natural-killer (NK). Acestea sunt limfocite capabile de a distruge
celulele tumorale fr o sensibilizare anterioar, constituind prima linie de
aprare antitumoral. Dup activarea cu IL-2, celulele NK pot s lizeze o mare
varietate de celule tumorale, chiar i pe cele ne-imunogene pentru celulele T.
Celulele T i NK pot aciona antitumoral n mod complementar. Tumorile care
nu exprim antigene MHC clasa I, nu pot fi recunoscute de ctre celulele T, dar
pot fi atacate de celulele NK. Pe lng liza direct a celulelor tumorale, celulele
NK pot s participe i la citotoxicitatea celular dependent de anticorp
(ADCC).
Macrofagele. Macrofagele activate manifest in vitro o citotoxicitate
selectiv mpotriva celulelor tumorale. Celulele T, celulele NK i macrofagele
pot colabora, deoarece interferonul (IFN-) secretat de celulele T i NK, este
un activator puternic al macrofagelor. Aceste celule pot s distrug celulele
tumorale prin mecanisme similare cu cele utilizate pentru distrugerea microbilor
(ex. prin metabolii de oxigen reactiv) sau prin secreia factorului de necroz
tumoral (TNF ).
125

Mecanismele umorale pot participa la distrugerea celulei tumorale prin


dou mecanisme: activarea complementului i inducerea ADCC de ctre
celulele NK.

5.5. ASPECTE CLINICE N NEOPLAZII


n final, importana neoplasmelor se regsete n efectele lor asupra
organismului gazd. Orice tumor, chiar una benign, poate s determine
morbiditate i mortalitate. Mai mult, orice tumor trebuie apreciat dac este
malign sau nu. Aceast difereniere este cea mai important pentru instituirea
unei terapii corespunztoare. De aceea toate tumorile trebuie evaluate
histopatologic.
Efectele tumorii asupra gazdei
Evident c tumorile maligne sunt mult mai nocive pentru gazd dect
tumorile benigne. Totui ambele tipuri pot s determine probleme fie prin efecte
locale de compresiune, fie prin producere excesiv de hormoni, sau producere
de sngerri i infecii secundare atunci cnd tumorile ulcereaz pe suprafee
naturale. n plus, cancerele pot da metastaze, caexie i sindroame
paraneoplazice.
Localizarea are o deosebit importan n ambele tipuri de tumori. Un
adenom de hipofiz de 1 cm poate s comprime i s distrug glanda normal,
asociindu-se cu sindroame de hiperfuncie sau hipofuncie hipofizar; un
leiomiom de 0,5 cm dezvoltat n peretele arterei renale poate s determine
ischemie renal cu hipertensiune sever reno-vascular; un carcinom de
dimensiuni mici n ductul biliar comun poate produce obstrucia tractului biliar
cu deces.
Tumorile maligne pot determina efecte generale:
- Anemia apare ca o consecin a pierderii cronice de snge (ex. n
tumori gastro-intestinale sau genito-urinare). Anemia feripriv instalat
poate fi responsabil pentru simptoamele iniiale de astenie n cancer.
Anemia poate fi i rezultatul unei nutrii deficitare, mai ales n cancerele
cavitii orale i n cele esofagiene sau al nlocuirii metastatice a
mduvei osoase.
- Malnutriia este frecvent observat n tumorile maligne localizate la
cap, gt sau tractul intestinal superior, dar i n alte tipuri de cancer.
Malnutriia poate fi determinat i de greaa i vrsturile bolnavului
tratat prin radioterapie sau chimioterapie. De asemenea, carcinoamele
pot produce substane care s determine anorexie sau s mpiedice
absorbia intestinal.
- Caexia canceroas se manifest n stadiile terminale, cnd bolnavul
prezint pierderea progresiv a esutului adipos, cu anorexie, anemie,
astenie fizic. n general exist o corelaie ntre dimensiunile tumorii,
stadiul clinic al cancerului i gradul de severitate al caexiei.
126

Sindroame paraneoplazice. Aceste sindroame reprezint un complex


de simptome care apar la bolnavi cu tumori maligne i care nu pot fi
explicate prin extinderea local sau la distan a neoplasmului sau prin
producerea de hormoni. n tabelul nr. 5.3 sunt prezentate aceste
sindroame).
Tabel nr. 5.3.: Sindroame paraneoplazice (dup Cotran i col. 1999)
Sindrom clinic
Tip de cancer
Mecanism cauzal
-

Sindroame endocrinectopice
sdr. Cushing

hipersecreie de ADH
hipercalcemie

hipoglicemie
sdr. Carcinoid
policitemie
Sindroame
cu
tulburri
nervoase i musculare
miastenie
tulburri SNC i periferic
Tulburri osteo-articulare i
ale esuturilor moi
osteoartropatie hipertrofic
cu mrirea degetelor (bee de
toboar)
Tulburri vasculare i
hemoragice
tromboz venoas (fenomen
Trousseau, tromboflebita
migratorie)
endocardit trombotic nebacterian
anemie
Tulburri dermatologice
acantozis nigricans

c. bronho-pulmonar cu
celule mici, c. de pancreas,
tumori neurale
c. bronho-pulmonar cu
celule mici, tumori
intracraniene
c. scuamo-celular bronhopulmonar, c. gland
mamar, c. renal,
leucemie/limfom cu celule
T adulte, c. ovarian,
fibrosarcom, alte sarcoame
c. hepatocelular.
carcinoid bronic,
c. pancreas, c. gastric.
c. renal, hemangiom
cerebelos,c.hepatocelular

ACTH sau substane


similare

c. bronhogenic
c. gland mamar

imunologic

c. bronhogenic

necunoscut

c. pancreas
c. bronhogenic
alte tipuri de cancere
cancer n stadii avansate

produi
tumorali
(mucin)
care
activeaz coagularea
hipercoagulabilitate

c. tiroidiene

necunoscut

hormon antidiuretic
sau natriuretic atrial

insulin sau substane


similare
serotonin,
bradikinin, histamin
eritropoietin

c. gastric, c. bronho- Imunologic? Secreie


pulmonar, c. endometrial
de factor de cretere
epidermal?
127

dermatomiozit
Alte sindroame
sdr. nefrotic
c. carcinom

b. bronhogenic,
c. gland mamar
Cancere variate

Imunologic?
Antigene
tumorale,
complexe imune

5.6. GRADAREA I STADIALIZAREA TUMORILOR


Sistemele de gradare i stadializare n tumori sunt necesare pentru
aplicarea terapiei difereniate i pentru compararea rezultatelor terapiei aplicate.
Sistemul de gradare al cancerelor se bazeaz pe nivelul de difereniere
al celulelor tumorale i pe numrul de mitoze din tumor, aspecte care se
coreleaz cu agresivitatea neoplasmelor. n acest mod cancerele se clasific n
patru grade (I IV) pe msur ce apar din ce n ce mai multe celule anaplazice
n structura histologic a tumorii. n general, gradul I reprezint tumori bine
difereniate (cu structuri difereniate peste 75% din structura tumorii); n gradul
II structurile difereniate sunt ntre 50 75%, n gradul III sunt sub 50%, iar n
gradul IV structurile difereniate reprezint sub 25% din tumor. n general, cu
ct neoplasmul este mai bine difereniat, evolueaz mai lent i invers, cu ct este
mai puin difereniat, cu att are o evoluie mai rapid i o agresivitate mai
mare.
Stadializarea se bazeaz pe dimensiunea tumorii primare, extinderea la
ganglionii limfatici regionali i prezena sau absena metastazelor la distan
pe cale hematogen. n prezent se utilizeaz dou sisteme majore de
stadializare:
1. sistemul propus de Uniunea Internaional de lupt Contra Cancerului
(UICC);
2. sistemul propus de Comitetul american de stadializare a cancerului
(AJC American Joint Committee).
UICC utilizeaz sistemul TNM, n care T reprezint tumora primar, N
reprezint ganglionii limfatici regionali i M, metastazele la distan.
Stadializarea TNM variaz cu forma specific de cancer, dar exist principii
generale. Astfel, T0 semnific o leziune in situ, iar pe msur ce dimensiunile
tumorii cresc notarea se face cu T1, pn la T4. N0 semnific ganglioni limfatici
neafectai, N1 presupune afectarea ganglionilor limfatici regionali, iar N2 a
ganglionilor la distan. M0 arat c nu exist metastaze viscerale, iar M1 i
uneori M2 indic prezena acestora. Este important menionarea faptului c
gradul i stadiul n cancer sunt eseniale pentru stabilirea terapiei adecvate. n
general, stadiul are o valoare clinic mai mare dect gradul unei tumori.

5.7. NEOPLASMELE EPITELIALE BENIGNE


Neoplasmele benigne cu origine n celulele epiteliale sunt n principal
de dou tipuri: papilomul i adenomul.

128

5.7.1. Papilomul
Papilomul este o tumor epitelial benign care formeaz, macroscopic
i microscopic, proiecii digitiforme de epiteliu susinut de axe conjunctive. Are
originea n epiteliile multistratificate sau unistratificate, denumirea complet
fiind de papilom scuamocelular sau intraductal. Proliferarea epitelial este
nsoit de o dezvoltare corespunztoare a esutului conjunctiv de susinere i a
vaselor sanguine care formeaz proieciile digitiforme.
Exemple tipice sunt papiloamele de la nivel cutanat, ale esofagului,
laringelui, exocolului, numite papiloame scuamocelulare. n canalele
galactofore se pot dezvolta papiloame intraductale, constituite din proiecii
papilare acoperite de epiteliu unistratificat.
Veruca vulgaris (denumit popular, neg) este o formaiune exofitic, ferm,
cu baz larg de implantare. Poate fi observat la orice vrst, dar este mai
frecvent la copii i adolesceni. Cauza este virusul papilomului uman (HPV)
care se transmite prin contact ntre persoane sau prin autoinoculare. Evoluia lor
este autolimitat, cu regresie spontan n 6 luni 2 ani.
Condiloma acuminatum (veruci venerice) se dezvolt la nivelul penisului,
organelor genitale externe feminine, perineului i rectului. Sunt tumori exofitice
de civa centimetri n diametru, cu aspect conopidiform i baz larg de
implantare. Histologic const n epiteliu pluristratificat identic cu cel al pielii,
dispus pe axe conjunctivo-vasculare, cu aspect papilar. Astfel, se identific
stratul bazal, separat de axul conjunctivo-vascular prin membrana bazal. Acest
strat este acoperit de mai multe rnduri de celule poligonale cu numeroase
tonofibrile (stratul spinos). Cnd acesta este foarte bine dezvoltat, se utilizeaz
termenul de acantoz. Urmeaz straturile granulos i keratinizat, care dac sunt
mai groase dect normal, papilomul este considerat hipergranulos i
hiperkeratinizat. Unele celule din stratul spinos pot prezenta un halou clar
perinuclear cu o condensare periferic a citoplasmei i nuclei mai mari,
neregulai. Acestea sunt celule infectate viral, denumite koilocite. Uneori aceste
celule conin n citoplasm granule de keratohialin condensat i agregate
eozinofile de keratin ca rezultat al efectului citopatic viral.
Papilomul se poate dezvolta n canalele galactofore, epiteliul proliferat
fiind dispus pe axe conjunctivo-vasculare subiri, cu caracter digitiform care se
dezvolt n lumenul ductului (papilom intraductal).
O alt localizare relativ frecvent este tractul urinar, unde tumora este
denumit papilom urotelial sau tranziional.

5.7.2. Adenomul
Adenoamele deriv din epiteliul ductelor (canale), al glandelor acinoase
i al mucoaselor. Astfel, ele apar din proliferarea epiteliului unor glande
exocrine, endocrine sau a parenchimului unor organe ca ficatul sau rinichiul. n
general, adenomul nu prezint comunicarea iniial cu ductul sau acinul de
129

origine. Adenoamele au forme diferite n raport cu forma anatomic a organului


n care s-au dezvoltat.
Adenoamele dezvoltate n glande endocrine, exocrine sau organe
parenchimatoase au o form nodular, cu capsul i sunt incluse n parenchimul
respectiv.
Microscopic, au o structur asemntoare cu a glandelor de origine,
deci sunt bine difereniate, pstrnd i activitatea funcional secretorie.
Exemplul este al adenoamelor glandelor endocrine care au o importan
particular deoarece sunt capabile de a genera sindroame de hipersecreie
endocrin: hipertiroidism dac se dezvolt n glanda tiroid, hiperparatiroidism
primar (glande paratiroide), sindrom Cushing sau sindrom Conn cnd se
dezvolt n corticosuprarenal, feocromocitom cnd sunt localizate n
medulosuprarenal.
Adenoamele glandelor endocrine alctuite din mai multe tipuri celulare
(ex. adenohipofiza i insulele pancreatice) pot fi constituite dintr-un tip celular
predominat care secret un hormon particular produs n mod normal de acel tip
de celul. De exemplu, adenoamele insulelor pancreatice pot fi alctuite
predominant din celule i secret insulin, din celule i secret glucagon,
din celule cu secreie de somatostatin, celule G care secret gastrin (sindrom
Zollinger-Ellison).
n toate aceste localizri, adenoamele apar ca noduli rotunzi sau
lobulai, solizi, nconjurai de o capsul fibroas rezultat prin atrofia de
compresiune a esutului glandular din jur i din condensarea stromei lor.
Adenoamele variaz n dimensiuni de la cele microscopice, la cele cu peste 10
centimetri diametru.
Similar, adenoamele glandelor exocrine sunt frecvente i apar mai ales
n glandele salivare, glanda mamar, glanda prostat.
Unul din cele mai frecvente adenoame este fibroadenomul glandei
mamare care este considerat o tumor mixt alctuit din component epitelial
i conjunctiv. Prin tehnici moleculare s-a demonstrat c numai componenta
conjunctiv (stroma) este monoclonal, deci neoplazic. Fibroadenomul are
dou varieti structurale:
- peri-canalicular, atunci cnd esutul conjunctiv este dispus n jurul
elementelor epiteliale care rmn deschise;
- intra-canalicular, cnd componenta conjunctiv prolifereaz mai mult i
comprim lumenul canalelor dnd impresia general de prezen a
esutului conjunctiv n interiorul elementelor epiteliale. Uneori ambele
forme histologice se gsesc n acelai fibroadenom.
Cnd celulele adenomului au capacitate de secreie exocrin, apare o
cavitate plin cu secreie seroas sau mucoas i tapetat de celulele proliferate,
tumora fiind denumit chistadenom. Localizarea cea mai frecvent este ovarul,
unde dup proliferarea epiteliului celomic de nveli, celulele produc o secreie
abundent mucoas sau seroas cu formarea unui spaiu chistic mare
chistadenom simplu. Cnd epiteliul care delimiteaz spaiul chistic formeaz
130

proiecii intrachistice, tumora este denumit chistadenom papilifer. Aceste


tumori au evoluie benign, dar pentru forma papilar exist un risc de
transformare malign n chistadenocarcinom papilar. Chistadenoame papilare
pot apare, dar rar, n pancreas, rinichi.
Adenoamele dezvoltate la nivelul mucoaselor, n organe cavitare, sunt
denumite polipi adenomatoi. Acetia trebuie difereniai de pseudopolipi,
proliferri cu caracter reactiv, ne-neoplazic, care se pot prezenta macroscopic cu
aspect similar (ex. polipii inflamatori). Polipii pot fi unici sau multipli
(polipoz), sesili (cu baz de implantare scurt i larg) sau pediculai (cu baz
de implantare lung i subire). Din punct de vedere histologic, polipii
adenomatoi pot fi de trei tipuri:
1. Polipul de tip tubular este constituit dintr-o proliferare de tubi
glandulari, deseori ramificai. Epiteliul glandular poate prezenta
diferite grade de displazie. Macroscopic are aspect rotund, neted,
pedunculat, cu un diametru de sub 1 cm.
2. Polipul vilos este denumit astfel datorit proieciilor digitiforme
constituite din axe conjunctivo-vasculare acoperite de epiteliu de
suprafa. Macroscopic are un aspect vegetant, este sesil, cu un
diametru de peste 2 cm.
3. Polipul adeno-vilos (tubulo-vilos) reunete aspectele descrise la
primele dou entiti.
Localizarea cea mai important a polipilor adenomatoi este tractul
gastro-intestinal. La acest nivel, leziunile displazice ale epiteliului glandular pot
reprezenta un teren favorizant pentru dezvoltarea carcinomului. Cnd sunt
multipli, riscul de transformare malign crete. Astfel, n polipoza familial,
care se caracterizeaz printr-un numr foarte mare de polipi, riscul este de
100%, indicaia chirurgical de extirpare a segmentului de colon afectat fiind
absolut.

5.8. NEOPLASME EPITELIALE MALIGNE


(CARCINOAME)
Termenul carcinom poate fi aplicat oricrei tumori maligne cu origine
n celulele epiteliale. Carcinomul se poate dezvolta din leziuni precanceroase
sau direct din celula normal (de novo). Stadiile iniiale ale leziunilor
precanceroase pot fi recunoscute histologic prin modificrile nucleare precum
pleomorfismul, numrul mare de mitoze, pierderea polaritii i anomaliile de
difereniere frecvent asociate cu infiltrate inflamatorii i modificri stromale.

5.8.1. Tulburri preneoplazice


Unele situaii clinice sunt bine cunoscute ca predispoziii pentru
dezvoltarea unei tumori maligne, fiind denumite leziuni preneoplazice. Totui,
apariia acestora nu este urmat inevitabil de dezvoltarea tumorii maligne, de
cele mai multe ori aceast evoluie nu se produce. Aceste leziuni trebuie
131

cunoscute pentru a fi tratate i a preveni apariia neoplaziei maligne.


Principalele leziuni preneoplazice sunt:
Replicarea regenerativ persistent produs n urmtoarele situaii: carcinom
scuamos la marginea unei plgi cutanate de mult timp nevindecate sau a unei
fistule cutanate cronice; carcinom hepatocelular pe o ciroz hepatic
preexistent.
Proliferrile hiperplazice i displazice. De exemplu: hiperplazia endometrial
atipic poate evolua spre carcinom endometrial; metaplazia scuamoas a
epiteliului bronic este un teren de apariie a carcinomului bronhogenic.
Gastrita cronic atrofic cu metaplazie intestinal favorizeaz carcinomul
gastric de tip intestinal, n special cnd se asociaz anemie pernicioas.
Rectocolita ulcerat cronic reprezint un factor predispozant pentru
carcinomul colo-rectal.
Leucoplazia la nivelul cavitii orale, la nivel vulvar sau penian are risc nalt
pentru carcinomul scuamocelular.
Adenoamele tubulare, viloase i tubulo-viloase ale colonului, cu caracter
familial sau sporadic, se transform frecvent n carcinoame colo-rectale.
Tumorile benigne au risc variabil de transformare malign. De exemplu,
adenoamele tractului gastro-intestinal, pe msur ce cresc n dimensiuni, au un
risc de peste 50% de transformare malign, n timp ce leiomioamele uterine
prezint un risc foarte redus, aproape nul.
Carcinomul in situ (CIS) reprezint un stadiu intermediar n
producerea unui cancer. CIS se prezint histologic ca un epiteliu (uor de
observat n epiteliile unistratificate i n ariile de metaplazie epidermoid) cu
toate atipiile citologice de malignitate limitate la grosimea sa, fr a depi
membrana bazal. Poate fi depistat prin citodiagnosticul produselor biologice
recoltate din tractul respirator sau cile genitale feminine sau biopsii de la nivel
bronic i jonciunea exo-endocol uterin.

5.8.2. Carcinomul avansat


Indiferent de modalitatea de apariie, orice carcinom prezint dou
aspecte histologice de baz care pledeaz pentru originea epitelial:
parenchimul tumoral este constituit din plaje sau insule de celule n contiguitate,
prin structuri caracteristice epiteliului i capacitatea epiteliului de a incita
formarea unei strome ntre plajele de celule tumorale. n plus, carcinoamele pot
pstra histologic, n diferite proporii, elemente difereniate care amintesc de
epiteliul de origine.
Aspecte macroscopice
Carcinoamele aprute pe suprafee i n organele cavitare au trei aspecte
macroscopice:
- vegetant, exofitic, care se prezint ca o mas de esut conopidiform sau
polipoid care proemin n lumen;
- ulcerat, cnd tumora apare ca o pierdere de substan care penetreaz
stratul muscular, cu margini nodulare sau uor reliefate;
132

infiltrativ, cnd se prezint ca o arie cu tergerea pliurilor mucoasei,


ngroarea marcat a peretelui, mai ales a stratului submucos i a
stratului muscular, avnd o duritate determinat de reacia
desmoplazic.
Carcinoamele dezvoltate n glande sau organe parenchimatoase pot
avea dou forme macroscopice de baz:
- carcinom nodular unic care apare ca o mas cu margini relativ bine
definite prin contrastul dintre culoarea normal a parenchimului i
culoarea masei tumorale. Aspectul dinat al marginilor demonstreaz
caracterul invaziv al tumorii n esutul din jur;
- carcinom difuz cnd tumora are form neregulat, nedefinit, datorit
invaziei locale.
n general, pe seciune, carcinomul este albicios, presrat cu arii roii de
hemoragie i arii galben-cenuii de necroz.
-

5.8.3. Varieti de carcinom


Majoritatea tumorilor epiteliale maligne pot fi incluse n dou mari
categorii: carcinom scuamocelular (epidermoid) i adenocarcinom. n afara
acestora, exist alte tipuri speciale, n raport cu organul de origine.
Carcinomul scuamocelular
Carcinomul scuamos este o tumor malign a epiteliului pluristratificat
scuamos keratinizat (piele) sau nekeratinizat (buze, limb, faringe, esofag,
exocol uterin, vagin). Se poate dezvolta i pe arii de metaplazie epidermoid
care apar n epitelii unistratificate dup aciunea unor factori iritativi cronici (ex.
la nivel bronic la marii fumtori, la nivelul tractului urinar sau n vezicula
biliar sub aciunea iritativ a calculilor). O localizare important este
jonciunea scuamo-cilindric (ex. colul uterin).
Carcinomul scuamos cutanat debuteaz ca o papul mic i se extinde
prin contiguitate cu invazia treptat a structurilor profunde. Pe msura
dezvoltrii, pot apare ulceraii, tumora fiind ulcero-vegetant. Histologic, este
alctuit din insule i plaje de epiteliu atipic care invadeaz suportul conjunctiv
(dermul). Gradul de difereniere al tumorii se apreciaz prin proporia de
elemente difereniate din structur. Elementele difereniate sunt insulele
constituite din celule spinoase cu nuclei atipici care se keratinizeaz spre centru
formnd mase concentrice de keratin numite perle keratozice, perle epiteliale
sau globi cornoi. Cnd acestea sunt n proporie de peste 75%, carcinomul este
bine difereniat, la o proporie de 50% este moderat difereniat, iar sub 25% este
slab difereniat. Gradul histologic este corelat cu prognosticul. Carcinomul
cutanat este frecvent bine difereniat, avnd o evoluie lent, metastazele
aprnd tardiv n evoluie. Prin contrast, carcinoamele scuamoase ale
mucoaselor sunt mai puin bine difereniate, au o evoluie mai rapid, dau
frecvent metastaze ganglionare care apar n stadii precoce datorit bogiei de
vase limfatice n aceste localizri.
Carcinomul bazocelular
133

Este o tumor malign care apare numai la tegumente, mai frecvent la


nivelul feei i al buzelor. Debuteaz ca un nodul care se mrete lent, ntr-o
perioad de luni sau ani de zile (1-2 ani). n al doilea stadiu, suprafaa se
ulcereaz rezultnd o pierdere de substan (ulcus rodens) cu margini perlate i
cu vase capilare congestionate evidente macroscopic (telangiectazii). Tumora
crete lent n direcie lateral, esuturile profunde fiind afectate tardiv.
Histologic se caracterizeaz prin celule care se aseamn cu cele din
stratul bazal al pielii i anexelor. Celulele tumorale se dispun sub form de plaje
sau insule cu invazia suportului conjunctiv. La periferia insulelor celulele sunt
dispuse n palisad, iar n centru sunt dispuse dezordonat i au o densitate
foarte mare. Aceste tumori sunt local invazive, dar aproape niciodat nu dau
metastaze. Sunt foarte radiosensibile, tratamentul chirurgical urmat de iradiere
ducnd la vindecare cnd tumorile sunt mici.
Adenocarcinomul
Adenocarcinomul este un neoplasm malign cu origine n epiteliile
unistratificate, ductale i n parenchimele glandulare exocrine, endocrine i ale
viscerelor. Cele mai importante localizri sunt tractul gastro-intestinal (stomac,
colon), pancreasul exocrin, glanda mamar, prostata. Broniile i uterul pot
prezenta att carcinom scuamos, ct i adenocarcinom.
Macroscopic, adenocarcinomul dezvoltat n organe cavitare poate fi
vegetant (exofitic, polipoid), ulcerat sau infiltrativ, cu manifestri clinice de
stenoz. Cnd se dezvolt n organe parenchimatoase poate avea aspect nodular
sau difuz, neregulat, cu aspect de crab. Mai rar tumorile sunt chistice
(chistadenocarcinom localizat mai frecvent n ovar).
Histologic, adenocarcinomul poate fi difereniat, moderat difereniat i
slab difereniat.
Adenocarcinomul difereniat poate avea aspect tubular sau cu formare
de structuri papilare (ex. carcinom de tiroid), acini sau cordoane (ex. carcinom
hepatocelular) de celule atipice.
Adenocarcinomul moderat difereniat prezint alturi de elemente
difereniate i mase sau insule de celule pleomorfe, nedifereniate, anaplazice
(n proporie de 50%).
Adenocarcinomul slab difereniat prezint elemente difereniate sub
25%. Celulele maligne formeaz mase neregulate, fr o arhitectur specific i
cu caracter infiltrativ.
Tipuri speciale de adenocarcinom
Carcinomul mucos (coloid sau mucinos) este un adenocarcinom n
care secreia de mucus este marcat i eliberat att la polul bazal, ct i apical
n strom. De aceea macroscopic aceste tumori au un aspect gelatinos, iar
microscopic se caracterizeaz prin plaje de mucus n care plutesc celulele
tumorale. Localizrile mai frecvente sunt stomacul, colonul i glanda mamar.
Carcinomul cu celule n inel cu pecete este caracterizat prin faptul
c celulele maligne au capacitatea de a produce mucus pe care ns l rein
intracelular ceea ce va duce la deplasarea excentric a nucleului (aspect de inel
134

cu pecete). Se poate asocia cu eliberarea parial a mucusului n strom.


Aceast form de adenocarcinom, indiferent de localizare, are o dispoziie
difuz, invaziv, prognosticul fiind foarte rezervat.
n carcinoame, alturi de plajele i insulele carcinomatoase, se formeaz
o strom constituit din esut conjunctiv matur, vase sanguine de tip capilar i
vase limfatice. n unele carcinoame stroma este foarte abundent, incitat de
celulele tumorale. n aceast situaie, consistena tumorii este dur (ex.
carcinom schiros de gland mamar, gastric).

5.9. TUMORILE ESUTURILOR MOI


Clasic, tumorile esuturilor moi sunt definite ca proliferri mezenchimale
care apar n esuturile ne-epiteliale, extrascheletice ale corpului cu excluderea
viscerelor, nveliurilor creierului i sistemului hematolimfopoietic. Aceste tumori
se clasific dup tipul de esut pe care l reproduc (Tabel nr. 5.4). Ele i au
originea n corespondentele difereniate normale.
Tumorile mezenchimale benigne sunt mai numeroase dect cele
maligne, raportul ntre ele fiind de 100:1. Tumorile benigne sunt descoperite
incidental. Mai puin frecvente sunt sarcoamele esuturilor moi, caracterizate
prin dezvoltare local invaziv, dar care nu dau metastaze viscerale. Sarcoamele
sunt rare, reprezentnd mai puin de 2% din cancer.
Tabel nr. 5.4 : Clasificarea tumorilor esuturilor moi

Tumori ale esutului adipos


Lipom
Liposarcom
Tumori i leziuni tumor-like ale esutului fibros
Fasciita medular
Fibromatoze superficiale i profunde
Fibrosarcom
Tumori fibrohistiocitare
Histiocitom fibros
Dermatofibrosarcom protuberans
Histiocitom fibros malign
Tumori ale esutului muscular striat
Rabdomiom
Rabdomiosarcom
Tumori ale esutului muscular neted
Leiomiom
Leiomiosarcom
Tumori vasculare
Hemangiom
Limfangiom
Hemangioendoteliom
Hemangiopericitom
Angiosarcom
Tumori cu histogenez inert
Tumora cu celule granulare
Sarcom sinovial
135

Sarcom alveolar al prilor moi


Sarcom epitelioid
Tumori ale esutului nervos periferic
Neurofibrom
Schwannom
Tumori maligne ale tecii nervilor periferici

5.9.1. Patogenie i aspecte generale


Dei cauzele sunt n general necunoscute, totui s-au precizat asocieri
ntre radioterapie, arsurile chimice sau termice, traumatisme i dezvoltarea
ulterioar a unui sarcom. Sarcomul Kaposi, la bolnavii de SIDA i bolnavii
imunosupresai este corelat cu virusurile i imunocompetena defectiv. Cel mai
frecvent, sarcoamele apar sporadic, dar exist un numr limitat de cazuri
asociate cu sindroame genetice. Cel mai bine studiate sunt neurofibromatoza tip
1 (neurofibrom, schwannon malign), sindromul Gardner (fibromatoza), sindrom
Li-Fraumeni (sarcom ale esuturilor moi) i sindromul Oster-Weber-Rendu
(telangiectazia).
Analizele citogenetice i moleculare ale tumorilor esuturilor moi au
adus date semnificative privind biologia lor. Anomaliile cromozomiale specifice
nu pot fi utilizate ca markeri de diagnostic, dar aduc elemente importante
privind geneza lor. De exemplu, multe oncogene mutante ce regleaz factorii de
transcripie sau proteinele ciclului celular pot determina proliferarea celular
necontrolat.
Tumorile esuturilor moi pot apare n orice localizare, dei aproximativ
40% apar n extremitile inferioare (mai ales coaps), 20% n extremitile
superioare, 10% cap i gt i 30% la nivelul trunchiului i retroperitoneului.
Incidena este uor mai mare la brbai dect la femei, raportul fiind 1,4:1.
Sarcoamele specifice pot fi corelate cu grupele de vrst, astfel
rabdomiosarcomul apare la copii, sarcomul sinovial la adulii tineri, iar la aduli
apar liposarcomul i histiocitomul fibros malign. De asemenea, sarcoamele sunt
importante pentru patologia tumoral la copii, la care reprezint 15% din
tumorile maligne i constituie a patra tumor malign dup tumorile cerebrale,
neoplasmele hematopoetice i tumora Wilms.
Unele aspecte ale tumorilor esuturilor moi pot influena prognosticul:
In general, tumorile care apar n localizri superficiale (ex. tegumente,
esut subcutanat) au un prognostic mai bun dect cele localizate profund. La
bolnavii cu sarcoame localizate profund, sarcoamele de grad histologic mare
produc metastaze n 80% din cazurile cu tumori mai mari de 20 cm i n 30%
cnd tumorile sunt mai mari de 5 cm.
Supravieuirea general la 10 ani de la diagnostic este de 40% pentru
sarcoame.
ncadrarea histologic corect a sarcoamelor contribuie semnificativ
la stabilirea prognosticului. Aspectele importante de diagnostic sunt morfologia
i dispoziia celulelor. n general, n subtipurile slab difereniate, criteriile de
histopatologie curent nu sunt suficiente pentru a diferenia un sarcom de altul.
136

De aceea, sunt necesare tehnici auxiliare ca imunohistochimia, microscopia


electronic, citogenetica i metodele moleculare.
Sarcoamele se clasific n raport cu gradul histologic n sarcoame ce
pot fi gradate i sarcoame care, prin categoria de diagnostic, nu mai necesit
gradierea. Pentru sarcoamele care pot fi gradate, gradul are mare importan
privind prognosticul. Stabilirea gradierii de la I la III se bazeaz pe proporia de
elemente difereniate, pe media numrului de mitoze pe cmpul microscopic
mare, pe densitatea celularitii, pleomorfism i intensitatea necrozei.
Activitatea mitotic i intensitatea necrozei sunt sugestive asupra ritmului de
dezvoltare al tumorii. Dimensiunea, profunzimea i stadiul aduc informaii utile
pentru diagnostic i prognostic.
Stadializarea determin prognosticul i alegerea tipului de terapie.

5.9.2. Tumorile esutului adipos


Lipomul
Lipoamele sunt cele mai frecvente tumori ale esuturilor moi, care pot
s apar n orice parte a corpului, dar mai ales n esutul subcutanat, la aduli.
Majoritatea lipoamelor sunt leziuni sporadice, solitare. Cazuri rare familiale se
asociaz cu prezena de lipoame multiple. Majoritatea lipoamelor apar ca mase
cu dezvoltare lent, fr afectarea pacienilor.
Macroscopic, lipomul este o mas galben, moale. Leziunile
superficiale sunt mai puin bine demarcate. Microscopic, lipoamele sunt
alctuite din esut adipos matur, identic cu esutul normal, dar sunt delimitate de
o capsul conjunctiv. Mai rar pot apare variante histologice de lipom, cnd se
asociaz cu mult esut fibros (fibrolipom) sau cu mai numeroase vase sanguine
(angiolipom), cu fibre musculare netede (miolipom) sau cu mduv osoas
(mielolipom). O variant adiional e angiomiolipomul, care conine un amestec
de esut adipos, fibre musculare netede i vase sanguine. Acest tip de tumor
apare mai ales n rinichi.
Liposarcomul
Liposarcoamele sunt corespondentele maligne ale lipoamelor, fiind
formate din adipocite atipice. Aceste tumori apar la adult n al V-lea al VI-lea
deceniu, fiind cea mai frecvent tumor malign din acest grup de vrst. In
contrast cu lipoamele, majoritatea liposarcoamelor apar n esuturile profunde
(coaps i spaiul retroperitoneal) i viscere. n varianta de liposarcom mixoid
s-a identificat translaia cromozomial t(12;16).
Liposarcoamele apar macroscopic ca mase bine circumscrise.
Microscopic, exist dou grupuri histologice: un grup cu evoluie lent, cu grad
redus (liposarcom difereniat i liposarcom mixoid) i un grup de variante
agresive, cu grad mare de malignitate (liposarcom cu celule rotunde i
liposarcom pleomorf).
Evoluia i prognosticul liposarcoamelor sunt mult influenate de
subtipul histologic.
137

5.9.3. Tumori i leziuni tumor-like ale esutului fibros


Proliferrile esutului fibros sunt heterogene. Exist leziuni reactive, netumorale precum fasciita nodular, n timp ce fibromatozele se caracterizeaz
printr-o proliferare local persistent difuz. Acestea pot fi rezolvate
chirurgical.
Proliferrile pseudosarcomatoase reactive nu sunt leziuni neoplazice.
Ele se constituie ca rspuns la anumii factori locali, ca factorii fizici sau
ischemia.
Clinic, evolueaz rapid, iar histologic sunt constituite din celule
mezenchimale care pot mima sarcoamele datorit hipercelularitii, numrului
de mitoze i aspectului primitiv al celulelor. Reprezentativ pentru aceast
categorie de leziuni este fasciita nodular.
Fasciita nodular are ca sinonime fasciita infiltrativ sau
pseudosarcomatoas, care e cea mai frecvent form dintre pseudosarcoamele
reactive. Apare la persoanele adulte, n ordinea frecvenei pe antebra sau pe
torace i spate. Bolnavii prezint tipic, n cteva sptmni, o mas rapid
proliferativ, solitar i dureroas, care n 10-15% din cazuri, apare dup un
traumatism local.
Leziunile de fasciit nodular apar n dermul profund, subcutanat sau n
muchi. Macroscopic, fasciita nodular are civa centimetri n diametrul cel
mai mare, cu o configuraie nodular, cu marginile puin definite. Histologic,
este bogat celularizat, alctuit din fibroblaste cu aspect imatur, dispuse la
ntmplare (simulnd proliferarea celular din cultur) sau fascicule scurte
neregulate. Celulele variaz ca dimensiuni i forme (fuziforme i stelate), au
nucleoli evideni i numeroase mitoze. Frecvent, stroma este mixoid i conine
limfocite i eritrocite extravazate. Tratamentul de elecie este excizia
chirurgical, dup care nu recidiveaz.
Tumori fibrohistiocitare
Tumorile fibrohistiocitare sunt alctuite dintr-un amestec de fibroblaste
i celule cu aspect de histiocit ncrcat cu lipide. Ca i tumorile fibroblastice,
grupul de tumori fibrohistiocitare prezint o mare variaie a tablourilor
histologice i a evoluiei biologice, de la leziuni benigne, la sarcoame de grad
mare. Alte leziuni au o poziie intermediar, cu recidiv local, dar fr a
determina metastaze.
Histiocitomul fibros (dermatofibrom)
Histiocitomul fibros este o tumor benign care se prezint ca un nodul
mobil, bine definit n derm sau n esutul subcutanat. Majoritatea cazurilor apare
la aduli. Tabloul histologic poate fi variabil, dar este format din celule
fuziforme amestecate cu celule histiocitare cu citoplasma spumoas, bogat n
lipide. Marginile leziunii sunt infiltrative, dar nu are caracter invaziv. Nu
recidiveaz dup excizia local.
Dermatofibromul protuberans
Acest neoplasm ocup o poziie intermediar ntre tumorile
fibrohistiocitare benigne i histiocitomul fibros malign. Macroscopic, se
138

prezint ca o mas nodular cu dezvoltare lent n derm i esutul celular


subcutanat. Majoritatea bolnavilor sunt aduli, cu tumori cu caracter infiltrativ
ce recidiveaz frecvent dup excizia local. n cazuri excepionale, pot s se
produc metastaze. Microscopic, dermatofibromul protuberans este alctuit din
fibroblaste dispuse ntr-un tablou storiform, constituit din fascicule scurte ce
pleac i se termin n vecintatea vaselor. Mitozele sunt rare, iar fibroblastele
prezint o atipie redus.
Histiocitomul fibros malign
Histiocitomul fibros malign (HFM) constituie un grup heterogen de
tumori agresive ale esuturilor moi, caracterizate printr-un pleomorfism
citologic cu celule bizare multinucleate, cu arhitectur storiform i un fond
alctuit din strom colagen, cu elemente celulare inflamatorii i macrofage
spumoase. Apar n musculatura extremitilor i retroperitoneal.
Macroscopic, se prezint ca mase alb-cenuii, nencapsulate, de 5-20
cm diametru. Microscopic, pot prezenta mai multe variante ca: storiform,
pleomorf, mixoid, inflamator, cu celule gigante i angiomatoid.
Majoritatea variantelor de HFM sunt agresive i dau metastaze cu o rat
de 30-50%.
Fibromatozele
Fibromatozele sunt un grup de proliferri fibroblastice care se distinge
prin tendina de dezvoltare infiltrativ asociat cu recidiv dup excizia
chirurgical. Astfel, aceste proliferri au o cretere invaziv local dar, spre
deosebire de fibrosarcoame, nu metastazeaz.
Fibromatozele sunt divizate n dou grupuri clinico-patologice majore:
fibromatozele superficiale i profunde. Fibromatozele superficiale cuprind
entiti ca fibromatoza palmar (contractura Dupuytren), fibromatoza plantar
i fibromatoza penisului (boala Peyronie), care apar n fascia superficial.
Deoarece aceste leziuni sunt constituite din mult colagen, ele produc deformri
sub form de contractur a palmelor i plantelor. Fibromatozele profunde
cuprind aa-numitele tumori desmoide, ce apar n abdomen i muchii
trunchiului i extremitilor. Comparate cu fibromatozele superficiale, cele
profunde sunt caracterizate printr-o tendin mai mare de recidiv i de
dezvoltare ntr-o manier agresiv.
Aspectul fibromatozelor variaz dup localizare. Leziunile sunt
macroscopic constituite din structuri nodulare i bandelete cu caracter infiltrativ,
fr margini evidente. Microscopic, fibromatozele sunt alctuite din fibroblaste
cu caracter uniform i cu producerea unei cantiti mari de fibre de colagen.
Fibrosarcoamele
Fibrosarcoamele sunt neoplasme maligne, alctuite din fibroblaste.
Majoritatea cazurilor apar la aduli n anumite localizri ca esuturile profunde
ale coapsei, genunchiului i trunchiului. Fibrosarcoamele nu prezint aspecte
clinice specifice, care s permit diferenierea lor de celelalte tumori ale
esuturilor moi. n general, fibrosarcoamele se dezvolt lent, chiar pe o perioad
de ani nainte de a fi diagnosticate. Ca i celelalte sarcoame, fibrosarcoamele
139

recidiveaz dup excizie i pot metastaza, mai ales pe cale hematogen, n


pulmon.
Macroscopic, fibrosarcoamele sunt leziuni solitare, nencapsulate, cu
caracter infiltrativ, cu margini slab definite, cu arii de hemoragii i necroz.
Histologic, fibrosarcomul difereniat este alctuit din fascicule de fibroblaste cu
dispoziie variat. Fibroblastele din fascicule sunt dispuse ntr-un tablou ce
amintete osul de hering. Atipia nuclear i indicele mitotic constituie
elemente de gradiere histologic a fibrosarcoamelor. Astfel, n fibrosarcoamele
de grad I, atipia nuclear i indicele mitotic sunt reduse, n timp ce n gradul III
exist un pleomorfism nuclear i un numr mare de mitoze.

5.9.4. Tumori cu difereniere muscular scheletic


Neoplasmele esutului muscular sunt aproape toate maligne. Varianta
benign, rabdomiom, este foarte rar i apare la nivelul cordului.
Rabdomiosarcomul
Rabdomiosarcoamele sunt cele mai frecvente sarcoame la copil i
adolescent. Apar nainte de vrsta de 20 de ani. Aceste tumori se pot dezvolta n
orice regiune anatomic, dar cel mai frecvent se localizeaz la nivelul capului i
gtului sau tractului genitourinar, regiune cu o component muscular redus n
mod normal. Aceste tumori apar n legtur cu muchiul scheletic, numai la
extremiti.
Rabdomiosarcomul este subclasificat n urmtoarele variante:
embrionar, alveolar i pleomorf. Rabdomioblastul apare n toate tipurile, fiind
elementul de diagnostic histologic. Rabdomioblastele pot fi rotunde sau
alungite, cu o citoplasm abundent, eozinofil, granular, bogat n filamente
groase i subiri. Ultrastructural, rabdomioblastele conin sarcomere iar
imunohistochimic se coloreaz cu anticorpi la vimentin, actin, desmin i
mioglobin.
Rabdomiosarcomul embrionar este cel mai frecvent tip, constituind
66% din rabdomiosarcoame. Acest tip cuprinde sarcomul botrioid i variantele
cu celule fuziforme. Tumorile apar la copii sub vrsta de 10 ani, n cavitatea
nazal, orbit, urechea medie, prostat i regiunea paratesticular. Subtipul
sarcom botrioid se dezvolt n organele cavitare, delimitate de mucoas, precum
nazofaringele, canalul biliar comun, vezica urinar i vaginul. Macroscopic,
sarcomul botrioid are un aspect de ciorchine de strugure care proemin n
cavitatea organului (ex. vezica urinar, vaginul). Microscopic, celulele tumorale
mimeaz celulele musculare scheletice n variate stadii ale embriogenezei.
Tumorile sunt alctuite din mase de celule rotunde i fuziforme maligne, ntr-o
strom mixoid. Rabdomioblastele pot prezenta striaii transversale la coloraii
speciale.
Rabdomiosarcomul alveolar apare cel mai frecvent la adolescent n
musculatura profund a extremitilor. Microscopic, tumora prezint o reea de
septuri fibroase ce delimiteaz celulele tumorale dispuse n cuiburi sau agregate.
Celulele tumorale din centrul acestor agregate degenereaz astfel c formeaz
140

un spaiu liber asemntor cu alveolele pulmonare (de aici denumirea de


rabdomiosarcom alveolar). Studiile citogenetice au artat c aceast variant are
aberaia cromozomial t(2;13) sau t(1;13).
Rabdomiosarcomul pleomorf este caracterizat prin numeroase celule
mari, uneori multinucleate, cu nuclei bizari i citoplasma eozinofil. Aceast
variant este rar i apare n esuturile moi profunde la aduli.
Rabdomiosarcoamele sunt neoplasme agresive, totui variantele
histologice influeneaz supravieuirea. Subtipul botrioid are prognosticul cel
mai bun, urmat de varianta embrionar, pleomorf i alveolar.

5.9.5. Tumorile esutului muscular neted


Leiomiomul
Leiomiomul este tumora benign a esutului muscular neted, cu
localizarea cea mai frecvent la nivelul uterului. De asemenea, leiomioamele
pot apare n piele i subcutanat la muchii erectori ai firului de pr; alte
localizri: mamelon, scrot i labii (leiomioame genitale) i mai rar, esuturile
profunde.
Macroscopic, au aspect de noduli cu diametrul mai mare de 1-2 cm, fr
capsul. Microscopic, leiomioamele sunt alctuite din fascicule de celule
fuziforme, ce se intersecteaz n unghi drept, fr atipii i cu un numr redus de
mitoze.
Leiomiosarcomul
Leiomiosarcoamele reprezint 10-20% din toate sarcoamele esuturilor
moi. Aceste tumori apar la aduli, mai ales de sex feminin i se dezvolt la
nivelul pielii i n esuturile moi profunde ale extremitilor sau retroperitoneal.
Leiomiosarcoamele se prezint ca mase ferme nedureroase. Histologic,
sunt caracterizate prin celule fuziforme maligne, dispuse n fascicule cu nuclei
n form de trabuc. Ultrastructural, celulele musculare netede maligne conin
benzi de filamente subiri, cu corpi deni i vezicule pinocitare i fiecare celul
este nconjurat de membrana bazal. Imunohistochimic, celulele tumorale se
coloreaz cu anticorpi la vimentin, actin i desmin.
Leiomiosarcoamele superficiale sau cutanate sunt mici i au prognostic
bun, n timp ce tumorile retroperitoneale sunt mari i nu pot fi excizate n
totalitate. De aceea determin decesul att prin invazie local ct i prin
metastaze.

5.9.6. Tumorile esutului vascular


Tumorile benigne i leziunile similare
Hemangiomul este caracterizat printr-un mare numr de vase dispuse
n lobuli separai prin esut conjunctiv, fr capsul, cu un caracter infiltrativ n
organul n care a aprut. Hemangioamele sunt localizate, dar pot uneori s
cuprind o extremitate ntreag, situaie n care se utilizeaz termenul de
141

angiomatoz. Majoritatea leziunilor sunt superficiale n regiunile capului i


gtului, dar pot s se dezvolte n viscere, mai ales n ficat.
Hemangioamele sunt foarte frecvente mai ales la copil, constituind 7%
din toate tumorile benigne. Majoritatea hemangioamelor la copil - fie capilare,
fie cavernoase - sunt prezente la natere i se mresc odat cu dezvoltarea
copilului. Totui, multe din leziunile capilare regreseaz spontan, nainte de
pubertate. Exist mai multe variante histologice i clinice.
Hemangiomul capilar, grupul cel mai mare, este alctuit din vase
sanguine nguste, ce seamn cu capilarele cu perei subiri, delimitai de
endoteliu. Localizrile frecvente sunt cutanate, subcutanate, la nivelul
mucoaselor cavitii orale i buze i la nivelul viscerelor astfel ca ficatul, splina
i rinichii. Hemangiomul capilar tip cpun (hemangioame juvenile), la
nivelul pielii la nou nscut, este extrem de frecvent (1 la 200 de nateri) i poate
fi multiplu. Acest tip de hemangiom se dezvolt rapid n primele luni, apoi
ncepe s scad, astfel c regreseaz pn la vrsta de 7 ani n 90% din cazuri.
Hemangioamele au dimensiuni variate, de la civa milimetri pn la
civa centimetri, leziunile fiind roii strlucitoare pn la albastru, plane sau
uor reliefate, acoperite de epiteliu intact. Uneori pot fi leziuni pediculate,
ataate printr-un pedicul subire.
Histologic, hemangioamele sunt nencapsulate, lobulate, ca agregate de
capilare cu perei subiri, cu endoteliu turtit i lumenul plin cu eritrocite; vasele
sunt legate ntre ele prin esut conjunctiv. Lumenele pot fi nedesfurate, parial
sau complet trombozate cu trombi receni sau n curs de organizare conjunctiv.
Ruperea vaselor determin microhemoragii, iar eritrocitele extravazate
determin apariia macrofagelor cu pigment de hemosiderin.
Hemangiomul cavernos. Mai puin frecvent dect varietatea
capilar, hemangiomul cavernos este marcat de formarea de canale vasculare
largi, de forme variate, cu perei subiri, delimitai de un endoteliu turtit, pline
cu snge. Aceste tumori sunt difuze, nencapsulate i frecvent afecteaz
structurile profunde.
Macroscopic, hemangiomul cavernos are un aspect buretos, rou nchis,
albstrui, cu un diametru de 1-2 cm. Relativ rar apar forme gigante, ce afecteaz
arii subcutanate mari ale feei, extremitilor sau altor regiuni ale corpului.
Histologic, masa este net definit, nencapsulat, iar spaii vasculare cavernoase
mari sunt parial sau complet pline cu snge, separate prin strom conjunctiv
subire. Pot s se produc tromboze intravasculare ce se pot calcifica.
n majoritatea cazurilor, hemangioamele au o semnificaie clinic
redus, dar n localizare cerebral pot produce simptoame de compresiune sau
ruptur. In boala von Hippel-Lindau, hemangioamele cavernoase apar n cerebel
sau trunchiul cerebral i ochi, asociate cu leziuni angiomatoase similare n alte
localizri sau cu neoplasme chistice n pancreas i ficat sau cu alte neoplasme
viscerale.
Limfangiomul
142

Limfangioamele sunt tumori benigne ale vaselor limfatice. Se observ


mai multe varieti.
Limfangioamele (capilare) simple sunt mase alctuite din vase limfatice
mici, care apar subcutanat n regiunea capului i gtului i n axil. Rar se
constat pe trunchi, n organele interne sau n esutul conjunctiv din cavitile
abdominal sau toracic. Pe suprafee ele sunt uor reliefate sau uneori
pedunculate, de 1- cm diametru. Histologic, sunt alctuite dintr-o reea de spaii
limfatice delimitate de endoteliu, conin limf iar n stroma limfoid se observ
aglomerri limfatice.
Limfagiom cavernos (higroma chistic). Sunt tumori benigne, alctuite
din spaii limfatice, fiind similare cu hemangiomul cavernos. Frecvent apare la
copii laterocervical i n axil, mai rar retroperitoneal, ajungnd la dimensiuni
de 15 cm diametru. Tumorile sunt constituite din spaii chistice foarte mari,
delimitate de celule endoteliale i separate prin esut conjunctiv, ce conin
agregate limfoide. Tumora nu prezint capsul i de aceea ndeprtarea
chirurgical poate fi dificil.
Tumora glomic (glomangiomul)
Tumora glomic este un neoplasm benign, frecvent manifestat clinic
prin durere. Este alctuit din fibre musculare netede modificate din corpul
glomusului, o anastomoz arterio-venoas specializat cu funcie n
termoreglare. Tumora glomic poate fi localizat oriunde n piele (sau esuturile
moi i uneori n tractul gastrointestinal), dar cel mai frecvent apare n poriunea
distal a degetelor, mai ales sub unghie. Excizia este tratamentul curativ.
Macroscopic, tumora glomic are dimensiuni mici (sub 1 cm), este
rotund, rou albastr, ferm, uneori cu focare de hemoragie recent sub
unghie.
Histologic, tumora este alctuit din dou componente: canale vasculare
ramificate separate prin strom de esut conjunctiv ce conine al doilea
component agregate, cuiburi i insule de celule glomice specializate, dispuse
tipic n jurul vaselor. Celulele glomice sunt mici, uniforme, rotunde sau cubice,
cu citoplasm puin, iar la ME au aspecte similare cu fibrele musculare netede.
Tumori vasculare cu grad intermediar (grad sczut de
malignitate)
Sarcomul Kaposi
Sarcomul Kaposi este o tumor considerat rar pn cnd a devenit o
problem medical la pacienii cu SIDA.
Patru forme clinice sunt astzi considerate:
Sarcomul Kaposi cronic, aa-numit clasic sau european, descris de
Kaposi n 1872, apare la brbaii n vrst din Europa de est sau rile din
vecintatea Mrii Mediterane. Aceast form se manifest i n asociere cu
apariia unei a doua tumori maligne sau cu stri imune alterate, dar nu cu SIDA.
Clinic, sarcomul Kaposi debuteaz ca plci cutanate roii purpurii, apoi ca
noduli la nivelul extremitilor inferioare. Aceste formaiuni cresc lent, se extind
143

spre localizri proximale ale membrilor inferioare i sunt persistente, cu o


evoluie cu recderi i remisiuni.
Sarcomul Kaposi limfadenopatic, aa-numit african sau endemic, apare
mai ales la copii din tribul Bantu (aceeai distribuie geografic cu limfomul
Burkitt). Clinic, se manifest cu limfadenopatie localizat sau generalizat, cu o
evoluie foarte agresiv. Leziunile cutanate sunt puine i rare. Afeciunea are o
evoluie agresiv, cu implicarea ganglionilor limfatici i a viscerelor.
Sarcomul Kaposi asociat cu transplantul apare post-operator dup un
interval de cteva luni, pn la civa ani, la primitori de transplant care au fost
supui la imunoterapie n doze mari. Leziunile cutanate sunt localizate i pot
regresa dup ntreruperea tratamentului imunosupresiv. Dac leziunile au
afectat organele interne, pot constitui cauze de deces pentru bolnavii respectivi.
Sarcomul Kaposi asociat cu SIDA (epidemic) apare la aproximativ 25%
din bolnavii de SIDA sau chiar ntr-un procent mai mare, frecvent la brbai
homosexuali. Aproximativ 40% din bolnavii acestui grup de risc au dezvoltat
Sarcom Kaposi comparat cu numai 5% din toi bolnavii cu SIDA. Sarcomul
Kapsi asociat cu SIDA ncepe prin leziuni cutanate care se extind precoce la
ganglionii limfatici, intestin i alte viscere. Majoritatea bolnavilor decedeaz
prin complicaii cu infecii oportuniste. Aproximativ o treime din bolnavii cu
sarcom Kaposi i SIDA dezvolt ulterior o a doua tumor malign, frecvent
limfom.
Macroscopic, leziunile cutanate au trei stadii de evoluie, fiind
identificate ca pete, plci i noduli.
Histologic, se observ o proliferare vascular neregulat, cu lumene
similare unor fante delimitate de celule endoteliale ce se regsesc i ntre vase
sub forma unor fascicule amestecate n infiltratul inflamator format din
limfocite, plasmocite i macrofage. In stadiul de plac i nodul, predomin
fasciculele de celule fuziforme n care se pot identifica vasele similare cu
fantele. Aspectul caracteristic este fondul ce conine iruri de eritrocite i
picturi de hialin, amestecate cu infiltratul inflamator. Mitozele sunt frecvente
ca i globulele citoplasmatice rotunde, roz.
Patogenie
Fr o deplin certitudine, n prezent se consider c tumora este
alctuit din celule mezenchimale primitive sau endoteliale iar evoluia sa este
influenat de starea de imunitate a bolnavului. Se pare c exist o asociere
viral, astfel c produsele HIV i ale virusului herpetic tip 8 joac un rol n
inducerea acestei tumori prin elaborarea local de factori de cretere sau
citokine. Aceste substane acioneaz prin mecanism paracrin sau autocrin,
producnd proliferarea necontrolat a celulelor tumorale.
Hemangioendoteliom
Termenul de hemangioendoteliom este utilizat pentru a desemna
neoplasme vasculare ce prezint aspecte histologice i evolutive intermediare
ntre hemangioamele benigne i angiosarcomul anaplazic.
Tumori maligne vasculare
144

Angiosarcoamele sunt neoplasme endoteliale maligne, cu structur


variat, de la tumori foarte difereniate ce se aseamn cu hemangioamele
(hemangiosarcom), la tumori a cror anaplazie le face dificil de difereniat de
carcinoame sau melanoame.
Aceste tumori apar la ambele sexe, la adult, cu localizare n special la
nivelul pielii, esuturilor moi, glandei mamar i ficatului.
Angiosarcoamele hepatice sunt rare, dar constituie un aspect important
deoarece se asociaz cu carcinogene distincte ca pesticidele arsenicale,
thorotrast (mediu de contrast radioactiv utilizat n radiologie) i clorura de
polivinil (utilizat n industria maselor plastice).
Angiosarcoamele pot apare n ariile de limfedem cu durat de peste 10
ani, ca n cazurile de mastectomie pentru cancer de gland mamar.
Macroscopic, angiosarcoamele cutanate pot apare iniial ca mici noduli
multipli, roii, cu progresie la mase crnoase mari de culoare palid, albcenuiu. Marginile se opresc imperceptibil n structurile nconjurtoare. Centrul
tumorii este moale, cu prezena de arii de necroz i hemoragii.
Microscopic, n raport cu gradul de difereniere ale acestei tumori pot fi
observate arii vasculare de dimensiuni variate, delimitate de celule endoteliale
anaplazice sau arii nedifereniate, cu celule atipice, fr formarea de vase.
Clinic, angiosarcoamele prezint o evoluie malign, cu invazie local
i metastaze la distan.
Hemangiopericitomul
Derivat din pericite, celule normale dispuse la periferia capilarelor i
venulelor, hemangiopericitomul este o tumor rar, ce se localizeaz n orice
regiune anatomic, dar apare cel mai frecvent la nivelul extremitilor (mai ales
coaps) i n aria retroperitoneal.
Macroscopic, se prezint ca o mas de 4 - 8 cm, nedureroas, care se
mrete lent. Microscopic, tumora este alctuit din numeroase capilare
ramificate, nconjurate de mase i cuiburi de celule fuziforme sau ovoide sau
chiar rotunde. In urma impregnaiei argentice se evideniaz c pericitele
proliferate sunt separate prin membrana bazal de celulele endoteliale.
Dup excizie, tumorile pot recidiva i aproximativ 50% dau metastaze
n pulmon, ficat i os.
Sarcomul sinovial
Sarcomul sinovial reprezint 10% din sarcoamele esuturilor moi i
apare la grupul de vrst 20-40 de ani. Majoritatea se dezvolt n vecintatea
articulaiilor mari ale extremitilor, mai ales ale membrelor inferioare.
Dei este denumit sarcom sinovial, totui nu apare din celulele
sinoviale, ci mai curnd, deriv din celulele mezenchimale din jurul cavitilor
articulare uneori putnd fi identificat n localizri fr articulaii. Rar, aceste
tumori apar n regiunea parafaringian sau n peretele abdominal.
Microscopic, markerul histologic al sarcomului sinovial este morfologia
bifazic a celulelor tumorale, adic celule similare celulelor epiteliale, care
formeaz glande i celule fuziforme. Celulele epiteliale sunt cubice sau
145

cilindrice i formeaz glande sau cordoane solide. Celulele fuziforme sunt


dispuse n fascicule dens celularizate care nconjoar celulele epiteliale.
Majoritatea sarcoamelor sinoviale sunt monofazice, fie c sunt compuse numai
din celule fuziforme, fie din celule epiteliale. Leziunile alctuite numai din
celule fuziforme sunt uor confundate cu fibrosarcoamele.
Imunohistochimia este util n identificarea acestor tumori deoarece
celulele epitelioide i fuziforme sunt pozitive pentru keratin i antigenul de
membran epitelial, difereniind aceste tumori de alte sarcoame. n plus,
majoritatea sarcoamelor sinoviale prezint o translocaie cromozomial
caracteristic t(x;18) i gena fuzat (syT-ssx).
n sarcoamele sinoviale rata de supravieuire la 5 ani variaz de la 2562% i numai 11-30% supravieuiesc 10 ani. Locurile frecvente de metastazare
sunt ganglionii limfatici regionali, pulmonul i scheletul.
5.10. TUMORI CU DIFERENIERE OSOAS SAU
CARTILAGINOAS
Aceste tumori sunt localizate cel mai frecvent n sistemul osos, dar pot
apare i n esuturi moi extrascheletice. Diagnosticul tumorilor n general i al
tumorilor osoase n special necesit o integrare a datelor clinice cu aspectul
radiologic, cu morfologia macroscopic i microscopic pentru fiecare caz n
parte. n tabelul nr. 5.5 sunt prezentate cele mai frecvente tumori osoase.
Tabel Nr. 5.5.: Clasificarea tumorilor osoase i cartilaginoase
TIP DE
TUMOR

LOCALIZARE

VRST

MORFOLOGIE

Tumori osteoformatoare
tumori benigne
Osteom
Oase faciale,
40-50 ani
Creteri exofitice ataate la
craniu
suprafaa osului; microscopic se
aseamn cu osul normal
Osteom osteoid
Metafiza
10-20 ani
Tumori corticale dureroase;
femurului i tibiei
microscopic, trabecule osoase
cu formare de os spongios.
Osteoblastom
Coloana
10-20 ani
Localizat la nivelul apofizelor
vertebral
transverse i spinoase;
microscopic, similar cu
osteomul osteoid.
tumori maligne
Osteosarcom
Metafiza distal a 10-20 ani
central: se dezvolt n canalul
primar
femurului i
medular;
proximal a tibiei
periosteal: se dezvolt sub
i humerusului
periost, nconjoar ca un
manon metafiza i n stadii
avansate invadeaz canalul
medular; microscopic: mase de
146

celule atipice care formeaz


osteoid sau chiar lamele osoase.

Tabel Nr. 5.5. - continuare


TIP DE
TUMOR

VRST

LOCALIZARE

MORFOLOGIE

Tumori cu difereniere cartilaginoas


tumori benigne
osteocondrom

Metafiza oaselor
lungi

10-30 ani

Oasele mici ale


extremitilor

30-50 ani

Centura scapular,
pelvis, extremitatea
proximal a
femurului, coaste

40-60 ani

Tumora cu
celule gigante

Epifiza oaselor lungi

20-40 ani

Tumora Ewing

Diafiz i metafiz

10-20 ani

condrom

tumori maligne
condrosarcom

Excrescene osoase
acoperite de cartilaj; uneori
cu caracter ereditar; solitare,
sau multiple.
Tumori solitare,
ncapsulate, care se
aseamn cu cartilagiul
normal; aspect histologic
similar cu cartilagiul hialin,
dar prezint axe
conjunctivo-vasculare i
capsul la periferie.
Apar n canalul medular i
erodeaz cortexul;
microscopic: plaje de
cartilagiu bine difereniat
sau anaplazic.
Leziuni litice cu erodarea
corticalei osoase;
microscopic, conine celule
gigante asemntoare
osteoclastului i celule
mononucleate fuziforme.
Apar n canalul medular;
microscopic: mase de celule
mici, rotunde, care conin
glicogen; evoluie agresiv,
cu metastaze viscerale.

Cele mai frecvente tumori maligne ale osului sunt metastazele, n


special ale carcinoamelor. Cinci carcinoame au o predilecie particular pentru a
trimite pe cale hematogen emboli tumorali la nivel osos: carcinomul de gland
mamar, carcinomul bronhogenic (mai ale carcinomul nedifereniat cu celule
mici), adenocarcinomul renal, adenocarcinomul de tiroid i adenocarcinomul
de prostat (care determin frecvent o reacie scleroas a osului n jurul
metastazelor).

147

5.11. TUMORILE MELANOCITELOR


Lentigo
Termenul de lentigo se refer la o hiperplazie localizat (benign) a
melanocitelor, care poate apare la orice vrst.
Macroscopic, se prezint ca macule ovale sau rotunde, brune, de 5-10
mm, dispuse la nivelul pielii i mucoasei. Microscopic, aspectul histologic
esenial este hiperplazia melanocitar liniar din stratul bazal al epidermului,
care apare hiperpigmentat.
Nevul nevocelular (nev pigmentat, mol)
Nevusul nevocelular se refer la orice neoplasm benign al
melanocitelor, fie congenital fie dobndit.
Aspectul clinic frecvent al nevilor nevocelulari dobndii este de
macule sau papule, rotunde, brune, uniform pigmentate, sub 6 mm diametru, cu
margini bine definite. In tabelul de mai jos (Tabel nr. 5.6) se prezint aspectele
clinico-histologice ale nevilor melanocitari mai frecvent ntlnii.
Nevii nevocelulari sunt iniial formai din melanocite care s-au
transformat de la celule unice dendritice normale, amestecate printre
keratinocitele bazale, in celule ovale sau rotunde ce prolifereaz n agregate sau
cuiburi de-a lungul jonciunii dermo-epidermice. Nucleii celulelor nevice sunt
uniformi, cu contur rotund, cu nucleoli puin evideniai sau abseni, fr
activitate mitotic (nev joncional). Celulele nevice cu aceste caractere
prolifereaz n derm i formeaz nevus compus. Uneori celulele nevice
joncionale regreseaz, astfel c nevul este constituit numai din componenta
dermic - nevus dermic.
Proliferarea progresiv a celulelor nevice de la jonciunea dermoepidermic n dermul subiacent este nsoit de un proces de maturare al
celulelor. Astfel, celulele nevice superficiale, mai puin mature, sunt mai mari,
produc melanin, formeaz cuiburi, ajungnd n prile profunde ca celule mai
mici, fr pigment sau cu pigment mai puin i formnd astfel cordoane
asemntoare esutului neuronal. Aceast metamorfoz se coreleaz cu
transformrile enzimatice; astfel, celulele dendritice melanocitare din stratul
superficial conin tirozinaz pentru fotosinteza melaninei, iar celulele profunde,
mai mici, dobndesc capacitatea de a dezvolta o activitate colinesterazic,
similar celor din esutul neuronal. Aceast secven de maturare a celulelor
nevice are importan n diagnostic, deoarece nevii fr maturare prezint un
potenial de transformare n melanom malign.

148

Tabel nr. 5.6.: Forme de nevi melanocitari


Tipul de nev

Aspectele histopatologice

1. Nevus congenital

Localizat
n
dermul
profund i subcutanat, n
jurul
anexelor,
a
structurilor nervoase i a
vaselor sanguine

2. Nevi dobndii
Nevus joncional

Cuiburi
mici
de Melanocite
melanocite la nivelul fr atipii
stratului bazal

Nevus intradermic Cuiburi


mici
de
melanocite numai n derm,
n jurul anexelor i vaselor
Nevus compus

Aspectele
citologice de
diagnostic
Melanocite
identice
cu
cele ale nevilor dobndii

- -

Semnificaia
clinic
Prezente la natere,
variantele
gigante au un risc
mare
de
transformare
n
melanom
Risc de transformare
Fr
risc
transformare

de

Cuiburi de melanocite att


joncional cat i dermic

- -

Risc de transformare

Nevus albastru

Infiltrare
dermic
de
melanocite, fr dispoziie
n cuiburi, asociat cu
fibroz

Melanocite
dendritice,
intens
pigmentate

Nodul
albastru
negru,
confundabil clinic cu
melanomul

Nevus Spitz
(celule fuziforme
i epitelioide)

Proliferare fascicular

Nevus cu halou

Nevus displazic

Celule mari cu
citoplasm
abundent
eozinofil,
celule
fuziforme n cuiburi cu maturare profund
Infiltrat limfocitar n jurul Aspect idencelulelor nevice
tic
cu
al
nevilor
dobndii

Frecvent la copii
i tineri, nodul de
culoare roiatic

Cuiburi intraepidermice
mari, coalescente

Precursor potenial al melanomului malign

149

Atipie
citologic

Rspuns imun al
gazdei att la
celulele nevice ct
i la melano-citele
normale

Nevii displazici
Clark i col. (1978) au descris n detaliu caracteristicile leziunilor
denumite mole BK (abreviere dup primele litere ale numelui familiilor
studiate) sau nevi displazici.
Macroscopic, nevii displazici apar ca macule cu centru uor ridicat, mai
brun i periferia plat, neregulat.
Histologic, nevii displazici sunt nevi compui cu arhitectur i citologie
atipic Cuiburile de celule nevice din epiderm sunt alungite, cu fuzionri sau
coalescene anormale intre cuiburi adiacente. Ca parte a acestui proces, celulele
nevice ncep s nlocuiasc stratul bazal normal de-a lungul jonciunii dermoepidermice, producnd aa numita hiperplazie lentiginoas. Atipia citologic a
melanocitelor proliferate din nevul displazic const din nuclei neregulai,
angulari, i hipercromatici. Aceste aspecte se asociaz cu un infiltrat limfocitar
i o fibroz particular, liniar, ce nconjoar crestele epidermice afectate de
cuiburile nevice.
Date recente sugereaz c unii nevi displazici sunt precursori ai
melanomului malign. Nevi displazici au fost identificai la muli membri ai
familiilor care dezvolt melanom malign (sindrom melanotic ereditar). n aceste
cazuri, analizele genetice au demonstrat o transmitere automat dominant a
defectelor genelor localizate pe 1p36, 9p21, 12g14. n privina probabilitii
reale de a dezvolta melanom malign a persoanelor cu sindrom de nev displazic,
concluziile trase n urma cercetrilor, menioneaz o probabilitate de 56% la
vrsta de 59 de ani.
Nevii displazici au prezentat expresia unor antigene anormale pe
suprafaa celulelor, anomalii cariotipice i o vulnerabilitate in vitro la efectele
mutagene ale luminii ultraviolete.
Melanomul malign
Melanomul malign este un neoplasm malign relativ frecvent, cu
prognostic sever, evolund spre deces.
Dei cea mai mare parte a melanoamelor apare n piele, totui exist i
alte localizri precum mucoasele orale i anogenitale, esofagul, meningele i
mai ales globul ocular.
Aspectele clinice cele mai importante se identific pe baza modificrii
culorii unei leziuni pigmentate. Spre deosebire de nevii benigni (ne-displazici),
melanoamele prezint o pigmentare variabil: negru, brun, rou, albastru nchis
i cenuiu, iar marginile sunt neregulate. Se consider semne clinice relevante
ale unui melanom urmtoarele aspecte:
o
o mrire a unui nev existent anterior;
o
prurit sau durere localizate la nivelul unui nev;
o
apariia de noi leziuni pigmentare la adult;
o
conturul neregulat al leziunilor pigmentate;
o
variaia pigmentrii;
o
ulcerarea unui nev pre-existent.
150

Melanomul malign are posibilitatea dezvoltrii n dou modaliti:


radial (orizontal) i vertical. Iniial, proliferarea radial indic dezvoltarea
melanomului pe linie orizontal n epiderm i straturile dermice superficiale
pentru o perioad lung de timp. Pe parcursul acestui stadiu, celulele tumorale
nu au capacitatea de a genera metastaze. Tipurile specifice fazei de dezvoltare
orizontal a melanomului sunt lentigo malign, melanomul cu extindere
superficial i melanomul lentiginos acral / al mucoaselor.
n timp, tabloul de dezvoltare se modific, aceasta devenind vertical.
Melanomul prolifereaz i invadeaz straturile dermice mai profunde ca o mas
de celule atipice fr semn de maturare, ajungnd n dermul reticular. Aceast
etap este marcat clinic prin apariia unui nodul ntr-o macul relativ plat
rezultat din proliferarea radial. Formarea nodului se coreleaz cu momentul
apariiei unei clone de celule tumorale cu potenial metastatic.
Celulele tumorale ale melanomului sunt considerabil mai mari dect
celulele nevice, au nuclei mari cu contur neregulat i nucleoli mari, eozinofili.
Aceste celule nu formeaz cuiburi. Prognosticul i rspunsul la tratament poate
fi apreciat printr-o serie de parametri ce sunt inclui n buletinul de analiz
anatomo-patologic al piesei de exerez chirurgical.
n evoluie, melanomul malign poate genera metastaze att pe calea
limfatic, cat i hematogen, cu metastaze viscerale n ficat, pulmon, tract
digestiv, pancreas, creier.
5.12. TERATOAMELE
Teratomul este o tumor alctuit din esuturi multiple, strine locului
de apariie i cu originea n una, dou sau toate cele trei foie embrionare.
Aceste tumori trebuie difereniate de anomaliile de dezvoltare precum
hamartomul i coristomul.
Teratoamele au originea n celulele totipotente, motiv pentru care sunt
localizate n gonade. Mai rar apar din resturi celulare primitive sechestrate n
cursul embriogenezei pe linia median a corpului. Din acest motiv, teratoamele
pot fi localizate, n afar de gonade, n glanda pineal, baza craniului, mediastin,
retroperitoneal i n regiunea sacro-coccigian.
Celulele totipotente se difereniaz n esuturi embrionare,
extraembrionare (placenta i sacul vitelin) i esuturi mature care i au originea
n toate cele trei foie embrionare.
Teratoamele apar la orice vrst, de la natere pan la vrsta adult.
Teratoamele pot fi divizate n trei categorii:
Teratom chistic matur (denumit impropriu chist dermoid). Are o
structur chistic cu un perete cptuit cu epiderm, care n stratul conjunctiv
prezint anexele pieii i alte esuturi precum; esut neural, epiteliu respirator,
epiteliu intestinal, os, cartilaj, dini. Coninutul chistului are un aspect
macroscopic similar brnzei, sebaceu, cu fire de pr. ndeprtarea chirurgical
nu este urmat de recidiv, tumora avnd o evoluie benign.
151

Teratomul imatur solid se prezint macroscopic ca o structur


compact sau microchistic, cu arii de necroz i hemoragie. Microscopic se pot
observa esuturi embrionare, extraembrionare, fetale i esuturi mature. Din
aceste motive deosebim microscopic aspecte de carcinom embrionar,
coricarcinom negestaional, tumor a sacului vitelin.
Carcinomul embrionar este puin difereniat. Macroscopic apare ca
noduli alb-cenuii cu arii de necroz i hemoragie. Microscopic, celulele sunt
complet nedifereniate i sunt dispuse variat: mase solide, acinar, tubular sau
papilar.
Tumora sacului vitelin, numit i tumora sinusului endodermic, apare
n forma sa pur n testiculul copiilor sub trei ani. Mai frecvent este asociat cu
carcinomul embrionar sau cu coriocarcinomul. Imunohistochimic, n celulele
tumorale se poate demonstra alfa feto-proteina.
Coriocarcinomul negestaional este un neoplasm foarte agresiv care,
n form pur, reprezint 1% din tumorile testiculare. Histologic, celulele
totipotente, reproduc cele dou componente ale esutului placentar
(citotrofoblastul alctuit din mase de celule cubice cu nuclei centrali i
sinciiotrofoblastul, care apare ca mase de epiteliu sinciial cu nuclei pleomorfi
i citoplasm abundent, vacuolizat). Aceste dou componente ale
trofoblastului nu formeaz viloziti placentare, fiind dispuse n mase
dezorganizate. Imunohistochimic, poate fi pus n eviden gonadotrefina
corionic n sinciiotrofoblast. Tumora are o evoluie foarte malign, dnd
metastaze viscerale nc din primele stadii.
Teratoamele monodermale sau specializate sunt rare i se dezvolt la
nivelul ovarului. Un exemplu este struma ovarii, care are structur de gland
tiroid, putndu-se chiar asocia cu sindrom de hiperfuncie tiroidian. Un alt
exemplu este carcinoidul.

152