BOLI AUTOZOMAL RECESIVE

Exemple de boli cu transmitere autozomal recesivă:

- siclemia, talasemia, albinismul, fenilcetonuria, fibroza chistică, galactozemia tip I, boli
lizozomale (ex.Gaucher), hemocromatoza ereditară, sindromul Ellis van Creveld

ALBINISMUL TIP I
Albinismul este o boală enzimatică cu transmitere autosomal recesivă. Incidenţa bolii
este de 1: 20000 de cazuri.
Manifestări clinice. Albinismul reprezintă un grup de afecţiuni caracterizate prin
colorarea anormală a tegumentelor, părului şi ochilor. Expunerea îndelungată la soare creşte
semnificativ riscul apariţiei afecţiunilor cutanate şi cancerelor de piele, inclusiv a melanomului.
La albinotici, inclusiv pigmentarea irisului şi retinei este redusă; sunt prezente anomalii ale
vederii ca: nistagmus, fotofobie şi scăderea acuităţii vizuale.
Patogeneză şi gene implicate. Boala este determinată de mutaţii ale genei TYR. Gena
TYR este localizată pe cromozomul 11q14-q21 şi codifică enzima tirozinaza, enzimă localizată
în melanocite. Tirozinaza este responsabilă de convertirea tirozinei în melanină.
Albinismul de tip I. Au fost identificate peste 100 de mutaţii ale genei TYR la persoanele
cu albinism tip 1 (OCA1). Cele mai multe mutaţii ale genei TYR determină încetarea activităţii
enzimei tirozinază, inhibând secreţia de melanină de către melanocite pe parcursul vieţii.
Aceste mutaţii constituie cauza albinismului de tip 1A (OCA1A). Persoanele cu acest tip de
albinism prezintă: păr alb, ochii intens decoloraţi, piele foarte palidă.
O altă categorie de mutaţii ale genei TYR, reduc dar nu inhibă complet activitatea
tirozinazei; ca urmare se produc cantităţi mici de melanină, ceea ce determină albinismul de tip
1B (OCA1B). Persoanele cu acest tip de albinism se nasc cu părul alb, ochi decoloraţi şi piele
palidă, dar pe parcursul vieţii ochii şi părul se închid la culoare.

FENILCETONURIA
Fenilcetonuria (PKU) este o boală genetică cu transmitere autozomal recesivă,
determinată de deficitul enzimei fenilalaninhidroxilaza.
Incidenţa, variază în funcţie de etnie şi regiunea geografică. PKU este prezentă în toate
grupurile etnice, dar este mai comună la populaţia din Europa de Nord şi americani decât la
populaţia afro-americană, hispanică şi asiatică. În populaţia caucaziană are o incidenţă de 1:
15000 de nou-născuţi.
Manifestări clinice. Semnele şi simptomele PKU variază de la moderate la severe.
Copii cu PKU sunt aparent sănătoşi în primele luni de viaţă, iar dieta bogată în fenilalanină
determină la aceştia retard mintal sever şi permanent. Alte semne comune sunt tulburările
psihiatrice şi comportamentale, retard somatic şi mintal, precum şi mirosul specific al urinei (de
,,şoarece’’ sau ,,hambar’’), la care se mai poate adauga şi dermatita cronică.
Patogeneza şi gena implicată. Gena implicată este gena PAH, localizată pe
cromozomul 12q22-q24, care codifică enzima fenilalanin hidroxilaza (PAH), enzimă
responsabilă de transformarea fenilalaninei (PA) în tirozină. Aceasta este implicată în calea de
sinteză a unor hormoni neurotransmiţători şi a melaninei, pigmentul care determină culoare
pielii, părului şi ochilor. Mutaţiile genei PAH reduc activitatea enzimei, inhibând transformarea
PA. Ca rezultat, fenilalanina atinge valori crescute toxice în sânge şi alte ţesuturi, determinând
leziuni la nivelul celulei nervoase.

GALACTOZEMIA
Galactozemia clasică sau tipul I este o boală cu transmitere autosomal recesivă,
determinată de deficitul enzimei galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza. Are o incidenţă de 1:
50000 de nou-născuţi.
Semne clinice. Debutează la câteva zile de la începerea alimentaţiei lactate, cu
tulburări digestive, hepatomegalie, cataractă şi întârzierea dezvoltării neuromotorii, retard
mintal, dificultăţi de vorbire. Forma mai gravă a bolii evoluează cu alterarea rapidă a stării
generale până la comă şi moarte în câteva zile.
Patogeneza şi gene implicată. Gena implicată în galactozemie este gena GALT situată
pe cromozomul 9q13. Peste 180 de mutaţii ale genei GALT au fost identificate la pacienţii cu
galactozemie clasică (tip I), majoritatea mutaţiilor reducând sever sau blocând activitatea
enzimei galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza, ceea ce conduce la blocarea transformării
galactozei în glucoză. Absenţa enzimei afectează capacitatea de scindare a galactozei
provenită din alimentaţie; ca urmare, rezultă acumularea galactozo-1-fosfatului şi galactiolului în
organism, atingând nivele toxice la nivelul ficatului, creierului şi rinichilor (G-1-P) şi în cristalin
(galactiolul).
Gena GALK1 de pe cromozomul17q24 este asociată cu tipul II (deficit de
galactokinază).
Gena GALE localizată pe cromozomul 1p36 este asociată cu tipul III (deficit de galactoz-
epimerază).

FIBROZA CHISTICĂ
Fibroza chistică (mucoviscidoza) este considerată una din cele mai frecvente boli
ereditare grave şi una dintre cele mai frecvente cauze de insuficienţă respiratorie cronică la
copil; în rasa europeană maladia se întâlneţte cu frecvenţă de 1:2500 nou-născuţi vii.
Semne clinice. Principalele manifestări clinice ale bolii sunt determinate de afectarea
plãmânilor și a pancreasului exocrin. Afectarea acestor organe este rezultatul secrețiilor
vâscoase ale glandelor exocrine care determină obstrucția structurilor canaliculare. La nivel
pulmonar, aceasta determină infecții recurente, iar obstrucția canalelor pancreatice are drept
consecință, deficiența enzimelor pancreatice, cu afectarea digestiei. Un semn major pentru
diagnostic este creșterea concentrației de sodiu și clor în secrețiile sudorale (peste 60 mEq/L).
Absența congenitală bilaterală a vaselor deferente la bãieți, se observă în 95% dintre cazuri.
Patogeneza şi gene implicată. Mutaţiile genei CFTR (ABCC7) sunt responsabile
pentru etiopatogenia fibrozei chistice. Gena CFTR este localizată pe cromozomul 7q31 şi
codifică proteina CFTR, o proteină canal transmembranar de clor cu rol în menţinerea hidratarii
secreţiilor în tractul respirator, excreţia clorului şi inhibarea absorţiei sodiului. La bolnavii cu
fibroză chistică, canalele de clor nu funcţionează sau sunt absente, fapt ce duce la blocarea
pasajului ionilor de clor din canalele de clor, de la nivelul celulelor epiteliale, care delimitează
căile aeriene.
 BOALA GAUCHER
Boala Gaucher este o boală monogenică, transmisă autosomal recesivă, fiind cea mai
frecventă din grupul bolilor lizozomale. Boala Gaucher este determinată de deficitul de
glucocerebrozidază (beta-glucozidaza-acidă).
Manifestări clinice. Boala Gaucher se caracterizează printr-o mare variabilitate clinică:
anemie, leziuni osoase, hepato- şi splenomegalie, tulburări ale sistemului nervos central,
tulburări viscerale. Pe baza prezenţei şi severităţii afectării neurologice, au fost descrise 3 tipuri
de boală Gaucher. Tipul 1, cel mai comun, numit şi non-neuropatic are ca simptome:
hepatosplenomegalie, anemie, trombocitopenie, afecţiuni osoase şi pulmonare. Creierul şi
măduva spinării nu sunt afectate. Tipurile 2 şi 3 sunt cunoscute ca forme neuropatice,
deoarece implică afectarea SNC; pe lângă semnele şi simptomele descrise la tipul 1, pacienţii
mai prezintă: nistagmus, afecţiuni cardiace, encefalopatii; cea mai severă formă este
reprezentată de tipul perinatal, copiii decedând la câteva zile după naştere.
Patogeneza şi gena implicată. Gena răspunzătoare de boala Gaucher este gena
GBA(1q21), care codifică enzima beta-glucocerebrozidaza, enzimă activă în lizozomi. Această
enzimă este responsabilă de degradarea glucocerebrozidelor în glucoză şi ceramide. Peste 200
de mutaţii ale genei GBA au fost identificate la persoanele cu boala Gaucher.
Cele mai multe dintre aceste mutaţii constau în înlocuirea unui singur aminoacid din
structura proteinei, alterându-i structura şi împiedicând-o să-şi exercite funcţia normală.
Mutaţiile genei GBA determină reducerea sau stoparea activităţii beta-glucocerebrozidazelor în
celule, ceea ce determină acumularea anormală a cerebrozidelor în macrofagele din splină,
ficat, măduvă osoasă şi alte organe.

HEMOCROMATOZA EREDITARĂ CLASICĂ (TIP 1)

Hemocromatoza ereditară clasică este o boală autozomal recesivă a metabolismului
fierului, caracterizată prin absorbția crescută a fierului prin mucoasa gastro-intestinală ce
determină acumularea excesivă a acestui element în diferite organe ale adulților.
Incidență: Frecvența homozigoților în populația nord-europeană este 1/200-1/400, iar
cea a heterozigoților este 1/9.
Manifestări clinice: boala debutează la circa 40 de ani la bărbați și 60 de ani la femei
(deoarece acumulările de fier sunt mai reduse datorită pierderilor menstruale) cu oboseală,
dureri abdominale și articulare, letargie, pierdere ponderală, scăderea libidoului. Depozitarea
excesivă a fierului în ficat, inimă, pancreas, piele și sistem endocrin determină o serie de
simptome incluzând ciroză, insuficiență cardiacă congestivă sau aritmii, pigmentare cutanată,
diabet zaharat, artrită și hipogonadism.
Patogeneza şi gena implicată: Gena pentru hemocromatoza ereditară este gena HFE,
localizată lângă locusul HLA, pe cromozomul 6p21.3, distal de gena A, care codifică o proteină
implicate în homeostazia fierului. Mutațiile genei HFE determină o dereglare a cascadei de
sinteză a hepcidinei care reglează homeostazia fierului prin fixare la feroportină, o proteină
transmembranară cu funcție de exportator extracelular de fier; complexul proteic HFE/TrR1 este
un reglator al sintezei de hepcidină.
 Transmiterea X-linkată recesivă

Genele X-linkat recesive mutante se exprimă fenotipic în stare homozigotă la femei și în

stare hemizigotă la bărbați. La bărbat există o singură copie de alele X-linkate (hemizigoţi), pe
când la femei sunt două copii, câte una în fiecare cromozom X.
Deci, femeile conţin două seturi de alele X-linkate. Produsul acestor alele este
echivalent cantitativ cu produsul alelelor de la bărbat datorită mecanismului de inactivare a unui
cromozom X. Ca o consecinţă a procesului de inactivare a unui cromozom X, la femei numai
alelele dintr-un cromozom X sunt active transcripţional în celulele somatice. Cromozomul
inactivat formează în celulele interfazice corpusculul Barr.
Inactivarea are loc în stadiul de gastrulă în mod întâmplător; în unele celule somatice
este inactivat cromozomul patern, iar în alte celule cel matern. După ce s-a realizat inactivarea,
toate celulele derivate prin mitoze vor menţine modelul inactivării. La femeile heterozigote există
o mare variabilitate a expresiei genelor X-linkate recesive datorită inactivării întâmplătoare
timpurii a unui cromozom X, când embrionul are mai puţin de 100 celule. Ca urmare proporţia
celulelor din diferite ţesuturi în care cromozomul X cu alela mutantă rămâne activ este variabilă.
În consecinţă expresia clinică a alelei mutante prezintă diferite grade de manifestare a bolii între
cele două fenotipuri extreme: fenotip normal şi fenotip cu manifestare completă a bolii.
Manifestările clinice pot să apară atunci când procesul de inactivare afectează într-o proporţie
mai mare cromozomul X cu alela normală.
Manifestări clinice la femei heterozigote s-au descris în următoarele boli: hemofilia A,
hemofilia B, incapacitatea distingerii culorilor, distrofia musculară Duchenne (DMD), sindromul
Wiskott-Aldrich, imunodeficienţa X-linkată.

Caracteristicile transmiterii X-linkat recesive

În cele mai multe cazuri sunt afectaţi cu preponderenţă bărbaţii hemizigoţi, iar femeile
heterozigote sunt purtătoare, asimptomatice clinic. Termenul de hemizigot se referă la o singură
copie de gene X-linkate din genotipul bărbaţilor.
Pentru un anumit locus X-linkat pot exista următoarele genotipuri:
- XM XM - femeie homozigotă pentru alela normală (M)
- XM Xm - femeie heterozigotă (purtătoare a alelei recesive patologice(m)
- Xm Xm - femeie homozigotă pentru alela patologică(afectată)
- XM Y - bărbat hemizigot pentru alela normală(M)
- XmY - bărbat hemizigot pentru alela patologică(afectat)
 În cadrul unui cuplu, când bărbatul este sănătos, iar femeia este heterozigotă
asimptomatică, pentru fiecare descendent de sex masculin există un risc de 50% de a fi afectat,
iar pentru fiecare fată de 50% să fie heterozigotă, purtătoare de alelă patologică, conform
schemei de segregare a alelelor.

Xm XM x XM Y

Xm XM XmY XM XM XM Y
fată băiat fată băiat
heterozigotă afectat normală normal

Când tatăl este afectat(X m Y) şi mama sănătoasă, toţi băieţii vor fi normali, iar fetele
purtătoare, pentru că tatăl transmite cromozomul X la fete.
XM XM x XmY

XM Xm XM Y XM Xm XM Y
fată băiat fată băiat
heterozigotă normal heterozigotă normal

Dacă mama este purtătoare şi tatăl afectat, atunci există riscul că 50% din fete şi 50%
din băieţi să fie afectaţi.

XmXM x XmY

Xm Xm XmY XM Xm XM Y
fată băiat fată băiat
afectată afectat purtătoare normal

Caracteristicile eredităţii recesive X-linkate

• în majoritatea cazurilor sunt afectaţi bărbaţii, care primesc alela X-linkat recesivă
mutantă de la mamă.
• tatăl afectat transmite alela mutantă numai la fete.
• tatăl afectat nu poate transmite boala direct la băieți, alela patologică putând fi transmisă
la nepoți prin intermediul fiicelor care vor fi 100% purtătoare
• transmiterea este oblică, discontinuă
 • de regulă, femeile heterozigote sunt neafectate (purtătoare, asimptomatice),
manifestările clinice la femeile heterozigote fiind remarcate atunci când proporţia de
celule cu cromozomul X normal inactivat este mai mare.
• pentru fiecare băiat al unei mame heterozigote există un risc de 50% să fie afectat, iar
pentru fiecare fată 50% să fie purtătoare a alelei mutante.
• rareori se pot întâlni femei homozigote afectate care au primit o alelă patologică de la
tată (afectaţi) şi alta de la mamă (heterozigotă).
• principalele trăsături observate pe arborele genealogic sunt: aproape în totalitate
persoanele afectate sunt bărbații, femeile purtătoare gene patologică la băieți, bărbații
afectați nu transmit la fii.

BOLI X-LINKATE RECESIVE

Exemple de boli cu transmitere X-linkat recesivă: Distrofia musculară Duchenne,

Distrofia musculară Becker, Hemofilia A, Hemofilia B, cecitatea pentru culori, sindromul
Kallman.

DISTROFIA MUSCULARĂ DUCHENNE

Incidență: 1/3500 nou-născuți de sex masculin.
Semne clnice. Distrofia musculară Duchenne este o formă de distrofie
musculară cu evoluţie rapidă. Indivizii cu DMD prezintă, încă de la debutul bolii la 2-3
ani, o stare de slăbiciune, pierderea progresivă a forţei musculare, inițial sunt afectate
membrele inferioare, apoi și alte grupe musculare, inclusiv musculatura respiratorie. La
aceste simptome se mai adaugă cele de natura cardiacă, scolioza, retardul mintal
mediu.
Patogeneza şi gena implicată. Boala este cauzată de mutaţii ale genei DMD,
localizată pe cromozomul X (Xp21.2) şi are transmitere recesivă X-linkată. Gena
codifică o proteină – distrofina, ce are 3500 de aminoacizi şi care se exprimă în muşchii
scheletici, miocard şi în creier. Distrofina are roluri importante în organism:
• menţine integritatea membranei (sarcolemei) prin legarea actinei
citoscheletului de lamina matrixului extracelular;
• contribuie la buna funcţionare a joncţiunilor sinaptice.
Mutaţiile genei DMD sunt în majoritate deleţii (60%), mutaţiile punctiforme sunt
prezente la 1/3 din cazurile cu distrofie musculară Duchenne, iar mutaţiile de novo sunt
prezente la 1/3 din cazuri. Bărbaţii nu pot transmite boala, deoarece este letală, decesul
survenind în jurul vârstei de 20 ani.
 DISTROFIA MUSCULARĂ BECKER
Distrofia musculară Becker (DMB) este o boală ereditară, cu transmitere recesivă
legată de cromozomul X, dar cu evoluţie mai lentă şi cu un tablou clinic mai blând decât
în cazul distrofiei musculare Duchenne. Incidență – 1/30000 nou-născuți de sex
masculin.
Semne clinice. Simptomele distrofiei musculare Becker sunt în general mai
puţin accentuate decât ale miopatiei Duchenne. Debutul lor este variabil, de la 2 la 45
ani, vârsta medie de apariţie a simptomelor fiind de 12 ani. Capacitatea de mers este
păstrată după vârsta de 16 ani, iar deformarea coloanei vertebrale este mai rară.
Insuficienţa respiratorie nu se observă înainte de 40 -50 ani. Funcţiile intelectuale nu
sunt alterate. Atingerea cardiacă este mai puţin severă decât în miopatia Duchenne.
Patogeneza şi gena implicată. DMB este determinată de mutaţii ale genei DMD
pentru distrofină, dar cu consecinţe mai puţin severe, în sensul că pacienţii manifestă
tulburări de mers mai uşoare. Gena este localizată pe cromozomul Xp21.2, iar
majoritatea femeilor purtătoare nu manifestă boala. Proteina numită distrofina, absentă
în boala Duchenne, se găseşte în cantitate insuficientă, îndeplinindu-şi doar parţial
funcţia.

HEMOFILIA A ȘI HEMOFILIA B
Hemofilia tip A este cauzată de mutaţii ale genei ce codifică factorul VIII de
coagulare, iar hemofilia B de mutaţii ale genei ce codifică factorul IX. Incidenţa
hemofiliei A este de 1:5000 -10000. Hemofilia A este de 4-6 ori mai frecventă decât
hemofilia B (1/30 000-50 000).
Manifestări clinice. Clinic se manifestă prin hemoragii ce pot fi spontane sau
provocate de traumatisme minore, cea mai frecventa localizare a hemoragiei fiind cea
intra-articulară. Severitatea şi frecventa hemoragiilor este corelată cu nivelurile
plasmatice ale factorului de coagulare. Formele uşoare de hemofilie se caracterizează
prin hemoragii după traumatisme majore sau intervenţii chirurgicale. Formele moderate
asociază sângerări de intensitate medie, rar spontane, de regulă provocate de
traumatisme minore sau proceduri chirurgicale. În formele severe manifestările
hemoragice apar frecvent spontan şi pot avea o evoluţie gravă. Hemartroza este
prezentă cel mai frecvent la nivelul articulatiilor mari (genunchi, cot, umar, sold).
Hematoamele subcutanate, echimozele şi hematoamele intramusculare sunt
manifestari frecvente, in special in hemofilia A. Hemoragiile structurilor cavitatii bucale
(buze, limba, obraji, frenulum) sunt relativ frecvente si severe, putand antrena un risc
vital. Hemoragiile tractului gastrointestinal superior traduse prin hematemeză şi melenă
pot fi persistente sau recurente. Hemoragia intracraniană poate fi localizată subdural,
epidural sau intracerebral şi constituie o cauză frecventă de deces.
Patogeneza şi gena implicate. Hemofilia tip A este cauzată de mutaţii ale genei
ce codifică FVIII, iar hemofilia B de mutaţii ale genei ce codifică FIX. Genele care
codifică sinteza FVIII şi IX sunt localizate pe braţul lung al cromozomului X, Xq28,
respectiv Xq27.

TRANSMITEREA X-LINKATĂ DOMINANTĂ

Bolile dominante legate de X sunt mai rare decât cele recesive. Una dintre cele
mai cunoscute afecțiuni este rahitismul hipofosfatemic (caracterizat prin statură mică,
deformări osoase şi eliminarea în urină a unei cantităţi crescute de fosfaţi). Sindromul
Rett și incontinentia pigmenti sunt alte boli cu transmitere dominantă legată de X.

Caracteristicile transmiterii X-linkate dominante:

• Transmiterea este continua, din generație în generație.
• O trăsătură X-linkată este dominantă dacă se exprimă constant la femeile
heterozigote. Dacă alela patologică X-linkată dominantă are o penetranţă
completă, atunci toate fiicele unui bărbat afectat vor fi afectate (figura 5).
• Sunt afectate preponderent femeile.
• Femeile afectate heterozigote transmit alela patologică în proporţii egale, la fii
şi la fiice (50%).
• Un bărbat afectat transmite alela patologică numai la fiice.
• Unele boli genetice X-linkate dominante sunt letale la sexul masculin. De
exemplu, Incontinentia pigmenti se manifestă exclusiv la femei.
• Manifestările clinice la femei sunt variabile şi mai puţin severe faţă de bărbaţii
afectaţi.

Femeile heterozigote afectate transmit alela patologică la 50% din băieţi şi 50%
din fete.
R r r
X X × X Y

R r R r r r
X X X Y X X X Y
fată băiat fată băiat
afectată afectat normală normal
 Alela patologică este transmisă de tată numai la fiice, care vor fi 100% afectate.
r r R
X X × X Y

R r r R r r
X X X Y X X X Y
fată băiat fată băiat
afectată normal afectată normal

SINDROMUL RETT
Sindromul Rett este o boală cu transmitere X-linkat dominantă, penetranţă
aproape completă şi o incidenţă de 5-15 /100 000 persoane de sex feminin. Iniţial s-a
considerat că sindromul nu se manifestă în cazul bărbaţilor, dar există cazuri clinice,
care au dovedit contrariul, majorităţii fetuşilor de sex masculin sunt avortați spontan.
Manifestări clinice. Variabilitatea fenotipică a sindromului este corelată cu
modul de inactivare al cromozomului X. Pacienţii au dezvoltare normală până la 6-18
luni, apoi pierd treptat abilitatea de a vorbi, coordonarea motorie voluntară a braţelor.
Dezvoltă microcefalie, autism, ataxie, hiperventilaţie intermitentă şi mişcări sterotipe ale
membrelor. Printre simptomele similare autismului se numără: ţipete, atacuri de panică,
plâns continuu, lipsa reciprocităţii sociale sau emoţionale, precum şi a interesului pentru
orice activitate, incapacitatea de comunicare, probleme ale echilibrului până la
incapacitatea de a merge. Mai pot să apară: statura mică cu disproporţionalitate,
malnutriţie datorită dificultăţilor de înghiţire, hipotonus, distonie, încleştare a dinţilor.
Simptomele se pot stabiliza pentru mulţi ani, în special cele legate de funcţiile cognitive.
Scolioza apare în majoritatea cazurilor până la împlinirea vârstei de 25 de ani.
Patogeneză şi gene implicate. Mutaţii ale genei MECP2 sunt prezente în 80 %
dintre cazurile de sindrom Rett clasic. O formă severă cu instalare precoce de sindrom
Rett, cunoscută şi sub denumirea de encefalopatie epileptică e determinată de mutaţii
ale genei CDKL5. MECP2 este situată pe cromozomul X (Xq28), gena face parte dintr-o
familie de proteine capabile să se lege specific de ADN metilat. MECP2, fiind X-linkată,
poate fi inactivată. Gena este implicată în dezvoltarea embriologică. Proteina MECP2
intervine în funcţionarea celulelor nervoase din creier şi se găseşte în cantităţi mari în
celulele nervoase mature. Anumite studii sugerează că proteina este implicată în
formarea sinapselor.

HIPOFOSFATEMIA X-LINKATĂ
Hipofosfatemia X-linkată (rahitismul vitamino D rezistent) este o formă X-linkată
dominantă a rahitismului, care afectează aproximativ 1:20000 de persoane.
Manifestări clinice. Boala este caracterizată prin întârzierea creşterii, afectarea
oaselor (rahitism şi osteomalacie), hipofosfatemie, deficit renal în reabsorbţia fosfaţilor
şi afectarea metabolismului vitaminei D. Problemele dentare, în special abcese
inexplicabile ale dentiţiei primare sunt semne comune ale bolii.
Patogeneză şi gene implicate. Sindromul este asociat cu gena PHEX (gena
pentru endopeptidaza reglatoare a fosfatului) situată pe cromozomul Xp22.1, care
codifică un produs ce inactivează substanţele hormon-like (fosfatonine) care
promovează excreţia fosfaţilor şi împiedică mineralizarea oaselor.

INCONTINENTIA PIGMENTI
Incontinentia pigmenti (IP) este o boală rară, X-linkată dominantă ce afectează
pigmentarea tegumentului şi care este adesea asociată cu tulburări oculare, dentare şi
de sistem nervos central. IP se caracterizează prin pierderea melaninei din stratul bazal
al epidermului; melanina se depozitează în derm ca pigment liber sau ca agregate de
melanofage.
Manifestări clinice. Leziunile pielii trec prin urmatoarele etape: pustule, rash,
hiperpigmentaţie maculară, hipopigmentare liniară. Alopecia, hipodonţia, forma
anormală a dinţilor şi unghiile distrofice se observă frecvent. O parte din pacienţi au
tulburări vasculare al retinei, ce predispun la detaşarea retinei în copilărie.
Întârzirea/retardul mental se observă ocazional.
Patogeneză şi gena implicată. Gena care cauzează IP este NEMO, localizată
pe braţul lung al cromozomului Xq28. Două treimi din noile mutaţii provin de la tată.
Activarea factorului de transcripţie nuclear KB (NF-KB) presupune intervenţia proteinei
NEMO. NF-KB este important în mecanismele imune, inflamatorii şi apoptotice. NF-KB
protejează celulele de apoptoză ca răspuns la acţiunea TNF alfa. O moleculă inhibitorie
a familiei IKB interactionează cu NF-KB şi o sechestrează în citoplasmă. IKB este
fosforilată de un complex multiproteic cu doua subunităţi kinazice. Proteina NEMO este
necesară pentru activarea complexului kinazic.