CUPRINS

CAPITOLUL I. DATE GENERALE......................................................................................3

I.1. Definiție..............................................................................................................3
I.2. Proprietățile virusurilor....................................................................................3
I.3. Mecanismul de infectare a celulei gazde.........................................................3
I.4.Variabilitatea genetică.......................................................................................5
I.5. Relaţia virus-organism gazdă...........................................................................6
I.6. Căi de pătrundere a virusurilor în organism..................................................7

CAPITOLUL II. ETIOLOGIA AFECȚIUNILOR VIRALE ȘI CLASIFICAREA

VIRUSURILOR. IMPORTANȚA ACTUALĂ A BOLILOR VIRALE..............................9
II. 1.Virusuri ADN..................................................................................................10
II. 2.Virusuri ARN..................................................................................................11
II.3. Boli infecțioase emergente..............................................................................12
II.4. Boli infecțioase reemergente..........................................................................13

CAPITOLUL III. CHIMIOTERAPIA INFECȚIEI CU HIV............................................14

CAPITOLUL IV. CHIMIOTERAPIA INFECȚIEI CU VIRUSURILE HEPATITICE A,
B, C și D....................................................................................................................................24
IV.1. Virusul hepatitei A.........................................................................................26
IV.2.Virusul hepatitei B și tratamentul infecției cu virusul hepatitei B.............26
IV.3.Virusul hepatitei C și tratamentul infecției cu virusul hepatitei C............32
IV.4.Virusul hepatitei D..........................................................................................38
CAPITOLUL V. CHIMIOTERAPIA INFECȚIEI CU VIRUSURILE HERPETICE....39
V.1. Chimioterapia infecției HSV și VZV.............................................................39
V.2. Chimioterapia infecției CMV........................................................................41
CAPITOLULVI. CHIMIOTERAPIA INFECȚIEI CU VIRUSURILE GRIPALE ȘI
PARAGRIPALE. VIRUSUL SINCIȚIAL RESPIRATOR................................................44
VI.1. Virusurile gripale..........................................................................................44
VI.2. Virusurile paragripale..................................................................................44
VI.3. Virusul sincițial respirator...........................................................................45
VI.4. Chimioterapia antivirală..............................................................................45

1
CAPITOLUL VII. CHIMIOTERAPIA INFECȚIEI CU CORONAVIRUS....................48
CAPITOLUL VIII. DISCUȚII..............................................................................................51
VIII.1. Virusul imunodeficienței umane (HIV)...................................................51
VIII.2. Virusul hepatitei B (VHB)........................................................................62
VIII.3. Virusul hepatitei C (VHC).......................................................................69
VIII.4. Virusul herpes simplex..............................................................................73
VIII.5. Virusul varicelo zosterian (VZV).............................................................77
VIII.6. Virusul citomegalic ...................................................................................78
VIII.7. Virusul gripal.............................................................................................80
VIII.8. Virusul paragripal și virusul sincițial respirator....................................81
VIII.9. Virusul SARS-CoV-2.................................................................................82
VIII.10. Rolul asistentei medicale în administrarea medicației antivirale.......88
CAPITOLUL IX. CONCLUZII..........................................................................................113
ABREVIERI..........................................................................................................................115
BIBLIOGRAFIE...................................................................................................................117

2
 CAPITOLUL I. DATE GENERALE

I.1. Definiție

Virusurile reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale infecţiilor la gazda umană,
fiind responsabile de un spectru larg de afecţiuni. Structura de bază, obligatorie, a virionului o
reprezintă nucleocapsida constituită dintr-un miez (« core ») conținând acidul nucleic =
genomul viral, protejat (înconjurat) de un înveliş proteic numit capsidă.
Virusurile formate numai din nucleocapsidă se numesc virusuri neînvelite sau neanvelopate
(nude).
Virusurile care prezintă pe lângă nucleocapsidă şi un înveliş extern lipoproteic (peplos
sau anvelopă), derivat din membrana citoplasmatică a celulei gazdă, se numesc virusuri
învelite (anvelopate). (Rogers, 2011)

I.2. Proprietățile virusurilor

1. Organizare foarte simplă: un miez genomic (ADN sau ARN) şi învelițurile externe (unul
sau mai multe) -de obicei capsidă şi uneori anvelopă virală- care sunt formate din
glicoproteine denumite antigene virale.
2. Multiplicarea virusurilor este diferită de cea a bacteriilor: virusurile sintetizează copii
multiple pe modelul iniţial, iar acest proces este denumit replicare virală.
3. Paraziţi obligatori celulari: se multiplică doar în interiorul celulelor. Paraziţi la nivel
genetic: genomul viral este adiţionat genomului celular.
4. Dimensiune redusă care le permite să traverseze filtrele bacteriologice
păstrându-şi infecţiozitatea. Virusurile cu importanţă clinică au dimensiuni cuprinse între 20-
30 nm (picornavirusuri) până la 300 nm (poxvirusuri). Ele sunt vizibile numai prin
microscopie electronică.
5. Nu posedă ribozomi sau aparat propriu de sinteză a proteinelor, mitocondrii sau sursă
proprie de energie, deci sunt metabolic inerte în afara celulei gazdă.
6. Rezistenţă naturală la antibiotice. (Dimmock, 2016)

I.3. Mecanismul de infectare a celulei gazde

3
 Capsida și învelișul lipidic, atunci când există, conțin antigene specifice și de obicei se
constituie într-un aparat specializat pentru pătrunderea virionului în celula gazdă. Anumite
componente ale acestui aparat se leagă specific de anumite structuri ale membranei celulare
cu rol de receptori pentru virusul respectiv, fenomen care se constituie în primul pas pentru
pătrunderea virionului în celula gazdă. Odată pătruns în interiorul celulei gazdă, virusul se
multiplică cu ajutorul mecanismelor metabolice proprii celulei gazdă, formând noi virioni
care se vor elibera din celula gazdă și vor infecta noi celule. Unele virusuri au efect citopatic,
distrugând celula gazdă, alte virusuri nu prezintă însă un astfel de efect. Infecțtiile produse de
virusuri care prezintă efect citopatic sunt de obicei autolimitate (se vindecă spontan), pe când
infecțiile cu virusuri care nu prezintă efect citopatic pot fi persistente. La procesul de
multiplicare virală participă, în funcție de virus, și unele componente proprii virusului.
Virusurile ADN de obicei se inseră în genomul celular și sub influența polimerazelor
celulare se formează noi molecule de ADN viral și molecule de ARN mesager (ARNm) care
vor determina sinteza de componente ale învelișului viral la nivelul ribozomilor celulari.
Componentele învelișului viral se asamblează în jurul ADN-ului viral în citoplasma celulei
gazdă formând noi virioni și în acest fel virusul se multiplică.
Virusurile ARN dispun de 2 strategii diferite în funție de virus. Unele din virusurile
ARN posedă pe lângă acidul nucleic și o ARN polimerază care, pe modelul ARN-ului viral
sintetizează un ARNm. Acesta, la nivelul ribozomilor celulei gazdă determină sinteza de
proteine virale și sinteza unei ARN polimeraze ARN dependente care va multiplica ARN-ul
viral. ARN-ul viral astfel multiplicat, împreună cu proteinele virale sintetizate de celula
gazdă, se asamblează în celula infectată formând noi virioni și astfel virusul se multiplică. O a
doua categorie de virusuri ARN o constituie însă așa-numitele retrovirusuri. Acestea posedă o
reverstranscriptază specifică virusului care, pe modelul ARN-ului viral sintetizează un lanț
ADN numit provirus. Acest provirus se inseră în genomul celulei gazdă și, prin intermediul
enzimelor proprii celulei gazdă, sintetizează noi molecule de ARN viral și molecule de
ARNm care la nivelul ribozomilor vor determina sinteza de proteine componente ale
virionului. Uneori aceste proteine componente ale capsidei virale sunt sintetizate sub forma
unor precursori de dimensiuni mari care se transformă în proteine virale sub influența unei
proteaze virale sintetizată de celula gazdă tot sub influența provirusului. Componentele
virionului se asamblează în citoplasma celulei gazdă formând astfel noi virioni. Astfel
funcționează, spre exemplu, virusul HIV care produce SIDA și care este un retrovirus. Există
și situații oarecum intermediare. Astfel,spre exemplu, virusul hepatitei B este un virus ADN
(un hepadnavirus), dar ADN-ul conținut în virion este incomplet. Virionul conține însă de

4
asemenea un fragment de ARN și o polimerază (în fapt o reverstranscriptază). După
pătrunderea virionului în celulă, sub efectul polimerazei virale, se completează ADN-ul viral
pe modelul ARN-ului viral. ADN-ul viral astfel întregit se inseră în ADN-ul celulei gazdă la
fel ca orice virus ADN sau la fel ca un provirus. ADN-ul viral astfel inserat în genomul
celular comandă sinteza, cu ajutorul mecanismelor proprii celulei gazdă, a proteinelor virale, a
ADN-ului viral, a ARN-ului viral și a polimerazei, care se asamblează în citoplasma celulei
gazdă formând astfel noi virioni. (Fulga, 2017)

I.4. Variabilitatea genetică

Variabilitatea genetică a virusurilor este un fenomen ce poate surveni în cursul replicării

virale şi este mult mai des întâlnit la virusurile ARN decât la cele ADN. De fapt, toate
virusurile ARN se pare că ar exista sub formă de amestecuri de multiple variante genetice.
Aceste amestecuri au un caracter dinamic la nivelul organismului gazdă, astfel încât la un
moment dat una dintre variantele virale poate fi dominantă faţă de celelalte, urmând ca sub
acţiunea unor factori endogeni (de exemplu sub presiunea exercitată de sistemul imun al
gazdei) sau exogeni (de exemplu în urma unor tratamente antivirale, imunomodulatoare, etc.)
să se selecteze alte variante genomice virale care să devină dominante numeric în populaţia
virală care infectează respectiva gazdă.
Principalele procese ce reflectă variabilitatea genetică sunt: mutaţia, complementarea şi
recombinarea.

A. Mutaţia. Mutaţia constă în modificarea stabilă a uneia sau mai multor gene având
drept rezultat absenţa sintezei unor proteine virale sau sinteza unor proteine virale modificate.
Caracterul de stabilitate al acestor modificări presupune transmiterea acestora la descendenţi
(mutanţi).Varianta genomică virală iniţială, neafectată de mutaţie, este desemnată ca variantă
"sălbatică" (virus « sălbatic »).
În funcţie de mecanismul de producere, deosebim mutaţii prin:
o Substituţie - înlocuirea unei baze azotate cu o alta
o Inserţie - intercalarea unei secvenţe nucleotidice suplimentare
o Deleţie - pierderea uneia sau mai multor secvenţe nucleotidice
o Inversie - schimbarea sensului unei secvenţe nucleotidice
În funcţie de modul în care survin, deosebim:
o Mutaţii spontane - determinate de erori neremediate survenite în replicarea virală.

5
o Mutaţii induse - cauzate de agenţi mutageni fizici (temperatură, radiaţii), chimici (analogi ai
bazelor azotate, etc)
În funcţie de dimensiuni:
o Mutaţii punctiforme - interesează o singură pereche de baze
o Mutaţii multisitus - interesează mai multe secvenţe de baze.
B. Complementarea. Complementarea este procesul prin care două virusuri cu genom
incomplet au capacitatea de a-şi completa reciproc produsele genice defective.
C. Recombinarea. Recombinarea este procesul prin care două virusuri au capacitatea de
a face schimb de segmente genomice. (Licker et al., 2013)

I.5. Relaţia virus-organism gazdă

Interacţiunile între virus şi celula gazdă sunt de o deosebită importanţă, în sensul că ele
pot influenţa 3 aspecte esenţiale: producerea infecţiei, tipul de infecţie și efectul final
(deznodământul) asupra gazdei.

A. Factorul viral - patogenitate, virulenţă

Termenul de patogenitate se referă la gradul de severitate al bolii cauzate de un
microorganism în comparaţie cu cele cauzate de alte microorganisme (de exemplu,
patogenitatea virusului rabic este mai mare decât cea a virusului rujeolic).
Termenul de virulenţă se referă la gradul de severitate al bolii cauzate de o tulpină în
comparaţie cu alte tulpini ale aceluiaşi microorganism. Adesea virulenţa sau absenţa acesteia
la un microorganism pot fi dependente de porţiuni extrem de reduse ale genomului. Altfel
spus, o atenuare a virulenţei se poate obţine în unele cazuri printr-o mutaţie punctiformă.
Aceste aspecte sunt de mare importanţă pentru prepararea vaccinurilor specifice precum şi din
punct de vedere epidemiologic şi terapeutic.
Un alt factor viral important îl constituie doza infectantă care uneori joacă un rol
important, în sensul că o concentraţie ridicată de virus poate determina o îmbolnăvire chiar
atunci când virulenţa nu este ridicată.
Efectul citopatic. Multe virusuri distrug celula în care se replică generând uneori aspecte
caracteristice atât in vivo cât şi in vitro, desemnate ca efect citopatic.
Liza celulară. În unele cazuri, sub influenţa proteinelor virale precoce (enzime) sinteza
unor componente celulare poate fi afectată (oprită sau modificată). De asemenea, în cursul
replicării active a unor virusuri, se pot produce acumulări intracelulare de proteine capsidale

6
care pot determina o inhibiţie a biosintezei proteice virale şi celulare. În consecinţă se produce
moartea celulară urmată de liză cu eliberarea unui număr mare de virioni.
Fuziunea celulară. Proteinele de fuziune implicate în pătrunderea unor virusuri în celulă
pot cauza şi formarea de celule gigante multinucleate (sinciţii). În aceste cazuri, virionii trec
de la o celulă la alta fără a necesita liza celulară.
Corpii de incluziune. Incluziunile pot fi localizate intranuclear şi/sau intracitoplasmatic.
Natura lor este diferită în funcţie de agentul infectant: agregate de virioni maturi, modificări
degenerative, etc.
Modificarea antigenelor suprafeţei celulare. Inducerea sintezei unor antigene celulare
modificate este valabilă mai ales în cazul virusurilor eliberate prin înmugurire. La suprafaţa
celulei infectate apar astfel antigene codificate de genomul viral care funcţionează ca
veritabili markeri şi expun celulele respective atacului sistemului imun al gazdei.

B. Factori legaţi de gazdă

Celulele pot fi infectate cu condiţia existenţei receptorilor specifici membranari. În cazul
pătrunderii virusului în celula "ţintă", el trebuie să se replice activ pentru a produce infecţia,
fapt ce nu se poate realiza decât cu condiţia ca mediul celular intern să fie propice iniţierii
primului ciclu replicativ. Elementele implicate la acest nivel nu sunt încă pe deplin elucidate
dar se pare că temperatura şi activităţile biochimice celulare sunt de importanţă majoră. În
condiţii suboptimale, replicarea virală poate fi totuşi iniţiată rezultând însă particule virale
incomplete cu capacitate scăzută de a infecta alte celule. Alţi factori legaţi de organismul
gazdă sunt:
o Vârsta - poate influenţa atât susceptibilitatea la anumite infecţii cât şi evoluţia acestora
o Statusul imun
o Anumite stări fiziologice particulare (ex. sarcina)
o Sexul
o Starea de nutriţie
o Afecţiuni asociate
Cu alte cuvinte, pătrunderea virusului în organism nu presupune întotdeauna infecţie, iar
infecţia virală nu presupune întotdeauna boală. (Popovici et al., 2019)

I.6. Căi de pătrundere a virusurilor în organism

Principalele căi de intrare a virusurilor în organism sunt:

7
A. Tractul respirator. Infecţiile virale cu poartă de intrare respiratorie sunt foarte frecvente
şi, în general, contagiozitatea acestora este extrem de ridicată datorită capacităţii de
diseminare a particulelor virale infectante de la o gazdă la alta, pe cale aeriană. Aceste aspecte
sunt favorizate de aglomerările umane şi de anotimpurile reci.
B. Tractul gastro-intestinal. Virusurile cu această poartă de intrare sunt desemnate şi ca
virusuri cu transmitere fecal-orală, infecţiile respective fiind, de regulă, asociate cu condiţii de
igienă defectuoasă.
C. Tractul genito-urinar este calea de intrare a agenţilor cu transmitere sexuală.
D. Calea cutaneo-mucoasă. În general, tegumentul constituie o barieră eficientă în calea
infecţiilor bacteriene şi a unor infecţii virale. Totuşi, unele virusuri sunt capabile să traverseze
acest obstacol producând fie infecţii mai mult sau mai puţin localizate la acest nivel (v.
papilloma, v. herpes simplex), fie infecţii generalizate. Poarta de intrare nu poate fi
întotdeauna identificată cu localizarea şi manifestările infecţiilor respective (ex. virusul
hepatitei B, HIV). (Bennett et al., 2019)

8
 CAPITOLUL II. ETIOLOGIA AFECȚIUNILOR VIRALE ȘI CLASIFICAREA
VIRUSURILOR

Taxonomia virală actuală desparte ribovirusurile (genom ARN) de dezoxiribovirusuri

(genom ADN). În cadrul acestor două categorii, virusurile se grupează (de la simplu la
complex) în tulpini, specii, genuri, subfamilii şi familii, după criteriul înrudirii secvenţei
nucleotidelor din genom.
Familia este desemnată cu sufixul -VIRIDAE. Apartenenţa la o familie presupune o
origine comună şi caractere comune care nu se întâlnesc la alte grupuri de virusuri.
Subfamilia este desemnată prin sufixul -VIRINAE.
Genul este desemnat prin sufixul -VIRUS şi este constituit din specii care au în comun
caracterele familiei, dar au şi particularităţi care le diferenţiază de alte grupuri de virusuri ce
aparţin aceleiaşi familii.
Specia se exprimă fără sufix, denumirii de "virus" adăugându-i-se numele întreg. Este
definită ca grup de tulpini virale care se deosebesc între ele prin prezenţa unor gene ce
codifică aceste deosebiri dar au asemănări genomice şi antigenice. (Dorobăţ et al., 2012)

Criterii taxonomice
1. Proprietăţile virionului: dimensiuni, formă, prezenţa peplosului
2. Proprietatile genomului: tipul de acid nucleic (ADN sau ARN), numărul de spire (simplu
sau dublu spiralat), liniar sau circular, sensul de transcriere sau polaritatea (pozitivă, negativă
sau ambele = ambisens), dimensiunea genomului.
3. Replicarea virală: strategia replicării, transcripţie, translaţie, modificări posttranslaţionale,
asamblarea şi eliberarea virionilor progeni.
4. Proprietăţile proteinelor virale: număr, secvenţa de aminoacizi, greutate moleculară,
funcţie (transcriptaze, reverstranscriptaze, hemaglutinine, neuraminidaze).
5. Proprietăţi fizico-chimice: stabilitate termică, rezistenţa la pH, radiaţii, detergenţi, solvenţi.
6. Proprietăţi biologice: spectrul gazdelor naturale (bacterii, plante, animale vertebrate sau
nevertebrate) şi experimentale, tropism celular, transmisie prin vector, aspecte serologice.
(Licker et Cioflec, 2020)

Clasificarea virusurilor pe baza acizilor nucleici virali

Acidul nucleic al unui virus conține toate informațiile necesare pentru a produce un nou
virus. Întrucât formularul standard de material genetic din sistemele vii este ADN dublu

9
catenar, virusurile conțin o gamă diversă de forme și compoziții ale acidului nucleic.
Conținutul de acid nucleic al unui virus a fost folosit ca o bază pentru clasificarea virusurilor.
Aspectul cheie al acestei scheme de clasificare este aceea că are în vedere natura genomului
virusului în termeni de mecanisme utilizate pentru a reproduce acidul nucleic și transcrie
proteinele care codifică ARNm.
Natura unei anumite probe de acid nucleic este evaluată prin determinarea compoziției
sale de bază, sensibilitate la ADNază sau ARNază, densitate plutitoare, etc. Acizii nucleici
monocatenari sunt distinși de cei dublu-catenari de absența unei creșteri accentuate a
absorbanței de lumină ultravioletă la încălzire și neechivalența proporțiilor molare ale
adeninei (A) și timinei (T) (sau uracil (U) ) sau guaninei(G) și citozinei (C). Din aceste tipuri
de analize, se pare că virusurile folosesc patru posibile tipuri de acid nucleic viral: ADN
monocatenar, ARN monocatenar, ADN dublu catenar și ARN bicatenar. (Murray, 2018)

II. 1.Virusuri ADN

Tabel I. Taxonomia și caracterizarea virusurilor ADN de importanță medicală umană

Compoziția
Familie Gen Boală infecțioasă
genomului
Simplexvirus Infecția cu
herpesvirus(simplex)
Varicelă
Varicelovirus
Zona Zoster

Herpesviridae Citomegalovirus Mononucleoză

Roseolovirus Exantem subitum

Rhadinovirus Sarcomul Kaposi
Liniar Mononucleoza
Limfocriptovirus
gammaherpesvirală
Keratoconjunctivită
Conjunctivită
Enterită
Adenoviridae Mastadenovirus
Encefalită
Meningită
Pneumonie

Poxviridae Molluscipoxvirus Molluscum contagiosum

10
 Negi virali

Veruci anogenitale
(venerice)
Circular Papillomaviridae Alfapapillomavirus
Papilom de col uterin

Neoplasme in situ, boala

Bowen

II. 2.Virusuri ARN

Tabel II. Taxonomia și caracterizarea virusurilor ARN de importanță medicală umană

Compoziția
Familie Gen Boală infecțioasă
genomului

Reoviridae Rotavirus Enterite

Coronaviridae Betacoronavirus SARS

Stomatita veziculară
cu exantem
Faringita veziculară
Meningita
Encefalomielita
Liniar Conjunctivită
Picomaviridae
Enterovirus hemoragică acută
epidemică
(enterovirală)
Poliomielita acută
Nazofaringita acută
(răceală obișnuită)
Bronșita acută
datorată rinovirusului
Hepatovirus Hepatita acută A
Flavivirus Febra dengue
Flaviviridae Hepatita
Hepacivirus
acută/cronică C
Hepeviridae Hepevirus Hepatita acută E

11
 Alphavirus Encefalite
Togaviridae
Rubivirus Rubeola
Coriomeningită
Arenaviridae Arenavirus
limfocitară benignă
Bunyaviridae Febră hemoragică
Orthomyxoviridae Influenzavirus A Gripă
Filoviridae Ebolavirus Ebola
Nazofaringita acută
Pneumonie cu virus
parainfluenzial
Laringita obstructivă
Respirovirus acută
Bronșita acută
Paramyxoviridae datorată virusului
parainfluenzal
Bronșiolită acută
Morbilivirus Rujeolă
Afecțiuni respiratorii
Pneumovirus datorate virusului
sincițial respirator
Rhabdoviridae Lyssavirus Rabia
Retroviridae HIV
(Loeffelholz et al., 2016)

IMPORTANȚA ACTUALĂ A BOLILOR VIRALE

Succesele obţinute într-un secol de luptă împotriva bolilor infecţioase au dus la o viziune
optimistă cu privire la prezentul şi viitorul lor. Fără a nega acest fapt, trebuie analizat în mod
realist cât adevăr există în această afirmaţie, pentru a preciza care este situaţia actuală a
bolilor infecţioase. Această atitudine realistă de prudenţă este justificată de situaţia actuală şi
tendinţele din patologia infecţioasă, care departe de a fi dispărut, prezintă aspecte noi, dificil
de tratat şi combătut. Ponderea morbidităţii prin bolile infecţioase rămâne crescută pe întregul
glob. ( Streinu-Cercel, 2019)

II.3. Boli infecțioase emergente

Bolile infecţioase emergente sunt cele descrise pentru prima dată la om, apar în noi arii
geografice, au o creştere rapidă în incidenţă sau sunt determinate de patogeni ce dezvoltă noi
mecanisme de rezistenţă. Există numeroase exemple de boli emergente şi reemergente, iar

12
SIDA este exemplul cel mai dramatic de boală infecţioasă nouă, cu o emergenţă rapidă în
cursul ultimilor 25 de ani.

Tabel III. Boli virale emergente

Agentul infecțios Boala asociată
Herpesvirus uman-8 Sarcom Kaposi
Virusul Andes, v. Bayou v. Lagunanegra, v. Sindrom pulmonar Hantavirus în America de
New York, v. Oran S/N
Nipah virus Encefalită
HIV Infecţia HIV/boala SIDA
Coronavirus Sindrom sever de detresă respiratorie
Virusul gripal H5N1 Gripa aviară
(Pekosz et Glass, 2006)

II.4. Boli infecțioase reemergente

Bolile infecţioase reemergente sunt acele boli complet sau relativ eradicate într-o arie
geografică, dar care reapar cu o incidenţă crescută în respectiva regiune.

Tabel IV. Boli virale reemergente

Agentul infecțios Boala asociată
Virusul Dengue Febra hemoragică Denga /şoc
Virusul Ebola Febra hemoragică în Gabon/Congo
Virusul Machupovirus Marburg Febra hemoragică
Virusul Marburg Febra hemoragică
Virusul Toscana Encefalita in Italia
(Choi, 2021)

13
 CAPITOLUL III. CHIMIOTERAPIA INFECȚIEI CU HIV

Fig.1. Structura virusului HIV

Virusul imunodeficienţei umane-HIV este un virus ARN anvelopat ce se localizează

preponderent la nivelul limfocitelor T CD4+ activate; intrarea în aceste celule se face prin
legarea de receptorii CD4+, folosind drept coreceptori structuri cunoscute precum CCR5 şi
CXCR4. Alte celule susceptibile la infectarea cu HIV sunt limfocitele T CD4+ în repaus,
monocitele, macrofagele, celulele dendritice, astrocitele (cu afectare neurologică) şi celulele
epiteliale renale.
Înainte de aprobarea zidovudinei în 1987, tratamentul infecțiilor cu HIV se concentra
asupra scăderii apariției infecțiilor oportuniste care au cauzat un grad ridicat de morbiditate și
mortalitate la pacienții cu SIDA. Astăzi, ciclul de viață viral este înțeles și o combinație de
medicamente este utilizată pentru a suprima replicarea HIV și restabilesc numărul de celule
CD4+ și imunocompetența gazdei. Acest regim multidrog este frecvent denumit terapie
antiretrovirală. Există cinci clase de medicamente antiretrovirale, fiecare dintre ele vizează
unul dintre cele patru procese virale. Aceste clase de medicamente sunt nucleozide și
nucleotide reversibile, inhibitori ai transcriptazei (INRT), inhibitori non-nucleozidici ai
reverstranscriptazei (INNRT), inhibitori ai proteazei (IP), inhibitori de intrare și inhibitori de
integrază. Există, de asemenea, doi potențatori farmacocinetici cunoscuți și sub numele de
„stimulatori”, cărora le lipsește activitatea anti-HIV și servesc mai degrabă la creșterea
concomitentă a nivelului de medicamente antiretrovirale administrate și permit o dozare mai
puțin frecventă și o variație mai mică a nivelurilor de medicamente.
Terapia inițială pentru HIV constă dintr-o combinație de doi INRT cu un inhibitor al
integrazei, un INRN sau un IP stimulat. Selecția de combinație adecvată se bazează pe:
1) evitarea utilizării a doi agenți ai aceluiași analog nucleozidic;

14
2) evitarea toxicităților suprapuse și a caracteristicilor genotipice și fenotipice ale virusului;
3) factori ce țin de pacienți, precum simptome ale bolii și boli concomitente;
4) impactul interacțiunilor medicamentoase;
5) ușurința aderării la regim.
Obiectivele terapiei sunt de a suprima maxim și durabil replicarea ARN-ului HIV, pentru
a restabili și conserva funcția imunologică, pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea legate
de HIV și pentru a îmbunătăți calitatea vieții. (Simon et al., 2006)

 Clasificarea medicației antivirale:

A. Inhibitori ai nucleozidelor reverstranscriptazei (INRT)
B. Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)
C. Inhibitori de protează (IP)
D. Inhibitori de intrare și fuziune
E. Inhibitori de integrază (INSTI)

A. Inhibitori ai nucleozidelor reverstranscriptazei (INRT)

Mecanism de acțiune: Acești agenți sunt inhibitori ai reverstranscriptazei HIV. INRT

sunt analogi ai ribozidelor native (nucleozide sau nucleotide care conțin riboză), cărora le
lipsește o grupare 3'-hidroxil. Odată ce intră în celule, acestea sunt fosforilate de enzime
celulare la analogul trifosfat corespunzător, care este încorporat preferențial în ADN-ul viral
de reverstranscriptază. Deoarece gruparea 3'-hidroxil nu este prezentă, o legătură 3 ', 5'-
fosfodiester între o nucleozidă de intrare, trifosfat și lanțul ADN în creștere nu se pot forma.
Rezistența la INRT este bine caracterizată, iar cel mai frecvent model de rezistență este
o mutație la codonul viral 184 al RT, care conferă un grad ridicat de rezistență la lamivudină
și emtricitabină, dar, mai important, restabilește sensibilitatea la zidovudină și tenofovir.
Deoarece rezistența încrucișată și antagonismul apar între agenți din aceeași clasă analogică
(timidină, citozină, guanozină și adenozină), utilizarea concomitentă a agenților cu aceeași
țintă analogică este contraindicat (de exemplu, zidovudina și stavudina sunt ambii analogi ai
timidinei și nu trebuie utilizați împreună).

1. Abacavir. Un analog al guanozinei, abacavirul are o bună biodisponibilitate la

administrare orală și un timp de înjumătățire intracelular de 12-24 ore. HIV-rezistența necesită

15
mai multe mutații concomitente și tinde să se dezvolte încet. Reacții de hipersensibilitate,
uneori letale, apar la 5% dintre pacienții cu HIV.
2. Didanozina (ddI). Biodisponibilitatea orală a ddI este redusă datorită alimentelor și
agenților chelatori. Medicamentul este eliminat de rinichi, iar doza trebuie redusă la pacienții
cu disfuncție renală. Pancreatita limitează doza și apare mai frecvent la pacienții alcoolici și la
cei cu hipertrigliceridemie. Alte efecte adverse includ neuropatie periferică, diaree, disfuncție
hepatică, hiperuricemie și efecte ale SNC.
3. Emtricitabina. Biodisponibilitatea orală bună și eliminarea renală cu un timp de
înjumătățire îndelungat permite administrarea unei doze zilnice de emtricitabină. Din cauza
propilen glicolului din soluția orală, medicamentul este contraindicat în sarcină și la copiii
mici și la pacienții cu disfuncție hepatică sau renală. Efecte adverse frecvente ale
medicamentul includ astenia, cefaleea și hiperpigmentarea palmelor și tălpilor.
4. Lamivudina (3TC). Lamivudina este biodisponibilă în proporție de 80% pe cale orală
și este eliminată aproape exclusiv de rinichi. Pe lângă utilizarea sa în regimurile HAART
pentru HIV, lamivudina este eficientă și în infecțiile cu hepatită B. Ajustarea dozei este
necesară la pacienții cu insuficiență renală. Efectele adverse ale lamivudina sunt de obicei
ușoare și includ cefalee, insomnie și oboseală.
5. Stavudina (d4T). Stavudina are o biodisponibilitate orală bună și pătrunde în
majoritatea țesuturilor, inclusiv în SNC. În cazul insuficienței renale este necesară ajustarea
dozelor. Neuropatia periferică presupune limitarea dozei și administrarea concomitentă de
didanozină sau zalcitabină. Acidoza lactică cu steatoză hepatică apare mai frecvent la
stavudină decât la alte INRT. (Waller et Sampson, 2018)
6. Fumarat de tenofovir disoproxil. Tenofovirul este un nucleosid fosfonat aciclic
(adică nucleotid), analog al adenozinei cu activitate împotriva HIV și VHB. Ca analogii
nucleozidici, tenofovirul inhibă competitiv reverstranscriptaza HIV și determină terminarea
lanțului după încorporarea în ADN. Cu toate acestea, pentru inhibarea activă a sintezei ADN
sunt necesare doar două fosforilări intracelulare. Fumaratul de tenofovir disoproxil este un
promedicament al tenofovirului activ, solubil în apă. Biodisponibilitatea orală crește de la
25% în starea de repaus alimentar, la 39% după o masă bogată în grăsimi. Eliminarea are loc
atât prin filtrare glomerulară, cât și secreție tubulară activă, iar ajustarea dozelor la pacienții
cu insuficiență renală este recomandată. Fumaratul de tenofovir disoproxil este unul dintre
agenții NRTI recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii. Afecțiunile gastro-intestinale (de
exemplu, greață, diaree, vărsături, flatulența) sunt cele mai frecvente efecte adverse. Deoarece
tenofovirul este formulat cu lactoză, acestea pot apărea mai frecvent la pacienții cu intoleranță
16
la lactoză. De asemenea, au fost raportate insuficiență renală acută și sindrom Fanconi.
Tubulopatia renală proximală asociată tenofovirului provoacă excesiv pierderi de fosfat și
calciu renal și defecte de 1-hidroxilare de vitamină D; pierderea densității minerale osoase
și osteomalacia au fost raportate. Datorită activității sale împotriva VHB, poate apărea
exacerbarea VHB dacă tratamentul este întrerupt la pacienții co-infectați cu HIV și VHB.
7. Zalcitabina (ddC). Zalcitabina are o biodisponibilitate orală ridicată. Ajustarea dozei
este necesară la pacienții cu insuficiență renală și medicamentele nefrotoxice (de exemplu,
amfotericină B, aminoglicozide). Neuropatia periferică care limitează doza este efectul advers
major al ddC. De asemenea, pot apărea pancreatită, ulcer esofagian, stomatită și artralgii.
8. Zidovudina (ZDV). Numită anterior azidotimidină (AZT), zidovudina este activă pe
cale orală și se distribuie în majoritatea țesuturilor, inclusiv SNC. Eliminarea medicamentului
implică atât metabolismul hepatic la glucuronide, cât și excreția renală. Reducerea dozelor
este necesară la pacienții uremici și la cei cu ciroză. Toxicitatea primară a zidovudinei este
supresia măduvei osoase (concomitent cu alte medicamente imunosupresoare care duc la
anemie și neutropenie. Trombocitopenia, durerile de cap, mialgia, hepatita colestatică acută,
agitația și insomnia pot apărea, de asemenea. Medicamentele care pot crește concentrațiile
plasmatice de zidovudină includ antifungici azolici și inhibitori de protează. Rifampicina
crește clearance-ul zidovudinei.
INRT și acidoza lactică. Agenții INRT, luați singuri sau în combinație cu alți agenți
antiretrovirali, pot provoca acidemie lactică și hepatomegalie severă cu steatoză. Factorii de
risc includ obezitate, tratament prelungit cu INRT și disfuncție hepatică preexistentă. Trebuie
luată în considerare suspendarea tratamentului cu INRT la pacienții care dezvoltă niveluri
crescute de aminotransferază. (Papadakis et al., 2019)

B. Inhibitori nonnucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

Mecanism de acțiune: INNRT se leagă direct de reverstranscriptaza HIV-1, rezultând

inhibarea alosterică a activității ADN-polimerazei ARN- și ADN-dependente. Situsul de
legare al INNRT este aproape, dar distinct de cel al INRT. Spre deosebire de agenții INRT,
INNRT nu concurează cu trifosfații nucleozidici și nici nu necesită fosforilare pentru a fi
activi.
Rezistența la NNRTI apare rapid în monoterapie și poate rezulta dintr-o singură
mutație. Mutațiile K103N și Y181C conferă rezistență primei generații INNRT, dar nu la
etravirină sau rilpivirină. Alte mutații (de exemplu: L100I, Y188C, G190A) pot conferi, de

17
asemenea, rezistență încrucișată la clasa INNRT. Cu toate acestea, nu există rezistență
încrucișată între INRT și INNRT; de fapt, unele virusuri rezistente la nucleozide prezintă
hipersusceptibilitate la INNRT.
.
1. Delavirdina. Interacțiunile medicamentoase sunt o problemă majoră cu delavirdina,
care este metabolizată atât de CYP3A4, cât și de CYP2D6. Nivelurile sale sanguine sunt
scăzute de antiacide, ddI, fenitoină, rifampicină și nelfinavir. În schimb, nivelurile sanguine
ale delavirdinei sunt crescute de antifungice azolice și antibiotice macrolide. Delavirdina
crește concentrațiile plasmatice ale mai multor benzodiazepine, nifedipină, inhibitori de
protează, chinidină și warfarină. Delavirdina provoacă erupții cutanate până la 20% dintre
pacienți, iar medicamentul ar trebui să fie evitat în timpul sarcinii deoarece este teratogenă.
2. Efavirenz. Efavirenz poate fi administrat o dată pe zi din cauza timpului de
înjumătățire lung. Alimentele grase pot spori biodisponibilitatea sa pe cale orală. Efavirenz
este metabolizat de citocromul hepatic P450 și este frecvent implicat în interacțiunile
medicamentoase. Toxicitatea efavirenzului include disfuncții ale SNC, erupții cutanate și
creșteri ale colesterolului plasmatic. Efavirenzul este unul dintre agenții INNRT recomandați
pentru utilizare în timpul sarcinii, dar trebuie inițiat după primele 8 săptămâni datorită
defectelor congenitale observate într-un studiu de primate la doze similare cu cele folosite la
om.
3. Etravirina. Etravirina poate fi eficientă împotriva tulpinilor rezistente la HIV și la alte
medicamente din grup. Medicamentul provoacă erupții cutanate, greață și diaree. Pot apărea
creșteri ale colesterolului seric, ale trigliceridelor și ale nivelului de transaminază. Etravirina
este un substrat, precum și un inductor al CYP3A4 și inhibă, de asemenea, CYP2C9 și
CYP2C19 și poate fi implicat în interacțiuni medicamentoase semnificative. (Ritter et al.,
2019)
4. Nevirapina. Nevirapina are o biodisponibilitate orală bună, pătrunde în majoritatea
țesuturilor, inclusiv SNC, are un timp de înjumătățire mai mare de 24 de ore și este
metabolizat de izoforma CYP3A4 hepatică. Medicamentul este utilizat în regimuri combinate
și este eficient în prevenirea transmiterii verticale a HIV atunci când este administrat ca doze
unice la mame la debutul travaliului și la nou-născut. Reacțiile de hipersensibilitate la
nevirapină includ erupție cutanată, care apare în 15-20% din pacienți, în special la femei.
Sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică care pune viața în pericol au
fost de asemenea raportate. Nivelurile din sânge ale nevirapinei sunt crescute de cimetidină
și antibiotice macrolide și scăzute de inductori enzimatici precum rifampicină.

18
 5. Rilpivirina. Rilpivirina este o diarilpirimidină puternic legată de proteine, cu un
timp de înjumătățire lung de 50 de ore. Biodisponibilitatea sa orală este dependentă de un
mediu gastric acid pentru absorbție optimă; astfel, antiacizii și antagoniștii receptorilor H2 ar
trebui separați în același timp și inhibitorii pompei de protoni sunt contraindicați. Rilpivirina
este unul dintre agenții INNRT recomandat pentru utilizare în timpul sarcinii. Rilpivirina este
metabolizată în principal de CYP3A4 și de medicamente care induc sau inhibă CYP3A4 și
pot afecta astfel clearance-ul rilpivirinei. Cele mai frecvente efecte adverse asociate cu
rilpivirina sunt erupții cutanate, depresie, cefalee, insomnie și creșterea aminotransferazei
serice. Creșterea colesterolului și a grăsimilor serice, sindromul de redistribuire au fost
raportate, de asemenea. Doze mai mari au fost asociate cu prelungirea QTc. (Katzung, 2004)

C. Inhibitori de protează (IP)

Mecanism de acțiune: Medicamentele din acest grup sunt inhibitori reversibili ai

aspartil-proteazei HIV (retropepsină), care este enzima virală responsabilă pentru scindarea
poliproteinei virale într-o serie de enzime esențiale (reverstranscriptază, protează și integrază)
și mai multe proteine structurale. Inhibarea previne maturarea particulelor virale și are ca
rezultat producerea de virioni neinfecțioși.
Rezistența la IP: Modificările genotipice specifice care conferă rezistență fenotipică
sunt destul de frecvente cu acești agenți, contraindicând astfel monoterapia. Unele dintre cele
mai frecvente mutații care conferă o rezistență largă la IP sunt substituțiile la codonii 10, 46,
54, 82, 84 și 90; numărul mutațiilor poate prezice nivelul rezistenței fenotipice. Substituția
I50L care apare în timpul terapiei cu atazanavir a fost asociată cu o susceptibilitate crescută la
alte IP. Darunavir și tipranavir par să fi îmbunătățit activitatea virologică la pacienții care au
rezistență HIV-1 la alte IP-uri.

1. Atazanavir. Acesta este un IP cu un profil farmacocinetic care permite dozarea o dată

pe zi. Absorbția orală a atazanavir necesită un mediu acid-ingestia antiacidă trebuie separată
în 12 h. Medicamentul pătrunde în lichidele cefalorahidian și seminal și suferă eliminare
biliară. Efectele adverse includ stresul gastro-intestinal, neuropatie periferică, erupții cutanate
și hiperbilirubinemie. Prelungirea intervalului QTc poate apărea la doze mari. Spre deosebire
de majoritatea IP-urilor, atazanavirul nu pare a fi asociat cu dislipidemii, depunerea grăsimii
sau un sindrom metabolic.

19
 2. Darunavir. Acest medicament este utilizat în asociere cu ritonavir sau cobicistat la
pacienții cu rezistență la tratamentul cu alte IP-uri. Medicamentul este un substrat al CYP3A4.
Darunavir conține un fragment sulfonamidic și trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu
alergie la sulfonamidă.
3. Fosamprenavir. Fosamprenavir este un promedicament, care formează amprenavir
prin hidroliza sa în tractul gastro-intestinal. Formularea medicamentului include
propilenglicol și nu trebuie utilizat la copii sau la femeile însărcinate. Absorbția
amprenavirului este împiedicată prin alimente grase. Amprenavirul afectează metabolismul
hepatic și este atât un inhibitor, cât și un inductor al CYP3A4. Drogul cauzează stres gastro-
intestinal, parestezii și erupții cutanate, acestea din urmă uneori severe suficient pentru a
justifica întreruperea consumului de droguri.
4. Indinavir. Biodisponibilitatea orală a indinavirului este bună, cu excepția prezenței
alimentelor. Efectele adverse includ greață, diaree, trombocitopenie, hiperbilirubinemie și
nefrolitiază. Pentru a reduce leziunile renale este importantă menținerea unei bune hidratare.
Rezistența la insulină poate fi mai frecventă la indinavir decât alte IP. Indinavirul este un
substrat și un inhibitor al citocromului P450 izoforma CYP3A4 și este implicată în
interacțiunile medicamentoase. Nivelurile serice de indinavir sunt crescute de antifungice
azolice și scăzute de rifamicine. Indinavirul crește nivelurile serice de antihistaminice,
benzodiazepine și rifampicină. (Safrin, 2017)
5. Lopinavir/ritonavir. În această combinație, o doză subterapeutică de ritonavir
acționează ca un potențiator farmacocinetic („rapel”) prin inhibarea metabolismului mediat de
CYP3A4 al lopinavirului. Conformitatea pacientului este îmbunătățită datorită sarcinii mai
mici a pilulelor și combinația este de obicei bine tolerată.
6. Nelfinavir. Acest IP se caracterizează prin absorbție orală crescută în prezența
alimentelor, metabolism hepatic prin CYP3A4 și un timp de înjumătățire scurt. Efectele
adverse includ diaree, care poate limita doza.
7. Ritonavir. Biodisponibilitatea orală este bună, iar medicamentul trebuie să fie luat
împreună cu alimentelele. Cele mai frecvente efecte adverse ale ritonavirului sunt iritarea
gastro-intestinală și gustul amar. Apar, de asemenea, parestezii și creșteri ale
aminotransferazelor hepatice și ale trigliceridelor din plasmă.. Ritonavir inhibă metabolismul
unei game largi de medicamente, inclusiv eritromicină, dronabinol, ketoconazol, prednison,
rifampicină și saquinavir.
8. Saquinavir. Formulările originale ale saquinavirului au avut un nivel scăzut și
biodisponibilitate orală neregulată. Efectele adverse ale saquinavirului includ greață, diaree,
20
dispepsie și rinită. Concentrațiile plasmatice ale saquinavirului sunt crescute cu antifungice
azolice, claritromicină, suc de grapefruit, indinavir și ritonavir.
9. Tipranavir. Acesta este un medicament nou utilizat în combinație cu ritonavir la
pacienții cu rezistență la tratamentul cu alte IP-uri. Medicamentul este un substrat și un
inductor al CYP3A4 și, de asemenea induce transportori de glicoproteină P, modificând
eventual absorbția gastrointestinală a altor medicamente. Astfel, pot apărea inhibitori ai
HMG-CoA reductazei (de exemplu, lovastatină) cu creșterea riscului de miopatie și
rabdomioliză.
Efectele asupra metabolismului glucidelor și lipidelor. Utilizarea IP în combinațiile
de medicamente HAART a condus la dezvoltarea unor tulburări în metabolismul
carbohidraților și lipidelor. Sindromul include hiperglicemie și rezistență la insulină sau
hiperlipidemie, cu distribuție modificată a grăsimii corporale. Pot apărea cocoașă de bivol,
ginecomastie și obezitate truncală cu lipodistrofie facială și periferică. Sindromul a fost
observat la IP-urile utilizate în regimurile HAART, cu o incidență de 30-50% și un timp
mediu de debut la aproximativ 1 an de tratament. Atazanavir nu pare să fie asociat cu
dislipidemie sau hiperglicemie. (Deeks, 2006)

D. Inhibitori de intrare și fuziune

Mecanism de acțiune: Procesul de intrare HIV-1 în celulele gazdă este complex; fiecare
pas prezintă o țintă potențială de inhibare. Atașamentul viral față de celula gazdă implică
legarea complexului viral de glicoproteina gp160 (format din gp120 și gp41) la receptorul său
celular CD4+. Această legare induce modificări conformaționale în gp120 care permite
accesul la receptorii chemokinei CCR5 sau CXCR4. Legarea receptorilor de chemokine
induce modificări conformaționale suplimentare în gp120, permițând expunerea la gp41 și
conducând la fuziunea învelișului viral cu membrana celulei gazdă și intrarea ulterioară a
miezului viral în citoplasma celulară.

1. Maraviroc. Infecția cu HIV-1 începe cu atașarea unei proteine a anvelopei HIV-ului

numită gp120 la moleculele CD4+ de pe suprafeța celulelor T helper și a altor celule care
prezintă antigen, precum macrofagele și celulele dendritice. Atașamentul din multe tulpini
HIV implică o chemokină transmembranară, receptor CCR5 (adică tulpini CCR5 - tropice
HIV). Acest receptor, o proteină umană este ținta pentru maraviroc, care blochează
atașamentul viral. Maraviroc este utilizat pe cale orală și are o bună penetrare a țesuturilor.
21
Efectele adverse ale maravirocului includ tuse, diaree, durere de mușchi și articulații și
creșteri ale transaminazelor hepatice.
2. Enfuvirtide. Este o peptidă sintetică de 36-aminoacizi. Medicamentul se leagă de
subunitatea gp41 a glicoproteinei virale, prevenind modificările conformaționale necesare
pentru fuziunea membranelor virale și celulare. Se administrează enfuvirtidă subcutanat în
combinație cu alți agenți anti-HIV la pacienți tratați anterior cu medicamente cu replicare
persistentă a HIV-1 în ciuda terapiei continue .Metabolismul său prin hidroliză nu implică
sistemul citocromului P450. Reacții la locul injectării și hipersensibilitate pot apărea. O
incidență crescută a peumoniilor bacteriene a fost raportată. (Günthard et al., 2016)

E. Inhibitori de integrază (INSTI)

Mecanism de acțiune: Această clasă de agenți leagă integraza, o enzimă virală esențială
pentru replicarea atât a HIV-1 cât și a HIV-2. Procedând astfel, inhibă transferul catenelor, al
treilea și ultimul pas al integrării provirusului, interferând astfel cu integrarea
reverstranscriptazei HIV în cromozomii celulelor gazdă.

1. Dolutegravir. Dolutegravirul este puternic legat de proteine (99%). Timpul de

înjumătățire plasmatică este de ~ 14 ore. Efectele adverse ale dolutegravirului sunt rare, dar
pot include insomnie, cefalee, niveluri crescute de aminotransferază serică, și, rareori, erupție
cutanată. Reacții de hipersensibilitate, inclusiv erupții cutanate și simptome sistemice au fost
raportate; medicamentul trebuie întrerupt imediat dacă se întâmplă acest lucru și nu trebuie
reluat. Dolutegravirul crește creatinina serică prin inhibarea secreției tubulare de creatinină,
dar nu are niciun efect asupra ratei reale de filtrare glomerulară.Dolutegravirul este
metabolizat în principal prin UGT1A1 cu o contribuție din partea CYP3A. Nivelurile de
dolutegravir pot scădea atunci când se administrează concomitent cu efavirenz, etravirină,
nevirapină, rifampicină sau rifapentină. Administrarea concomitentă cu inductorii metabolici
oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, carbamazepină și sunătoare ar trebui evitată. (Saag et
al., 2018)
2. Elvitegravir. Elvitegravirul este puternic legat de proteine (> 98%). Elvitegravir
necesită stimularea cu un medicament suplimentar, cum ar fi cobicistat (un potențiator
farmacocinetic care inhibă CYP3A4, precum și anumite proteine de transport intestinal) sau
ritonavir. Cobicistat inhibă secreția tubulară renală de creatinină; prin urmare, combinațiile de
doze fixe trebuie ajustate pentru funcția renală. Se pare că există puține efecte adverse
22
asociate cu elvitegravir, incluzând diaree, erupții cutanate și creșterea nivelurilor hepatice de
aminotransferaze. Elvitegravirul este metabolizat în principal de enzimele CYP3A, deci
medicamentele care induc sau inhibă acțiunea CYP3A pot afecta nivelurile serice de
elvitegravir. În plus, cobicistat și ritonavir inhibă puternic CYP3A. Utilizarea concomitentă a
medicamentelor antifungice azolice sunt contraindicate din cauza unei potențiale creșteri a
nivelurilor de elvitegravir.
3. Raltegravir. Timpul de înjumătățire plasmatică este de 9 ore. Medicamentul nu
interacționează cu sistemul citocromului P450, dar este metabolizat prin glucuronidare, în
special UGT1A1. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inductorilor sau inhibitorilor
UGT1A1, cum ar fi rifampicina și rifapentina necesită ajustarea dozelor de raltegravir.
Tabletele masticabile conțin fenilalanină, care poate fi dăunătoare pacienților cu
fenilcetonurie. Raltegravirul este unul dintre agenții antiretrovirali recomandați pentru
utilizare în timpul sarcinii. Efectele adverse ale raltegravirului sunt mai puțin frecvente, dar
includ greață, cefalee, oboseală, dureri musculare și creșterea amilazei serice. Reacții cutanate
fatale au fost raportate, inclusiv sindromul Stevens Johnson, reacție de hipersensibilitate și
necroliză epidermă toxică. (Flexner, 2017)

23
CAPITOLUL IV. CHIMIOTERAPIA INFECȚIEI CU VIRUSURILE HEPATITICE A,
B, C ȘI D

Fig.2. Structura virusurilor hepatitice

Virusurile hepatitei identificați în prezent (A, B, C, D și E) au fiecare o patogenie, care

implică în mod specific replicarea și distrugerea hepatocitelor. Din acest grup, hepatita B (un
virus ADN) și hepatita C (un virus ARN) sunt cele mai frecvente cauze de hepatită cronică,
ciroză și carcinom hepatocelular și sunt singurele infecții virale hepatice pentru care terapia
este disponibilă în prezent. Agenții disponibili pentru tratamentul infecțiilor cauzate prin
virusul hepatitei B (HVB) sunt mai degrabă supresive decât curative. Scopul principal al
medicamentelor utilizate pentru infecțiile cauzate de virusul hepatitei C (HVC) este eradicarea
virală. (McQuillian et al., 2010)
Avantajele terapiei hepatitei cu analogi nucleozidici / nucleotidici (AN) față de cea cu
interferoni (IFN) includ mai puține efecte adverse și o administrare orală cu o pastilă pe zi.
Principalele avantaje ale IFN față de AN sunt absența rezistenței și obținerea unor rate mai
mari de reducere a aglutininei virale. Cu toate acestea, dezavantajele IFN sunt că mai puțin de
50% dintre persoanele tratate vor răspunde, costul ridicat, administrarea prin injecție și
efectele adverse frecvente, care împiedică utilizarea acestuia la multe persoane, în special în
condiții cu resurse limitate. Există, de asemenea, o serie de contraindicații relative și absolute
la IFN, care includ prezența cirozei și hipersplenismului decompensat, a bolii tiroidiene, a
bolilor autoimune, a bolii coronariene severe, a bolii transplantului renal, a sarcinii, a
convulsiilor și a bolilor psihiatrice, a utilizării concomitente a anumitor medicamente,
retinopatie, trombocitopenie și leucopenie. IFN, de asemenea, nu poate fi utilizat la sugarii cu
vârsta mai mică de 1 an și la femeile gravide. (Almeida et al., 2021)

24
  Interferonul alfa

Interferonii sunt citokine gazdă care exercită acțiuni complexe antivirale,

imunomodulatoare și antiproliferative. Interferonul alfa pare să funcționeze prin inducerea
semnalelor intracelulare după legarea la receptorii specifici ai membranei celulare, rezultând
inhibarea penetrării virale, traducerea, transcrierea, procesarea proteinelor, maturarea și
eliberarea, precum și expresia crescută a gazdei de antigeni majori ai complexului de
histocompatibilitate, îmbunătățirea activității fagocitare a macrofagelor și creșterea proliferării
și supraviețuirii celulelor T citotoxice.
Interferonul alfa-2b este autorizat pentru tratamentul infecției cronice cu VHB;
interferonul alfa-2a, interferonul alfa-2b și interferonul alfacon-1 sunt autorizate pentru
tratamentul infecției cronice cu VHC. Interferonul alfa-2a și interferonul alfa-2b pot fi
administrate fie subcutanat, fie intramuscular; timpul de înjumătățire este de 2-5 ore, în
funcție de calea de administrare. Interferonii alfa sunt filtrați la nivelul glomerulului și suferă
o degradare proteolitică rapidă în timpul reabsorbției tubulare, astfel încât detectarea în
circulația sistemică este neglijabilă. Metabolismul hepatic și excreția biliară ulterioară sunt
considerate căi minore.
Pegilarea (atașarea polietilen glicolului la o proteină) reduce rata de absorbție după
injecția subcutanată, reduce clearance-ul renal și celular și scade imunogenitatea proteinei,
rezultând o viață mai lungă și concentrații plasmatice mai stabile. Eliminarea renală a
interferonului alfa-2a pegilat și a interferonului alfa-2b pegilat reprezintă aproximativ 30%
din clearance; doza trebuie ajustată în caz de insuficiență renală din cauza clearance-ului
afectat. Porțiunea de polietilen glicol este un polimer netoxic care este ușor excretat în urină.
Interferonul alfa-2a pegilat este autorizat pentru tratamentul cronic împotriva
VHB și infecția cu VHC; interferonul alfa-2b pegilat este autorizat pentru tratarea
infecției cronice cu VHC. Cu toate acestea, disponibilitatea unor agenți antivirali mai noi și
extrem de eficienți pentru infecția cu VHC a diminuat mult utilizarea interferonilor pentru
această indicație. (Terrault et al., 2016)
Efectele adverse ale interferonului alfa includ un sindrom asemănător gripei (de
exemplu, cefalee, febră, frisoane, mialgii și stare de rău) care apare în decurs de 6 ore după
administrare la mai mult de 30% dintre pacienți; tinde să se rezolve după administrarea
continuă. Creșterea tranzitorie a enzimelor hepatice poate apărea în primele 8-12 săptămâni de
terapie și pare a fi mai frecventă la respondenți. Efectele adverse potențiale în timpul terapiei
cronice includ neurotoxicitate (tulburări ale dispoziției, depresie, somnolență, confuzie,
25
convulsii), mielosupresie, oboseală profundă, scădere în greutate, erupție cutanată, tuse,
mialgie, alopecie, pierderea reversibilă a auzului, retinopatie, pneumonită și posibil
cardiotoxicitate. Poate să apară inducerea autoanticorpilor, determinând exacerbarea sau
demascarea bolii autoimune (în special tiroidita).
Contraindicațiile pentru terapia cu interferon alfa includ decompensare hepatică, boli
autoimune și antecedente de aritmie cardiacă. Se recomandă precauție în cazul bolii
psihiatrice, epilepsiei, bolii tiroidiene, bolii cardiace ischemice, insuficienței renale severe și
citopeniei. Interferonii alfa sunt abortivi la primate și nu trebuie administrați în timpul
sarcinii.
Interacțiunile medicamentoase potențiale includ creșterea teofilinei și nivelurile de
metadonă. Administrarea concomitentă cu didanozină nu este recomandată din cauza riscului
de insuficiență hepatică, iar administrarea concomitentă cu zidovudină poate exacerba
citopeniile. (Samuel, 2001)

IV.1. Virusul hepatitei A

 virus ARN neanvelopat, monocatenar, din genul Hepatovirus, familia Picornaviridae;

 se transmite pe cale fecal-orală
 infecţia este autolimitantă şi nu se cronicizează; rar, poate evolua spre hepatită
fulminantă
 nu există tratament specific pentru hepatita A. Prevenţia se face prin respectarea
regulilor de igienă şi prin gestionarea corespunzătoare a deşeurilor din canalizări.
Profilaxia hepatitei A pre- sau postexpunere la persoanele cu risc mare de a contracta
VHA se face prin administrarea imunoglobulinei G cu administrare intramusculară (IGIM),
care realizează o imunizare pasivă. Vaccinarea cu vaccin hepatic A (Avaxim®, Havrix®) se
face la copii de peste 1 an şi adulţi, prin administrarea a două doze, la interval de minimum
şase luni, de vaccin conţinând VHA inactivat. Este disponibil şi un vaccin combinat, care
asigură imunizare împotriva VHA şi a VHB. (Abutaleb et Kottilil, 2020)

IV.2. Virusul hepatitei B

26
 Fig.3. Structura VHB

 virus ADN mic, anvelopat, din familia Hepadnaviridae constituit din: nucleocapsidă
miez (AgHBc – core antigen) învelită de o anvelopă externă lipoproteică, ce conţine
antigenul de suprafaţă (AgHBs).
 ADN-ul parţial dublu-catenar, organizat într-o formă relaxat circulară (rcADN),
conţine patru cadre de citire (ORF - cadre libere de decodare), care codifică şapte
proteine:
 AgHBe (antigenul e al VHB)
 AgHBc (core-antigenul VHB, proteină nucleocapsidică)
 VHB polimeraza/reverstranscriptaza (enzimă cu dublu rol)
 PreS1/PreS2/AgHBs (antigenul de suprafaţă, alcătuit dintr-un amestec de proteine
mici, medii şi mari)
 xHB (antigenul x al VHB, reglator al transcripţiei necesare pentru iniţierea infecţiei).
(Ganem et Prince, 2004)

Tratamentul infecției cu virusul VHB

Nu este disponibil un tratament specific pentru tratamentul infecției acute cu hepatită B,

care de cele mai multe ori se rezolvă spontan. Obiectivele terapiei cronice cu VHB sunt
suprimarea ADN-ului VHB la niveluri nedetectabile, seroconversia AgHBe (sau rareori,
AgHBs) de la pozitiv la negativ și reducerea valorilor crescute ale nivelurilor serice de
aminotransferază. Aceste obiective sunt corelate cu ameliorarea bolii necroinflamatorii, un
risc scăzut de carcinom hepatocelular și ciroză, și o nevoie scăzută pentru transplant de ficat.
Toate terapiile licențiate în prezent ating aceste obiective. Spre deosebire de tratamentul
infecției cu VHC, vindecarea este rară. În plus, deoarece terapiile actuale suprimă replicarea
VHB fără a eradica virusul, răspunsurile inițiale pot să nu fie durabile.

27
 Începând din 2017, opt medicamente au fost aprobate pentru tratamentul infecției cronice
cu VHB în Statele Unite: cinci analogi nucleozidici / nucleotidici orali (lamivudină, adefovir
dipivoxil, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamidă, entecavir, telbivudină) și două
medicamente injectabile cu interferon (interferon alfa-2b, interferon alfa-2a pegilat).
Utilizarea interferonului standard a fost înlocuită de interferon pegilat cu acțiune îndelungată,
permițând administrarea o dată pe săptămână, mai degrabă decât zilnic sau de trei ori pe
săptămână. Avantajele interferonului sunt durata sa finită de tratament, absența selecției
variantelor rezistente și un răspuns mai durabil. Cu toate acestea, efectele adverse ale
interferonului sunt mai frecvente și pot fi severe. Mai mult, interferonul nu poate fi utilizat la
pacienții cu boală decompensată. În general, terapiile analogice nucleozidice / nucleotidice au
o tolerabilitate mai bună și produc o rată de răspuns mai mare decât interferonii și sunt acum
considerate prima linie de terapie. Terapiile combinate pot reduce dezvoltarea rezistenței.
Durata optimă a terapiei rămâne necunoscută.
Mai mulți agenți anti-VHB au, de asemenea, activitate anti-HIV, inclusiv tenofovir
disoproxil, tenofovir alafenamidă, lamivudină și adefovir dipivoxil. Emtricitabina, un INRT
utilizat în infecția cu HIV, a dus la rezultate excelente biochimice, virologice și histologice la
pacienții cu infecție cronică cu VHB, deși nu este aprobat pentru această indicație. Deși agenți
cu dual
Deși agenții cu activitate dublă față de VHB și HIV sunt deosebit de utili ca parte a unui
regim de primă linie la pacienții co-infectați, este important de reținut că exacerbarea acută a
hepatitei poate apărea la întreruperea acestor agenți; aceasta poate fi severă sau chiar fatală.
(Nguyen et al., 2020)

 Analogi nucleotidici / nucleozidici

1. Adefovir dipivoxil. Deși inițial dezvoltat pentru tratamentul infecției HIV, adefovir
dipivoxil a obținut aprobarea, la doze mai mici și mai puțin toxice, pentru tratamentul infecției
cu VHB. Adefovir dipivoxil este promedicamentul diesteric al adefovirului, un analog
nucleotidic adeninic fosfonat aciclic. Este fosforilat de kinazele celulare la metabolitul activ al
difosfatului și apoi inhibă competitiv ADN polimeraza VHB și provoacă terminarea lanțului
după încorporarea în ADN viral. Adefovir este activ in vitro împotriva unei game largi de
virusuri ADN și ARN, inclusiv VHB, HIV și herpesvirusuri. Biodisponibilitatea orală a
adefovir dipivoxil este de ~ 59% și nu este afectată de mese; este hidrolizat rapid și complet la
compusul inițial de către esterazele intestinale și sanguine. Legarea proteinelor este scăzută
28
(<5%). Timpul de înjumătățire intracelulară al difosfatului este prelungit, variind de la 5 la 18
ore în diferite celule; acest lucru face posibilă administrarea o dată pe zi. Adefovirul este
excretat atât prin filtrare glomerulară, cât și prin secreție tubulară activă și necesită ajustarea
dozei pentru disfuncția renală; cu toate acestea, poate fi administrat pacienților cu boală
hepatică decompensată. Dintre agenții orali, adefovirul poate suprima mai lent nivelurile de
ADN-VHB și cel mai puțin probabil să inducă seroconversia AgHBe. Apariția rezistenței este
de până la 29% după 5 ani de utilizare. Cu toate acestea, nu există rezistență încrucișată între
adefovir și lamivudină sau entecavir. Adefovirul este bine tolerat la dozele utilizate pentru
tratarea infecției cu VHB. O creștere reversibilă a creatininei serice a fost raportată la 3-9%
dintre pacienți după 4-5 ani de tratament. Alte efecte adverse potențiale sunt cefaleea, diareea,
astenia și durerile abdominale. Ca și în cazul altor agenți INRT, acidoza lactică și steatoza
hepatică sunt un risc, din cauza disfuncției mitocondriale. Acidul pivalic, un produs secundar
al metabolismului adefovirului, poate esterifica carnitina liberă și poate duce la scăderea
nivelului de carnitină. Cu toate acestea, nu este necesar să se administreze suplimente de
carnitină cu dozele mici utilizate pentru tratarea pacienților cu VHB (10 mg / zi). Adefovirul
este embriotoxic la șobolani la doze mari și este genotoxic în studiile preclinice. (Ozaras et
Tahan, 2018)
2. Entecavir. Entecavirul este un analog al nucleozidului ciclopentil guanozin
administrat oral care inhibă competitiv toate cele trei funcții ale ADN polimerazei VHB,
inclusiv amorsarea bazei, transcrierea inversă a catenei negative și sinteza catenei pozitive a
ADN-ului VHB. Biodisponibilitatea orală se apropie de 100%, dar este diminuată de
alimente; prin urmare, entecavir trebuie administrat pe stomacul gol. Timpul de înjumătățire
intracelular al compusului activ fosforilat este de 15 ore și timpul de înjumătățire plasmatică
este prelungit la 128-149 ore, permițând dozarea o dată pe zi. Se excretă prin rinichi, suferind
atât filtrare glomerulară, cât și secreție tubulară netă, iar doza trebuie ajustată în caz de
insuficiență renală. Entecavirul pare să aibă o barieră mai mare la apariția rezistenței decât
lamivudina. Deși selecția izolatelor rezistente cu mutația S202G a fost documentată în timpul
terapiei, rezistența clinică este rară (<1% la 5 ani). Cu toate acestea, rezistența este mai
frecventă la pacienții refractari la lamivudină (~ 50% la 5 ani). Entecavirul are o activitate
slabă anti-HIV și poate induce dezvoltarea variantei M184V la pacienții co-infectați cu VHB /
HIV, rezultând rezistență la emtricitabină și lamivudină. Entecavirul este bine tolerat.
Evenimentele adverse potențiale sunt durerea de cap, oboseală, amețeli, greață și dureri
abdominale. Administrarea concomitentă de entecavir cu medicamente care reduc funcția
renală sau concurează pentru secreția tubulară activă poate crește concentrațiile serice ale

29
entecavirului sau ale medicamentului administrat concomitent. Acidoza lactică severă a fost
raportată într-o serie de cazuri; astfel, se recomandă prudență pentru administrare în cazul
decompensării hepatice severe.
3. Lamivudină. Timpul de înjumătățire intracelular mai prelungit în liniile celulare
infectate cu VHB (17-19 ore) decât în liniile celulare infectate cu HIV (10,5-15,5 ore) permite
doze mai mici și o administrare mai puțin frecventă. Lamivudina poate fi administrată în
condiții de siguranță la pacienții cu boală hepatică decompensată. S-a demonstrat că
tratamentul prelungit scade progresia clinică a VHB, precum și dezvoltarea cancerului
hepatocelular cu aproximativ 50%. De asemenea, lamivudina a fost eficientă în prevenirea
transmiterii verticale a VHB de la mamă la nou-născut atunci când a fost administrată în
ultimele 4 săptămâni de gestație. Lamivudina inhibă ADN polimeraza VHB și
reverstranscriptazei HIV, concurând cu trifosfatul de deoxicididină pentru încorporarea în
ADN-ul viral, rezultând întreruperea lanțului. Deși lamivudina are ca rezultat suprimarea
rapidă și puternică a virusului, terapia cronică este limitată de apariția izolatelor de VHB
rezistente la lamivudină (de exemplu, L180M sau M204I/V), estimată să apară la 15-30%
dintre pacienți la 1 an și până la 65% după 5 ani de terapie. Rezistența a fost asociată cu
erupții de hepatită și boli hepatice progresive. Poate apărea rezistență încrucișată între
lamivudină și emtricitabină sau entecavir; în orice caz, adefovirul și tenofovirul își mențin
activitatea împotriva tulpinilor rezistente la lamivudină ale VHB. În dozele utilizate pentru
infecția cu VHB, lamivudina are un profil de siguranță excelent. Cefalea, greața, diarea,
amețelile, mialgia și stările de rău sunt rare. Co-infecția cu HIV poate crește riscul de
pancreatită. (Kiser et Flexner, 2017)
4. Telbivudina. Telbivudina este un analog nucleozidic timidinic cu activitate împotriva
ADN polimerazei VHB. Este fosforilat de kinaze celulare la forma activă de trifosfat, care are
un timp de înjumătățire intracelular de 14 ore. Compusul fosforilat inhibă în mod competitiv
ADN polimeraza HBV, rezultând încorporarea în ADN-ul viral și terminarea lanțului. Nu este
activ in vitro împotriva HIV-1. Biodisponibilitatea orală nu este afectată de alimente. Legarea
proteinelor plasmatice este redusă (3%) și distribuție largă. Timpul de înjumătățire plasmatică
este de aproximativ 15 ore, iar excreția este renală. Nu există metaboliți cunoscuți și nu există
interacțiuni cunoscute cu sistemul CYP450 sau cu alte medicamente. Telbivudina a indus rate
mai mari de răspuns virologic decât lamivudina sau adefovir în studiile comparative. Cu toate
acestea, apariția rezistenței, de obicei datorită mutației M204I, poate apărea la până la 22%
dintre pacienții cu durate de tratament mai mari de 1 an și poate duce la revenire virologică.
Telbivudina nu este eficientă la pacienții cu VHB rezistent la lamivudină. Efectele adverse
30
sunt ușoare; acestea includ oboseală, cefalee, tuse, greață și diaree. Atât mialgia necomplicată,
cât și miopatia cu niveluri crescute de creatinin kinază au fost raportate, la fel ca și neuropatia
periferică. Ca și în cazul altor analogi nucleozidici, în timpul tratamentului pot apărea acidoză
lactică și hepatomegalie severă cu steatoză, precum și erupții de hepatită după întrerupere.
(Elgouhari et al., 2009)
5. Tenofovir disoproxil. Tenofovirul, un analog nucleotidic al adenozinei utilizat ca
agent antiretroviral, are o activitate puternică împotriva VHB. Deși similar în structură cu
adefovir dipivoxil, studiile comparative arată o rată mai mare de răspuns virologic și
îmbunătățire histologică și o rată mai mică de apariție a rezistenței la pacienții cu infecție
cronică cu VHB. Rezistența la tenofovir nu a fost documentată în studiile clinice, chiar și la
pacienții care au fost tratați cu tenofovir de până la 8 ani. Cu toate acestea, eficacitatea este
mai scăzută la pacienții care au rezistență la adefovir și la mutații duble (A181T/V și N236T).
Cele mai frecvente efecte adverse ale tenofovirului la pacienții cu infecție cu VHB sunt
greața, durerile abdominale, diareea, amețelile și oboseala. Poate apărea insuficiență
secundară unei tubulopatii proximale și poate evolua până la insuficiență renală. Scăderea
densității minerale osoase și a sindromului Fanconi, așa cum s-a observat la pacienții infectați
cu HIV tratați cu tenofovir, nu au fost descrise la pacienții cu infecție cu VHB care au primit
tenofovir disoproxil. Fumaratul de tenofovir alafenamidă (TAF) este un promedicament
biodisponibil oral al tenofovirului care permite eliberarea îmbunătățită a nucleotidei părinte și
a metabolitului său activ de difosfat în celulele limfoide și hepatocite, astfel încât doza de
tenofovir poate fi redusă și toxicitățile minimizate. (Wilkins et al., 2019)

Prevenţia infecţiei cu VHB:

• vaccinare cu vaccin conţinând AgHBs recombinant (în vaccin hexavalent, care oferă
protecţie şi împotriva altor boli infecţioase – Hexacima®, Infanrix Hexa®), administrat în
maternitate, în primele 24 de ore de viaţă, urmat de administrări la medicul de familie, la 2, 4,
11 luni şi la 14 ani.
• vaccinuri (pentru adulţi sau pentru copii) monovalente (Engerix B®, Euvax®) sau
bivalente, care conferă protecţie şi împotriva infecţiilor VHA (Twinrix®), în scheme de
vaccinare cu trei doze, administrate la 0-1-6 luni (raportat la prima administrare).
• profilaxia postexpunere cu imunoglobulină antihepatită B (HBIG B (HBIG – Hepatect
CP® 50 UI/ml), pentru a preveni dezvoltarea infecţiilor acute şi a complicaţiilor asociate
VHB. (Nelson et al., 2016)

31
 IV.3. Virusul hepatitei C (VHC)

Fig.4. Structura VHC

Descoperit în 1989, virus ARN monocatenar, aparţinând familiei Flaviviridae din genul
Hepacivirus. Genomul VHC este reprezentat de o catenă pozitivă de ARN, care codează:
• trei proteine structurale (miez = core, E1 şi E2);
• proteine p7 cu rol de canal ionic;
• şase proteine nestructurale: NS2 ( joacă rol de proteaze ), NS3, NS4A, NS4B, NS5A (este o
proteină implicată în replicarea şi asamblarea particulelor virale) şi NS5B (are rol de
polimerază ARN dependentă, implicată în procesele posttranslaţionale).
Virusul hepatitei C (VHC) intră în hepatocit în urma interacțiunii cu factorii de intrare
celulari. Odată ajuns în celulă, un genom viral este eliberat din nucleocapsidă și o poliproteină
VHC este tradusă folosind ribozomul intern al site-ul de intrare. Poliproteina este apoi
scindată de proteazele celulare și virale pentru a produce proteine structurale și nestructurale.
(Cox et al., 2005)

Tratamentul infecției cu virusul hepatititei C

Spre deosebire de tratamentul pacienților cu infecție cronică cu VHB, obiectivul

principal al tratamentului la pacienții cu infecție cu VHC este eradicarea virală. În studiile
clinice, punctul final principal al eficacității este de obicei realizarea răspunsului viral susținut
(RVS), definit ca absența viremiei detectabile la 24 de săptămâni după finalizarea terapiei.
RVS este asociată cu ameliorarea histologiei ficatului, reducerea riscului de boală hepatică în
stadiul final și de carcinom hepatocelular și, ocazional, și cu regresia cirozei. Recidiva tardivă
apare la mai puțin de 5% dintre pacienții care realizează RVS.

32
În hepatita C acută, rata de eliminare a virusului fără terapie este estimată la 20-35%. Prin
urmare, majoritatea practicienilor aleg să întârzie terapia timp de cel puțin 6 luni după infecția
inițială. Dacă ulterior tratamentul este inițiat din cauza viremiei persistente a ARN VHC,
regimurile sunt aceleași cu cele administrate în infecția cronică VHC.
Apariția agenților antivirali cu acțiune directă (AAD) de primă generație, boceprevir și
telaprevir, a modificat dramatic peisajul pentru tratamentul optim al infecției cronice cu
VHC, care anterior a fost tratată cu combinația de interferon alfa (înlocuită cu interferon-
alfa pegilat) și ribavirină. Deoarece regimurile care conțin interferon tind să fie asociate cu
rate mai mari de evenimente adverse grave (inclusiv anemie și erupții cutanate), durată mai
mare a tratamentului, dozarea mai frecventă și interacțiunile medicamentoase semnificative
din punct de vedere clinic, acestea sunt înlocuite treptat de regimuri combinate de AAD. Mai
mult, în timp ce inhibitorii de protează VHC de primă generație (adică, boceprevir, telaprevir)
au îmbunătățit semnificativ eficacitatea interferonului pegilat plus ribavirina, aceștia au fost
înlocuiți cu AAD mai noi în ultimii 2 ani, care poate fi administrat în combinații orale, fără
interferon - cu sau fără ribavirină - cu eficacitate și tolerabilitate îmbunătățite, programe de
dozare îmbunătățite, specificitate mai mică a genotipului și mai puține interacțiuni
medicamentoase. Cu toate acestea, regimurile AAD sunt scumpe. Principalele ținte ale AAD
sunt proteinele codificate ale VHC, care sunt vitale pentru replicarea virusului.
Profilurile de siguranță ale tuturor regimurilor combinate sunt în general excelente, cu
evenimente adverse de severitate ușoară și rate foarte mici de întrerupere datorate
evenimentelor adverse din studiile clinice în absența utilizării concomitente a ribavirinei.
(Liang et al., 2004)

 Clasificarea medicației antivirale:

A. Inhibitori NS5A
B. Inhibitori ai ARN polimerazei NS5B
C. Inhibitori de protează NS3/ 4A
D. Inhibitori ai transcripției virale

A. Inhibitori NS5A. Proteina NS5A joacă un rol important în replicarea virală și

asamblarea VHC; cu toate acestea, mecanismul de acțiune al inhibitorilor NS5A rămâne
neclar.

33
 1. Daclatasvir. Daclatasvir este utilizat în asociere cu sofosbuvir pentru tratamentul
genotipurilor 1, 2 și 3. VHC Se poate lua cu sau fără alimente și nu necesită ajustare pentru
insuficiența renală sau hepatică. Este metabolizat prin CYP3A și excretat în principal în
fecale. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 12-15 ore. Daclatasvirul este
în general bine tolerat. Cele mai frecvente efecte adverse la pacienții cărora li s-a administrat
daclatasvir / sofosbuvir au fost cefaleea și oboseala, de obicei ușoare sau moderate ca
severitate. Bradicardia simptomatică gravă a fost raportată la pacienții cărora li se
administrează daclatasvir cu sofosbuvir și amiodaronă. Daclatasvirul este metabolizat în
principal prin metabolismul CYP3A și nu trebuie administrat cu inductori puternici ai acestei
enzime. Daclatasvir este un inhibitor al transportorului P-glicoproteinei (P-gp), al polipeptidei
transportoare de anioni organici (OATP) 1B1 și 1B3 și al proteinei de rezistență la cancerul de
sân (BCRP). (Baumert et al., 2019)
2. Elbasvir. Elbasvir are activitate in vitro împotriva majorității genotipurilor VHC,
precum și unele variante virale rezistente la inhibitorii anteriori NS5A. Este disponibil doar
sub formă de combinație cu doză fixă cu grazoprevir, recomandat pentru tratamentul
genotipurilor 1 și 4 ale VHC. Prezența variantelor de bază asociate rezistenței NS5A au redus
semnificativ ratele de RVS la 12 săptămâni folosind regimul elbasvir / grazoprevir la pacienții
cu genotipul 1a. Absorbția nu este dependentă de alimente. Concentrațiile maxime după
ingestie apar la o medie de 3 ore. Elbasvir este legat pe scară largă de proteinele plasmatice (>
99,9%), eliminat parțial prin metabolism oxidativ și excretat în principal în fecale. Elbasvir /
grazoprevir nu trebuie administrate pacienților cu insuficiență hepatică moderată sau severă
sau în asociere cu anioni organici care transportă inhibitori ai polipeptidelor 1B1 /
3(OATP1B1 / 3), inductori puternici sau inhibitori ai CYP3A sau efavirenz. Cele mai frecvent
raportate reacții adverse în timpul tratamentului cu elbasvir / grazoprevir au fost oboseala,
cefaleea și greața. Pot apărea creșteri ale aminotransferazelor serice. (Delang et al., 2013)
3. Ledipasvir. Este disponibil într-o combinație cu doză fixă cu sofosbuvir. Ledipasvirul
nu este recomandat pentru tratamentul infecției cu VHC, genotipul 2 (deoarece potența se
pierde în prezența polimorfismului L31M foarte răspândit) sau genotipul 3 (datorită
disponibilității terapiilor mai eficiente). Concentrațiile plasmatice maxime medii apar la 4-4,5
ore după administrarea orală de ledipasvir / sofosbuvir. Timpul mediu de înjumătățire
plasmatică al ledipasvirului după administrarea ledipasvir / sofosbuvir este de 47 de ore. Cele
mai frecvente reacții adverse la pacienții care primesc ledipasvir / sofosbuvir au fost oboseală,
cefalee și astenie.

34
 4. Ombitasvir. Ombitasvir este disponibil numai în asociere cu doză fixă cu paritaprevir
și ritonavir pentru tratamentul genotipului 4 al VHC și se administrează în asociere cu
dasabuvir, paritaprevir și ritonavir pentru tratamentul genotipului 1. La fel ca în infecția cu
HIV, ritonavirul este administrat ca „rapel” farmacologic pentru a crește concentrațiile
plasmatice de paritaprevir prin efectul său asupra CYP3A, deși nu are activitate împotriva
VHC. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 5 ore după ingestia combinației. Calea
metabolismului este prin excreție biliară. Ombitasvir este contraindicat la pacienții cu
insuficiență hepatică moderată sau severă. Ombitasvir este un inhibitor al UGT1A1. Cele mai
frecvente reacții adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat ombitasvir au fost
greață, prurit și insomnie. Aminotransferazele serice crescute au fost, de asemenea, raportate,
în special la femeile care utilizează concomitent medicamente contraceptive care conțin
etinilestradiol.
5. Velpatasvir. Velpatasvir este disponibil numai în combinație cu doză fixă cu
sofosbuvir. Este primul regim administrat o dată pe zi cu o singură tabletă cu activitate
pangenotipică. Cele mai frecvente evenimente adverse la pacienții cărora li se administrează
velpatasvir / sofosbuvir au fost dureri de cap și oboseală. (González-Grande et al., 2016)

B. Inhibitori ai ARN polimerazei NS5B. NS5B este o ARN polimerază dependentă de

ARN implicată în procesarea post-translațională necesară pentru replicarea VHC. Analogii
nucleozidici/ nucleotidici (de exemplu, sofosbuvir) vizează site-ul catalitic al NS5B și sunt
activate în cadrul hepatocitului prin fosforilare la trifosfat nucleozidic care concurează cu
nucleotidele, rezultând terminarea lanțului. Analogii non-nucleozidici (de exemplu,
dasabuvir) acționează ca inhibitori alosterici ai NS5B.

1. Dasabuvir. Dasabuvir este un inhibitor non-nucleozidic al polimerazei NS5B,

disponibil doar ca combinație cu doză fixă cu ombitasvir, paritaprevir și ritonavir pentru
tratamentul genotipului 1 al VHC. Ritonavirul funcționează ca un stimulent farmacologic
pentru creșterea concentrațiilor plasmatice de paritaprevir. Biodisponibilitatea absolută a
dasabuvirului este de 70%. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 4 ore după
ingestia combinației. Traseul principal al metabolismul se face prin CYP2C8, precum și prin
CYP3A. Cele mai frecvente reacții adeverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat
dasabuvir au fost greața, pruritul și insomnia. S-a raportat, de asemenea, creșterea
aminotransferazelor serice, în special la femeile care utilizează concomitent medicamente
contraceptive care conțin etinilestradiol. (Vespasiani-Gentilucc et al., 2015)
35
 2. Sofosbuvir. Analogul nucleotidic sofosbuvir este administrat în combinație cu mai
multe medicamente anti-VHC, inclusiv daclatasvir, simeprevir, peginterferon-alfa plus
ribavirină sau ribavirină singură. Este, de asemenea, disponibil într-o combinație cu doză fixă
cu ledipasvir pentru tratamentul genotipurilor 1, 4, 5 și 6 ale VHC. Sofosbuvirul este în
general bine tolerat. La pacienții cărora li s-a administrat sofosbuvir cu ledipasvir, cele mai
frecvent raportate efecte adverse au fost oboseala, cefaleea și astenia. Au fost raportate cazuri
rare de bradicardie simptomatică la pacienții care iau sofosbuvir și amiodaronă în asociere cu
alte AAD, în special la pacienții care primesc și beta-blocante sau la cei cu comorbidități
cardiace subiacente și / sau boli hepatice avansate. (Preciado et al., 2014)

C. Inhibitori de protează NS3 / 4A. Inhibitorii de protează NS3 / 4A sunt inhibitori ai

serinei proteazei NS3 / 4A, o enzimă implicată în procesarea post - translațională și replicarea
VHC.

1. Grazoprevir este un puternic inhibitor de protează pan-genotipic, care se leagă

reversibil la proteaza NS3 / 4A a VHC. Este diferit de inhibitorii de protează de generație
anterioară datorită activității pan-genotipului său, precum și a activității împotriva unora
dintre variantele majore asociate rezistenței (R155K și D168Y) la inhibitorii de protează de
primă generație. Este disponibil numai în combinație cu elbasvir pentru tratamentul
genotipurilor 1 și 4 ale VHC. Este eliminat parțial prin metabolism oxidativ în principal prin
CYP3A și este în mare parte eliminat în fecale. Cele mai frecvente reacții adverse raportate în
timpul tratamentului cu elbasvir/ grazoprevir au fost oboseală, dureri de cap și greață. Creșteri
ale aminotransferazelor serice pot apărea.
2. Paritaprevir. Paritaprevirul este disponibil numai în asociere cu doză fixă de
ombitasvir și ritonavir pentru tratamentul genotipului 4 al VHC și este administrat în asociere
cu dasabuvir pentru infecția cu genotipul 1. Ritonavirul funcționează ca un stimulent
farmacologic al concentrațiilor de paritaprevir prin efectul său asupra metabolismului CYP,
deși nu are activitate împotriva VHC. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse la 4-5 ore
după ingestia combinației. Calea principală a metabolismului este prin CYP3A4, precum și
prin CYP3A5. Paritaprevir este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată
sau severă. Cele mai frecvente reacții adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat
paritaprevir au fost greața, pruritul și insomnia. De asemenea, au fost raportate creșteri ale
aminotransferazelor serice, în special la femeile care utilizează concomitent medicamente
contraceptive care conțin etinilestradiol.

36
 3. Simeprevir. Simeprevirul a fost unul dintre primii inhibitori de protează disponibili;
cu toate acestea, este considerat un inhibitor de protează VHC de a doua generație datorită
afinității și specificității de legare sporită pentru NS3 / 4A. Se utilizează în combinație cu
sofosbuvir, cu sau fără ribavirină, pentru tratamentul VHC, genotipul 1, sau poate fi
administrat în asociere cu interferon-alfa și ribavirină. Simeprevir trebuie luat împreună cu
alimente pentru a maximiza absorbția. Simeprevirul nu este recomandat la pacienții cu
insuficiență hepatică moderată sau severă din cauza creșterii de 2 până la 5 ori a expunerii. În
plus, expunerile medii la simeprevir sunt de peste trei ori mai mari la pacienții cu ascendență
din Asia de Est, comparativ cu caucazienii, ducând la frecvențe potențial mai mari de
evenimente adverse. Simeprevirul este în general bine tolerat. Fotosensibilitate și erupții
cutanate au fost raportate, ocazional severe; pruritul sau greața pot apărea, de asemenea.
Deoarece simeprevir conține o porțiune sulfa, ar trebui să se ia precauție la pacienții cu
antecedente de alergie la sulf. (Salam et Akimitsu, 2013)

D. Inhibitori ai transcripției virale

1. Ribavirina. Ribavirina este un analog al guanozinei care este fosforilat intracelular de

către enzimele celulei gazdă. Deși mecanismul său de acțiune nu a fost pe deplin elucidat,
pare să interfereze cu sinteza trifosfatului de guanozină, să inhibe limitarea ARN-ului mesager
viral și să inhibe polimeraza virală dependentă de ARN-ul anumitor virusuri..
Biodisponibilitatea orală absolută a ribavirinei este de 45-64%, crește odată cu mesele bogate
în grăsimi și scade odată cu administrarea concomitentă de antiacide. Legarea de proteinele
plasmatice este neglijabilă, volumul de distribuție este mare, iar nivelurile lichidului
cefalorahidian sunt de aproximativ 70% din cel din plasmă. Dozele mai mari de ribavirină
(adică 1000–1200 mg / zi mai degrabă decât 800 mg / zi) și / sau o durată mai lungă a terapiei
pot fi mai eficiente, dar riscul de toxicitate este, de asemenea, crescut. O anemie hemolitică
dependentă de doză apare la 10-20% dintre pacienți, de obicei în primele săptămâni de
tratament. Alte efecte adverse potențiale sunt depresie, oboseală, iritabilitate, erupție cutanată,
tuse, insomnie, greață și prurit. Contraindicațiile includ anemie, stadiu terminal al
insuficienței renale, boală vasculară ischemică și sarcină. Ribavirina este teratogenă și
embriotoxică la animale precum și mutagenă în celulele mamiferelor. Prin urmare, trebuie
utilizate două forme eficiente de contracepție. Administrarea concomitentă de ribavirină cu
didanozină determină niveluri semnificativ crescute de didanozină; administrarea

37
concomitentă cu azatioprină poate duce la mielotoxicitate datorită acumulării de azatioprină.
(Martinez et Franco, 2020)

IV.4. Virusul hepatitei D (HDV, agentul delta)

Fig.5. Structura VHB și VHD

Agentul cunoscut ca HDV (virusul hepatitei D) a fost decelat sub forma unui nou antigen
nuclear care apărea în hepatocitele unor pacienţi infectaţi cu HBV. Acesta a fost denumit
antigen delta (AgHD) şi este frecvent asociat cu forme mai severe de hepatită. S-a
demonstrat ulterior că AgHD intră în compoziţia unor particule virale defective de 35-37 nm.
care apar în titru ridicat comparativ cu cel al particulelor HBV "helper".
Particulele HDV sunt constituite dintr-o anvelopă externă lipidică ce conţine AgHBs,
care încapsidează AgHD şi o moleculă mică de ARN monocatenar, circular, covalent închis.
Aceste proprietăţi neobişnuite se aseamănă cu cele ale ARN-urilor unor particule viroid-like,
sateliţi ai unor virusuri ai plantelor care influenţează dramatic evoluţia bolii iniţiate de virusul
helper. HDV este un viroid de 35 nm, cu dublă anvelopă. Sinteza anvelopei externe,
constituită din AgHBs, depinde de HBV, deoarece HDV este un virus defectiv. In schimb,
sinteza anvelopei interne, formată de antigenul delta (AgHD), depinde de genomul HDV.
Deşi există un număr de cadre libere de decodare (ORF), s-a demonstrat că doar un singur
ORF codifică proteina virală.
Infecţia HDV nu se poate produce în absenţa HBV, deci transmiterea HDV se produce
de obicei pe cale parenterală, în mod similar cu transmiterea HBV. De menţionat că
transmiterea pe cale sexuală este mai puţin eficace decât în cazul HBV.
Tratamentul recomandat pentru infecția cu VHD este interferon pegilat timp de 48
până la 72 de săptămâni. (Botelho-Souza et al., 2017)

38
 CAPITOLUL V. CHIMIOTERAPIA INFECȚIEI CU VIRUSURILE HERPETICE

Fig.6. Structură herpesvirus

Au fost descrise nouă herpesvirusuri umane: HSV-1, HSV-2, virusul varicelei zoster
(VZV), virusul Epstein-Barr (EBV), citomegalovirusul uman (CMV), herpesvirusul uman 6A
(HHV-6A), herpesvirusul uman 6B (HHV-6B), herpesvirusul uman 7 (HHV-7) și
herpesvirusul uman 8 (HHV-8). (Studhal et al., 2018)
Virusul herpetic este asociat cu un spectru larg de boli, de exemplu, herpes, encefalită
virală și infecții genitale. Medicamentele eficiente împotriva acestor virusuri își exercită
acțiunile în timpul fazei acute a infecției virale și nu au efect în timpul fazei latente.
Majoritatea medicamentelor active împotriva virusurilor herpetice sunt antimetabolite
bioactivate prin kinazele virale sau de celula gazdă pentru a forma compuși care inhibă ADN
polimerazele virale. (Aramă et Streinu-Cercel, 2002)

V.1. Chimioterapia infecției HSV și VZV

 Clasificarea medicației antivirale:

A. Analogi nucleozidici
B. Inhibitori ai fuziunii virale

A. Analogi nucleozidici

1. Aciclovir (acicloguanozină). Aciclovirul este agentul terapeutic prototipic

antiherpetic. Virusul herpes simplex (HSV) tipurile 1 și 2, virusul varicelo-zosterian (VZV) și
unele infecții mediate de virusul Epstein-Barr sunt sensibile la aciclovir. Este tratamentul la

39
alegere în encefalita HSV. Cea mai frecventă utilizare a aciclovirului este în terapia pentru
infecțiile cu herpes genital. De asemenea, este administrat profilactic pacienților seropozitivi
înainte de transplantul de măduvă osoasă și după transplantul de inimă pentru a proteja astfel
de indivizi de infecțiile herpetice.Aciclovirul este un analog de guanozină activ împotriva
virusului herpes simplex (HSV-1, HSV-2) și virusul varicelei-zoster (VZV). Medicamentul
este activat inițial de kinaza virală pentru a se forma trifosfat de aciclovir care interferează cu
sinteza virală în două moduri. Acționează ca un substrat competitiv pentru ADN polimeraza și
duce la încetarea lanțului după încorporarea sa în ADN-ul virusului .Rezistența HSV poate
implica modificări în ADN polimeraza virală. Cu toate acestea, multe tulpini rezistente de
HSV (tulpinile TK) nu au timidin kinază, enzima implicată în fosforilarea virală specifică
inițială a aciclovirului. Astfel de tulpini sunt rezistente încrucișat la famciclovir, ganciclovir și
valaciclovir. Aciclovirul se administrează pe cale intravenoasă (i.v.), orală sau topică.
Medicamentul se distribuie bine în tot corpul, inclusiv în lichidul cefalorahidian (LCR).
Aciclovirul oral este frecvent utilizat pentru tratamentul herpesului mucocutanat, leziuni
genitale și pentru profilaxia în SIDA și la pacienți imuno-compromiși (de exemplu, cei supuși
unui transplant de organ). Medicamentul oral este bine tolerat, dar poate provoca suferință
gastrointestinală și cefalee. Administrarea intravenoasă este utilizată pentru boala herpetică
severă, inclusiv encefalita și infecția HSV neonatală. Efectele toxice cu administrare
parenterală includ delir, tremor, convulsii, hipotensiune arterială și nefrotoxicitate. Aciclovirul
nu are o toxicitate semnificativă asupra măduvei osoase. Efectele adverse ale tratamentului cu
aciclovir depind de calea de administrare. De exemplu, poate apărea iritație locală prin
aplicarea topică; după administrarea orală pot apărea dureri de cap, diaree,greață și vărsături.
Disfuncția renală tranzitorie poate apărea la doze mari sau la un pacient deshidratat care
primește medicamentul pe cale intravenoasă. Timidin kinaza modificată sau deficitară și ADN
polimerazele au fost găsite în unele tulpini virale rezistente și sunt cel mai frecvent izolate de
pacienții imunocompromiși. Apare rezistența încrucișată față de ceilalți agenți din această
familie. (Wagstaff et al., 1994)

2. Valaciclovirul. Este un promedicament transformat în aciclovir prin metabolism

hepatic după administrarea orală și atinge niveluri plasmatice de 3-5 ori mai mari decât cele
obținute de aciclovir.Valaciclovirul are o acțiune mai lungă decât aciclovirul.
3. Penciclovirul. Este un derivat aciclic al nucleozidului de guanozină care este activ
împotriva HSV-1, HSV-2 și VZV. Penciclovirul se administrează local, este monofosforilat

40
de timidin kinaza virală, iar enzimele celulare formează nucleozidul trifosfat care inhibă ADN
polimeraza HSV. Penciclovir trifosfatul are un timp de înjumătățire intracelular mult mai
lung.
4. Famciclovir - este un promedicament transformat în penciclovir. Utilizat pe cale orală
în herpesul genital și pentru herpes zoster, famciclovirul este bine tolerat și este similar cu
aciclovirul prin proprietățile sale farmacocinetice. Niciunul dintre congenerii aciclovirului nu
are activitate împotriva tulpinii TK de HSV.
5. Trifluridina (trifluorotimidina) este un nucleozid pirimidinic fluorurat care inhibă
sinteza ADN-ului viral în infecțiile HSV-1, HSV-2 și CMV. Este fosforilat intracelular de
enzimele celulei gazdă și apoi concurează cu timidina trifosfat pentru încorporarea de către
ADN polimeraza virală. Incorporarea trifosfatului trifluridinei atât în ADN-ul viral, cât și în
cel al gazdei, împiedică utilizarea sa sistemică. Aplicarea unei soluții de 1% este eficientă în
tratarea cheratoconjunctivitei și a cheratitei epiteliale recurente datorate HSV-1 sau HSV-2.
Aplicarea cutanată a soluției de trifluridină, singură sau în combinație cu interferon-alfa, a fost
utilizată cu succes în tratamentul infecțiilor HSV rezistente la aciclovir.
6. Vidarabina. Vidarabina este un analog al adeninei și are activitate împotriva HSV,
VZV și CMV. Utilizarea sa pentru infecții sistemice este limitată de inactivarea metabolică
rapidă și potențialul toxic marcat. Vidarabina este utilizată local pentru cheratita herpesului,
dar nu are niciun efect asupra leziunilor genitale. Efectele toxice cu utilizare sistemică includ
iritația gatrointestinală, parestezii, tremor, convulsii și disfuncție hepatică. (Katzung et al.,
2019)

B. Inhibitori ai fuziunii virale

1. Docosanolul. este un alcool alifatic care inhibă fuziunea între membrana plasmatică a
celulei gazdă și învelișul HSV , prevenind astfel intrarea virală în celule și replicarea virală
ulterioară. Crema topică docosanol 10% este disponibilă fără prescripție medicală. Când a fost
aplicat în decurs de 12 ore de la apariția simptomelor prodromale, de cinci ori pe zi, timpul
mediu de vindecare a fost scurtat cu 18 ore, comparativ cu placebo în herpesul orolabial
recurent. Reacțiile la locul de aplicare apar în aproximativ 2% din cazuri. (Mihalache et
Azoicăi, 2000)

V.2. Chimioterapia infecției CMV

41
  Clasificarea medicației antivirale:
A. Analogi nucleozidici aciclici
B. Analogi nucleotidici fosfonați
C. Analogi pirofosfați anorganici
D. Oligonucleotide antisens

A. Analogi nucleozidici aciclici

1. Ganciclovir. Ganciclovirul, un derivat de guanozină, este trifosforilat pentru a forma

un nucleotid care inhibă ADN polimerazele CMV-ului. Mecanismele de rezistență implică
mutații ale genelor care codifică activarea fosfotransferazei virale și ADN polimeraza virală.
Tulpinile HSV cu deficit de timidin kinază sunt rezistente la ganciclovir. Ganciclovirul se
administrează de obicei intravenos și pătrunde bine în țesuturi, inclusiv în ochi și în sistemul
nervos central (SNC). Medicamentul suferă eliminare renală în proporție directă cu clearance-
ul creatininei. Biodisponibilitatea orală este mai mică de 10% . O formă de implant
intraocular de ganciclovir poate fi utilizat în retinita CMV. Ganciclovir este utilizat pentru
profilaxia și tratamentul retinitei CMV și a altor infecții cu CMV la pacienții
imunocompromiși. Efectele toxice sistemice includ leucopenie, trombocitopenie, mucozită,
disfuncție hepatică și convulsii. Medicamentul poate provoca neutropenie severă atunci când
este utilizat cu zidovudină sau alți agenți mielosupresori. Ganciclovirul este cancerigen și
teratogen și trebuie avut grijă la utilizarea în timpul sarcinii. Au fost detectate tulpini CMV
rezistente care au niveluri mai mici de trifosfat de ganciclovir. (Kotton, 2013)
2. Valganciclovir este un promedicament al ganciclovirului care există ca un amestec de
doi diastereomeri. Valganciclovir este la fel de eficient ca ganciclovirul intravenos pentru
tratamentul retinitei CMV și este, de asemenea, indicat pentru prevenirea bolii CMV la
pacienții cu transplant de organe și de măduvă osoasă cu risc ridicat. (Krishna et al., 2019)

B. Analogi nucleotidici fosfonați

1. Cidofovir. Cidofovirul este un nucleotid fosfonat și este activat exclusiv de kinazele

celulei gazdă. Difosfatul activ inhibă ADN polimerazele HSV, CMV, adenovirusului și
papilomavirusului (HPV). Deoarece fosforilarea nu necesită kinază virală, cidofovirul este
activ împotriva multor tulpini rezistente la aciclovir și ganciclovir. Rezistența este datorată
mutațiilor genei ADN polimerazei. Medicamentul este administrat intravenos și suferă
42
eliminare renală. Doza trebuie ajustată proporțional cu clearance-ul creatininei și hidratarea
completă trebuie menținută. Cidofovirul este eficient în retinita CMV, în infecțiile cu HSV
mucocutanate, inclusiv cele rezistente la aciclovir și la verucile genitale. Nefrotoxicitatea este
o toxicitate majoră pentru limitarea dozei de cidofovir, precum alte medicamente nefrotoxice,
inclusiv amfotericina B și antibiotice aminoglicozidice. (Acosta, 2017)

C. Analogi pirofosfați anorganici

1. Foscarnet. Spre deosebire de majoritatea agenților antivirali, foscarnetul nu este un

analog de purină sau pirimidină. În schimb, este un derivat pirofosfat și nu necesită activare
de kinaze virale (sau celulare). Foscarnet este aprobat pentru retinita CMV la gazdele
imunodeprimate și pentru infecțiile HSV rezistente la aciclovir. Foscarnet acționează prin
inhibarea reversibilă a ADN-ului viral și a ARN polimerazelor, interferând astfel cu sinteza
ADN-ului și ARN-ului viral. Mutația structurii polimerazei este responsabilă pentru virusurile
rezistente. Foscarnet este slab absorbit pe cale orală și trebuie injectat intravenos. Este
dispersat pe tot corpul și mai mult de 10% pătrunde în matricea osoasă, din care se
dispersează încet. Medicamentul de bază este eliminat prin filtrare glomerulară și secreție
tubulară. Medicamentul este o alternativă pentru profilaxia și tratamentul infecțiilor cu CMV,
inclusiv retinită CMV și are activitate împotriva tulpinilor rezistente la ganciclovir. Foscarnet
inhibă ADN polimeraza herpesului în tulpinile rezistente la aciclovir care au deficit de timidin
kinază și pot suprima astfel infecții herpetice rezistente la pacienții cu SIDA. Efectele adverse
sunt severe și includ nefrotoxicitate, cu tulburări ale echilibrului electrolitic (în special
hipocalcemie, hipomagnezemie), ulcerații genito-urinare și efecte ale SNC (cefalee,
halucinații). În plus, au fost raportate hipokaliemie, hipo- și hiperfosfatemie, convulsii și
aritmii. (Chen et al., 2019)

D. Oligonucleotide antisens

1. Fomivirsen. Fomivirsenul este un oligonucleotid care se leagă de ARNm-ul CMV,

inhibând sinteza timpurie a proteinelor. Medicamentul este injectat intravitreal pentru
tratamentul retinitei CMV. Rezistența încrucișată între fomivirsen și alți agenți anti-CMV
nu a fost observată. Terapia sistemică anti-CMV este recomandată pentru a proteja împotriva
bolii CMV retiniene extraoculare și contralaterale. Fomivirsen provoacă iritații, vitreită,
creșterea presiunii intraoculare și modificări ale vederii. (Aramă, 2010)
43
 CAPITOLULVI. CHIMIOTERAPIA INFECȚIEI CU VIRUSURILE GRIPALE ȘI
PARAGRIPALE. VIRUSUL SINCIȚIAL RESPIRATOR

Fig.7. Structură virus gripal

VI.1. Virusurile gripale

Virusurile gripale sunt virusuri anvelopate conţinând ARN monocatenar, al căror

genom este fragmentat în 8 segmente. Dacă o celulă este infectată simultan cu două virusuri
gripale, structura discretă a ARN-ului acestora permite ca în timpul replicării să aibă loc
rearanjări ale acidului nucleic, cu apariţia unui al treilea virus gripal, nou.
Există trei tipuri de virusuri gripale: A, B şi C, virusurile gripale A şi B putând produce
epidemii. Virusurile gripale sunt identificate şi denumite pornind de la tipul lor şi de la
proteinele de suprafaţă hemaglutinină şi neuraminidază pe care le conţin (de exemplu,
virusul A H1N1). Diferenţele care apar la nivelul acestor proteine sunt urmarea mutaţiilor
genetice suferite de virusurile gripale. Hemaglutinina virală are rol în intrarea virusului în
celule iar neuraminidaza e un rol important în ieşirea din celula-gazdă în care s-au multiplicat
particule virale nou formate şi în răspândirea lor către alte celule pe care le infectează.
Virusurile gripale infectează şi se multiplică în celulele epiteliale ciliate ale traheii şi
bronhiilor. Complicaţiile includ pneumonia virală sau pneumonia bacteriană secundară,
patogenii cel mai frecvent implicaţi fiind Staphylococcus aureus şi Streptococcus
pneumonia. (Hutchinson, 2018)

VI.2. Virusurile paragripale

Virusurile paragripale reprezintă cea mai frecventă cauză a crupului la copii și se pot
localiza la nivelul sinusurilor şi al urechii medii. Există patru serotipuri de virusuri paragripale
patogene pentru om:

44
• Tipurile 1 şi 2 circulă toamna ( laringotraheobronşite (crup), manifestate iniţial cu febră,
rinoree şi faringită, care apoi progresează spre tuse lătrătoare, cu durere în piept şi dificultăţi
de respiraţie.
• Tipurile 3 şi 4 produc focare de infecţie primăvara (tipul 3 este asociat mai ales cu
pneumonia şi bronşiolita la copii iar tipul 4 produce în general infecţii de tract respirator
superior de severitate medie).
Nu există tratament antiviral specific şi nici vaccin. Crupul se tratează simptomatic prin
administrare de corticosteroizi şi nebulizare de adrenalină. (Branche et Falsey, 2016)

VI.3. Virusul sinciţial respirator (VSR)

Virusul sinciţial respirator (VSR) este un virus ARN anvelopat, cu două grupuri
antigenice majore (A şi B), care infectează celulele epiteliale ciliare columnare ale căilor
respiratorii inferioare şi pneumocitele. Produce majoritatea bronşiolitelor şi otitelor medii la
copii. La adulţi, simptomele infecţiei respiratorii cu VSR sunt în general medii, dar la
vârstnici, la imunocompromişi şi la pacienţii cu BPOC sau insuficienţă cardiacă congestivă
pot să apară complicaţii severe.
Profilaxia se face cu cu anticorpul monoclonal palivizumab la copiii prematuri şi la cei
sub 2 ani cu displazie pulmonară sau cu boli cardiace congenitale. (Griffithset al., 2017)

VI.4. Chimioterapia antivirală

 Clasificarea medicației antivirale:

A. Inhibitori ai neuraminidazei
B. Inhibitori ai proteinei M2
C. Inhibitori ai transcripției virale

A. Inhibitori ai neuraminidazei

1. Oseltamivir și zanamivir sunt eficienți atât împotriva virusurilor gripale de tip A, cât
și de tip B. Acestea nu interferează cu răspunsul imun la vaccinul antigripal. Administrate
înainte de expunere, inhibitorii neuraminidazei previn infecția și, atunci când sunt administrați
în 24 până la 48 de ore de la debutul simptomelor, scad modest intensitatea și durata
simptomelor. Virusurile gripale utilizează o neuraminidază specifică care este inserată în
45
membrana celulei gazdă în scopul eliberării de virioni nou formați. Această enzimă este
esențială pentru ciclul de viață al virusului. Oseltamivirul și zanamivirul inhibă selectiv
neuraminidaza, prevenind astfel eliberarea de noi virioni și răspândirea lor de la celulă la
celulă. Oseltamivirul este un promedicament activ oral, care este hidrolizat rapid de ficat
până la forma sa activă. Zanamivirul nu este activ pe cale orală și se administrează prin
inhalare. Ambele medicamente sunt eliminate neschimbate în urină. Cele mai frecvente
efecte adverse ale oseltamivirului sunt disconfortul gastro-intestinal și greața, care pot fi
ameliorate prin administrarea medicamentului cu alimente. Iritarea căilor respiratorii are loc
în administrarea de zanamivir. Trebuie utilizat cu precauție la persoanele cu astm sau boli
pulmonare obstructive cronice, deoarece poate apărea bronhospasm. (Gaitonde et al., 2019)
2. Peramivir. Inhibitorul neuraminidazei peramivir, un analog ciclopentan, are activitate
atât împotriva virusurilor gripale A cât și a virusului B, și este aprobat ca o doză unică de 600
mg i.v. pentru tratamentul gripei acute necomplicate la adulți. Ca și în cazul altor inhibitori ai
neuraminidazei, tratamentul timpuriu este optim (adică în decurs de 48 de ore). Principalul
efect secundar potențial este diareea, au fost raportate rareori și reacții cutanate grave sau de
hipersensibilitate (de exemplu, sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform). În plus, ca și în
cazul altor inhibitori ai neuraminidazei, a fost raportat un risc crescut de halucinații, delir și
comportament anormal la pacienții cu gripă care primesc peramivir. (Ison, 2017)

B. Inhibitori ai proteinei M2

1. Amantadina și Rimantadina. Amantadina (clorhidrat de 1-aminoadamantan) și

derivatul său α-metilic, rimantadina, sunt amine triciclice din familia adamantanelor care
blochează canalul ionic protonic M2 al particulei virusului și inhibă un timpuriu pas în
replicarea virusului gripal A (dar nu și al gripei cu virus B). Acestea previn dezvelirea, prin
legarea la un canal de protoni care este necesar la debutul infecției pentru acidificarea
nucleului virusului. Acidificarea nucleului activează ARN-transcriptaza virală. Aceste
medicamente se utilizează profilactic împotriva infecției cu virusul gripal A și pot reduce
durata simptomelor dacă este administrat în 48 de ore de la contact. Din fericire, există o
rezistență încrucișată minimă la inhibitorii neuraminidazei. Efectele toxice ale acestor agenți
includ iritație gastro-intestinală, amețeli, ataxie și vorbire neclară. Activitatea rimantadinei nu
este mai mare decât cea a amantadinei, dar are un timp de înjumătățire mai lung și nu necesită
ajustarea dozelor în insuficiență renală. (Jefferson et al., 2006)

46
 C. Inhibitori ai transcripției virale

1. Ribavirina este utilizată în tratamentul sugarilor imunosupresați și a copiilor mici cu

infecții severe cu VSR. Inhibă replicarea virusurilor ARN și ADN. Medicamentul este mai
întâi fosforilat la derivații 5'-fosfat. Produsul principal al ribavirinei trifosfat își exercită
acțiunea antivirală prin inhibarea formării de guanozină trifosfat, prevenirea plafonării ARN
mesager viral (ARNm) și blocarea ARN polimerazei dependente de ARN. Ribavirina este
eficientă pe cale orală și prin inhalare. Un aerosol este utilizat în tratamentul infecției cu VSR.
Absorbția este crescută dacă medicamentul oral este luat cu o masă grasă. Medicamentul și
metaboliții săi sunt eliminați în urină. Efectele adverse includ anemie tranzitorie dependentă
de doză. De asemenea, a fost raportată creșterea bilirubinei. Aerosolul poate fi mai sigur, deși
funcția respiratorie la sugari se poate deteriora rapid după inițierea tratamentului cu aerosoli.
Prin urmare, monitorizarea este esențială. Ribavirina este contraindicată în timpul sarcinii.
(Whalen, 2019)

47
 CAPITOLUL VII. CHIMIOTERAPIA INFECȚIEI CU CORONAVIRUS

Fig.8. Structură coronavirus

Coronavirusurile sunt virusuri ARN anvelopate și se multiplică în celulele epiteliale ale

nazofaringelui. Majoritatea coronavirusurilor produc răceală comună (15% dintre răcelile
comune se datorează coronavirusurilor).
Există însă tulpini tulpini care produc afecţiuni mult mai severe, cel puţin la unele grupe
de risc. În 2002, în China a apărut un coronavirus denumit SARS-CoV, care s-a răspândit
rapid în regiune şi apoi în Hong Kong, Vietnam, Singapore şi mai puţin în alte zone, unde a
fost dus de călători provenind din aceste zone în care a fost endemic. Epidemia a durat 18
luni, fiind caracterizată caracterizată de transmitere facilă de la om la om (multe dintre
persoanele persoanele afectate afectate au fos cadre medicale implicate în îngrijirea
pacienţilor infectaţi) şi de mortalitate ridicată, mai ales în rândul vârstnicilor şi al celor
suferinzi de alte boli cronice cronice (de exemplu, mortalitatea a fost de 50% la pacienţii care
sufereau deja de boli pulmonare). În 2012, un alt focar de infecţii severe produse produse de
un coronavirus a apărut în Arabia Saudită. Virusul a fost denumit MERS-CoV, deoarece a
circulat (şi continuă să circule, dată fiind rata de mutaţii rapide) în Orientul Mijlociu.
Simptomele de răceală comună care apar în infecţia cu coronavirus se datorează
producerii de citokine şi chemokine; apar după o perioadă de incubaţie de 2 zile şi au un
maxim la 3-4 zile după expunere. Răspunsul inflamator exagerat produs de SARS-CoV,
MERS CoV şi SARS-CoV-2 este cel care generează morbiditate şi mortalitate ridicate.
Infecţiile cu SARS-CoV produc febră ridicată, cefalee, mialgie şi tuse neproductivă, care
progresează către afectare pulmonară severă, mai ales la vârstnici şi la pacienţii afectaţi de
boli cronice (diabet, boli cardiovasculare, hepatită, boli pulmonare cronice). Infecţiile cu
MERS-CoV pot avea manifestări medii de infecţii ale tractului respirator superior, dar în

48
multe cazuri se agravează, cu apariţia insuficienţei respiratorii sau a insuficienţei multiple de
organe.
În lipsa terapiei antivirale specifice şi a vaccinului, pentru controlul şi prevenţia
infecţiilor severe cu coronavirusuri sunt de maximă importanţă distanţarea socială şi folosirea
corespunzătoare a echipamentelor personale de protecţie. (Su et al., 2016)

 Clasificarea medicației antivirale:

A. Analogi nucleotidici
B. Inhibitori de protează

A. Analogi nucleotidici

1. Remdesivir
• Dezvoltatat de Gilead Sciences în 2014 ca tratament pentru Virusul Ebola Hemoragic și
virusul Marburg.
• Analog nucleotidic derivat de adenozină - spectru larg contra virusurilor ARN
monocatenare.
• GS-441524 forma activă inteferă cu ARN polimeraza ARN dependentă și blochează
citirea de către exoribonuclează (ExoN), scăzând producția de ARN (prin inducerea de
mutații sau terminarea prelungirii lanțurilor).
În comparație cu grupul de control, remdesivir poate reduce efectiv titrul virusului la
șoareci infectați cu MERS-CoV, reduce afectarea țesutului pulmonar și are efect mai bun
decât cel al grupului tratat cu lopinavir/ opinavir/ ritonavir combinat cu interferon-β. Reduce
eliminarea virusului după două zile de administrare.
Efecte adverse: creșterea transaminazelor, creșterea moderată, reversibilă a timpului de
protrombină fără modificarea INR, greață, vărsături. Conține sulfobutileter-β-ciclodextrină
care este asociată cu toxicitate renală. Nu interferă major cu CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4, P-
gp, OATP transportori, fără interacțiuni cu dexametazona și nu se asociază cu
hidroxiclorochina pentru că îi scade activitatea antivirală. (Pruijssers et Denison, 2019)

B. Inhibitori de protează

1. Lopinavir / ritonavir și alți inhibitori de protează HIV (darunavir / cobicistat)

49
 Replicarea SARS-CoV-2 depinde de clivarea poliproteinelor în polimeraza ARN
dependentă și de o helicază. Cele 2 proteaze responsabile sunt: 3-chimotripsin-like proteaza
(3CLpro) și papain-like proteaza (PLpro).
Lopinavir / ritonavir inhibă (SARS-CoV) 3CLpro în vitro. Deși combinația are efect în
vitro împotriva SARS-CoV, selectivitatea este redusă și dozele la care apare efectul depășesc
dozele tolerabile (în vivo). Lopinavirul se excretă la nivel gastrointestinal și de aceea
enterocitele infectate de coronavirus sunt expuse la concentrații mai mari de medicament.
Darunavir inhibă enzima 3CLpro SARS-CoV-2 și posibil enzima PLpro; în vitro nu au
existat rezultate promițătoare.
Efecte adverse: greață, vărsături, diaree, creștera transaminazelor, creșterea intervalului
PR si QT cu torsada vârfurilor. (Ahsan et al., 2020)

50
 CAPITOLUL VIII. DISCUȚII

VIII.1. Virusul imunodeficienței umane (HIV)

ART este recomandat tuturor pacienţilor adulţi cu infecţie HIV cronică, indiferent de
valoarea CD4+. Se recomandă efectuarea testului genotipic de rezistenţă înainte de iniţierea
ART, ideal la momentul diagnosticării sau anterior introducerii tratamentului. Dacă TARV
trebuie iniţiat înainte de testul genotipic de rezistenţă, se recomandă introducerea în prima
linie de tratament a unui agent cu barieră genetică înaltă la rezistenţă (ex. IP/r, IP/c sau DTG).
În mod ideal, valorile CD4 şi HIV-VL ar trebui repetate pentru a obţine date de baseline prin
care se evaluează răspunsul la tratament. TARV ar trebui recomandat indiferent de valoarea
CD4 pentru a reduce transmiterea pe cale sexuală, transmiterea materno fetală (înainte de al
treilea trimestru de sarcină) sau riscul apariţiei bolilor asociate SIDA.

Tabel V. Regimuri terapeutice recomandate (se va opta pentru unul din regimuri)

Regim Doză Restricţii alimentare Precauţii

2 INRT+INSTI
Antacidele care
conţin Al/Ca/Mg
sau multivitaminele
ABC/3TC/DTG
ABC/3TC/DTG Fără alimente se administrează
600/300/50 mg, 1
separat (minimum 2h
tabletă qd
după sau 6h înainte)
DTG 50 mg bid cu
rifampicină
Antacidele care
TAF/FTC 25/200 conţin Al/Ca/Mg
mg, 1 tabletă qd sau sau multivitaminele
TAF/FTC sau TDF/FTC 300/200 Fără alimente se administrează
TDF/FTC + DTG mg, 1 tabletă qd separat (minimum 2h
+ DTG 50 mg, 1 după sau 6h înainte)
tabletă qd DTG 50 mg bid cu
rifampicină
TAF/FTC/EVG/c Antacidele care
10/200/150/150 mg, conţin Al/Ca/Mg
TAF/FTC/EVG/c sau 1 tabletă qd sau Cu alimente sau multivitaminele
TDF/FTC/EVG/c TDF/FTC/EVG/c se administrează
300/200/150/150 mg, separat (minimum 2h
1 tabletă qd după sau 6h înainte
TAF/FTC sau TAF/FTC 25/200 Fără alimente Nu se recomandă
TDF/FTC + RAL mg, 1 tabletă qd sau administrarea

51
 TDF/FTC 300/200 concomitentă a
mg, 1 tabletă qd anatcidelor care
+ RAL 400 mg, 1 conţin Al/Ca/Mg.
tabletă bid RAL 400 sau 800
mg bid cu
rifampicină
2 INRT + INNRT
Numai dacă CD4 >
200 cel/µL şi HIV-
VL < 100,000
TAF/FTC/RPV
copii/mL.
25/200/25 mg, 1
IPP- contraindicat;
TAF/FTC/RPV sau tabletă qd sau Cu alimente (min 390
antagonişti ai
TDF/FTC/RPV TDF/FTC/RPV Kcal necesare)
receptorilor H2 vor fi
300/200/25 mg, 1
administraţi cu 12 ore
tabletă qd
înainte sau la 4 ore
după administrarea
RPV.
2 INRT + IP/r sau
IP/c
TAF/FTC 10/200
mg, 1 tabletă qd sau
TDF/FTC 300/200
Monitorizarea
TAF/FTC sau mg, 1 tabletă qd
Cu alimente pacienţilor cunoscuţi
TDF/FTC + DRV/c DRV/c 800/150 mg,
cu alergie la
sau + DRV/r 1 tabletă qd sau +
sulfonamidă.
DRV 800 mg, 1
tabletă qd + RTV 100
mg, 1 tabletă qd

Tabel VI. Regimuri alternative (pot fi administrate în situaţia în care nici unul dintre
regimurile terapeutice recomandabile unui pacient nu sunt disponibile sau fezabile)
Regim Doză Restricţii alimentare Precauţii
2 INRT + INSTI
Fără alimente Nu se recomandă
administrarea
ABC/3TC 600/300 concomitentă a
mg, 1 tabletă qd + antacidelor care
ABC/3TC + RAL
RAL 400 mg, 1 conţin Al sau Mg.
tabletă bid RAL 400 sau
800mg bid cu
rifampiciă.
2 INRT + NNRTI
ABC/3TC 600/300 La culcare sau cu
Numai dacă HIV-VL
ABC/3TC + EFV mg, 1 tabletă qd + două ore
< 100,000 copii/mL
EFV 600 mg, 1 înainte de cină

52
 tabletă qd
TDF/FTC/EFV La culcare sau cu
TDF/FTC/EFV 300/200/600 mg, 1 două ore
tabletă qd înainte de cină
2 INRT + IP/r sau
IP/c
ABC/3TC 600/300
mg, 1 tabletă qd
ABC/3TC + ATV/c 300/150
Numai dacă HIV-VL
+ ATV/c sau mg, 1 tabletă qd sau Cu alimente
< 100,000 copii/mL
+ ATV/r(v + ATV 300 mg, 1
tabletă qd + RTV 100
mg, 1 tabletă qd
TAF/FTC 10/200 mg
1 tabletă qd sau
TDF/FTC 300/200
mg, 1 tabletă qd
TAF/FTC sau
+ ATV/c 300/150 mg Numai dacă HIV-VL
TDF/FTC + ATV/c Cu alimente
1 tabletă qd sau+ < 100,000 copii/mL
sau ATV/r
ATV 300 mg, 1
tabletă
qd + RTV 1 tabletă
100 mg qd
ABC/3TC 600/300
mg, 1 tabletă qd
Monitorizarea
+ DRV/c 800/150
ABC/3TC + DRV/c pacienţilor cunoscuţi
mg, 1 tabletă qd sau Fără alimente
sau + DRV/r cu alergie la
+ DRV 800 mg, 1
sulfonamidă.
tabletă qd + RTV 1
tabletă 100 mg qd
TAF/FTC 10/200 mg
1 tabletă qd sau A se utilliza cu
TDF/FTC 300/200 atenţie în tratamentul
TAF/FTC sau
mg, 1 tabletă qd Cu alimente pacienţilor aflaţi la
TDF/FTC + LPV/r
+ LPV 200 mg + risc de boală
RTV 50 mg, 2 tablete cardiovasculară.
bid
Alte combinaţii
3TC 300 mg, 1
tabletă qd + LPV 200
3TC + LPV/r mg, 2 tablete bid + Cu alimente
RTV 50 mg, 2 tablete
bid
RAL 400 mg, 1 Cu alimente Numai dacă CD4+ >
tabletă bid 200 cel/µL şi
+ DRV/c 800/150 HIV-VL < 100,000
RAL + DRV/c sau
mg, 1 tabletă qd sau copii/mL. Nu se
+ DRV/r
+ DRV 800 mg, 1 recomandă
tabletă qd + RTV 100 administrarea
mg, 1 tabletă qd concomitentă a

53
 antacidelor care
conţin Al sau Mg

- ABC este contraindicat dacă HLA-B*5701 este pozitiv. Chiar dacă HLA-B*5701 este
negativ, consilierea despre riscul HSR rămâne obligatorie. ABC trebuie utilizat cu atenţie în
tratamentul pacienţilor cu risc crescut de BCV (> 20%);
- În anumite ţări TDF este etichetat cu 245mg în loc de 300 mg pentru a evidenţia concentraţia
metabolitului activ (tenofovir disoproxil). Dacă este posibil, combinaţia care conţine TDF
poate fi înlocuită cu o combinaţie similară, pe bază de TAF, în mod special la pacienţii HIV
pozitivi în vârstă sau pacienţii cu sau aflaţi la risc de osteoporoză sau boală renală. Luaţi în
calcul faptul că datele care compară TAF/FTC vs TDF/FTC când cel de-al treilea medicament
este altul decât EVG/r sunt relativ puţine şi că în prezent se desfăşoară studii pe acest
segment. Utilizaţi TAF/FTC/EVG/c numai dacă eGFR > 30mL/min. TAF este utilizat la 10
mg când este co-adminsitrat cu agenţi care inhibă P-gp şi la 25 mg când este co-adminsitrat cu
agenţi care nu inhibă P-gp;
- Evitaţi administrarea TDF în cazul în care este necesară monitorizarea renală sau pentru
osteoporoză;
- Dacă TDF/FTC nu este dispsonibil, alternativa ar putea fi: TDF+3TC, ca agenţi separaţi;
- A se utiliza TDF/FTC/EVG/c numai dacă eGFR ≥ 70 mL/min. Nu se recomandă iniţierea
TDF/FTC/EVG/c pacienţilor cu eGFR < 90 mL/min, cu excepţia cazurilor în care acest regim
este cel preferat;
- EFV: nu va fi administrat în cazul pacienţilor care au în antecedente tentative de suicid sau
boli mintale; nu este activ împotriva tulipinilor HIV-1 şi HIV-2, grup O;
- Co-administrarea PPI este contraindicată. Dacă PPI nu poate fi evitat, luaţi în considerare un
regim alternativ; dacă este cazul. Creşterea dozei de ATV la 400 mg qd poate fi luată în
calcul, însă cu monitorizare atentă, dozele de PPI comparabile cu omeprazol 20 mg nefiind
depăşite şi administrate cu 12 ore înainte de ATV/r. Antagonişti ai receptorilor H2 vor fi luaţi
cu 12 ore înainte sau la 4 ore după administrarea ATV. (Lundgren et al., 2015)

1.Infecţia HIV primară

Definiţie:
• Expunere la risc ridicat în primele 6 luni înainte de testare, şi
• Cantitate detectabilă de virus în plasmă (p24 Ag şi/sau HIV-ARN) şi/sau
• Reactivitate anticorpi anti-HIV (negativ sau nedeterminat sau slab pozitiv)

54
• Cu (23-92%) sau fără semne clinice
Clasificarea infecţiei HIV primare:
• Infecţie acută: depistare HIV (p24 Ag şi/sau HIV-ARN) în absenţa anticorpilor HIV
• Infecţie recentă: depistare anticorpi HIV; până la 6 luni după infectare.
Iniţierea tratamentului specific antiretroviral: Se recomandă iniţierea tratamentului
antiretroviral tuturor persoanelor HIV pozitive. Anumite circumstanţe necesită iniţierea
imediată ART.
Circumstanţe în care se recomandă iniţierea imediată a tratamentului (consiliere):
infecţie acută, simptome severe sau prelungite, boală neurologică, vârsta ≥ 50 ani, CD4+ <
350 cel/µL.
Recomandările se bazează pe:
• Beneficiile virologice şi imunologice demonstrate dar şi beneficiile clinice anticipate ale
tratamentului introdus devreme
• Risc redus de transmitere HIV
• De obicei, interval scurt între depistarea infecţiei HIV primare şi valoarea CD4+ < 500
cel/µL
• Anxietate redusă şi dezvlăuire mai facilă a diagnosticului în faţa familiei.
Pacientul infectat HIV trebuie să îşi dorească să ia tratamentul, rolul consilierii, în
această etapă, fiind promovarea beneficiilor iniţierii ART devreme. De asemenea, pacientul
trebuie să cunoscă şi posibilele dezavanataje ale terapiei iniţiate timpuriu. Persoanele
asimptomatice, cu infecţie HIV primară depistată recent şi valoare stabilă CD4+ care decid să
nu ia tratament specific antiretroviral trebuie monitorizate în conformitate cu recomandările în
cazul infecţiilor stabilizate (cronice). Odată iniţiată terapia, aceasta trebuie continuată. Nu se
recomandă întreruperea acesteia.
Alegerea tratamentului:
• Pacientul cu infecţie HIV ar trebui recrutat într-un studiu clinic sau în studii care cercetează
strategii de vindecare
• Orice utilizare a profilaxiei pre sau post-expunere trebuie stabilită şi luată în calcul
• Se recomandă efectuarea unui test de rezistenţă, în toate cazurile, cât de repede posibil, după
diagnosticare. Se recomandă metoda genotipică (şi nu metoda fenotipică), datorită
sensibilităţii ridicate şi disponibilităţii
• În cazurile în care tratamentul este necesar imediat acesta nu poate fi iniţiat înainte de a avea
rezultatatul testului de rezistenţă. Deşi există din ce în ce mai multe dovezi, ghidurile actuale
recomandă iniţierea TARV cu un IP/r sau IP/c pentru a creşte bariera la rezistenţă a întregului

55
regim terapeutic. INSTI ar trebui, de asemenea, inclus pentru inducerea rapidă a supresiei
virale. Aşadar, se va lua în calcul o combinaţie între TDF/ TAF, FTC şi, fie DRV intensificat
sau un INSTI, cu regim ajustat dacă este nevoie- la aflarea rezultatului testului de rezistenţă şi
obţinerea supresiei virale. Dacă acest regim terapeutic nu este disponibil, datele naţionale
epidemiologice pentru rata de prevalenţă şi tiparele transmiterii rezistenţei medicamentoase
(în cazurile în care este disponibilă şi reprezentativă) pot contribui la alegerea tratamentului.

2.Strategii de switch TARV pentru persoanele cu viremie controlată

Definiția viremiei controlate: Studiile clinice care cercetează strategiile de switch
terapeutic definesc supresia virală ca HIV-VL < 50 copii/mL timp de cel puţin, 6 luni.
Indicații:
1. Toxicitate documentată determinată de unul sau mai multe antiretrovirale incluse în schema
de tratament. Exemple de situaţii care impun switch-uri reactive: lipoatrofie (d4T, AZT),
efecte adverse asupra SNC (EFV), diaree (IP/r) şi icter (ATV).
2. Prevenirea toxicităţii pe termen lung. Exemple de switch proactiv: prevenirea lipoatrofiei la
persoanele care primesc d4T sau AZT.
3. Evitarea interacţiunilor medicamentoase
4. Sarcină programată
5. Îmbătrânire şi/sau co-morbidităţi cu posibil impact negativ asupra medicaţiei din schema
terapeutică actuală
6. Simplificare: reducerea poverii legate de numărul de tablete, ajustarea restricţiilor
alimentare şi îmbunătăţirea aderenţei.
Principii:
1. Clinicienii trebuie să ia în calcul posibilele efecte edverse sau probleme de tolerabilitate
asociate schemei terapeutice actuale. Obţinerea supresiei virale nu înseamnă că pacientul s-a
adaptat şi că tolerează schema de tratament
2. Obiectivele switch-ului terapeutic ar trebui să fie: eliminarea sau ameliorarea efectelor
adverse, facilitarea tratamentului adecvat al comorbidităţilor şi îmbunătăţirea calităţii vieţii
3. Grija primordială în cazurile de switch ar trebui să fie susţinerea şi nu periclitarea supresiei
virale. La pacienţii fără eşec virusologic anterior şi fără rezistenţă, schimabrea regimului
terapeutic comportă un risc scăzut de eşec, dacă se optează pentru una dintre combinaţiile de
primă linie terapeutică recomandate. La persoanele fără eşec virusologic anterior şi rezistenţă
arhivată, switch-ul terapeutic implică un risc scăzut de eşec dacă se optează pentru

56
combinaţiile de primă linie recomandate. Majoritatea studiilor clinice care au demonstrat non-
inferioritatea noilor regimuri terapeutice după switch au exclus persoanele cu eşec virusologic
înregistrat anterior
4. Înaintea oricărui switch terapeutic se recomandă cunoaşterea şi analiza istoricului complet
al TARV cu HIV-VL
5. Un IP/r sau IP/c poate fi schimbat cu ATV neamplificat, un INNRT sau un INSTI numai
dacă se poate asigura eficacitatea completă a celor două INSTI rămase. Switch-ul trebuie
planificat cu multă atenţie dacă determină o scădere a barierei genetice, în cazurile de eşec
virusologic anterior. Se recomandă cunoaşterea şi analiza istoricului terapeutic ARV, al
testelor de rezistenţă şi VL. înainte de switch dar şi evitarea interacţiunilor medicamentoase
care pot duce la nivele sub-optimale (ex. ATV neamplificat şi TDF)
6. Înainte de switch, se vor lua în calcul opţiunile de tratament rămase în cazul unui posibil
eşec virusologic al noului regim terapeutic. De exemplu, apariţia mutaţiei M184V RT la
persoanele HIV pozitive care au eşec virusologic cu un regim care conţine 3TC ar putea
împiedica introducerea tuturor regimurilor actuale bazate pe o singură tabletă
7. Switch-ul medicamentelor unice cu aceeaşi barieră genetică (EFV sau RAL) este de obicei
sigur, dacă nu există rezistenţă la noul compus
8. Se recomandă revizuirea cu atenţie a posibilelor interacţiuni medicamentoase asociate
noului regim terapeutic
9. Dacă switch-ul implică întreruperea terapiei cu TDF şi nu iniţierea TAF, se recomandă
evaluarea statusului VHB (evitaţi întreruperea tratamentului cu TDF la pacienţii cu infecţie cu
VHB cronică şi evaluaţi statusul vaccinărilor anti VHB)
10. Pacienţii cu infecţie HIV vor fi monitorizati şi revăzuţi imediat după switch-ul terapeutic
(ex. 4 săptămâni)
11. Dacă o persoană HIV pozitivă primeşte şi tolerează un regim care nu mai reprezintă
opţiunea dorită, acesta nu trebuie schimbat. Exemplu: persoane care tolerează regimurile care
conţin EFV.
Strategii nerecomandate:
a. Terapie intermitentă, întreruperi secvențiale sau prelungite de tratament
b. Combinații specifice de 2 medicamente, de exemplu 1 INRT + 1 INNRT sau 1 INRT + 1 IP
fără RTV sau 1 INRT + RAL, sau 2 INRT, MVC + RAL, IP/r sau IP/c + MVC, ATV/r sau
ATV/c + RAL
c. Cominații triple INRT
Strategie sparring:

57
1. Monoterapia IP/r şi bi-terapia cu 3TC+ IP/r pot fi administrate doar pacienţilor fără
a) rezistenţă la IP
b) supresie virală HIV VL < 50 copii/mL cel puţin în ultimele 6 luni
c) absenţa coinfecţiei cronice VHB.
2. Monoterapia IP amplificată cu DRV/r sau DRV/C qd sau LPV/r bid ar putea
reprezenta o opţiune pentru persoanele cu intoleranţă a INRT, pentru simplificarea
tratamentului sau pentru persoanele care consumă droguri recreaţionale, al căror istoric de
întrerupere a ART este bine cunsocut. Această strategie este asociată mai mult cu un rebound
virusologic repetat
comparativ cu tripla terapie continuă. Totuşi, rezistenţa se instalează rar iar supresia poate fi
recuperată odată cu reintroducerea nucleosidului.
3. Bi-terapia: 3TC + DRV/r sau + DRV/c sau + LPV/r sau + ATV/r sau + ATV/c. În
studiile clinice strategia nu a fost mai mult asociată cu un recul virusologic decât cu tripla
terapie continuă. Ar putea, deci, reprezenta o opţiune mai bună decât monoterapia cu IP/r sau
IP/c. (Bonora et al., 2009)

3.Eșecul virusologic
Definiție: Confirmarea (<1 lună) ARN-HIV >50 copii/mL la 6 luni după începerea
terapiei (inițiere sau modificare) la persoanele care rămân în tratament ARV. În funcție de
încărcătura virală, această limită poate fi mai mare sau mai mică.
Măsuri generale:
1. Reevaluarea potenței așteptate a schemei
2. Evaluatea aderenței, a complianței, a toleranței, a interacțiunilor medicamentoase, a
interacțiunilor alimente-medicamente, a problemelor psihosociale.
3. Efectuarea testului de rezistență în cazul eșecului tratamentului (de obicei, disponibile
pentru nivelurile de ARN HIV > 350-500 copii /mL și în laboratoare specializate pentru
niveluri mai mici de viremie) și obținerea istoricului testării rezistenței pentru mutații
arhivate.
4. Testarea tropismului CCR5
5. Luarea în considerare a TDM
6. Revizuirea istoricului ARV
7. Identificarea opțiunilor de tratament, medicamente/combinații active sau potențial active.
Managementul eșecului virusologic:
Dacă VL > 50 și < 500 copii/mL:
58
1. Verificarea aderenței
2. Verificarea VL după 1 sau 2 luni
3. Dacă nu este posibilă genotiparea, se consideră schimbarea schemei bazate pe istoricul
rezistenței și al tratamentului.
Dacă VL confirmat > 500/1000 copii/mL:
1. Se schimbă schema cât mai repede cu putință, în funcție de rezultatele testului de rezistență
2. Dacă nu există mutații de rezistență: se verifică din nou aderența, se efectuează TDM
3. Dacă se identifică mutații de rezistență: se schimbă cu o schemă bazată pe istoricul
terapeutic; se recomandă discuții multidisciplinare
4. Scopul schemei noi: HIV-VL < 50 copii/mL în 6 luni. (McCluskey et al., 2019)
În cazul unor mutații de rezistență demonstrate:
Recomandări generale:
1. A se folosi cel puțin 2 și, de preferat, 3 medicamente active în noua schemă (inclusiv
medicamente active din clasele folosite anterior)
2. Orice schemă ar trebui să folosească cel puțin 1 IP/r complet activ (de ex. DRV/r) plus 1
medicament dintr-o clasă nefolosită anterior, de exemplu fuziune, integrază sau antagonist
CCR5 (dacă testul tropism arată doar virus R5), sau 1 INNRT (de exemplu ETV), evaluat prin
testarea genotipică
3. Se amână schimbarea dacă sunt disponibile < 2 medicamente active, pe baza datelor de
rezistență, cu excepția persoanelor cu nivel scăzut al CD4+ (<100 celule /μL) sau cu risc
ridicat de deteriorare clinică, pentru care scopul este păstrarea funcției imune prin reducerea
parțială a APN HIV (reducere > 1*log10) prin reciclarea ARV
4. Dacă există opțiuni limitate, se iau în considerare medicamente experimentale noi,
favorizând studiile clinice (dar evitând monoterapia funcțională)
5. Nu se recomandă întreruperea tratamentului
6. Se ia în considerare continuarea administrării 3TC sau FTC în situații particulare, chiar
dacă există mutație a rezistenței (M184V/I) documentată
7. Dacă sunt disponibile mai multe opțiuni, criteriile alegerii preferate includ: simplificarea
schemei, evaluarea riscului de toxicitate, interacțiuni medicamentoase și păstrarea unor
opțiuni de terapie de salvare viitoare. (Glass et al., 2008)

4.Tratamentul gravidei HIV pozitive:

Femeile însărcinate ar trebui monitorizate în fiecare lună și cât mai aproape posibil de
data preconizată a nașterii.
59
 Tabel VII. Tratamentul gravidei HIV pozitive
Criterii de iniţiere a tratamentului ARV la
femeile însărcinate (a se vedea scenarii
diferite)
Obiectivul tratamentului la femeile
însărcinate
Testul de rezistență
SCENARIU
1. Femei care își planifică sarcina în timp ce
sunt deja în tratament ARV
2. Femei care rămân gravide în timp ce sunt
deja în tratament ARV
3. Femei care rămân gravide şi sunt naive la
tratament
4. Femeile a căror monitorizare începe după
săptămâna 28 de sarcină
5. Femeile al căror HIV-VL nu este
nedetectabil în al treilea trimestru
Schema antiretrovirală în timpul sarcinii
Medicamente contraindicate în perioada
sarcinii
ZDV iv în timpul naşterii
O singură doză de NVP în timpul sarcinii
Cezariană
60
Aceleaşi princpii şi pentru femeile care nu
sunt gravide
Supresia ARN HIV în plasmă până, cel puțin,
în al treilea trimestru și, în special, în timpul
travaliului. In aceste situaţii, riscul de
transmitere este de < 0.5%
La fel ca pentru femeile care nu sunt gravide,
respectiv înainte de a începe ART și în caz de
eșec virusologic
1. Menţinerea ART în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care se administrează un
regim contraindicat (ddI + d4T, triple
combinații INRT)
2. Menținerea ART în timpul sarcinii, cu
excepţia cazurilor în care se administrează un
regim contraindicat (ddI + d4T, triple
combinații INRT)
3. Se recomandă iniţierea TARV cât de
repede posibil
4. Începerea imediată a tratamentului ARV și
luarea în considerare a INSTI pentru a obţine
scăderea rapidă a HIV-V.L.
5. Efectuarea testului de rezistență și luarea în
considerare a adăugării RAL pentru a obține
o scădere rapidă a ARN HIV.
Aceleaşi principii şi pentru femeile care nu
sunt gravide
Nu trebuie inițiată administrarea NVP, dar
este posibilă continuarea dacă s-a început
înaintea sarcinii
EFV poate fi administrat în lipsa altor opţiuni
sau dacă este regimul preferat. Continuarea
cu EFV este posibilă dacă a fost administrat
înainte de sarcină.
Dintre IP/r, se preferă LPV/r sau ATV/r
Dacă se administrează RAL, EVG/r, RPV sau
DRV/r: ar putea fi continuat
Experienţă limitată cu TAF şi DTG în
sarcină: utilizaţi cu precuaţie
Combinații ddI + d4T, triple combinații
INRT
Numai dacă VL < 50 copii/mL în săptămânile
34-36
Nu se recomandă
Numai dacă VL < 50 copii/mL în săptămânile
34-36
(Coelho et al., 2017)

5. Tratamentul ARV în coinfecția TB/HIV

Principii:
1. Persoanele cu TB ar trebui să înceapă terapia standard TBC timp de 2 luni cu
rifampicină/isoniazidă/pirazinamidă/etambutol, urmată de 4 luni de terapie cu rifampicină /
isoniazidă (alegerea medicamentelor și durata tratamentului depinde de susceptibilitatea
tulpinii și de localizare)
2. Toate persoanele cu coinfecție TBC/HIV ar trebui să înceapă tratamentul ARV indiferent
de numărul CD4+. Supravegherea tratamentului și evaluarea aderenței sunt foarte importante.
Inițierea tratamentului ARV în coinfecția TBC/HIV în funcție de numărul CD4+:
a) <50 celule/µL. De îndată ce tratamentul TBC este tolerat și ori de câte ori este posibil în
termen de două săptămâni
b) ≥50 celule/µL: Poate fi amânată 8-12 săptămâni de la inițierea tratamentului TBC, în
special atunci când există interacțiuni medicamentoase și probleme de aderență și toxicitate.
Deși un studiu clinic randomizat a demonstrat că inițierea precoce a TARV (în interval de 2
săptămâni) a redus mortalitatea în meningita TBC, recomandările cu privire la inițierea ARV
ar trebui să se bazeze pe numărul de CD4+ la persoanele HIV pozitive cu coinfecție TBC.
Combinația ARV de primă linie recomandată în asociere cu antituberculoase: TDF/FTC
+ RAL sau TDF/FTC/EFV (a se consulta tabelul pentru ajustarea dozelor cu rifamicine).
Alternative: Atunci când combinațiile nu sunt recomandate sau trebuie folosite cu
prudență sau din cauza rezistenței / intoleranței, ar trebui solicitat sfatul specialistului în
tratament HIV:
• TDF/FTC + PI/r, rifabutina în loc de rifampicină
• TDF/FTC + DTG bid cu rifampicină.
În ţările în care nici DTG nici rifabutina nu sunt disponibile, următoarele combinaţii
medicamentoase ar putea, de asemenea, reprezenta o alternativă pe termen scurt până la
finalizarea tratamentului anti-TB:
• Rifampicină plus doză fixă de ABC/3TC/ZDV bid + TDF qd (dacă HIV-VL <100,000
copii/mL)
• Rifampicină + doză dublă LPV/r sau cu RTV doze mari (400 mg bd) + LPV
• Pentru alte regimuri pe bază de 2 INRT plus NVP, RPV, ETV sau MVC se recomandă
consultarea specialistului în tratament HIV. (Letang et al., 2020)

61
 VIII.2. Virusul hepatitei B (VHB)

1. HEPATITA CRONICĂ CU VHB CU AgHBe POZITIV

Criterii de includere în tratament:

• biochimic:
o ALT ≥2 x N
• virusologic:
o AgHBs pozitiv;
o AgHBe negativ şi Ac anti-HBe pozitiv;
o IgG anti-HVD negativ;
o ADN-VHB ≥ 2.000 UI/ ml.
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii prin PBH sau Fibromax
o pacienţii cu criteriile de mai sus nu necesită evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-
inflamatorii
o la pacienţii cu ALT < 2xN şi vârsta > 40 ani, , se efectuează puncţie biopsie hepatică sau
Fibromax şi se tratează dacă este boală semnificativă;
• Indicaţii terapeutice în funcţie de vârstă:
o la pacienţii ≤ 50 de ani se recomandă tratament cu entecavir, adefovir sau interferon pegylat
o Interferonul pegilat se recomanda la pacientii tineri cu valori moderate ale ALT şi viremiei
o la pacienţii > 50 de ani dar ≤ 65 ani se recomandă tratament cu lamivudină sau interferon
pegylat
o la pacienţii > 65 de ani de preferat tratament cu lamivudină.
Schema de tratament:
• Entecavir
o Doza recomandată: 0,5 mg/zi
o Durata terapiei: > 1 an sau
• Adefovir
o Doza recomandată: 10 mg/zi
o Durata terapiei: > 1 an sau
• Lamivudina
o Doza recomandată: 100 mg/zi
o Durata terapiei: > 1 an sau
• Interferon pegylat α-2a
62
o Doza recomandată: 180 mcg / săptămână
o Durata terapiei: 48 de săptămâni
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină:
• Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:
o ALT;
o ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară
şi se opreşte tratamentul.
• Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni:
o ALT;
o AgHBs;
o AgHBe;
o Ac anti-Hbe;
o ADN-VHB.
• În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea
continua până la 5 ani
• Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar
creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic
• Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii
terapeutice
• Apariţia Ac anti-HBs impune oprirea terapiei. (Pillay et al., 2008)

2. HEPATITA CRONICĂ CU VHB CU AgHBe NEGATIV

Criterii de includere în tratament:

• biochimic:
o ALT ≥2 x N
• virusologic:
o AgHBs pozitiv;
o AgHBe negativ şi Ac anti-HBe pozitiv;
o IgG anti-HVD negativ;
o ADN-VHB ≥ 2.000 UI/ml.
• Evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-inflamatorii prin PBH sau Fibromax
o pacienţii cu criteriile de mai sus nu necesită evaluarea fibrozei şi a activităţii necro-
inflamatorii
63
o la pacienţii cu ALT < 2xN şi vârsta > 40 ani, se efectuează puncţie biopsie hepatică sau
Fibromax şi se tratează dacă este boală semnificativă.
• Indicaţii terapeutice în funcţie de vârstă:
o la pacienţii ≤ 50 de ani se recomandă tratament cu entecavir, adefovir sau interferon pegylat
o Interferonul pegilat se recomandă la pacienții tineri cu valori moderate ale ALT şi viremiei
o la pacienţii > 50 de ani dar ≤ 65 ani se recomandă tratament cu lamivudină sau interferon
pegylat
o la pacienţii > 65 de ani de preferat tratament cu lamivudină.
Schema de tratament:
• Entecavir
o Doza recomandată: 0,5 mg/zi
o Durata terapiei: > 1 an sau
• Adefovir
o Doza recomandată: 10 mg/zi
o Durata terapiei: > 1 an sau
• Lamivudină
o Doza recomandată: 100 mg/zi
o Durata terapiei: > 1 an sau
• Interferon pegylat α-2a
o Doza recomandată: 180 mcg / săptămână
o Durata terapiei: 48 de săptămâni
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină:
• Evaluarea răspunsului iniţial se face la 6 luni de terapie prin determinarea:
o ALT
o ADN-VHB. Dacă acesta nu a scăzut cu mai mult de 2 log10, se consideră rezistenţă primară
şi se opreşte tratamentul.
• Ulterior se vor verifica periodic, la interval de şase luni:
o ALT;
o AgHBs;
o AgHBe;
o Ac anti-Hbe;
o ADN-VHB.
• În funcţie de răspunsul biochimic şi virusologic tratamentul se va opri sau se va putea
continua până la 5 ani

64
• Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar
creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic
• Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii
terapeutice
• Apariţia Ac anti HBs impune oprirea terapiei. (Lok, 2015)

3. CIROZA HEPATICĂ COMPENSATĂ DETERMINATĂ DE VHB

Criterii de includere în tratament:

• ADN-VHB ≥ 2.000 UI/ml, se recomandă tratament
• ADN-VHB < 2.000 UI/ml, se recomandă monitorizarea pacientului sau tratament
• AgHBe pozitiv / negativ
• IgG anti-VHD negativ.
Schema de tratament:
• Entecavir
o Doza recomandată: 0,5 mg/zi
o Durata terapiei: > 1 an sau
• Adefovir
o Doza recomandată: 10 mg/zi
o Durata terapiei: > 1 an sau
• Lamivudină
• Doza recomandată: 100 mg/zi
• Durata terapiei: > 1 an
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină:
• Se vor verifica periodic, la interval de şase luni ALT şi ADN-VHB în primul an de terapie şi
apoi ALT din 3 în 3 luni şi ADN-VHB odată pe an. În funcţie de răspunsul biochimic şi
virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua
• Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar
creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic
• Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii
terapeutice în funcţie de rezultatul testelor de rezistenţă.

4. CIROZA HEPATICĂ DECOMPENSATĂ

65
 Criterii de includere în tratament:
• ADN-VHB pozitiv indiferent de valoare
• AgHBe pozitiv / negativ;
• IgG anti-VHD negativ.
Schema de tratament:
• Entecavir
o Doza recomandată: 0,5 mg/zi
o Durata terapiei: > 1 an sau
• Adefovir
o Doza recomandată: 10 mg/zi
o Durata terapiei: > 1 an sau
• Lamivudină
• Doza recomandată: 100 mg/zi
• Durata terapiei: > 1 an
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu entecavir, adefovir sau lamivudină:
• Se vor verifica periodic, la interval de şase luni, ALT şi ADN-VHB în primul an de terapie
şi apoi ALT din 3 în 3 luni şi ADN-VHB odată pe an. În funcţie de răspunsul biochimic şi
virusologic tratamentul se va opri sau se va putea continua
• Creşterea transaminazelor pe parcursul tratamentului impune efectuarea viremiei, iar
creşterea viremiei sub tratament se consideră rezistenţă şi lipsă de răspuns terapeutic
• Rezistenţa şi lipsa de răspuns impun reevaluarea pacientului şi luarea unei noi decizii
terapeutice în funcţie de rezultatul testelor de rezistenţă.

5. HEPATITA CRONICĂ prin COINFECŢIE VHB + VHC

• Se tratează virusul replicativ;

• Tratamentul se face cu interferon pegylat activ împotriva ambelor virusuri;
• Dacă VHC este dominant replicativ sau ambele virusuri active: interferon pegylat +
ribavirină. (Chang et Liaw, 2014)

6. COINFECŢIE VHB-HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei ARV

Criterii de includere în tratament:

• ca la monoinfecţia cu VHB;

66
• alegerea tratamentului depinde de instituirea sau nu a terapiei HAART.

6.1. Tratament doar pentru VHB

Nu se folosesc antivirale active şi pe HIV (lamivudină, tenofovir, emtricitabină,

entecavir) dacă între timp pacientul nu primise deja una din aceste terapii pentru infecţia cu
HIV.
Schema de tratament:
AgHBe pozitiv
• Interferon standard α-2a/α-2b
o Doza recomandată: 4,5-5 MU x 3/săptămână
o Durata terapiei: 4-6 luni sau
• Interferon pegylat α-2a
o Doza recomandată: 180 μg/săptămână
o Durata terapiei: 12 luni sau
• Adefovir
o Doza recomandată: 10 mg/zi
o Durata terapiei: >1an
AgHBe negativ
• Interferon standard α-2a / α-2b
o Doza recomandată: 4,5- 5 MU x 3/săptămână
o Durata terapiei: 12 luni sau
• Interferon pegylat α-2a
o Doza recomandată: 180 μg/săptămână
o Durata terapiei: 12 luni sau
• Adefovir
o Doza recomandată: 10 mg/zi
o Durata terapiei: >1an. (Lacombe et Rockstroh, 2012)

6.2. Tratament doar pentru HIV - fără criterii de iniţiere a terapiei antivirale faţă
de VHB

Criterii de includere în tratament:

• AgHBe pozitiv / negativ;

67
• ADN-VHB <2 000 UI/ml
Schema de tratament:
• Nu necesită antivirale cu acţiune duală
• După iniţierea terapiei ARV se va monitoriza statusul VHB prin determinarea ALT şi ADN-
VHB la 3 luni. Dacă ADN-VHB >2.000 UI/ml se iniţiază terapiei antivirală şi faţă de VHB cu
tenofovir + lamivudină sau emtricitabină pentru a preveni hepatita asociată sindromului de
reconstrucţie imună
• De evitat monotrerapia cu lamivudină sau emtricitabină.

6.3. Tratament combinat HIV-VHB

Criterii de includere în tratament:

• Ca la hepatita cu VHB (AgHBe pozitiv sau negativ) şi HIV
• Tratament ARV ce include tenofovir + lamivudină sau emtricitabină
• De evitat monoterapia cu lamivudină sau emtricitabină pentru evitarea dezvoltării
rezistenţei. (Zhou et Terrault, 2017)

7. COINFECŢIE VHB + VHD

Criterii de includere în tratament:

• biochimic:
o ALT ≥2 x N
• virusologic:
o AgHBs pozitiv;
o AgHBe pozitiv/negativ;
o IgG anti-HVD pozitiv;
o ADN-VHB pozitiv sau negativ;
o ARN-VHD pozitiv.
• vârsta
o ≤ 65 ani;
o > 65 ani - se va evalua riscul terapeutic în funcţie de comorbidităţi.
Se exclud de la terapia cu interferon pacienţii cu:
o Boli neurologice
o Boli psihice (demenţă, etc.)

68
o Diabet zaharat decompensat
o Boli autoimune
o Boala ischemică coronariană sau inscuficienţa cardiaca severă necontrolată
o Afecţiuni respiratorii severe, necontrolate
o Hb < 11g/dl
o Număr de leucocite < 5.000 /mm3
o Număr de PMN < 1.500 /mm3
Schema de tratament:
• Interferon pegylat alfa-2a:
o Doza recomandată: 180 mcg / săptămână
o Durata terapiei: 48 săptămâni sau
• Interferon pegylat alfa-2b
o Doza recomandată: 1,5 mcg / kgc / săptămână
o Durata terapiei: 48 săptămâni sau
• Interferon standard α2a/α2b:
o Doza recomandată: 9-10 MU x 3/săptămână
o Durata terapiei: 48 săptămâni.
Se monitorizează biochimic la fiecare 3 luni. (Tu et Douglas, 2020)

VIII.3. Virusul hepatitei C (VHC)

1. HEPATITA ACUTĂ CU VHC

Criterii de includere în tratament:

• Biochimice:
o ALT > N
• Virusologice:
o Ac-HCV-IgM pozitivi
o ARN-VHC pozitiv
Schema de tratament:
• Interferon pegylat α-2a 180 μg/săptămână + ribavirină:
o 1000mg/zi la greutate corporală < 75 kg;
o 1200mg/zi la greutate corporală > 75 kg.

69
pe o durată de 24 de săptămâni.
• Interferon pegylat α-2b 1,5 μg/kgc/săptămână + ribavirină:
o 1000mg/zi la greutate corporală < 75 kg;
o 1200mg/zi la greutate corporală > 75 kg
pe o durată de 24 de săptămâni cu monitorizarea ARN-VHC la 4, 12, 24 şi 48 de săptămâni.
(European Association for the Study of the Liver, 2011)

2. HEPATITA CRONICĂ CU VHC

Criterii de includere în tratament:

• Biochimic:
o ALT normale sau crescute
• Virusologic:
o ARN-VHC detectabil
• Histologic:
o Puncţie biopsie hepatică , Fibromax cu: A ≥1, F ≥1 şi / sau S ≥1, Fibroscan >1
• Vârsta
o ≤65 ani
o >65 ani se va evalua riscul terapeutic în funcţie de comorbidităţi.
Se exclud de la terapia cu interferon pacienţii cu:
o Boli neurologice
o Boli psihice (demenţă, etc.)
o Diabet zaharat decompensat
o Boli autoimune
o Boala ischemică coronariană sau inscuficienţa cardiaca severă necontrolată
o Afecţiuni respiratorii severe,necontrolate
o Hb < 11g/dl
o Număr de leucocite < 5.000 /mm3
o Număr de PMN < 1.500 /mm3
Schema de tratament:
• Interferon pegylat α2a 180μg/săptămână + ribavirină:
o 1000 mg/zi la greutate corporală < 75 kg;
o 1200 mg/zi la greutate corporală > 75 kg sau
• Interferon pegylat α2b 1,5 μg / kgc / săptămână + ribavirină:
70
o 1000 mg/zi la greutate corporală < 75 kg;
o 1200 mg/zi la greutate corporală > 75 kg.
Evaluarea răspunsului la tratament:
• RVR (Rapid Virologic Response / Răspuns Viral Rapid) = negativarea ARN-VHC după
4 săptămâni de terapie
• EVR (Early Virologic Response / Răspuns Viral Precoce) = negativarea sau scăderea ≥ 2
log10 a ARN – VHC după 12 săptâmâni de terapie
• Non Response (Lipsa de răspuns) = scăderea ARN-VHC cu < 2 log10 la 12 săptămâni de
tratament
• Slow Response (Răspuns Lent) = negativarea ARN-VHC la 24 de săptămâni de tratament
• EOT (End of Treatment Response / Răspuns Viral la Sfârşitul Tratamentului) = ARN-
VHC nedetectabil la sfârşitul tratamentului.
• SVR (Sustained Virologic Response / Răspuns Viral Susţinut) = ARN-VHC nedetectabil la
24 săptămâni după terminarea terapiei
• Breaktrough = ARN-VHC detectabil în cursul tratamentului, după obţinerea EVR
• Relapse (Recădere) = pozitivarea ARN-VHC după obţinerea răspunsului viral la sfârşitul
tratamentului
Răspunsul iniţial la terapie se apreciază:
• biochimic: ALT normal
• virusologic: scăderea ARN-VHC cu ≥ 2log sau sub limita de detecţie la 4,12 sau 24 de
săptămâni.
ARN-VHC se determină:
• la începutul terapiei;
• la 4 săptămâni de terapie;
• la 12 săptămâni de terapie dacă ARN-VHC a fost detectabil la 4 săptămâni;
• la 24 săptămâni de terapie dacă nu s-a obţinut negativarea dar s-a obţinut scăderea ≥ 2 log10
a ARN – VHC după 12 săptămâni de terapie;
• la terminarea terapiei (48 săptămâni de terapie din momentul negativării ARN-VHC);
• la 24 săptămâni de la terminarea terapiei.
Durata tratamentului:
• 24 de săptămâni pentru genotipul 2-3 (+ ribavirină 800mg/zi).
• 24, 48 sau 72 de săptămâni pentru genotipurile 1-4 după cum urmează:
• dacă ARN-VHC iniţial este < 600.000 UI/ml şi se obţine RVR (ARN-VHC nedetectabil la 4
săptămâni), se efectuează 24 de săptămâni de tratament

71
• dacă la 12 săptămâni de la începerea terapiei ARN-VHC este nedetectabil, se continuă
tratamentul până la 48 de săptămâni
• dacă la 12 săptămâni de la debutul terapiei ARN-VHC este detectabil dar a scăzut cu ≥2log
faţă de nivelul preterapeutic, se continuă terapia până la 24 de săptămâni, când se face o nouă
determinare a ARN-VHC.
o dacă ARN-VHC este pozitiv la 24 de săptămâni, terapia se opreşte
o dacă ARN-VHC este negativ la 24 de săptămâni, se continuă tratamentul până la 72 de
săptămâni. (Yim, 2021)
În prezent, pentru genotipul 1, de primă linie se consideră a fi următoarele tratamente:
- combinația fixă ledipasvir 90 mg / sofosbuvir 400 mg (Harvoni), oral, o dată/zi, pentru 8
până la 24 de săptămâni, în funcție de tratamentul anterior, încărcătura virală pretratament și
gradul de fibroză hepatică;
- combinația fixă elbasvir 50 mg / grazoprevir 100 mg (Zepatier), oral, o dată/zi, cu sau
fără ribavirină 500 sau 600 mg de 2 ori/zi, timp de 12 până la 16 săptămâni, în funcție de
tratamentul anterior, gradul de fibroză hepatică și, la pacienții cu genotip 1a, prezența sau
absența la începutul tratamentului a mutațiilor NS5A asociate cu rezistența la elbasvir;
- combinația fixă ombitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg (2 compr.
Viekirax), oral, o dată/zi, asociat cu dasabuvir 250 mg (Exviera), oral, de 2 ori/zi și
ribavirină 500 sau 600 mg de 2 ori/zi, timp de 12 până la 24 săptămâni, depinzând de gradul
de fibroză;
- sofosbuvir 400 mg (Sovaldi), oral, o dată/zi combinat cu simeprevir 150 mg (Olysio) oral,
o dată/zi cu sau fără ribavirină 500 sau 600 mg de 2 ori/zi, timp de 12 până la 24 săptămâni,
depinzând de gradul de fibroză;
- sofosbuvir 400 mg (Sovaldi), oral, o dată/zi combinat cu daclatasvir 60 mg (Daklinza),
oral, o dată/zi, cu sau fără ribavirină 500 sau 600 mg de 2 ori/zi, timp de 12 până la 24
săptămâni, depinzând de gradul de fibroză și de istoricul răspunsului la tratamente anterioare.
(Lange et al., 2014)

3. COINFECŢIA VHC-HIV

Criterii de includere în tratament: ca la monoinfecţia cu VHC.

Schema de tratament:
• Dacă CD4+ > 200/mm3: terapie combinată interferon pegylat α2a/α2b + ribavirină (dozele
uzuale) 48 de săptămâni
72
• Dacă CD4+ < 200/mm3: terapie HAART pentru creşterea CD4+ la mai mult de 200
cell/mm3, ulterior iniţierea terapiei antivirale VHC (interferon pegylat α2a/α2b + ribavirină
(dozele uzuale) 48 de săptămâni:
o de evitat zidovudina datorită riscului de anemie şi neutropenie;
o de evitat didanozina la pacienţii cu ciroză datorită riscului de decompensare hepatică;
o de evitat stavudina în special în asociere cu didanozina datorită riscului crescut de acidoză
lactică;
o nu este recomandabilă utilizarea inhibitorilor de protează în terapia combinată datorită
reducerii probabilităţii obţinerii RVS;
o monitorizarea tratamentului ca la VHC. (Rodriguez-Torres et al., 2012)

4. CIROZA COMPENSATĂ CU VHC

Se tratează conform schemei terapeutice din hepatita cronică cu VHC.

Tratamentul pe bază de interferon asigură un răspuns virologic susținut și se preferă
atunci când cel puțin una din condițiile următoare e îndeplinită: infecție cu genotipurile 2, 3,
4, 5, 6, încărcătură virală pretratament scăzută, vârstă sub 40 de ani, greutate sub 75 kg, lipsa
fibrozei sau a cirozei, lipsa steatozei hepatice sau a rezistenței la insulină. Eradicarea infecției
în terapia fără interferon are mai multe șanse de succes decât tratamentul cu interferon când
încărcătura virală pretratament e mare sau există fibroză hepatică; succesul terapiei cu AAD
depinde de răspunsul la tratamentul anterior. (Guss et al., 2018)

VIII.4. Virusul herpes simplex

1. INFECȚIA NEONATALĂ CU VIRUSUL HERPES SIMPLEX

Riscul înalt de letalitate şi sechele neurologice importante impun iniţierea tratamentului
antiviral din momentul când s-a suspectat infecţia herpetică şi pe toată perioada
investigaţiilor.
În caz de forme locale (mucoase şi cutanate):
1. Igiena cavităţii bucale (clătiri cu soluție de bicarbonat de sodiu 2%, stomatidină - soluţie
pentru uz extern 1mg/1 ml, infuzie de muşeţel)
1. În stadiu de epitelizare – badijonări ale mucoase bucale cu ulei de cătină albă, ulei de
măceşe, caratolină, regesan.
În caz de confirmare a infecţiei se recomandă:
73
 Aciclovir:
- forma de administrare: parenteral
- doza: 60 mg/kg/zi
- de continuat tratamentul pe parcursul a 14 zile pentru forma cutanată (tegumente, ochi şi
mucoase) și 21 zile pentru forma cu afectare SNC şi diseminată.
Managementul infecției herpetice neonatale este dependent de situaţia clinică:
1. Copil născut din mamă cu tablou clinic de primoinfecţie la naştere. În scop profilactic se
va administra aciclovir endovenos în doză de 60 mg/kg/24 ore în 3 prize timp de 14 zile, în
caz de declanşare a tabloului clinic - forma SNC sau disiminată - tratamentul cu aciclovir
endovenos până la 21 zile.
2. Copil născut din mamă cu tablou clinic la naştere. Tratamentul profilactic nu se va
indica din motivul riscului minimal de declanşare a maladiei.
3. Copil născut din mamă cu anamnestic de infecție, dar fără leziuni la naştere. Tratamentul
profilactic nu se va indica.
- Copil născut din mamă fără simptome clinice suspecte pentru herpes neonatal. Se va
administra aciclovir endovenos în doză de 60 mg/kg/24 ore în 3 prize până vor fi primite
primele rezultatele investigaţiilor. (Whitley et al., 2009)

2. INFECȚIA HERPETICĂ, FORMA CUTANEO-MUCOASĂ

Tratamentul infecţiilor herpetice localizate la nivelul pielii şi mucoaselor sau al formelor

diseminate se face cu aciclovir, valaciclovir sau famciclovir. Formele rezistente la aciclovir
se tratează cu foscarnet sau cidofovir.

Tabel VIII. Tratamentul infecției herpetice, forme muco-cutanate

Tratament medicamentos Recomandări obligatorii
Aciclovir: 10-15 mg/kg per os de 4 ori/zi
- copii peste 6 ani până la 3,2 g/zi (doză
divizată în 4 prize);
- 2-6 ani până la 1-1,6 g/zi (doză divizată în 4
prize);
Antivirale
-sub 2 ani până 500-800 mg/zi (doză divizată
în 4 prize);
-adulţi 200-800 mg per os de 2-5 ori pe zi
timp de 5-7 zile.
Tratament local cu aciclovir cremă 5% (de 5
ori pe zi timp de 4 zile) sau penciclovir

74
 (aplicaţii locale peste fiecare 2 ore timp de 4
zile).
Interferon alfa-2b (500 000 U) 1 supozitor
Imunomodulatoare (în de 2 ori pe zi, 10 zile, copiilor de vîrstă
recidiv herpetic) şcolară
Interferon alfa-2b (150 000 U) 1 supozitor
de 2 ori pe zi, 10 zile, copiilor de vârstă mică
(Siegel, 2002)

3. ENCEFALITA HERPETICĂ

Tratamentul de elecţie al encefalitei herpetice se face cu aciclovir intravenos (i.v.), care

scade morbiditatea şi mortalitatea asociate acestei afecţiuni. Terapia cu aciclovir se începe cât
mai devreme, odată ce encefalita herpetică este suspectată, deoarece administrarea precoce a
terapiei este asociată cu rezultate clinice mai bune. Studii deocamdată de mică amploare au
arătat că asocierea corticoterapiei ar fi benefică, dar recomandarea acesteia nu este de rutină.
Doze și ritm de administrare peste 12 ani:
- 10 mg/kg la 8 ore timp de 21 zile, i.v.
- 3 luni -12 ani: 20 mg/kg la 8 ore timp de 21 zile, i.v. (Costa et Sato, 2020)

4. HERPESUL OROFACIAL

La majoritatea pacienţilor imunocompetenţi, leziunile labiale sunt autolimitante,

dispărând în câteva zile. De regulă, nu este necesar tratament sistemic antiviral. Aciclovirul
poate fi administrat topic, de 5 ori pe zi, cât mai curând după debutul simptomelor, sau, în
cazul herpesului recurent, în faza prodromală; tratamentul durează de regulă 4-10 zile.
Aplicarea unguentelor cu hidrocortizon 1% poate avea beneficii; există produse tipizate
(Zovirax Duo®, indisponibil comercial în România în prezent) care combină aciclovir 5% şi
hidrocortizon 1%, indicate pentru minimizarea evoluţiei herpetice către leziuni ulcerative, la
pacienţi de peste 12 ani imunocompetenţi cu leziuni incipiente de herpes labial recurent.
Docosanolul este un alt medicament administrat local (Erazaban® cremă 10%,
indisponibil momentan în România); administrarea se începe cât mai devreme după apariţia
simptomelor infecţiilor recurente labiale cu VHS, se face de 5 ori pe zi şi durează de regulă 4-
6 zile.
Pacienţii imunocompromiși pot avea totuşi beneficii de la medicaţia antivirală: aciclovir
(peste 12 ani: 5 mg/kg la 8 ore, 7 zile, i.v.; sub 12 ani: 10 mg/kg la 8 ore, 7 zile, i.v.) sau

75
valaciclovir (2000 mg de 2 ori/zi, o zi, oral), administraţi cât mai devreme în episodul
herpetic, pot scădea semnificativ durata durerii şi timpul de vindecare.
Terapia de supresie poate fi necesară la pacienţii cu şase sau mai multe recurenţe anuale
ale herpesului labial, la pacienţii care nu prezintă fază prodromală în pofida recurenţelor
frecvente sau la pacienţii cu episoade severe. Aciclovir 400 mg de două ori pe zi timp de 4
luni a scăzut semnificativ numărul recurenţelor. Se poate folosi şi valaciclovir de 500 mg sau
1000 mg, o dată pe zi.
Pacienţii imunocompromişi pot prezenta dureri severe, leziuni extinse şi pot fi contagioşi
mult timp; tratamentul antiviral le poate atenua aceste manifestări. După tratamentul cu
aciclovir intravenos minimum 7 zile sau până când leziunile dispar, aceşti pacienţi trebuie să
ia oral aciclovir 200 mg de 3 ori pe zi timp de 6 luni, pentru supresia reactivării virale. Unii
dintre pacienţii imunocompromişi, cum ar fi cei care au suferit un transplant de măduvă, pot
avea rate mari de rezistenţă la aciclovir a VHS-1, care le produce herpes labial; tratamentul
acestora se face cu foscarnet intravenos, 40 mg/kg la 8 ore. (Mutnali et al., 2020)

5. HERPESUL GENITAL

Toţi pacienţii trebuie trataţi în cazul infecţiei primare cu medicaţie antivirală,

administrată cât mai devreme după apariţia simptomelor, pentru că antiviralele scurtează
durata bolii şi scad riscul complicaţiilor (retenţie urinară), dar nu eradichează virusul latent.
(Fanfair et Workowski, 2014)
Uzual, se face terapie orală timp de 7-10 zile cu:
- aciclovir, 400 mg de 3 ori pe zi sau 200 mg de 5 ori pe zi;
- famciclovir, 250 mg de 3 ori pe zi;
- valaciclovir, 1000 mg de 2 ori pe zi.
Administrarea topică a antiviralelor are beneficiu marginal şi nu este recomandată.
Pacienţii care prezintă complicaţii (afectare a SNC, implicare a nervului sacrat cu
retenţie urinară, hepatită, pneumonită sau pacienţii cu infecţii diseminate) trebuie să
primească aciclovir intravenos (5-10 mg/kg de 3 ori pe zi), cu trecere la administrare orală,
dacă simptomele permit, dar cu minimum 10 zile de terapie antivirală. (Workowski et Bolan,
2015)
În absenţa terapiei supresive, rata de recurenţă a herpesului genital este ridicată (40%
dintre pacienţi au minimum 6 recăderi pe an, 20% având minimum 10 recurenţe pe an). Aceşti
pacienţi pot opta pentru terapie supresivă cronică, ce reduce riscul reactivărilor şi scade
76
contagiozitatea afecţiunii; tratamentul se face prin administrarea orală, pe parcursul mai
multor luni, de aciclovir, 400 mg de 2 ori pe zi, sau famciclovir, 250 mg de 2 ori pe zi, sau
valaciclovir, 500-1000 mg o dată pe zi; la întreruperea administrării, reactivările pot reapărea.
Sau, dacă numărul reactivărilor nu e mare şi riscul de transmitere a infecţiei virale nu este
semnificativ, pacienţii pot face terapie episodică. Aceasta presupune folosirea antiviralelor
numai când apar reactivările, odată cu primele simptome ale acestora (furnicături, parestezie,
prurit); se pot folosi următoarele scheme: aciclovir, 800 mg de 3 ori pe zi timp de 2 zile, sau
famciclovir, 1000 mg de 2 ori pe zi timp de o zi, sau valaciclovir, 500 mg de două ori pe zi
timp de 3 zile. (Rooney et al., 1993)

6. INFECȚIA CU VHS LA NIVEL OCULAR

Unguentul oftalmic cu aciclovir se foloseşte în tratamentul keratitei (leziune a corneei)

cu VHS la pacienţi de toate vârstele. Administrarea unguentului (Zovirax® unguent
oftalmic, 30 mg/g) se face de 5 ori pe zi, prin aplicarea unei doze de unguent de 1 cm lungime
în sacul conjunctival inferior, cu continuarea tratamentului încă 3 zile după cicatrizarea
leziunilor. (Chiriţă et Marineci, 2020)

VIII.5. Virusul varicelo zosterian (VZV)

1. VARICELA
Tratamentul medicamentos antiviral se face în cazul pacienţilor cu:
- varicelă progresivă;
- complicaţii extracutanate;
- risc crescut de a dezvolta complicaţii (adolescenţi, pacienţi cu afecţiuni respiratorii sau
dermatologice, pacienţii aflaţi în tratament cronic cu salicilaţi sau pacienţii sub
tratament cu corticosteroizi).
Nou-născuţii pot şi ei primi tratament antiviral.
Aciclovirul este eficient în prevenirea diseminărilor, accelerând vindecarea leziunilor
cutanate, scăzând febra şi durerea şi reducând mortalitatea. Uzual, la adulţi se administrează
800 mg de aciclovir de 4 ori pe zi, din prima zi de apariţie a simptomelor; durata
tratamentului este de 5 zile. Se pot folosi, pentru că necesită mai puţine administrări zilnice,
valaciclovir sau famciclovir.

77
 VZV este mai puţin sensibil la aciclovir decât VHS, de aceea în tratarea infecţiilor cu
VZV sunt necesare doze mai mari.
Imunizarea cu vaccin varicelic (Varilrix®) se recomandă copiilor de peste 9 luni şi
tuturor celor neimunizaţi, în lipsa contraindicaţiilor. Imunizarea se face prin administrarea
subcutanată a două doze de vaccin, la un interval de minimum 6 săptămâni. Similar altor
vaccinuri cu virus viu atenuat, imunizarea este contraindicată pacienţilor cu imunodeficienţe
primare sau dobândite, hipersensibilitate la vaccin sau la neomicină, precum şi în sarcină.
(Nahata et al., 2017)

2. ZONA ZOSTER

Terapia antivirală se face cu aciclovir, famciclovir sau valaciclovir.

La pacienţii imunocompetenţi, aciclovir oral, 800 mg de 5 ori pe zi, timp de 10 zile,
iniţiat în primele 3 zile de la apariţia rash-ului, reduce durerea acută, dar are beneficii modeste
în împiedicarea apariţiei nevralgiei postherpetice. Valaciclovir (1000 mg/kg la 8 ore, 7 zile,
oral) are o mai bună biodisponibilitate orală şi un ritm mai convenabil de administrare
comparativ cu aciclovirul.
La pacienţii imunocompromişi, tratamentul se face cu aciclovir intravenos (peste 12 ani:
10 mg/kg la 8 ore, 7-10 zile; sub 12 ani 500 mg/kg la 8 ore, 7-10 zile).
Vaccinarea persoanelor de peste 50 de ani cu vaccin varicelo-zosterian viu atenuat
(Zostavax®, indisponibil în prezent în România) previne apariţia herpesului zoster şi a
nevralgiei postherpetice. (Dworkin et al., 2007)

VIII.6. Virusul citomegalic

Antiviralele utilizate pentru tratarea infecţiilor cu CMV includ ganciclovir, foscarnet

(utilizat pentru tratarea CMV rezistent la ganciclovir) şi cidofovir (mai ales când CMV a
dezvoltat rezistenţă la ganciclovir sau foscarnet).
Ganciclovirul şi valganciclovirul sunt utilizaţi pentru profilaxia infecţiilor cu CMV (în
special pneumonie) la pacienţii imunocompromişi cu risc crescut. Mecanismul lor de acţiune
antivirală este blocarea sintezei de ADN viral, prin inhibarea competitivă a ADN-
polimerazelor virale.
În prezent nu este disponibil niciun vaccin pentru imunizarea împotriva CMV.
Scheme terapeutice în retinita cu CMV la pacienții imunocompromiși:
78
1. Ganciclovir
-denumire comercială, formă farmaceutică și concentrație: Cymevene pulbere, soluție
perfuzabilă 500 mg;
-doze, cale de administrare și durata tratamentului: i.v. 5 mg/kg la 12 ore, timp de 14-21 de
zile, apoi întreținere cu 5 mg/kg/zi sau 6 mg/kg/zi, 5 zile/săptămână.
2. Valganciclovir
- denumire comercială, formă farmaceutică și concentrație: Valcyte comprimate 450 mg;
- doze, cale de administrare și durata tratamentului: oral, 900 mg de 2 ori/zi, 21 de zile, apoi
întreținere cu 900 mg/zi.
3. Cidofovir
- denumire comercială, formă farmaceutică și concentrație: indisponibil în România;
- doze, cale de administrare și durata tratamentului: i.v. 5 mg/kg/săptămână, timp de 2
săptămâni, apoi 5 mg/kg la 2 săptămâni.
4. Foscarnet
- denumire comercială, formă farmaceutică și concentrație: Foscavir soluție perfuzabilă 24
mg/ml;
- doze, cale de administrare și durata tratamentului: 90 mg/kg la 12 ore, timp de 2 săptămâni,
apoi întreținere cu 90 mg/kg/zi
5. Letermovir
- denumire comercială, formă farmaceutică și concentrație: Prevymis comprimate filmate 240
mg, concentrat soluție perfuzabilă 240 mg;
- doze, cale de administrare și durata tratamentului: indicat în profilaxia reactivării infecției cu
CMV și în tratamentul bolii induse de CMV la adulți CMV-seropozitivi la care s-a efectuat un
transplant alogen de celule stem hematopoietice; oral sau i.v., 480 mg o dată/zi; 240 mg o
dată/zi în tratamentul concomitent cu ciclosporină. (Vadlapudi et al., 2012)
Isoprinosina (inosină acedoben dimepranol) este un derivat purinic antiviral şi
imunomodulator indicat în tratamentul deprimării imunităţii sau disfuncţiei imunitare mediate
celular şi al simptomatologiei clinice asociate cu:
- infecţii respiratorii virale, primare şi secundare
- gripă
- infecţii cu virusuri herpetice: HSV 1 şi 2, VZV, CMV, EBV
- condiloame genitale externe (dar nu cele perianale sau meatale), ca monoterapie sau ca
adjuvant altor proceduri
- tratament adjuvant în infecţii cu HPV
79
 - hepatită virală
- varicelă severă sau complicată
- rubeolă severă sau complicată
- panencefalită sclerozantă subacută.
Isoprinosina este condiţionată sub formă de comprimate de 500 mg, de sirop de 50
mg/ml şi de granule pentru soluţie orală, un plic x 1 g. Posologia şi durata tratamentului diferă
în funcţie de indicaţie. (Waller et Sampson, 2018)

VIII.7. Virusul gripal

Tratamentul gripei constă din măsuri generale și terapie antivirală. Prima categorie este
reprezentată de repausul la pat și odihnă, hidratare corespunzătoare și medicamente
simptomatice, precum acetaminofen. Terapia antivirală constă în inhibitori ai neuraminidazei,
eficienți atât în gripa cauzată de virusul de tip A, cât și cel de tip B, oseltamivir, zanamivir și
peramivir. Alte antivirale, precum amantadina și rimantadina, nu mai sunt recomandate
deoarece acestea sunt active doar în gripa provocată de virusul de tip A, mai mult, și în cazul
acestui tip s-a observat rezistență la tratament pentru tulpinile A(H1N1) și A(H3N2).
Beneficiile tratamentului antiviral sunt reprezentate de scăderea ratei de apariție a
complicațiilor și a duratei bolii, respectiv a spitalizării, și de reducerea mortalității. Persoanele
care ar trebui să primească tratamentul antiviral sunt cele spitalizate, cele care au complicații
sau care sunt în grupuri de risc de a dezvolta complicații. Prin urmare se recomandă
tratamentul antiviral pacienților în vârstă de peste 65 de ani, copiiilor sub 2 ani, gravidelor sau
femeilor în primele 2 săptămâni post‑partum și persoanelor cu alte patologii preexistente.
Tratamentul ar trebui început înainte de confirmarea prin laborator și administrat pentru circa
5 zile. Dacă după această perioadă evoluția pacienților este în continuare severă, se poate avea
în vedere prelungirea administrării. În cazurile ușoare, se poate administra peramivir,
intravenos, pentru o zi. (Ison, 2013)

1. GRIPA LA COPIL

Tabel IX. Preparate antivirale în tratamentul gripei

Durata curei de tratament
Preparate Doze
(zile)
Rimantadină compr. 50mg 7-10 ani- 50 mg (1 compr.) 5 zile

80
 de 2ori/zi
10-14 ani - 50 mg de 3 ori/zi
14 ani > 100 mg de 2ori/zi
după masă per os
1-10 ani -5 mg/kg/zi
Rimantadină pentru
10-14 ani -140-160 mg/zi de 4- 5 zile
pulverizare 20 mg
2 ori după masă
1-3 ani după schemă:
- 10 ml de 3ori/zi
-III-a zi-10 ml de
2ori/zi
Rimantadină sirop 100 ml
-10 ml /zi 4 zile
(10 mg/5 ml)
3-7 ani după schemă:
- 15 ml de 3ori/zi
-III-a zi-15 ml de 2ori/zi
-15 ml/zi
< 15 kg-30 mg de 2 ori/zi
15 - 23 kg- 45 mg de 2 ori/zi
Oseltamivir caps. 75 mg,
23-40 kg- 60 mg de 2 ori/zi 5 zile
suspensie orală 12 mg/ml
>40 kg, adolescenţi, adulţi-
75 mg de 2 ori/zi
copiilor ≥ 5 ani - 2 inhalaţii,
Zamamivir inhalator 5 zile
de 2 ori/zi
(Oxford et al., 2003)

2. GRIPA LA ADULT

Tabel X. Tratamentul antiviral și chimioprofilaxia în gripă

Preparatul și grupul populațional
Inhibitori de neuraminidază
Oseltamivir (oral)
Zanamivir (inhalator)
Peramivir (i.v.)
Inhibitori de endonuclează
Baloxavir marboxil (oral)
(Chow et al., 2019)
Doza de tratament
Adulți 75 mg x 2 ori/zi
Gravide (indiferent de trimestru) 75 mg x 2
ori/zi
10 mg (două pufuri câte 5 mg) x 2 ori/zi
600 mg x 1 dată/zi
Adulţi 40-80 kg 40 mg x 1 dată/zi
Adulţi ≥ 80 kg 80 mg x 1 dată/zi

VIII.8. Virusul paragripal și virusul sincițial respirator

81
 Tabel XI. Terapia antivirală şi imunostimulatoare în infecțiile respiratorii acute
Preparate Doze Durata curei de tratament
Preparate antivirale
Ribavirină 200 mg, în
20 mg/kg /zi 3 – 7 zile
aerosoli prin cortul de oxigen
Imunomodulatoare
Interferon leucocitar uman
uscat liofilizat pentru picături 2-5 picături – 4 ori/zi 3 – 5 zile
nazale 1000 UI în fiole
Interferon alfa-2 + vitamina 150 000 UI - <7 ani - un
E (tocoferol) şi vitamina C supozitor de 2 ori/zi
(acid ascorbic), în 500 000 UI - 7-14 ani - un
5 zile
supozitoare rectale supozitor de 2 ori/zi
1 mln UI - 14 ani > - un
supozitor de 2 ori/zi
Imunoterapia
Imunoglobulina Umană, 0,15-0,2 ml/kg/corp i.m. o 1 – 3 zile
Normală sau antigripală dată/zi
(Freymuth et al., 1994)

VIII.9. Virusul SARS-CoV-2

Evoluția infecției cu SARS-CoV-2 are o fază inițială dominată de replicarea virală, cu o

durată variabilă; în acest interval de timp pacientul trece printr-o perioadă presimptomatică și
poate deveni simptomatic. Medicația antivirală trebuie administrată cât mai precoce după
stabilirea diagnosticului (de dorit, de la începutul perioadei simptomatice), urmărindu-se:
– limitarea riscului de agravare a pacientului;
– reducerea duratei de evoluție a bolii și a spitalizării pacientului, ceea ce reduce riscurile
pentru siguranța pacientului și consumul de resurse pentru fiecare pacient în parte.
Persoanele cu infecție asimptomatică cu SARS-CoV-2 nu primesc tratament, deoarece
nu s-a demonstrat că ar reduce durata excreției virusului. Datele privind eficiența antiviralelor
utilizate până în prezent sunt contradictorii sau insuficiente. (Sanders et al., 2020)
Antiviralele potențial active împotriva SARS-CoV-2 sunt:

 Remdesivir

Remdesivirul este un antiviral potențial util pentru tratamentul COVID-19, care inhibă
ARN polimeraza ARN dependentă, blocând prematur transcripția ARN. Are activitate in vitro

82
împotriva coronavirusurilor, inclusiv împotriva SARS-CoV-2. Datele obținute în studii clinice
în tratamentul COVID-19 au fost contradictorii; Wang Y. și colaboratorii au inclus 237 de
pacienți într-un studiu comparativ remdesivir versus placebo, care a fost întrerupt prematur
din cauza lipsei de eficiență și a unei rate sporite de efecte adverse: 12% față de 5% placebo.
Beigel J. și colaboratorii, într-un studiu care include 1.063 de pacienți cu forme severe tratați
cu remdesivir versus placebo, au evidențiat un beneficiu discret în termeni de mortalitate: 8%
versus 11,9% (p = 0,06) și de durată până la ameliorare: 11 zile față de 15 zile, p = 0,01.
Goldman J.D. și colaboratorii au arătat o eficiență similară pentru durata de tratament de 5
zile și, respectiv, de 10 zile. Datele studiului ACTT-1, comunicate de Beigel J. și
colaboratorii, au arătat o reducere a duratei medii a simptomatologiei de la 15 zile la 10 zile și
a riscului de deces după 29 de zile de la 15,2% la 11,4% la pacienții tratați cu remdesivir.
Remdesivir prezintă activitate antivirală cu spectru larg împotriva mai multor virusuri
ARN şi poate concura pentru RdRp (ARN polimeraza ARN‑dependentă). Remdesivir şi IFNb
(interferonul beta) au o activitate antivirală superioară LPV şi ritonavir in vitro. Remdesivir a
fost utilizat pentru a trata primul caz de infecţie cu COVID-19 în Statele Unite, starea clinică
a pacientului îmbunătăţindu-se după doar o zi de tratament. Un studiu clinic de fază II cu
remdesivir a fost realizat de Universitatea din Nebraska Medical Center, iar un studiu clinic
de fază III a fost realizat de Friendship Hospital China-Japonia. Remdesivir a îmbunătăţit
funcţia pulmonară, a redus încărcăturile virale pulmonare şi a ameliorat patologia pulmonară
severă.
În prezent remdesivirul are o înregistrare provizorie pentru COVID-19 în Europa.
Utilizarea actuală se armonizează cu principiul general al tratamentului antiviral cât mai
precoce după debutul simptomatologiei, fiind mai eficient la pacienți cu hipoxie cu necesar
redus de oxigen suplimentar, față de cei care necesită un flux mare de oxigen, ventilație
invazivă sau noninvazivă; durata de administrare este de 5 zile și se poate prelungi la 10 zile
pentru pacienți intubați, corelat cu evoluția clinică și cu negativarea testelor PCR SARS-CoV-
2. Dozele recomandate sunt de 200 mg în prima zi (100 mg la 12 ore) și 100 mg în zilele
următoare, în perfuzie endovenoasă, după diluare în ser fiziologic; durata administrării
trebuie să fie de minimum 30 de minute. (Sheahan et al., 2020)

 Umifenovirul

83
 Umifenovirul (Arbidol®) are efect împotriva virusurilor gripale și este utilizat în această
indicație în Rusia și în China; acțiunea antivirală se bazează pe blocarea pătrunderii virusului
în celule (inhibitor de fuziune) și pe efectul imunomodulator. Un avantaj al său este
reprezentat de efectele adverse reduse. În cadrul epidemiei de infecții cu SARS-CoV-2 din
China, umifenovirul a fost utilizat în asociere cu alte antivirale; Deng L. și colaboratorii au
constatat că la pacienții cu pneumonii necomplicate în cadrul COVID-19 asocierea
umifenovirului cu lopinavir/ritonavir a permis debarasarea mai rapidă de virus la nivel
nazofaringian și o mai rapidă regresie a modificărilor imagistice pulmonare față de pacienții
care au primit monoterapie cu lopinavir/ritonavir.
În prezent există două studii clinice în derulare în care este evaluat efectul
umifenovirului, comparat cu lopinavir/ritonavir, respectiv cu tratamentul standard fără
antivirale. Umifenovirul poate fi folosit și la copii de peste 12 ani în cazul infecției cu
SARSCoV-2. Având în vedere rezultatele favorabile comunicate și rata redusă de efecte
adverse legate de administrarea sa, umifenovirul rămâne o alternativă pentru utilizarea în
formele ușoare sau medii de boală. (Blaising et al., 2014)

 Favipiravirul

Favipiravir, cunoscut anterior ca T-705, este un prodrog al purinei nucleotide favipiravir

ribofuranozil-5'-trifosfat, care inhibă ARN polimeraza, oprind replicarea virală. Majoritatea
datelor preclinice cunoscute ale favipiravirului provin din activitatea largă pe care o prezintă
asupra gripei, Ebolei şi a altor virusuri ARN. El a fost inițial produs în Japonia, dar, din cauza
efectelor teratogene, în Japonia utilizarea sa este autorizată doar pentru situații speciale, cum
ar fi epidemii sau infecții emergente cu virusuri gripale. În cazul infecției cu SARS-CoV-2,
favipiravirul a avut o eficacitate superioară în privința eradicării virale și a regresiei
imaginilor pulmonare atât față de lopinavir/ritonavir, cât și față de umifenovir. Dozele folosite
au fost cele înregistrate pentru gripă: 1.600 mg la 12 ore în prima zi, apoi 600 mg la 12 ore
timp de 7-14 zile; au fost propuse și doze mai mari în tratamentul COVID-19.
O metaanaliză a studiilor publicate până în 20 august 2020 arată reducerea semnificativă
a simptomatologiei și a modificărilor radiologice la pacienții tratați cu favipiravir, fără a
demonstra o reducere a necesarului de terapie intensivă sau a ratei deceselor. Nu este indicat
la copii și a fost folosit în China la paciente din grupe de vârstă fertilă doar dacă aveau testul
de sarcină negativ și întotdeauna asociat cu medicație contraceptivă pe durata tratamentului și

84
minimum șapte zile după oprirea acestuia; bărbaților li s-a recomandat utilizarea
prezervativului pentru cel puțin o săptămână după externare. Favipiravirul rămâne o
alternativă terapeutică pentru formele ușoare sau medii de COVID-19, în situația în care
toate condițiile menționate pentru evitarea pentru administrarea în siguranță sunt îndeplinite,
de exemplu, la pacientele aflate la menopauză. (Kalil, 2020)

 (Hidroxi) clorochina

Hidroxiclorochina a demonstrat activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2, precum și

unele rezultate pozitive în tratamentul pacienților cu COVID-19. Yao X. și colaboratorii au
descoperit că, în comparație cu clorochina, hidroxiclorochina inhibă SARSCoV-2 de 7,6 ori
mai eficient in vitro. Hidroxiclorochina este mai bine tolerată față de clorochină și are mai
puține interacțiuni medicament-medicament; în plus, a fost utilizată pe scară largă și în
tratamente de durată în reumatologie, la doze mai mari chiar decât cele folosite frecvent în
tratamentul COVID-19 (600 mg/zi față de 400 mg/zi), fără a genera efecte adverse în
proporții semnificative. (Hidroxi) clorochina modifică pH-ul de la suprafața membranei
celulare și astfel inhibă fuziunea virusului cu membrana celulară. Gautret P. și colaboratorii
au evaluat 42 de pacienți și se indică o debarasare de virus mai rapidă la pacienții cu COVID-
19 care au primit hidroxiclorochină. Balanța beneficii/riscuri posibile (eficiența in vitro,
posibila eficiență în clinică și riscul redus de efecte adverse) a plasat hidroxiclorochina drept o
alternativă terapeutică antivirală, obținându-se inclusiv autorizația provizorie de utilizare în
SUA. (Yao et al., 2020)
Până în prezent există date contradictorii privind eficiența clinică a hidroxiclorochinei:
- ineficiență și efecte adverse: un studiu randomizat asupra a 150 de pacienți a arătat lipsa
scăderii semnificative a duratei până la negativarea SARS-CoV-2 și creșterea efectelor
adverse la pacienții tratați cu hidroxiclorochină; alte studii au arătat că nu reduce letalitatea și
nici necesarul de terapie intensivă;
- eficiență: un studiu efectuat asupra a 2.541 de pacienți în SUA arată o reducere a riscului de
deces prin COVID-19 la pacienți cu formă severă de boală cu 66% în cazul tratamentului cu
hidroxiclorochină, comparativ cu tratamentul standard: 13,5% versus 26,4%; un alt studiu
retrospectiv asupra a 8.075 de pacienți îngrijiți în Belgia a arătat reducerea letalității: 17,7%
față de 27,1%, indiferent de momentul inițierii tratamentului. (Colson et al., 2020)

85
 Un impact important asupra percepției asupra eficienței hidroxiclorochinei au avut trei
decizii:
– întreruperea înrolării de pacienți, în cadrul studiului RECOVERY derulat în Marea Britanie,
în grupul celor care primeau hidroxiclorochină, din cauza lipsei de eficiență în reducerea
mortalității prin COVID-19 (4 iunie 2020);
– suspendarea la 15 iunie a autorizației provizorii acordate de FDA pentru utilizarea
hidroxiclorochinei în tratamentul COVID-19;
– întreruperea înrolării de pacienți, în cadrul studiului SOLIDARITY organizat de OMS, în
grupul celor care primeau hidroxiclorochină, din cauza lipsei de eficiență în reducerea
mortalității prin COVID-19 (17 iunie 2020). (Touret et de Lamballerie, 2020)
În România, hidroxiclorochina a fost folosită pe scară largă în scop terapeutic și uneori
pentru prevenirea apariției de forme severe de COVID-19; datele negative și efectele adverse
înregistrate au limitat prescrierea sa. Având în vedere existența de date contradictorii, acest
medicament rămâne o alternativă doar pentru formele ușoare și medii și doar în absența unor
antivirale mai eficiente, de preferat în cadrul unor studii clinice dedicate acestor categorii de
pacienți. (Vincent et al., 2005)
Un aspect particular dezbătut este asocierea hidroxiclorochinei cu azitromicina. Datele
inițiale au sugerat o potențare importantă a eficienței clinice; ulterior, au fost publicate
rezultate care nu au sugerat un asemenea beneficiu. Administrarea concomitentă a două
medicamente care pot alungi QT pledează împotriva acestei asocieri; două studii au găsit o
alungire semnificativă a QT la mai mult de 10% dintre pacienții tratați cu această asociere.
Situația rezistenței bacteriene în România reprezintă un contraargument suplimentar la
utilizarea azitromicinei. Societatea Americană de Boli Infecțioase recomandă evitarea
asocierii dintre hidroxiclorochină și azitromicină. Administrarea azitromicinei poate fi
considerată inutilă și chiar riscantă, atât în asociere cu hidroxiclorochina, cât și în
monoterapie. (Gautret et al., 2020)

 Lopinavir/ritonavir

Lopinavir (LPV) inhibă activitatea proteazei coronavirusului in vitro şi în studiile pe

animale. Un studiu care a inclus 1052 de pacienţi infectaţi cu SARS-CoV-2 a arătat că
tratamentul combinat LPV / ritonavir a fost asociat cu o rată de deces redusă (2,3%, faţă de
11%). Inhibitorul de protează LPV este un tratament eficient, indicând că este o opţiune de

86
tratament pentru tratarea simptomatologiei din cadrul COVID-19. Cel mai frecvent utilizat şi
studiat regim de dozare a LPV / ritonavir pentru tratamentul pacienţilor diagnosticaţi cu
COVID-19 este de 400 mg/100 mg de două ori pe zi timp de până la 14 zile. Având în
vedere interacţiunile dintre medicamente şi potenţialele reacţii adverse ale acestora, este
necesară monitorizarea atentă a medicamentelor administrate concomitent cu LPV. Efectele
adverse ale LPV/ritonavir includ tulburări gastrointestinale, cum ar fi greaţa şi diareea (până
la 28%), şi hepatotoxicitatea (2-10%).
Este cunoscut că în evoluţia COVID-19 există o fază iniţială de replicare virală, urmată
de o fază dominată de manifestări inflamatorii în care apar mai frecvent manifestări severe de
boală. De aceea, medicaţia antivirală trebuie administrată cât mai precoce după apariţia
primelor simptome. Un plus pe care această combinaţie de medicamente îl are este legat de
forma de administrare lichidă - utilizabilă la pacientul intubat orotraheal şi la nou-născut.
În Arabia Saudită a fost testată asocierea dintre lopinavir, ritonavir şi interferon beta-1α,
o citokină folosită pentru tratarea sclerozei multiple (LPV/RTV-IFNb). Remdesivir (RDV) şi
IFNb au o activitate antivirală superioară LPV şi RTV in vitro. La şoareci, RDV atât
profilactic, cât şi terapeutic îmbunătăţeşte funcţia pulmonară şi reduce încărcăturile virale
pulmonare şi patologia pulmonară severă. În schimb, combinaţia LPV/RTV-IFNb
administrată profilactic reduce uşor încărcăturile virale, fără a afecta alţi parametri ai bolii.
Combinaţia terapeutică LPV/RTV-IFNb îmbunătă-ţeşte funcţia pulmonară, dar nu reduce
replicarea virusului sau patologia pulmonară severă. (Chan et al., 2003)

 Bromhexina

Bromhexina este un inhibitor de serin protează transmembranară (o protează

responsabilă pentru activarea S-glicoproteinei a SARS-CoV-2, care favorizează pătrunderea
virusului prin membrana plasmatică), cu eficacitate terapeutică în tratamentul pacienţilor cu
COVID-19 prin asociere cu tratamentul standard.

 Ribavirina

Ribavirina, un analog de guanină, inhibă ARN-ul viral dependent de ARN polimerază.

Activitatea sa împotriva altor tipuri de coronavirusuri îl poate recomanda pentru tratarea
COVID-19. Cu toate acestea, activitatea sa in vitro împotriva SARS-CoV-2 a fost limitată şi a

87
necesitat utilizarea unor concentraţii ridicate pentru a inhiba replicarea virală, necesitând doze
mari (de exemplu, 1,2 g până la 2,4 g administrate oral la fiecare 8 ore) şi utilizarea unei
terapii combinate. (Rosa et Santos, 2020)

Tabel XII. Medicație cu efect antiviral propusă pentru tratamentul COVID-19

Medicament Doze Reacții adverse

Durată standard
frecvente
200 mg/zi în ziua 1, Citoliză
apoi 100 mg/zi hepatică
5 zile (10 zile la
Remdesivir Copii sub 40 kg: 5 Flebite
pacient IOT)
mg/kgc/zi în ziua 1, Constipație,
apoi 2,5 mg/kgc/zi greață
Umifenovir 3 x 200 mg/zi 10 zile
600 mg la 12 ore în
prima zi, apoi 600 mg Teratogen
la 12 ore Hiperuricemie
Favipiravir 10-14 zile
1.800 mg la 12 ore în (5%)
prima zi, apoi 800 mg Diaree (4,8%)
la 12 ore
2 x 400 mg/zi în
prima zi (2 x 2 tb/zi),
apoi 2 x 200 mg/zi (2 Tulburări de
Hidroxiclorochină 5-7 zile
x 1 tb/zi) ritm/conducere
Copii 5 mg/kgc/zi în 2
prize
(Zhai et al., 2020)

VIII.10. Rolul asistentei medicale în administrarea medicației antivirale

Din ce în ce mai mult, pacienții se bazează pe asistenții medicali pentru a cunoaște

fiecare detaliu al actului medical. Mai important, asistenții medicali sunt așteptați să aibă
aceste răspunsuri, mai ales când vine vorba de administrarea medicamentelor, beneficiile
acestora sau reacțiile adverse.

A. ANTIVIRALE
UTILIZĂRI: Antiviralele sunt utilizate pentru infecția mucocutanată cu virusul herpes
simplex, herpesul genital (HSV-1, HSV-2), varicelă, herpes zoster și encefalita cu herpes
simplex.
CONTRAINDICAȚII: Persoanele cu hipersensibilitate sau persoanele imunosupresate
nu ar trebui să utilizeze aceste medicamente.

88
 Precauții: Antivirale trebuie utilizate cu precauție în afecțiunile renale / hepatice,
graviditate și alăptare.
Administrare:
• Creșterea fluidelor la 3 L / zi pentru scăderea cristaluriei la administrarea intravenoasă
ASISTENȚĂ POSIBILĂ:
DIAGNOSTIC:
• Risc de infecție
• Riscul de rănire
• Cunoștințe deficitare
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Semnele de infecție, anemie
• Pacienți cu sistem renal compromis; deoarece produsul este excretat lent în funcția slabă a
sistemului renal, toxicitatea poate apărea rapid
• Analize renale: analiza urinei, creatinina serică, hematurie, oligurie, verificați dacă există
proteine în urină în timpul tratamentului.
• Analiza intestinală înainte și în timpul tratamentului; dacă apare durere abdominală severă
cu sângerare, administrarea trebuie întreruptă
• Reacții cutanate: erupții cutanate, urticarie, mâncărime
• Analize hepatice: AST, ALT
• Analize de sânge: Hct, Hb, timp de sângerare; discrazii de sânge
Efectuați / furnizați:
• Depozitarea medicamentului la temperatura camerei timp de până la 12 ore după
reconstituire
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: absența sau controlul infecției
Învățați pacientul / familia:
• Să raporteze durerile în gât, febra, oboseala; pot indica suprainfecție
• Că medicația respectivă nu împiedică infectarea altora sau vindecarea stării, ci controlează
simptomele
• Acel produs trebuie să fie administrat la ore fixe și la intervale egale, pentru a menține
nivelurile sanguine pe durata terapiei
• Să anunțe medicul despre efectele secundare precum vânătăi, sângerări, oboseală, stare
generală de rău; pot indica discrazii sanguine.

89
 1. ACICLOVIR
UTILIZĂRI: infecția cu virus herpes simplex, forma mucocutanată, herpes genital
(HSV-1, HSV-2), varicelă, herpes zoster, encefalită cu herpes simplex
Alte utilizări: paralizie Bell, prevenirea CMV, virusul Epstein-Barr, esofagită,
leucoplazie păroasă, prevenirea herpesului labial, herpes simplex, cheratoconjunctivită,
faringită, prevenirea nevralgiei postherpetice, proctită, stomatită, traheobronșită, profilaxia
varicelei
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate la acest produs, valaciclovir
Precauții: sarcină, alăptarea, boala renală / hepatică / neurologică, dezechilibrul
electrolitic, deshidratarea, hipersensibilitatea la famciclovir, ganciclovir, penciclovir,
valganciclovir
Forme disponibile: capsule 200 mg; tablete 400, 800 mg; pulbere pentru injectare 500,
1000 mg; soluție pentru injectare 50 mg / ml; suspensie orală 200 mg / 5 ml; unguent / cremă
5%
Administrare:
Per os:
• Nu rupeți, nu zdrobiți sau mestecați capsulele
• Se pot da fără a lua în considerare mesele
• Agitați suspensia înainte de utilizare
Topic:
• Folosiți vârful degetului sau a mănușii pentru a acoperi complet toate leziunile; atenție să nu
intre în ochi; se spală pe mâini după utilizare
Intravenos:
• Creșteți lichidele la 3 L / zi pentru a reduce cristaluria; cel mai critic moment în primele 2
ore după administrarea i.v.
• Se reconstituie cu 10 ml soluție compatibilă / 500 mg sau 20 mg / 1 g produs, concentrația
de 50 mg / ml, se agită, se diluează în continuare în 50-125 ml soluție compatibilă; utilizare în
decurs de 12 ore; se dă peste cel puțin 1 oră; nu se reconstitue cu soluție conținând alcool
benzilic la nou-născuți
Soluții compatibile: NaCl 0.9 %
• A se păstra la temperatura camerei până la 12 ore după reconstituire; dacă este refrigerat,
soluția poate prezenta un precipitat care se curăță la temperatura camerei; decolorarea galbenă
nu afectează potența.

90
 CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Semne de infecție, anemie
• Toxicitate: orice pacient cu sistemul renal compromis deoarece produsul este excretat lent
cu funcția slabă a sistemului renal; toxicitatea poate apărea rapid
• Analize hepatice, renale: AST, ALT; analiza urinei, proteine, creatinină, urmăriți creșterea
creatininei serice; raportare hematurie, oligurie, oboseală, slăbiciune; poate indica
nefrotoxicitate; verificați dacă există proteine în urină în timpul tratamentului
• Dacă apare durere abdominală severă cu sângerare, produsul trebuie întrerupt
• Erupții cutanate: rash, urticarie, mâncărime
• Alergii înainte de tratament, reacția la fiecare medicament;
• Starea neurologică în encefalita herpetică
• Asigurați un aport adecvat de lichide (2L) pentru a preveni depunerile în rinichi,
probabilitate mare să apară după administrarea rapidă sau în deshidratare
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: absență mâncărime, leziuni dureroase; cruste și vindecarea leziunilor;
ameliorarea simptomelor varicelei; vindecare, ameliorarea durerii în herpes zoster
Învățați pacientul / familia:
• A lua așa cum este prescris; dacă doza este omisă, luați imediat ce vă amintiți până la 1 oră
înainte de următoarea doză; nu dubla doza
• Acest produs poate fi administrat oral înainte de apariția infecției; produsul trebuie luat
atunci când apar mâncărimi sau dureri, de obicei înainte de erupții
• Trebuie să li se spună partenerilor sexuali că pacientul are herpes, deoarece se poate infecta;
prezervativele trebuie purtate pentru a preveni reinfecțiile
• Nu atingeți leziunile pentru a evita răspândirea infecției pe site-uri noi
• Acel produs nu vindecă infecția, controlează doar simptomele și nu împiedică infectarea
altor persoane.
• Acel produs trebuie administrat la intervale egale non-stop pentru a menține nivelurile
sanguine pe durata terapiei
• Să solicite îngrijire dentară în timpul tratamentului pentru a preveni hiperplazia gingivală
• Femeile cu herpes genital sunt mai susceptibile de a dezvolta cancer de col uterin; să
păstreze toate programările ginecologice
TRATAMENTUL SUPRADOZEI: Întrerupeți produsul, hemodializați, resuscitați
dacă este necesar.

91
 2. ADEFOVIR
UTILIZĂRI: Hepatita cronică B
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate
Precauții: Sarcina, travaliu, alăptare, copii, pacienți geriatrici, dializă, femei, obezitate,
transplant de organe
Atenție!: Afecțiuni renale severe, afectarea funcției hepatice, acidoză lactică, HIV
Forme disponibile: tablete 10 mg
Administrare:
• Pe gură, fără a ține cont de hrană
• Luați cu un pahar plin de apă
• A se păstra într-un mediu răcoros; protejați de lumină
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
Atenție!: nefrotoxicitate: crește clearance-ul creatininei
Testarea anticorpilor HIV înainte de începerea tratamentului, rezistența la HIV
poate apărea la pacienții cu hepatita cronică B.
Pentru acidoză lactică, hepatomegalie severă cu stenoză; pentru utilizarea INNRT,
INRT, inhibitori antiretrovirali ai proteazei (IP), acidoza lactică cu hepatomegalie
severă este mai frecventă la femei, pacienți obezi.
• Pacienții geriatrici monitorizați mai atent; pot dezvolta simptome renale, cardiace mai rapid
Atenție!: pentru exacerbări de hepatită după întreruperea tratamentului,
monitorizați serologia hepatitei B
• Sarcina: dacă este planificată sau suspectată;
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: scăderea simptomelor hepatitei cronice B
Învățați pacientul / familia:
• Nu se cunoaște durata optimă a tratamentului; acel produs nu este un remediu; transmiterea
poate să apară în continuare
• Evitarea utilizării cu alte medicamente, cu excepția cazului în care sunt aprobate de către
medic
• Pentru a anunța medicul despre scăderea eliminării urinare
• Să nu oprească brusc tratamentul doar dacă este indicat; poate apărea agravarea hepatitei

92
• Să raporteze imediat dispneea, greața, vărsăturile, durerile abdominale, slăbiciuna, amețelile,
extremitățile reci
• Să anunțe medicul dacă este planificată sau suspectată o sarcină; se evită alaptarea

3. AMANTADINĂ
UTILIZĂRI: Profilaxia sau tratamentul gripei de tip A
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate, alăptare, copii, erupție cutanată eczematică
Precauții: sarcina, pacienții geriatrici, epilepsie, hipotensiune ortostatică, tulburări
psihiatrice, boală renală / hepatică, edem periferic
Forme disponibile: capsule 100 mg; soluție orală 50 mg / 5 ml; tablete 100 mg
Administrare:
• Profilaxie: înainte de expunerea la gripă; continuați timp de 10 zile după contact; tratament:
inițiați în 24-48 de ore de la apariția simptomelor, continuați timp de 24-48 de ore după
dispariția simptomelor
• După mese pentru o mai bună absorbție pentru a scădea simptomele gastro-intestinale; cu
cel puțin 4 ore înainte de culcare pentru a preveni insomnia
• În doze divizate pentru a preveni tulburările SNC: cefalee, amețeli, oboseală, somnolență
• A se păstra într-un recipient uscat și închis
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Starea mentală: poate provoca tulburări psihiatrice crescute, în special la vârstnici
• Creșterea în greutate, distensie venoasă jugulară, dispnee, crăpături)
• Erupții cutanate, fotosensibilitate după administrarea produsului
• Reacția la fiecare medicament
• Semne de infecție
• Livedo reticularis: petele pielii, de obicei roșii; edem; mâncărime la extremitățile inferioare
!: Toxicitate: confuzie, modificări de comportament, hipotensiune, convulsii
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: absența febrei, starea de rău, tuse, dispnee cu infecție;
Învățați pacientul / familia:
• Schimbarea lentă a poziției corpului pentru a preveni hipotensiunea ortostatică
• Despre aspecte ale terapiei produsului: raportarea dispneei, creșterea în greutate, amețeli,
concentrație slabă, disurie, comportamente complexe de somn
• Pentru a evita activitățile periculoase dacă apar amețeli, vedere încețoșată

93
• Să luați produsul exact așa cum este prescris; să nu se dubleze doza; dacă se omite o doză, să
nu se ia în decurs de 4 ore de la următoarea doză; capasulele pot fi deschise și amestecate cu
alimente
• Pentru a evita alcoolul
TRATAMENTUL SUPRADOZEI: Opriți administrarea produsului, mențineți căile
respiratorii deschise, administrați epinefrină, aminofilină, O2, corticosteroizi i.v.,
fizostigmină.

4. BOCEPREVIR
UTILIZĂRI: Infecția cu hepatită C în combinație cu peginterferon alfa și ribavirină
CONTRAINDICAȚII: sarcina, partenerii bărbați ai femeilor care sunt însărcinate
Precauții: Alăptare, nou-născuți, sugari, copii, adolescenți, anemie, neutropenie,
trombocitopenie, HIV, hepatită B, boală hepatică decompensată, în transplantul de ficat sau
alte organe, hipersensibilitate
Forme disponibile: capsule 200 mg
Administrare:
• A se utiliza numai în combinație cu peginterferon alfa și ribavirină; niciodată ca
monoterapie
• Întrerupeți virusul hepatitei C (VHC) dacă concentrațiile de ARN sunt >100 UI/ml în
săptămâna 12 sau o confirmare a concentrației de ARN VHC detectabilă în săptămâna 24
• Orice contraindicație pentru peginterferon alfa sau ribavirină se aplică și pentru boceprevir
• Se dă cu alimente
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
!: Sarcina: obțineți un test de sarcină înainte, lunar în timpul tratamentului și după
6 luni de la finalizarea tratamentului; cei care nu sunt dispuși să practice contracepția
strictă nu ar trebui să primească tratament.
• Anemie: dacă Hgb este <10 g/dL, doza de ribavirină trebuie diminuată; dacă Hb este <8,5
g/dL, se recomandă întreruperea tratamentului; dozajul nu trebuie modificat pe baza reacțiilor
adverse; anemia poate fi gestionată prin modificări ale dozei de ribavirină; nu modificați
niciodată doza de boceprevir; dacă anemia persistă în ciuda reducerii dozei de ribavirină, luați
în considerare întreruperea boceprevirului; dacă gestionarea anemiei necesită întreruperea
permanentă a ribavirinei, tratamentul cu boceprevir trebuie de asemenea, întrerupt definitiv;
odată ce a fost boceprevir întrerupt, nu trebuie repornit

94
• Afecțiuni ale pielii (sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, dermatită
exfoliativă):
Aceste reacții se pot datora utilizării combinate cu peginterferon alfa, ribavarină; dacă apar
reacții cutanate grave, întrerupeți toate cele 3 medicamente
Învățați pacientul / familia:
• A lua medicamentele cu alimente pentru a crește absorbția
• Să utilizeze măsuri de precauție pentru a preveni transmiterea hepatitei C
• Pentru a informa medicul despre toate medicamentele, suplimentele utilizate
• Să utilizeze 2 forme de contracepție eficientă (dispozitive intrauterine și metode de barieră)
în timpul tratamentului și timp de 6 luni după tratament; pentru a evita alăptarea.

5. CIDOFOVIR
UTILIZĂRI: Retinite datorate CMV la pacienții cu HIV; utilizat cu probenecid
Alte utilizări: Adenovirus, virusul Epstein-Barr, herpes genitalis / simplex, HPV,
molluscum contagiosum, varicela-zoster
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate la acest produs, probenecid; injecție
intraoculară directă
Atenție!: Proteinurie, boală / insuficiență renală
Precauții: sarcina, alăptarea, copii <6 luni, pacienți geriatrici, insuficiență renală, număr
de trombocite <25.000 /mm3
Atenție!: Neutropenie, infertilitate, malignitate secundară
Forme disponibile: injectabil 75 mg /ml
Administrare:
Atenție!: Proceduri de manipulare corecte
• Se lasă să se încălzească la temperatura camerei
• Dacă produsul intră în contact cu pielea, spălați imediat cu apă și săpun
• Dacă se utilizează zidovudină, reduceți doza la 50% în zilele de tratament cu cidofovir
Intravenos:
• Se diluează în 100 ml solușie salină 0,9% înainte de administrare; probenecidul trebuie
administrat p.o. 2 g cu 3 ore înainte de cidofovir și 1 g la 2 și 8 ore după administrarea
cidofovirului; administrați 1 L de soluție salină 0,9% soluție i.v. cu fiecare doză de cidofovir,
administrați soluție salină pe o perioadă de 1-2 ore imediat după cidofovir; pacientului trebuie
să i se administreze un al doilea litru de soluție dacă pacientul poate tolera încărcătura de
lichid

95
• Administrați încet; nu prin bolus i.v., injectabil subcutanat; utilizați soluția diluată în 24 de
ore, nu înghețați; nu utilizați soluții cu particule sau decolorate
• Nu amestecați
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Cultura înainte de inițierea tratamentului; culturile de sânge, urină pot fi luate toate; CMV
nu este confirmat de această metodă; diagnostic pus prin examen oftalmic
Atenție!: analize renale, hepatice, hemopoietice crescute; creatinina serică, AST,
ALT, hemoleucogramele trebuie efectuate o dată la două săptămâni; urmăriți scăderea
granulocitelor, Hb; dacă sunt scăzute, tratamentul poate fi întrerupt și reluat după
recuperarea hematologică; pot fi necesare transfuzii de sânge, poate apărea insuficiență
renală, sindrom Fanconi.
• Pentru simptome gastrointestinale: greață, vărsături, diaree; simptomele severe pot necesita
întreruperea produsului
• Electroliți și minerale: calciu, fosfor, magneziu, sodiu, potasiu; urmăriți cu atenție tetania în
timpul primei administrări
Atenție!: Discrazii sanguine (anemie, granulocitopenie); vânătăi, oboseală,
sângerare, vindecare slabă; leucopenie, neutropenie, trombocitopenie: globule roșii,
trombocite o dată la două zile în timpul administrării 2 ori / zi și în fiecare săptămână
după aceea; verificați dacă există leucopeniic cu monitorizarea zilnică a numarului de
leucocite la pacienții cu leucopenie anterioară sau pentru care numărul leucocitelor este
<1000 celule / mm3 la începutul tratamentului.
• Reacții alergice: înroșirea feței, erupții cutanate, urticarie, prurit
• Monitorizați creatinina serică cel puțin 2 săptămâni; dați numai celor cu niveluri de
creatinină <1,5 mg/dl, clearance creatinină >55 ml /min, proteine urinare <100 mg /dl
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: ameliorarea simptomelor
Învățați pacientul / familia:
• Să anunțe medicul dacă apar dureri în gât, ganglioni limfatici umflați, stare de rău, febră; pot
indica alte infecții
• Pentru a raporta furnicăturile periorale, amorțeli la nivelul extremităților, parestezii; să
raporteze imediat erupția cutanată
• Acest produs nu este un remediu, dar va controla simptomele
• Că examenele oftalmice regulate, studiile renale trebuie continuate

96
• Că toxicitățile majore pot necesita întreruperea produsului
• Pentru a utiliza contracepția în timpul tratamentului, poate apărea infertilitatea și că bărbații
trebuie să utilizeze contracepția de barieră timp de 90 de zile după tratament.

6. IFN-alfa
UTILIZĂRI: Infecții cronice cu hepatită C la pacienți peste18 ani cu boală hepatică
compensată care au anticorpi anti-VHC sau ARN VHC, poate fi utilizat în asociere cu
ribavirină
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate la a-interferon sau; boală hepatică
decompensată, hepatită autoimună
Precauții: sarcina, alăptarea, copii <18 ani, pacienți geriatrici, tulburări tiroidiene,
mielosupresie, boli hepatice, tulburări convulsive, alcoolism, hepatită
!: Atenție: Boală cardiacă, boală autoimună, infecții, depresie
Forme disponibile: formă injectabilă 9 mcg / 0,3 ml, 15 mcg / 0,5 ml
Administrare:
• Premedicație cu acetaminofen sau ibuprofen
• Nu agitați flaconul; utilizați 1 doză per flacon; aruncați porțiunea neutilizată; utilizați site-uri
de injectare adecvate; rotiți site-urile, aruncați produsul neutilizat
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
Atenție!: Istoric trecut sau prezent al depresiei, convulsii; utilizați cu precauție în
aceste tulburări.
Anemie hemolitică: ribavirina poate fi utilizată cu acest produs și poate provoca
anemie hemolitică, simptome cardiace.
• Statusul oftalmologic;
• Sarcina: determinați dacă pacienta este însărcinată înainte de a utiliza ribavirina
• ECG, număr de trombocite, creatinină serică, albumină, bilirubină, TSH, T4, trigliceride la
momentul inițial și periodic
• Mielosupresie: mențineți doza dacă numărul neutrofilelor este <500 * / L sau dacă există
trombocite <50 * /L
• Pentru hipersensibilitate: întrerupeți imediat dacă apare hipersensibilitate
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: scăderea semnelor / simptomelor cronice ale hepatitei C
Învățați pacientul / familia:
97
• Pentru a raporta semne, simptome de infecție, disfuncție tiroidiană / hepatică, modificări de
comportament
• Să raporteze dacă sarcina este planificată sau suspectată, atunci când se asociază ribavarină
• Dacă pacientul își va autoadministra injecția, învață-l toate aspectele legate de utilizarea
produsului, administrare, eliminare, furnizează ghid de medicamente.

7. ZANAMIVIR
UTILIZĂRI: Tratamentul gripei de tip A și B pentru pacienții care au fost simptomatici
timp de <2 zile
Alte utilizări: profilaxia împotriva gripei; gripa porcină (H1N1)
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate
Precauții: sarcina, alăptarea, pacienți geriatrici, boli respiratorii, angioedem,
hipersensibilitate la proteinele din lapte, sindrom Reye
Forme disponibile: pulbere pentru inhalare: 5 mg
Administrare:
• În termen de 2 zile de la simptomele gripei; continuați timp de 5 zile
• Nu utilizați ca soluție pentr nebulizare sau în ventilația mecanică
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Erupții cutanate, fotosensibilitate după administrarea produsului
• Respirator: frecvență, caracter, respirație șuierătoare, strângere în piept
• Alergii înainte de inițierea tratamentului, reacția fiecărui medicament
• Semne de infecție
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: absența febrei, stare de rău, tuse, dispnee
Învățați pacientul / familia:
• Acest produs nu reduce riscul transmiterii gripei
• Pacienții cu astm sau BPOC ar trebui să poarte un bronhodilatator inhalator cu acțiune
rapidă, deoarece bronhospasmul poate apărea;
• A evita activitățile periculoase dacă apar amețeli.

B. ANTIRETROVIRALE
UTILIZĂRI: Antiretrovirale sunt utilizate pentru infecțiile cu HIV și hepatita cronică C
pentru a încetini progresia bolii.

98
 CONTRAINDICAȚII: Persoanele cu hipersensibilitate nu ar trebui să utilizeze aceste
produse.
Precauții: antiretroviralele trebuie utilizate cu precauție în bolile renale / hepatice,
sarcină și alăptare. Inhibitorii de protează trebuie utilizați cu precauție în diabet.
Administrare: la intervale egale la ore fixe
ASISTENȚĂ POSIBILĂ:
DIAGNOSTIC:
• Risc de infecție
• Riscul de rănire
• Cunoștințe deficitare
• Necomplianța
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Semnele de infecție cu HIV; creșterea numărului de CD4+, scăderea încărcăturii virale;
semne de hepatită cronică C
• Pacienți cu sistem renal compromis; deoarece produsul este excretat lent în funcția slabă a
sistemului renal, toxicitatea poate apărea rapid
Efectuați / furnizați:
• Depozitarea medicamentului la temperatura camerei
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: scăderea încărcăturii virale, creșterea numărului de CD4+, ameliorarea
simptomelor HIV / SIDA
Învățați pacientul / familia:
• Să raporteze durerile în gât, febra, oboseala; pot indica suprainfecția
• Că acel medicament nu vindecă starea sau previne infectarea altora, ci controlează
simptomele
• Acel produs trebuie să fie administrat la ore fixe, la intervale egale, pentru a menține
nivelurile sanguine pe durata terapiei
• Să anunțe medicul despre efectele secundare, cum ar fi vânătăi, sângerări, oboseală, stare de
rău; pot indica discrazii sanguine.

1. ABACAVIR
UTILIZĂRI: În combinație cu alți agenți antiretrovirali pentru infecția cu HIV-1 (nu
trebuie utilizat cu lamivudină sau tenofovir)

99
Profilaxia HIV după expunerea profesională
CONTRAINDICAȚII:
Atenție !: hipersensibilitate, boală hepatică severă moderată
Precauții: sarcina, alăptarea, copii <3 luni, număr de granulocite <1000 / mm3 sau Hb
<9,5 g / dl, boală renală severă, afectarea funcției hepatice, HLA B5701 (pacient caucazian,
pacienți asiatici), întreruperea bruscă; Sindromul Guillain Barré, sindromul reconstituirii
imune, obezitate, polimiozită
Atenție !:acidoză lactică
Administrare:
• Se administrează în asociere cu alte antiretrovirale; nu utilizați terapia triplă ca tratament
inițial, poate apărea rezistență
• Poate fi administrat fără alimente
• Reduceți doza în boala hepatică, utilizați soluția orală
• Depozitare în mediu răcoros; protejați de lumină; soluția orală administrată la temperatura
camerei; nu înghețați.
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE:
• Nu coadministrați cu produse care conțin abacavir; creșterea nivelurilor de abacavir -
alcool
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Simptomele HIV și posibile infecții; temperatura crescută
!Acidoza lactică (niveluri crescute de lactat), hepatomegalie severă cu steatoză,
întrerupeți tratamentul și nu-l reluați; poate avea ficat mare, niveluri crescute de AST, ALT,
lactat; femeile au șanse mai mari de acidoză lactică.
!Atenție: reacții fatale de hipersensibilitate: febră, erupție cutanată, greață, vărsături,
oboseală, tuse, dispnee, diaree, disconfort abdominal; tratamentul trebuie întrerupt și nu
reluat; cei cu HLA B5701 prezintă un risc mare de hipersensibilitate; obțineți teste genetice
pentru HLA B5701 înainte de a începe tratamentul.
!Discrazii sanguine (anemie, granulocitopenie): vânătăi, oboseală, sângerări, vindecare
slabă.
• Analize renale: acid uric seric înainte, în timpul terapiei; nivelurile acestora pot fi crescute
Atenție!: studii hepatice înainte și lunar în timpul tratamentului: bilirubină, AST, ALT,
amilază, creatinfosfokinază, creatinină.

100
• Analize de sânge; monitorizați încărcătura virală și numărul de CD4+ în timpul
tratamentului; urmăriți scăderea granulocitelor, hemoglobinei; dacă este scăzută, tratamentul
poate fi întrerupt și reluat după recuperarea hematologică; pot fi necesare transfuzii de sânge;
efectuați screening-ul virusului hepatitei B pentru a confirma tratamentul corect.
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: creșterea numărului de CD4+, scăderea încărcăturii virale
Învățați pacientul / familia:
• Acest produs nu este un remediu, dar va controla simptomele; pacientul este încă infecțios,
poate transmite virusul altora
• Se poate produce distribuția grăsimii corporale;
!: Pentru a anunța medicul despre dureri în gât, ganglioni limfatici umflați, stare
generală de rău, febră; pot apărea alte infecții; să oprească produsul și să anunțe medicul
imediat dacă apar erupția cutanată, febră, tuse, scurtarea respirației, simptome
gastrointestinale; înșiințați toți furnizorii de servicii medicale că au apărut reacții alergice la
abacavir
• Că vizitele de urmărire trebuie continuate, deoarece poate apărea toxicitate gravă; trebuie
făcute hemoleucograme
• Să utilizeze contracepția în timpul tratamentului;
• Că este posibil să fie necesare alte produse pentru a preveni alte infecții și că medicamentul
este luat împreună cu alte antiretrovirale
• Să nu bea alcool în timp ce ia acest medicament.

2. ATAZANAVIR
UTILIZĂRI: Infecția HIV-1 în combinație cu alți agenți antiretrovirali
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate
Precauții: sarcina, alăptarea, copii, pacienți geriatrici, boală hepatică, alcoolism,
rezistență la medicamente, bloc atrioventricular, diabet, dializă, vârstnici, hemofilie,
hipercolesterolemie, acidoză lactică, pancreatită, colelitiază, erupție cutanată gravă
Forme disponibile: capsule 100, 150, 200, 300 mg
Administrare:
• Cu alimente; cu 2 ore înainte sau după 1 oră după antiacid sau didanozină; înghițiți capsula
întreagă
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
101
 ! :Pentru insuficiență hepatică; analize hepatice: ALT, AST, bilirubină
• Sindrom de reconstituire imună: atunci când este administrat în asociere cu terapie
antiretrovirală
• Pentru acidoză lactică, hiperbilirubinemie (femei, sarcină, obezitate)
• Pentru semne de infecție, anemie, nefrolitiază
• Dacă apare durere abdominală severă cu sângerare, produsul trebuie întrerupt; monitorizați
hidratarea
• Sarcina virală, numărarea CD4+ pe tot parcursul tratamentului
• Erupție cutanată gravă (sindrom Stevens-Johnson): majoritatea erupțiilor trec în 1-4
săptămâni; dacă este grav, întrerupeți administrarea produsului.
Evaluți:
• Răspunsul terapeutic: creșterea numărului de CD4+; scăderea încărcăturii virale,
ameliorarea simptomelor infecției cu HIV-1.
Învățați pacientul / familia:
• A se lua așa cum este prescris cu alte antiretrovirale prescrise; dacă doza este omisă, să luați
imediat ce vă amintiți până la 1 oră înainte de următoarea doză; să nu dublați doza
• Acest produs trebuie luat zilnic pentru a menține nivelurile sanguine pe durata terapiei
• Acest produs poate provoca fotosensibilitate; a folosi îmbrăcăminte de protecție, să stea
departe de soare
• Să anunțe medicul dacă apare diaree, vărsături, erupții cutanate; pot apărea amețeli; ECG
poate fi modificat
• Acel produs interacționează cu multe produse; a înștiința medicul de produsele pe bază de
plante utilizate
• Poate apărea redistribuirea grăsimii corporale, efectul nu este cunoscut
• Acest produs nu vindecă infecția cu HIV-1, nu împiedică transmiterea; controlează doar
simptomele
• Dacă luați inhibitor de fosfodiesterază tip 5 cu atazanavir, poate exista un risc crescut de
evenimente adverse (hipotensiune arterială, erecție prelungită); să anunțe imediat medicul
despre aceste simptome.

3. DARUNAVIR
UTILIZĂRI: HIV-1 în asociere cu ritonavir și alte antiretrovirale
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate

102
 Precauții: sarcina, alăptarea, copiii, pacienții geriatrici, boala renală / hepatică,
antecedente de calculi renali, diabet, hipercolesterolemie, hipersensibilitate sulfonamidică,
rezistență antimicrobiană, sângerare, pancreatită
Forme disponibile: tablete 75, 150, 400, 600 mg
Administrare:
• Cu alimente și ritonavir
• Tabletele trebuie înghițite întregi
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Dureri de spate, dureri de flanc; indică pietre la rinichi
• Semne de infecție, anemie, prezența altor boli cu transmitere sexuală
• Reacții cutanate grave: angioedem, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică;
întrerupeți imediat, anunțați medicul
• Hepatoxicitate: analize hepatice (ALT, AST, bilirubină, amilază); toate pot fi crescute la cei
cu afecțiuni hepatice subiacente;
• Încărcătura virală, CD4+, ARN-HIV în timpul tratamentului
• Dacă apare durere abdominală severă, produsul trebuie întrerupt; monitorizați hidratarea
• Hiperlipidemie: colesterolul, trigliceridele, LDL pot fi crescute; monitorizați colesterolul
seric, profilul lipidic pe tot parcursul tratamentului.
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: scăderea încărcăturii virale, creșterea numărului de CD4 +.
Învățați pacientul / familia:
• Să nu alăpteze
• Dacă doza este omisă, să ia medicamentul imediat ce-și amintește până la 1 oră înainte de
următoarea doză; să nu se dubleze doza
• Acest produs trebuie luat în același moment al zilei pentru a menține nivelurile sanguine pe
durata terapiei
!: Hiperglicemia poate apărea; să urmăriți creșterea setei, pierderea în greutate,
foamea, pielea uscată și mâncărimea; să anunțe medicul dacă acestea apar
• Creșterea fluidelor pentru prevenirea calculilor renali; dacă apare formarea de pietre,
tratamentul să fie întrerupt
• Acel produs nu vindecă boala, controlează doar simptomele; să nu doneze sânge.

4. DIDANOSINE
103
 UTILIZĂRI: Infecția cu HIV-1 în combinație cu cel puțin alte 2 antiretrovirale
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate, acidoză lactică, pancreatită, fenilcetonurie
Precauții: sarcina, alăptarea, copii, boli renale, amilază crescută, neuropatie periferică
preexistentă, hiperuricemie, gută, hipertensiune portală necirotică
Atenție !: Boală hepatică, acidoză lactică, pancreatită
Forme disponibile: Pulbere pentru soluție orală 10 mg / ml; capsule 125, 200, 250, 400
mg
Administrare:
• diluarea necesară folosind apă purificată, apoi antiacid (10 mg / ml), se păstrează la frigider,
se agită înainte de utilizare
• Pe stomacul gol cu 30 de minute înainte sau după 2 ore după mese
• Ajustați doza în insuficiență renală
• Se păstrează soluția oraăl după dizolvare la temperatura camerei <4 ore.
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE:
• Nu utilizați împreună cu aceste produse p.o.: gatifloxacină, gemifloxacină, grepafloxacină,
diflunisală, levofloxacină, lomefloxacină, moxifloxacină, norfloxacină, sparfloxacină,
trovafloxacină
• Orice aliment scade rata de absorbție cu 50%, nu se utilizează cu alimente
• A nu se utiliza cu sucuri acide.
CONSIDERAȚII AE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Neuropatie periferică: furnicături sau durere la nivelul mâinilor și picioarelor, amorțeală
distală; debutul apare de obicei la 2-6 luni după începerea tratamentului, poate persista dacă
produsul nu este întrerupt
Atenție!: acidoză lactică, hepatomegalie severă, pancreatită: dureri abdominale,
greață, vărsături, enzime hepatice crescute; produsul trebuie întrerupt deoarece poate
fi fatal
• Copiii prin examen de retină pentru a exclude depigmentarea retinei
• Temperatura crescută poate indica debutul infecției
• Curățarea produselor sub formă de pulbere.
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: absența in fecției; simptome ale HIV
Învățați pacientul / familia:
• Pentru a evita utilizarea cu alcool; nu trebuie administrat cu alimente

104
• Pentru a raporta amorțeală / furnicături la extremități
• A lua pe stomacul gol; să nu luați dapsone în același timp cu ddI; a nu se amesteca pudra cu
suc de fructe; mestecați tabletele sau zdrobiți și dizolvați în apă; să bea pulberea imediat după
amestecare
• Pentru a raporta sângerări; pentru a evita utilizarea aparatelor de ras, apă de gură comercială
• Că părul se poate pierde în timpul terapiei (rar); că o perucă sau o coafură poate face
pacientul să se simtă mai bine.

5. ENTECAVIR
UTILIZĂRI: Hepatita cronică B (VHB)
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate
Precauții: sarcina, alăptarea, copiii, pacienții geriatrici, boala renală severă
Atenție!: Boală hepatică, hepatită, HIV, acidoză lactică
Forme disponibile: tablete 0,5, 1 mg; soluție orală 0,05 mg / ml
Administrare:
• După hemodializă
• Pe gură pe stomacul gol cu 2 ore înainte sau după masă
• Depozitați la temperatura camerei
• Lichid oral: utilizați o lingură de dozare orală calibrată furnizată; poate fi administrat
interschimbabil cu tablete.
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Pentru nefrotoxicitate: creșterea clearance creatinină
Atenție!: Pentru HIV înainte de începerea tratamentului, deoarece rezistența la
HIV poate apărea la pacienții cu hepatită cronică B; monitorizați ARN-ul HIV
Pentru acidoză lactică, hepatomegalie severă cu stenoză; creșterea lactatului seric, creșterea
enzimelor hepatice; întrerupeți dacă sunt prezente
• Pacienții geriatrici mai atent; pot dezvolta simptome renale, cardiace mai rapid.
Atenție!: Pentru exacerbări ale hepatitei (icter, prurit, oboseală) după întreruperea
tratamentului
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: scăderea simptomelor hepatitei cronice B
Învățați pacientul / familia:
• A nu se lua cu alimente

105
• Nu opriți medicația fără aprobarea medicului
• Nu se cunoaște durata optimă a tratamentului
• Pentru a evita utilizarea cu alte medicamente, cu excepția cazului în care este aprobat de
către medic
• Pentru a anunța medical despre scăderea eliminătii urinare, sânge în urină
Atenție!: Simptome ale acidozei lactice: dureri musculare, oboseală severă,
slăbiciune, probleme de respirație, greață / vărsături, răceală în brațe / picioare, bătăi
rapide / neregulate ale inimii, amețeli
Simptome de hepatotoxicitate: ochii / pielea se îngălbenesc, urină închisă la culoare,
mișcări intestinale ușoare, fără apetit, greață
• Acest produs nu oprește răspândirea VHB prin contact sexual sau prin expunerea la sânge
• Să nu alăpteze.

6. LOPINAVIR/ RITONAVIR
UTILIZĂRI: HIV-1 în asociere cu sau fără alte antiretrovirale
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate la acest produs sau ulei de ricin polioxietat
(soluție orală), produse metabolizate CYP3A4
Precauții: sarcina, alăptarea, boala hepatică, pancreatita, diabetul, hemofilia, blocul AV,
hipercolesterolemia, nou-născuții, cardiomiopatia, prelungirea congenitală a QT,
hipokaliemie, pacienți vârstnici, boala Grave, polimiozită, sindrom Guillain-Barré, infecție cu
VHB / HCV
Forme disponibile: Soluție orală 400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir / 5 ml;
comprimate 100 mg lopinavir / 25 mg ritonavir, 200 mg lopinavir / 50 mg ritonavir
Administrare:
Per os
• Tablete: luați fără a tine cont de alimente; înghițiți întregi, nu zdrobiți, rupeți, mestecați
• Capsule: trebuie luat cu alimente
• Soluție orală: agitați bine, folosiți un dispozitiv de măsurare calibrat
• Testarea rezistenței la medicamente trebuie făcută înainte de începerea terapiei la pacienții
naivi antiretrovirali și înainte de schimbarea terapiei pentru eșecul tratamentului
• Pentru adulți și adolescenți, terapia este recomandată la cei cu un CD4 + <500 / mm3,
gravide, nefropatie asociată cu HIV sau tratatament pentru infecția cu hepatita B (VHB);
terapia ar trebui oferită pacienților cu risc de transmitere a HIV partenerilor sexuali;
tratamentul la cei cu un număr de CD4 + >500 / mm3 poate fi luat în considerare

106
• Pentru copii, utilizarea este recomandată oricărui pacient simptomatic; pentru copiii
asimptomatici sau ușor simptomatici >5 ani, terapia este recomandată pentru cei cu ARN HIV
>100.000 copii / ml sau CD4+ <500 / mm3; pentru copii asimptomatici sau ușor simptomatici
de 1-4 ani, terapia este recomandată pacienților cu ARN HIV >100.000 de copii / ml sau
CD4+ <25%
• Pentru sugarii <12 luni, terapia este recomandată indiferent de starea clinică, procentul
CD4+ sau încărcătura virală.
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE: Scăderea nivelurilor de ritonavir -
sunătoare; evitați utilizarea concomitentă.
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• HIV: încărcare virală, CD4+ la momentul inițial, pe tot parcursul terapiei; glicemie, ARN
HIV plasmatic, colesterol seric / profil lipidic; testarea rezistenței înainte de începerea terapiei
și după eșecul tratamentului
• Semne de infecție, anemie
• Studii hepatice: ALT, AST
• Dacă apare durere abdominală severă cu sângerare, întrerupeți administrarea; monitorizați
hidratarea
• Erupții cutanate; eczeme.
!: Rabdomioliză: durere musculară, slăbiciune, umflarea mușchilor afectați;
produsul trebuie interrupt.
Prelungirea intervalului QT: fracția de ejecție; evaluați durerea toracică,
palpitațiile, dispneea.
Afecțiuni grave ale pielii: sindrom Stevens-Johnson, angioedem, anafilaxie.
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: ameliorarea simptomelor HIV; îmbunătățirea încărcăturii virale, a
celulelor T CD4 +
Învățați pacientul / familia:
• Dacă doza este omisă, trebuie luat imediat ce-și amintește până la 1 oră înainte de
următoarea doză; să nu se dubleze doza
• Acest produs nu este un remediu pentru HIV; infecțiile oportuniste pot continua să fie
dobândite
• Poate apărea redistribuirea grăsimii corporale sau cumulul de grăsime corporală
• Că alte persoane pot continua să contracteze HIV de la pacient

107
• Să nu folosiți sunătoare, deoarece scade efectul produsului
• Vor fi necesare examene periodice de urmărire și prelucrare a sângelui.

7. NELFINAVIR
UTILIZĂRI: HIV-1 în combinație cu alte antiretrovirale
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate la inhibitori de protează
Precauții: sarcina, alăptarea, boala renală / hepatică, hemofilia, pancreatita, diabetul,
infecția, sindromul reconstituirii imune
Administrare:
Per os
• Nu amestecați cu suc sau lichide acide
• Pulbere orală: amestecată cu lichide, dacă se dorește; se poate folosi la copiii care nu pot lua
tablete; nu se amestecă cu apă în sticla originală
• Tabletele pot fi zdrobite și dispersate în apă sau amestecate cu alimente.
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE:
Scăderea efectului antiretroviral - sunătoare; nu utilizați concomitent
Creșterea absorbției cu alimente.
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Semnele de infecție, anemie
• Analize hepatice: ALT, AST
!: Sindromul reconstituirii imune: apare în terapia combinată.
!: Anafilaxie, reacție de hipersensibilitate: respirație șuierătoare, înroșirea feței;
umflarea buzelor, limbii, gâtului, erupții cutanate, urticarie, mâncărime.
• HIV: profil lipidic seric, ARN-HIV plasmatic, glicemie, sarcină virală, număr de celule
CD4+ la momentul inițial și pe tot parcursul tratamentului.
Învățați pacientul / familia:
• Diareea este cel mai frecvent efect secundar; se poate utiliza loperamida pentru control
• A se lua cu alimente
• Să raporteze simptome de hiperglicemie, sângerări, dureri abdominale; îngălbenirea pielii, a
ochilor
• Fenilcetonurie: pulberea conține fenilalanină.

8. RALTEGRAVIR
108
 UTILIZĂRI: HIV în combinație cu alte antiretrovirale
CONTRAINDICAȚII: Alăptarea, hipersensibilitate
Precauții: sarcina, copii, pacienți geriatrici, boală hepatică, sindrom de reconstituire
imună, hepatită, rezistență antimicrobiană, deficit de lactază
Forme disponibile: tablete 400 mg
Administrare:
• Nu rupeți, zdrobiți, mestecați tabletele
• Se pot administra fără a lua în considerare mesele
• Depozitați la temperatura camerei.
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Infecția cu HIV: CD4+, număr de celule T, ARN-HIV plasmatic, sarcină virală; testarea
rezistenței înainte de terapie, la eșecul tratamentului
!: Rabdomioliză: evaluarea durerii gambei, produsul trebuie întrerupt.
• Erupții cutanate: urticarie, mâncărime
• Gânduri / comportamente sinucigașe: monitorizați depresia; mai frecvent la cei cu boli
mintale
• Monitorizați valoarea inițială a colesterolului total / HDL / LDL și periodic; toate pot fi
ridicate.
Evaluați:
• Răspuns terapeutic: îmbunătățirea numărului de CD4 +, numărul de celule T
Învățați pacientul / familia:
• A lua așa cum este prescris; dacă ați omis doza, să luați imediat ce vă amintiți până la o oră
înainte de următoarea doză; să nu se dubleze doza
!: A raporta dureri în gât, febră, oboseală (poate indica suprainfecție).
Să anunțe medicul imediat despre gânduri / comportamente suicidare.
• Să anunțe medicul dacă este planificată, suspectată o sarcină; a evita alăptarea.

C. PEGINTERFERON alfa-2a/2b
UTILIZĂRI: Infecții cronice cu hepatită C la adulți cu boală hepatică compensată;
hepatita cronică B la adulții cu HbeAg pozitiv, HBeAg negativ; pacienți cu VHC infectați cu
HIV;
Alte utilizări: adenovirus, coronavirus, herpes simplex tipurile 1 și 2, hepatita D, hepatita
acută C, HIV, HPV, virusul poliomielitei, rinovirusul, varicela-zoster

109
 CONTRAINDICAȚII: Nou-născuți, sugari, sepsis; hipersensibilitate la interferon
Precauții: sarcina, alăptarea, copiii <18 ani, pacienți geriatrici, mielosupresie, boli
renale / hepatice, idei suicidare / homicide, pancreatită, hemodializă
Atenție!: boală cardiacă, depresie, boală autoimună, infecție, utilizarea cu
ribavirină
Forme disponibile: Pegasys: injectabil 180 mcg / 0,5 ml; Pegintron: 50, 80, 120, 150
mcg / 0,5 ml; SYLATRON 296, 444, 888 mcg pulbere pentru injectare
Administrare:
• Seara pentru a reduce disconfortul, pentru a permite pacientului să doarmă
• Continuați doza pediatrică la cei care împlinesc 18 ani
Interferon alfa-2a:
• Folosiți seringi preumplute; depozitați în frigider
Interferon alfa-2b:
Subcutanat/intramuscular
• Reconstituiți cu 1 ml de diluant furnizat / flacoane de 10, 18 sau 50 de milioane de unități,
învârtiți; flacoane cu soluții pentru injectabile nu au nevoie de reconstituire.
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Simptomele neuropsihiatrice: depresie severă cu idei suicidare;
• Glicemie, examen oftalmic, funcție pulmonară
• ALT, sarcină virală VHC; pacienții care nu prezintă nicio reducere a ALT, VHC este puțin
probabil să prezinte beneficii ale tratamentului după 6 luni
• Număr de trombocite, creatinină serică, albumină, bilirubină, TSH, T4, AFP.
!: Mielosupresie: mențineți doza dacă numărul neutrofilelor este < 500* / L sau
dacă trombocitele < 50* / L.
• Hipersensibilitate: întrerupeți imediat dacă apare hipersensibilitate
• Infecție: semne vitale, febră.
!: Colită / pancreatită: poate fi fatală; diaree, febră, greață, vărsături, dureri
abdominale severe; dacă acestea apar, produsul trebuie întrerupt.
Evaluați:
• Răspunsul terapeutic: sameliorarea semnelor, simptomelor hepatitei cronice C; sarcină virală
nedetectabilă.
Învățați pacientul / familia:

110
• Furnizați pacientului sau membrilor familiei informații scrise și detaliate despre produs
• Utilizați 2 forme de contracepție eficientă pe tot parcursul tratamentului și timp de 6 luni
după tratament (bărbați și femei) (terapie combinată cu ribavirină)
• A evita conducerea vehiculelor, alte activități periculoase dacă apar amețeli, confuzie,
oboseală, somnolență
• Utilizarea unui recipient rezistent la perforare pentru eliminarea acelor / seringilor, dacă se
utilizează acasă.
!: A raporta idei de sinucidere / omicid, modificări vizuale, sângerări / vânătăi,
simptome pulmonare.

D. IMUNOGLOBULINĂ ANTIHEPATICĂ B (HBIG)

UTILIZĂRI: Prevenirea virusului hepatitei B la pacienții expuși, inclusiv imunitatea
pasivă la nou-născuții născuți din mamă HbsAg pozitiv, prevenirea recurenței hepatitei B
după transplant de ficat la pacienți HbsAg pozitivi
CONTRAINDICAȚII: Hipersensibilitate la imunoglobuline, tulburări de coagulare
Precauții: sarcina, alăptarea, copii, pacienți geriatrici, hemofilie, infecție activă, deficit
de IgA
Forme disponibile: Flacoane de 1, 4, 5 ml; seringă neonatală 0,5 ml; HepaGam B
soluție pentru injectare 312 unități / ml
Administrare:
Intramuscular
• După rotirea flaconului; nu se agită
• Numai epinefrină 1: 1000 pe unitate pentru tratamentul laringospasmului
• În deltoid pentru o mai bună absorbție (adult).
Cale intravenoasă (numai HepaGam B)
• Calculați volumul necesar pentru fiecare 20.000 UI
• Utilizați imediat după introducerea flaconului; aruncați produsul neutilizat
• Se administrează la 2 ml / min printr-o linie i.v. separată.
INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE:
• Nu utilizați în termen de 3 luni de la vaccinuri împotriva hepatitei B, varicelă sau rotavirus.
CONSIDERAȚII ALE ASISTENTULUI:
Evaluați:
• Antecedente de alergii, afecțiuni ale pielii (eczeme, psoriazis, dermatită), reacții la vaccinări
• Reacții cutanate: erupție cutanată, indurație, urticarie.

111
 !: Anafilaxie: incapacitate de respirație, bronhospasm, hipotensiune arterială,
respirație șuierătoare, diaforeză, febră, înroșirea feței
• Poate fi utilizat împreună cu vaccinul împotriva hepatitei B în caz de contact direct
• Evidența scrisă a imunizării.
Evaluați:
• Prevenirea hepatitei B.
Învățați pacientul / familia:
• Disconfortul poate apărea la locul injectării
• Pentru a raporta imediat orice erupție cutanată, respirație șuierătoare, imposibilitatea de a
respira. (Skidmore-Roth, 2015)

112
 CAPITOLUL IX. CONCLUZII

Bolile infecțioase cauzate de virusuri sunt o cauză principală a mortalității și morbidității,

la nivel global, nevoile medicale în aceste patologii fiind din ce in ce mai mari. Cel mai
puternic afectate sunt țările în curs de dezvoltare, dar și țările occidentale sau din Asia de Est
care trebuie să facă față unor provocări majore în acest sens.
Virusurile sunt paraziți intracelulari obligați; replicarea lor depinde în primul rând de
procesele sintetice ale celulei gazdă. Prin urmare, pentru a fi eficienți, agenții antivirali
trebuie, fie să blocheze intrarea sau ieșirea virală din celulă, fie să fie activi în interiorul
celulei gazdă. Deci, inhibitorii neselectivi ai replicării virusului pot interfera cu funcția celulei
gazdă și pot duce la toxicitate.
Progresele în chimioterapia antivirală au început la începutul anilor 1950, când căutarea
medicamentelor anti-cancer a generat mai mulți compuși noi capabili să inhibe sinteza ADN-
ului viral. Cei doi agenți antivirali de primă generație, 5-iododeoxiuridina și trifluorotimidina,
aveau o specificitate redusă (adică, inhibau ADN-ul celulei gazdă, precum și ADN-ul viral),
ceea ce le făcea prea toxice pentru utilizare sistemică. Cu toate acestea, ambii agenți sunt
eficienți atunci când sunt utilizați local pentru tratamentul keratitei herpetice.
Medicamentele antivirale au proprietatea comună de a fi virustatice; sunt active numai
împotriva replicării virusurilor și nu afectează virusul latent. În timp ce unele infecții necesită
monoterapie pentru perioade scurte de timp (de exemplu, HSV, gripă), altele necesită terapie
cu mai multe medicamente pe perioade nedeterminate (HIV). În bolile cronice, cum ar fi
hepatita virală și infecția cu HIV, inhibarea puternică a replicării virale este crucială în
limitarea gradului de afectare sistemică. Majoritatea medicamentelor active împotriva
virusurilor herpetice (HSV) și a multor agenți activi împotriva virusului imunodeficienței
umane (HIV) sunt antimetaboliți, similari din punct de vedere structural cu compușii naturali.
Toxicitatea selectivă a medicamentelor antivirale depinde de obicei de o susceptibilitate mai
mare a enzimelor virale la acțiunile lor inhibitoare decât enzimele celulei gazdă. Una dintre
cele mai importante tendințe în chimioterapia virală, în special în gestionarea infecției cu
HIV, a fost introducerea terapiei combinate cu medicamente. Acest lucru poate duce la o
eficiență clinică mai mare în infecțiile virale și poate preveni sau întârzia apariția rezistenței.
Cunoașterea mecanismelor de replicare virală a oferit informații despre etapele critice
din ciclul de viață viral care pot servi drept potențiale ținte pentru terapia antivirală. Cercetări
recente s-au concentrat pe identificarea agenților cu selectivitate mai mare, potență mai mare,
stabilitate in vivo și toxicitate redusă. Terapia antivirală este acum disponibilă pentru virusul

113
herpes simplex (HSV), citomegalovirusul (CMV), virusul varicelei zoster (VZV), virusul
hepatitei C (VHC), virusul hepatitei B (VHB), gripa, virusul imunodeficienței umane (HIV) și
virus sincițial respirator (VSR).
Administrarea medicamentelor este una dintre cele mai mari responsabilităţi ale
asistentului medical. Pentru a asigura pacientului o terapie medicamentoasă eficientă şi
corectă, asistentul trebuie să fie familiarizat cu indicaţiile, dozările şi efectele medicamentului
prescris. De asemenea pacientul trebuie interogat înaintea fiecărei administări despre
eventualele reacţii alergice din trecut la substanţa respectivă. Asistentul trebuie să aibă
cunoştinţele şi abilităţile de a minimiza anxietatea pacientului şi de maximizare a eficienţei
medicamentului (cunoscând modalitatea de administare, timpul etc.).

114
 ABREVIERI

3Clpro = 3-chimotripsin-like proteaza d4T = stavudină

3TC = lamivudină ddI = didanozină
A = adenină DRV = darunavir
AAD = agenți antivirali cu acțiune directă DTG = dolutegravir
ABC = abacavir EBV = virusul Epstein-Barr
Ac anti-Hbe = anticorpi anti-Hbe EFV = efavirenz
ADN = acid dezoxiribonucleic eGFR = rata estimată a filtrării
AFP = alfa-fetoproteină glomerulare
AgHBc = core-antigenul VHB EVG = elvitegravir
AgHBe = antigenul e al VHB EVR = răspuns viral precoce
AgHBs = antigenul de suprafaţă al VHB ENF = enfuvirtide
AgHD = antigen delta EOT = răspuns viral la sfârşitul
Al = aluminiu tratamentului
ALT = alaninaminotransferază ETV = etravirine
AN = analogi nucleotidici/nucleozidici ExoN = exoribonuclează
ARN = acid ribonucleic FI = inhibitor de fuziune
ARNm = ARN mesager FPV = fosamprenavir
ART = terapia antiretrovirală FTC = emtricitabine
AST = aspartataminotransferază G = guanină
ATV = atazanavir HAART = terapie antiretrovirală cu
BCRP = proteina de rezistență la cancerul activitate înaltă
de sân Hb = hemoglobină
BCV = boală cardiovasculară HBIG B = imunoglobulină antihepatită B
BIC = bictegravir Hct = hematocrit
bid = de două ori pe zi HHV = herpesvirus uman
BPOC = bronhopneumopatie obstructivă HIV = virusul imunodeficienței umane
cronică HPV = papilomavirus
C = citozină HSR = reacție de hipersensibilizare
Ca = calciu HSV = virusul herpes simplex
CMV = citomegalovirusul uman IDV = indinavir
COBI = cobicistat (utilizat ca booster=/c) IFN = interferon
CYP = citocromul P450 IgG = imunoglobulina G

115
IGIM = imunoglobulină G cu administrare rcADN = ADN, forma relaxat circulară
intramusculară RDV = remdesivir
INRT = inhibitori ai nucleozidelor RPV = rilpivirină
reverstranscriptazei RTV = ritonavir (utilizat ca boster=/r)
INNRT = inhibitori non-nucleozidici ai RVS = răspunsului viral susținut
reverstranscriptazei SARS-CoV = coronavirusul sindromului
INSTI = inhibitori de integrază respirator acut sever
IP = inhibitori de protează SIDA = sindromul imunodeficienței
IP/c = inhibitor de protează intensificat cu umane dobândite
cobicistat SNC = sistem nervos central
IP/r = inhibitor de protează intensificat cu SQV = saquinavir
ritonavir T = timină
i.v. = intravenos TAF = tenofovir alafenamida
LPV = lopinavir TARV = terapia antiretrovirală
MERS-CoV = coronavirusul sindromului TBC = tuberculoză
respirator din Orientul Mijlociu TDF = fumarat
Mg = magneziu TDM = monitorizarea nivelurilor
MVC = maraviroc terapeutice ale medicamentelorde tenofovir
NaCl = clorură de sodiu disoproxil
NVP = nevirapină TPV = tipranavir
OATP = polipeptide transportoare de TSH = hormon de stimulare tiroidiană
anioni organici U = uracil
ORF = cadre libere de decodare VHA = virusul hepatitei A
PBH = puncție biopsie hepatică VHB = virusul hepatitei B
P-gp = P-glicoproteină VHC = virusul hepatitei C
PLpro = papain-like proteaza VHD = virusul hepatitei D
PMN = polimorfonucleare VL = încărcătură virală (ARN-HIV)
PPI = inhibitor ai pompei de protoni VSR = virusul sinciţial respirator
qd = o dată pe zi VZV = virusul varicelei zoster
QTc = interval QT corectat cu frecvența xHB = antigenul x al VHB
cardiacă ZDV = zidovudină
RAL = raltegravir

116
 BIBLIOGRAFIE

1. Abutaleb A, Kottilil S. Hepatitis A: Epidemiology, Natural History, Unusual Clinical

Manifestations, and Prevention, Gastroenterol Clin North Am., 2020
2. Acosta EP. Antiviral Agents (Nonretroviral). In: Brunton L, Knollmann B, Hilal-Dandan R,
editors. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edn.
McGraw-Hill Education, 2017
3. Ahsan W, Javed S, Bratty MA, Alhazmi HA, Najmi A. Treatment of SARS-CoV-2: How
far have we reached?. Drug Discov Ther., 2020
4. Almeida PH, Matielo CEL, Curvelo LA, Rocco RA, Felga G, Della Guardia B, Boteon YL.
Update on the management and treatment of viral hepatitis. World J Gastroenterol., 2021
5. Aramă V, Streinu-Cercel A. Infecții cu herpesvirusuri. Editura InfoMedica, 2002
6. Aramă V. Infecția cu virusul citomegalic. București: Editura Medicală, 2010
7. Baumert TF, Berg T, Lim JK, Nelson DR. Status of Direct-Acting Antiviral Therapy for
Hepatitis C Virus Infection and Remaining Challenges. Gastroenterology, 2019
8. Bennett JB, Dolin R, Blaser MJ. Principles and Practice of Infectious Diseases, vol. 2, 9th
edn. Churchill livingstone Elsevier, 2019
9. Blaising J, Polyak SJ, Pécheur EI. Arbidol as a broad-spectrum antiviral: an update.
Antiviral Res., 2014
10. Bonora S, Calcagno A, Di Perri G. Infezione da HIV: trattamento del paziente naïve [HIV
infection: treatment of naive patients]. Infez Med., 2009
11. Botelho-Souza LF, Vasconcelos MPA, Dos Santos AO, Salcedo JMV, Vieira DS.
Hepatitis delta: virological and clinical aspects. Virol J., 2017
12. Branche AR, Falsey AR. Parainfluenza Virus Infection. Semin Respir Crit Care Med.,
2016
13. Chang ML, Liaw YF. Hepatitis B flares in chronic hepatitis B: pathogenesis, natural
course, and management. J Hepatol., 2014
14. Chan KS, Lai ST, Chu CM, Tsui E, Tam CY, Wong MM, Tse MW, Que TL, Peiris JS,
Sung J, Wong VC, Yuen KY. Treatment of severe acute respiratory syndrome with lopinavir /
ritonavir: a multicentre retrospective matched cohort study. Hong Kong Med J., 2003
15. Chen SJ, Wang SC, Chen YC. Antiviral Agents as Therapeutic Strategies Against
Cytomegalovirus Infections. Viruses, 2019
16. Chiriţă C, Marineci CD. Agenda medicală. Bucureşti: Editura Medicală, 2020.
17. Choi YK. Emerging and re-emerging fatal viral diseases. Exp Mol Med., 2021

117
18. Chow EJ, Doyle JD, Uyeki TM. Influenza virus-related critical illness: prevention,
diagnosis, treatment. Crit Care., 2019
19. Coelho AV, Tricarico PM, Celsi F, Crovella S. Antiretroviral Treatment in HIV-1-
Positive Mothers: Neurological Implications in Virus-Free Children. Int J Mol Sci., 2017
20. Colson P, Rolain JM, Raoult D. Chloroquine for the 2019 novel coronavirus SARS-CoV-
2. Int J Antimicrob Agents, 2020
21. Costa BKD, Sato DK. Viral encephalitis: a practical review on diagnostic approach and
treatment. J Pediatr. (Rio J.), 2020
22. Cox AL, Netski DM, Mosbruger T, Sherman SG, Strathdee S, Ompad D, Vlahov D,
Chien D, Shyamala V, Ray SC, Thomas DL. Prospective evaluation of community-acquired
acute-phase hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis., 2005
23. Deeks SG. Antiretroviral treatment of HIV infected adults. BMJ., 2006
24. Delang L, Neyts J, Vliegen I, Abrignani S, Neddermann P, De Francesco R. Hepatitis C
virus-specific directly acting antiviral drugs. Curr Top Microbiol Immunol., 2013
25. Dimmock NJ, Easton AJ, Leppard KN. Introduction to Modern Virology School of Life
Sciences University of Warwick Coventry, 7th edn. UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2016
26. Dorobăţ CM, Miftode EG., Manciuc CD., Luca MC, Leca D., Hurmuzache M. Boli
infecţioase: diagnostic şi tratament. Iași: Editura Gr.T. Popa, 2012
27. Dworkin RH, Johnson RW, Breuer J, Gnann JW, Levin MJ, Backonja M, Betts RF,
Gershon AA, Haanpaa ML, McKendrick MW, Nurmikko TJ, Oaklander AL, Oxman MN,
Pavan-Langston D, Petersen KL, Rowbotham MC, Schmader KE, Stacey BR, Tyring SK, van
Wijck AJ, Wallace MS, Wassilew SW, Whitley RJ. Recommendations for the management of
herpes zoster. Clin Infect Dis., 2007
28. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines:
management of hepatitis C virus infection. J Hepatol., 2011
29. Elgouhari HM, Abu-Rajab Tamimi TI, Carey W. Hepatitis B: a strategy for evaluation
and management. Cleve Clin J Med., 2009
30. Fanfair RN, Workowski KA. Clinical update in sexually transmitted diseases – 2014.
Cleve Clin J Med., 2014
31. Flexner CF. Antiretroviral Agents and Treatment of HIV Infection. In: Brunton L,
Knollmann B, Hilal-Dandan R. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 13th edn. McGraw-Hill Education, 2017

118
32. Freymuth F, Brouard J, Petitjean J, Eugene G, Vabret A, Duhamel JF, Guillois B.
Diagnostic virologique et traitement des infections à virus respiratoire syncytial [Virological
diagnosis and treatment of respiratory syncytial virus infections]. Presse Med., 1994
33. Fulga I. Farmacologie Ediția a 2-a revizuită și adăugită. București: Editura Medicală, 2017
34. Gaitonde DY, Moore FC, Morgan MK. Influenza: Diagnosis and Treatment. Am Fam
Physician, 2019
35. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural history and clinical
consequences. N Engl J Med., 2004
36. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J,
Giordanengo V, Vieira VE, Tissot Dupont H, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B,
Rolain JM, Brouqui P, Raoult D. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of
COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents,
2020
37. Glass TR, De Geest S, Hirschel B, Battegay M, Furrer H, Covassini M, Vernazza PL,
Bernasconi E, Rickenboch M, Weber R, Bucher HC; Swiss HIV Cohort Study. Self-reported
non-adherence to antiretroviral therapy repeatedly assessed by two questions predicts
treatment failure in virologically suppressed patients. Antivir Ther., 2008
38. González-Grande R, Jiménez-Pérez M, González Arjona C, Mostazo Torres J. New
approaches in the treatment of hepatitis C. World J Gastroenterol., 2016
39. Griffiths C, Drews SJ, Marchant DJ. Respiratory Syncytial Virus: Infection, Detection,
and New Options for Prevention and Treatment. Clin Microbiol Rev., 2017
40. Günthard HF, Saag MS, Benson CA, del Rio C, Eron JJ, Gallant JE, Hoy JF, Mugavero
MJ, Sax PE, Thompson MA, Gandhi RT, Landovitz RJ, Smith DM, Jacobsen DM,
Volberding PA. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in
Adults: 2016 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA,
2016
41. Guss D, Sherigar J, Rosen P, Mohanty SR. Diagnosis and Management of Hepatitis C
Infection in Primary Care Settings. J Gen Intern Med., 2018
42. Hutchinson EC. Influenza Virus. Trends Microbiol., 2018
43. INSIGHT START Study Group, Lundgren JD, Babiker AG, Gordin F, Emery S, Grund B,
Sharma S, Avihingsanon A, Cooper DA, Fätkenheuer G, Llibre JM, Molina JM, Munderi P,
Schechter M, Wood R, Klingman KL, Collins S, Lane HC, Phillips AN, Neaton JD. Initiation
of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. N Engl J Med., 2015
44. Ison MG. Antiviral Treatments. Clin Chest Med., 2017

119
45. Ison MG. Clinical use of approved influenza antivirals: therapy and prophylaxis. Influenza
Other Respir Viruses, 2013
46. James SH, Kimberlin DW, Whitley RJ. Antiviral therapy for herpesvirus central nervous
system infections: neonatal herpes simplex virus infection, herpes simplex encephalitis, and
congenital cytomegalovirus infection. Antiviral Res., 2009
47. Jefferson T, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Rivetti D. Amantadine and rimantadine for
influenza A in adults. Cochrane Database Syst Rev., 2006
48. Kalil AC. Treating COVID-19-Off-Label Drug Use, Compassionate Use, and
Randomized Clinical Trials During Pandemics. JAMA, 2020
49. Katzung, Bertram G. Basic & Clinical Pharmacology. New York: Lange Medical
Books/McGraw-Hill Education, 2004. Print
50. Katzung, Bertram G, Kruidering-Hall M, Trevor Anthony J. Katzung & Trevor’s
Pharmacology Examination & Board Review. Lange Medical Books / McGraw-Hill
Education, 2019
51. Kiser JJ, Flexner CW. Treatment of Viral Hepatitis (HBV/HCV). In: Brunton L,
Knollmann B, Hilal-Dandan R, editors. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis
of Therapeutics, 13th edn. McGraw-Hill Education, 2017
52. Kotton CN. CMV: Prevention, Diagnosis and Therapy. Am J Transplant., 2013
Krishna BA, Wills MR, Sinclair JH. Advances in the treatment of cytomegalovirus. Br Med
Bull., 2019
53. Lacombe K, Rockstroh J. HIV and viral hepatitis coinfections: advances and challenges.
Gut., 2012
54. Lange CM, Jacobson IM, Rice CM, Zeuzem S. Emerging therapies for the treatment of
hepatitis C. Embo Mol Med., 2014
55. Letang E, Ellis J, Naidoo K, Casas EC, Sánchez P, Hassan-Moosa R, Cresswell F, Miró
JM, García-Basteiro AL. Tuberculosis-HIV Co-Infection: Progress and Challenges After Two
Decades of Global Antiretroviral Treatment Roll-Out. Arch Bronconeumol., 2020
56. Liang TJ, Rehermann B, Seeff LB, Hoofnagle JH. Pathogenesis, natural history,treatment
, and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med Virol., 2004
57. Licker M, Cioflec DB. Curs de microbiologie specială, vol. II, Virusologie, Micologie,
Pentru studenții Facultății de Medicină. Timișoara: Editura „Victor Babeş”, 2020
58. Licker M., Moldovan R., Cioflec DB., Dragomirescu L. Curs de microbiologie specială,
vol. II, Micologie, Virosolgie. Timișoara: Editura Eurostampa, 2013

120
59. Loeffelholz MJ et al. Clinical Virology Manual, 5th edn. Washington, DC: ASM PRESS,
2016
60. Lok AS. Personalized treatment of hepatitis B. Clin Mol Hepatol., 2015
61. Martinez MA, Franco S. Therapy Implications of Hepatitis C Virus Genetic Diversity.
Viruses, 2020
62. McCluskey SM, Siedner MJ, Marconi VC. Management of Virologic Failure and HIV
Drug Resistance. Infect Dis Clin North Am., 2019
63. McQuillian GM, Kruszon-Moran D, Denniston MM, Hirsch R. Viral hepatitis. NCHS
Data Brief., 2010
64. Mihalache D, Azoicăi D. Herpes virusuri. Iași: Editura Ceres, 2000
65. Murray PR. Viruses. In: Basic medical microbiology. Elsevier, 2018
66. Mutnali K, Roopa BJ, Shivaprasad T, Yadav R. Ayurveda management of oro-facial
herpes: a case report. J Ayurveda Integr Med., 2020
67. Nahata MC, O’Mara NB, Benavides S. Viral Infections. In: Zeind CS, Carvalho MG,
editors. Applied Therapeutics. The Clinical Use of Drugs, 11th edn. Wolters Kluwer Health,
2017
68. Nelson NP, Easterbrook PJ, McMahon BJ. Epidemiology of Hepatitis B Virus Infection
and Impact of Vaccination on Disease. Clin Liver Dis., 2016
69. Nguyen MH, Wong G, Gane E, Kao JH, Dusheiko G. Hepatitis B Virus: Advances in
Prevention, Diagnosis, and Therapy. Clin Microbiol Rev., 2020
70. Oxford JS, Bossuyt S, Balasingam S, Mann A, Novelli P, Lambkin R. Treatment of
epidemic and pandemic influenza with neuraminidase and M2 proton channel inhibitors. Clin
Microbiol Infect., 2003
71. Ozaras R, Tahan V. Viral Hepatitis: Chronic Hepatitis B. Cham, Switzerland: Springer
International Publishing AG, part of Springer Nature, 2018
72. Papadakis MA, McPhee SJ, Rabow MW. Current Medical Diagnosis & Treatment, 58th
edn. San Francisco: McGraw-Hill Education, 2019
73. Pekosz A, Glass GE. Emerging viral diseases. Bull Acad Natl Med., 2006
74. Pillay D, Geretti AM, Weiss R. HIV. In Zuckerman AJ, Banatvala JE, Schoub BD,
Griffiths PD, P Mortimer eds. Principles and Practice of Clinical Virology, 6th edn, John
Wiley & Sons, Ltd, West Sussex, UK, 2008
75. Popovici ED, Bădițoiu LM, Laitin SMD. Epidemiologie practică pentru studenți și
rezidenți Ediția a IV-a revizuită și adăugită. Timișoara: Editura „Victor Babeş”, 2019

121
76. Preciado MV, Valva P, Escobar-Gutierrez A, Rahal P, Ruiz-Tovar K, Yamasaki L,
Vazquez-Chacon C, Martinez-Guarneros A, Carpio-Pedroza JC, Fonseca-Coronado S, Cruz-
Rivera M. Hepatitis C virus molecular evolution: transmission, disease progression and
antiviral therapy. World J Gastroenterol., 2014
77. Pruijssers AJ, Denison MR. Nucleoside analogues for the treatment of coronavirus
infections. Curr Opin Virol., 2019
78. Ritter J, Flower R, Henderson G, Loke YK, MacEwan D, Rang H. Antiviral Drugs. In:
Rang & Dale’s Pharmacology. Elsevier, 2019
79. Rodriguez-Torres M, Slim J, Bhatti L, Sterling R, Sulkowski M, Hassanein T, Serrão R,
Sola R, Bertasso A, Passe And S, Stancic S. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for HIV-
HCV genotype 1 coinfected patients: a randomized international trial. HIV Clin Trials., 2012
80. Rogers K. Bacteria and viruses. New York: Britannica Educational Publishing in
association with Rosen Educational Services, 2011
81. Rooney JF, Straus SE, Mannix ML, Wohlenberg CR, Alling DW, Dumois JA, et al. Oral
acyclovir to suppress frequently recurrent herpes labialis. A double-blind, placebo-controlled
trial. Ann Intern Med., 1993
82. Rosa SGV, Santos WC. Clinical trials on drug repositioning for COVID-19 treatment. Rev
Panam Salud Publica., 2020
83. Saag MS, Benson CA, Gandhi RT, Hoy JF, Landovitz RJ, Mugavero MJ, Sax PE, Smith
DM, Thompson MA, Buchbinder SP, Del Rio C, Eron JJ Jr, Fätkenheuer G, Günthard HF,
Molina JM, Jacobsen DM, Volberding PA. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention
of HIV Infection in Adults: 2018 Recommendations of the International Antiviral Society-
USA Panel. JAMA, 2018
84. Safrin S. Antiviral Agents. In: Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology. McGraw-
Hill Education Medical, 2017
85. Samuel CE. Antiviral actions of interferons. Clin Microbiol Rev., 2001
86. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA, 2020
87. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg
A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan
R, Denison MR, Baric RS. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination
lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun., 2020
88. Siegel MA. Diagnosis and management of recurrent herpes simplex infections. J Am Dent
Assoc., 2002

122
89. Simon V, Ho DD, Abdool Karim Q. HIV/AIDS epidemiology, pathogenesis, prevention,
and treatment. Lancet, 2006
90. Skidmore-Roth L. Mosby’s 2015 Nursing Drug Reference, Twenty-Eight Edition,
Littleton, Colorado: Elsevier Inc., 2015
91. Streinu-Cercel A. Boli infecțioase Curs pentru studenți și medici rezidenți Volumul I,
București: Editura Universitatea ,,Carol Davila”, 2019
92. Studhal M, Cinque P, Bergstrom T. Herpes simplex viruses. CRC Press, 2018
93. Su S, Wong G, Shi W, Liu J, Lai ACK, Zhou J, Liu W, Bi Y, Gao GF. Epidemiology,
Genetic Recombination, and Pathogenesis of Coronaviruses. Trends Microbiol., 2016
94. Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Murad MH; American
Association for the Study of Liver Diseases. AASLD guidelines for treatment of chronic
hepatitis B. Hepatology, 2016
95. Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res., 2020
96. Tu T, Douglas MW. Hepatitis B Virus Infection: From Diagnostics to Treatments.
Viruses, 2020
97. Vadlapudi AD, Vadlapatla RK, Mitra AK. Current and emerging antivirals for the
treatment of cytomegalovirus (CMV) retinitis: an update on recent patents. Recent Pat
Antiinfect Drug Discov., 2012
98. Vespasiani-Gentilucci U, Galati G, Gallo P, De Vincentis A, Riva E, Picardi A. Hepatitis
C treatment in the elderly: New possibilities and controversies towards interferon-free
regimens. World J Gastroenterol., 2015
99. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, Seidah NG,
Nichol ST. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol
J., 2005
100. Wagstaff AJ, Faulds D, Goa KL. Aciclovir: A Reappraisal of its Antiviral Activity,
Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy. Drugs, 1994
101. Waller DG, Sampson AP. Viral Infections. In: Medical Pharmacology and Therapeutics.
Elsevier Limited, 2018
102. Whalen, K. (2019f) Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology (C. Feild & R.
Radnakrishnan (Eds.); 7th ed.). Wolters Kluwer
103. Wilkins T, Sams R, Carpenter M. Hepatitis B: Screening, Prevention, Diagnosis, and
Treatment. Am Fam Physician., 2019
104. Workowski KA, Bolan GA; Centers for Disease Control and Prevention. Sexually
transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep., 2015

123
105. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan
S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing
Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome
Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis., 2020
106. Yim HJ. Elimination of hepatitis C: What would be the practical approach?. Clin Mol
Hepatol., 2021
107. Zhai P, Ding Y, Wu X, Long J, Zhong Y, Li Y. The epidemiology, diagnosis and
treatment of COVID-19. Int J Antimicrob Agents., 2020
108. Zhou K, Terrault N. Management of hepatitis B in special populations. Best Pract Res
Clin Gastroenterol., 2017

124