Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
PARTEA I................................................................................................................................................................................. 9
ORGANELE ŞI CELULELE SISTEMULUI IMUNITAR...................................................................................................10
1.1. Organele sistemului imunitar.......................................................................................................................................10
1.2. Mastocitele şi bazofilele..............................................................................................................................................15
1.3 Eozinofilele.................................................................................................................................................................. 18
1.4. Limfocitele..................................................................................................................................................................21
1.5. Macrofagul şi alte celule prezentatoare de antigen.......................................................................................................26
1.6. Celulele epiteliale şi celulele endoteliale.....................................................................................................................31
COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE (CMH)......................................................................................33
MECANISME DE APĂRARE...............................................................................................................................................37
3.1. Rezistenţa naturală, înnăscută, nespecifică..................................................................................................................37
3.2. Imunitatea specifică.....................................................................................................................................................39
ANTIGENELE....................................................................................................................................................................... 43
4.1. Definiţie. Imunogenitate. Antigenitate.........................................................................................................................43
4.2. Organizarea structurală a moleculei de antigen...........................................................................................................45
4.3. Clasificarea antigenelor...............................................................................................................................................46
4.4. Haptenele..................................................................................................................................................................... 47
4.5. Superantigenele........................................................................................................................................................... 48
ALERGENII........................................................................................................................................................................... 49
ANTICORPII......................................................................................................................................................................... 51
SISTEMUL COMPLEMENT (COMPLEMENTUL SERIC)...............................................................................................58
7.1. Calea clasică de activare a complementului.................................................................................................................58
7.2. Activarea complementului pe calea alternativă............................................................................................................60
7.3. Componentele reglatorii ale complementului...............................................................................................................61
7.4. Evaluarea complementului...........................................................................................................................................62
7.5. Importanţa sistemului complement în imunopatologie................................................................................................63
MEDIATORI ŞI MODULATORI..........................................................................................................................................67
8.1. Mediatori preformaţi....................................................................................................................................................67
8.2. Mediatorii neoformaţi..................................................................................................................................................68
8.3. Citokinele. Interleukinele.............................................................................................................................................69
CLASIFICAREA REACŢIILOR IMUN-ALERGICE...........................................................................................................76
9.1. Tipul I – hipersensibilitate de tip imediat ( Reacţie imediată)......................................................................................76
9.2. Tipul II – hipersensibilitate mediată de anticorpi (Reacţie citotoxică).........................................................................77
9.3. Tipul III – hipesensibilitatea mediată de complexe imune...........................................................................................79
9.4. Tipul IV – hipersensibilitatea de tip întârziat...............................................................................................................80
PARTEA A II - A..................................................................................................................................................................... 82
AFECŢIUNI ALERGICE / ATOPICE...................................................................................................................................83
10.1. BOLI ATOPICE GASTROINTESTINALE...............................................................................................................86
10.2. BOLI ATOPICE CUTANATE...................................................................................................................................89
10.2.1. DERMATITA ATOPICĂ....................................................................................................................................89
10.2.2. URTICARIA ŞI ANGIOEDEMUL.....................................................................................................................94
10.3. BOLI ATOPICE RESPIRATORII.............................................................................................................................99
10.3.1.RINITA ALERGICĂ............................................................................................................................................99
10.3.2. ASTMUL BRONŞIC........................................................................................................................................105
PARTEA A III-A................................................................................................................................................................... 123
IMUNOTERAPIA SPECIFICĂ...........................................................................................................................................124
TERAPIA IMUNOMODULATOARE..................................................................................................................................127
BIBLIOGRAFIE................................................................................................................................................................... 131
1
Generalităţi
Obiectul disciplinei
Imunologia clinică şi alergologia este o disciplină de sine stătătoare care s-a desprins dintr-o necesitate
practică. Dacă în urmă cu câteva decenii anatomiei, fiziologiei şi biochimiei li se recunoştea supremaţia în cadrul
disciplinelor de maxim interes, astăzi imunologia este ştiinţa fundamentală care contribuie la elucidarea
mecanismelor imunopatogene, precum şi la terapia imunomodulatoare.
Imunologia se ocupă cu studierea răspunsului tuturor organismelor la infecţii. Interconexiunile ei cu biologia
celulară şi moleculară, cu fiziologia şi biochimia sunt de necontestat. De-a lungul timpului datorită amplorii pe
care a luat-o studiul imunologiei s-a impus o diversificare a domeniului de activitate a acesteia.Astfel, astăzi în
cadrul generic al imunologiei sunt încadrate şi discipline ca: imunochimia care se ocupă cu studiul moleculelor
implicate în răspunsul imun şi reacţiile dintre ele, imunogenetica ce studiază genele care codifică aceste molecule,
imunologia celulară şi imunologia clinică ce studiază principalele modalităţi de manifestare a deviaţiilor
răspunsului imun.
Acest volum „Imunologie şi alergologie clinică” prin prezentarea structurată a fiecărei teme din programa
analitică a acestei discipline, oferă studenţilor posibilitatea ca din multitudinea de surse de informare să găsească
suportul asimilării şi autoevaluării noţiunilor specifice, constituind un reper în orientarea studiului individual.
Pentru o mai temeinică şi aprofundată cunoaştere a acestei discipline se recomandă parcurgerea surselor
citate la capitolul „Bibliografie”.
AUTORII
2
ABREVIERI
Ac: anticorpi
ABA: astm bronşic alergic
ADCC: citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi
Ag: antigen
AH: antihistaminic
AINS: antiinflamatoare nesteroidiene
AMG: alimente modificate genetic
AKA: anticorpi antikeratină
APC: celulă prezentatoare de antigen
APF: factor antiperinuclear
AR: artrita reumatoidă
ARA: Asociaţia Americană de Reumatologie
ARIA: rinita alergică şi impactul ei asupra astmului
BDP: beclometazona dipropionat
C: complement
CAM: moleculă de adeziune celulară
CGA: boală granulomatoasă cronică
CI: complexe immune
CIC: complexe immune circulante
CRP: proteina C reactivă
DA: dermatita atopică
DBPC: dublu orb placebo controlat
D per: Dermatophagoides pteronyssinus
EAACI: Academia Europeană de Alergologie şi Imunologie Clinică
ECP: proteina eozinifilică cationică
ELISA: reacţie imunoenzimatică
Fc: fragment cristalizabil al moleculei de IG
Fc€RI: receptor de mare afinitate al Ig-E
Fc€RII: receptor de mică afinitate al Ig-E
FR: factor rheumatoid
GALT: ţesut limfoid asociat tractului gastrointestinal
GINA: Globale Initiative for Asthma
HLA: antigen leucocitar uman
HS: hipersensibilitate
HSP: proteine de şoc caloric
ICAM: molecule de adeziune intercelulară
IFN: interferon
Ig: imunoglobuline
3
IL: interleukine
IMC: imunitate mediată celular
ISAAC: Studiul internaţional al Astmului şi Alergiei la Copii
ITS: imunoterapie specifică
kDa: kilo daltoni
LAK: celule ucigaşe activate de limfocite
LES: lupus eritematos sitemic
LT: leucotriene
Mab: anticorpi monoclonali
MBP: proteina bazică majoră
MG-CSF: factor de stimulare a coloniilor de macrofag/ granulocyte
MHC: complex major de histocompatibilitate
NK: limfocite ucigaşe
OMS: Organizaţia Mondială a Sănătăţii
PAF: factor de activare plachetară
PAR: poliartrită reumatoidă
PG: prostaglandine
PMN: polimorfonucleare
RA: rinită alergică
RANTES: Regulated upon Activation, Normal T cell Expressed and Secreted
RLO: radicali liberi de oxigen
SAg: superantigene
SAO: sindrom alergic oral
SCF: factor al celulei stem
SRSA: substanţa lent reactivă a anafilaxiei
TAB: test de activare a bazofilelor
TCP: test cutanat prick
Tc/s: limfocite T citotoxice/supresoare
TCR: receptorul pentru antigen al limfocitelor T
TEHB: test de eliberare a histaminei din bazofile
TGF: factor de transformare a creşterii
Th: limfopcite T helper
TNF: factor de necroză tumorală
TPADOCP: test de provocare cu aliment dublu orb, placebo controlat
VCAM: molecula de adeziune vasculară
4
Capitolul 1 ORGANELE ŞI CELULELE SISTEMULUI IMUNITAR
Măduva hematogenă
Este un organ specializat la nivelul căruia, la adult, iau naştere majoritatea celulelor sanguine dintr-o singură
celulă numită celula stem pluripotentă. Iniţial, celula stem se diferenţiază în două direcţii: linia mieloidă, din care
vor lua naştere celulele progenitoare pentru eritrocite, neutrofile etc, şi linia limfoidă care va genera celulele
progenitoare pentru limfocitele T şi B (fig. 1).
5
Timusul
Limfocitele produse la nivelul măduvei osoase în cursul hematopoiezei nu pot participa la răspunsul imun.,
decât după o prealabilă maturare fiziologică în urma căreia ele devin imunocompetente.
Această maturare se produce la nivelul măduvei osoase în
cazul limfocitelor B şi în timus pentru limfocitele T.
Timusul este un organ situat în mediastinul superior, alcătuit
din doi lobi uniţi între ei printr-un istm. La periferie, cei doi lobi sunt
înconjuraţi de o capsulă de ţesut conjunctiv care îşi trimite
prelungiri în interiorul lobilor pe care îi împarte în mai mulţi lobuli.
La rândul lor lobulii au o parte corticală în vecinătatea capsulei
şi o parte medulară în centru. Corticala are o densitate mai mare de
limfocite proT (fig. 2).
Procesul de maturare al limfocitelor la nivelul
timusului constă în apariţia (exprimarea) pe suprafaţa acestor
celule a unor molecule, sau a unor receptori.
Odată cu apariţia acestor structuri pe suprafaţa celulei apare o
anumită activitate fiziologică a acesteia, adică un anumit Figura 2 Structura timusului
comportament în cadrul sistemului imun.
Tot în timus, limfocitele proT sunt educate să recunoască antigenele complexului major de
histocompatibilitate.
Ganglionii limfatici
Ganglionii limfatici sunt:
organe limfatice secundare, mici, cu diametrul < 1cm;
situate pe traiectul vaselor limfatice sau în hilul organelor parenchimatoase;
conectaţi direct la circulaţia
limfatică;
pot fi solitari sau grupaţi în anumite
locuri de elecţie (axilari, cervicali, mediastinali,
inghinali, mezenterici).
Ganglionii limfatici au o capsulă conjunctivă din
care se desprind travee care pătrund în parenchimul
ganglionului, unde formează o zonă corticală şi o zonă
medulară (fig. 3).
Limfocitele din corticală sunt preponderent de tip
B şi sunt organizate în foliculi.
Ganglionii limfatici au funcţii de:
excludere a agenţilor patogeni (prin
fagocitoza realizată de macrofage);
6
Figura 3 Structura ganglionului limfatic
dezvoltare a unui răspuns imun specific.
Centrii germinativi reprezintă zona de diferenţiere secundară (antigen dependentă) a LB activate de antigen,
fiecare din aceşti centri provenind dintr-o singură celulă (expansiunea clonală).
Splina
Splina este cel mai mare organ limfatic secundar. Spre deosebire de ganglionii limfatici a căror
funcţionalitate este legată numai de limfocite şi de captarea antigenelor tisulare, splina intervine şi în circulaţia
eritrocitelor, ca şi în captarea antigenului din sânge.
Splina, la fel ca şi celelalte organe limfoide, este înconjurată la periferie de o capsulă conjunctivă care trimite
în profunzime prelungiri care ajung până în hil şi care împarte parenchimul în două părţi: pulpa albă şi pulpa
roşie.
În pulpa albă, care este zona limfoidă se găsesc două arii: una timodependentă, în care se găsesc concentrate
limfocite T, şi una timoindependentă, în care se găsesc limfocite B. Pe lângă limfocite în pulpa albă mai există şi
macrofage, celule dendritice, plasmocite.
Pulpa roşie este formată din sinusuri venoase în care se găsesc celule reticulare fixe care formeză o reţea în
ochiurile căreia se găsesc eritrocite. La acest nivel are loc distrugerea eritrocitelor îmbătrânite.
Amigdalele
Sunt localizate în loja amigdaliană şi reprezintă principalul organ al inelului limfatic Waldeyer. Sunt
acoperite de o capsulă fibroasă care trimite spre interior o multitudine de fibre conjunctive ce pătrund în parenchim
şi formează zone de aglomerări ale foliculilor limfoizi.
Amigdalele participă la menţinerea unui echilibru al populaţiilor bacteriene din microbiocenoza
bucofaringiană şi conferă protecţie căilor aeriene superioare.
Plăcile Payer
Sunt conglomerate de celule limfoide de la nivelul mucoasei intestinului subţire. Ele sun organizate sub
formă de foliculi limfatici solitari, cu diametrul de până la 3mm, care după colonizarea bacteriană a intestinului
subţire se pot uni şi forma plăci cu lăţimea de până la 1cm.
Acestea sintetizează cu predilecţie IgA care joacă un rol important în apărarea imună antiinfecţioasă, dar
controlează şi popularea bacteriană a intestinului subţire.
Apendicele
Este un organ limfoid anexat tubului digestiv. Este alcătuit din aglomerări limfoide în care predomină
limfocitele B şi plasmocitele. Foliculii sunt mai dezvoltaţi atunci când organul este expus unor stimuli antigenici
puternici.
7
Inelul limfatic Waldeyer, plăcile Payer şi apendicele sunt reunite sub denumirea de GALLT (“gut-associated
lymphoid tissue”). Ele colectează antigenele de la suprafaţa epitelială a tractului gastro-intestinal.
8
1.2. Mastocitele şi bazofilele
Mastocitele sunt celule cu diametrul cuprins între 9 -12 microni, cu nuclei ovalari, nesegmentaţi, situaţi la
poli, cu citoplasma bogată în granule metacromatice.
În funcţie de localizare, ele se împart în:
mastocite din mucoase (Mc)
mastocite din ţesut conjunctiv şi seroase (Mtc).
Diferenţa dintre ele constă mai ales în compoziţia în proteaze. Astfel mastocitele din mucoase conţin
predominant triptaza, iar cele din ţesutul conjunctiv conţin triptaza, chimaza, carboxipeptidaza şi catepsina G.
Numărul mastocitelor creşte în cazul inflamaţiei ţesutului respectiv.
Principala funcţie a mastocitelor constă în eliberarea de mediatori, respectiv substanţe cu o puternică acţiune
biologică (fig. 5).
Principalii mediatori preformaţi eliberaţi de mastocite din submucoase sunt:
histamina;
alfa şi beta triptaza;
heparina;
condroitin sulfatul A şi B.
Mastocitele din ţesutul conjunctiv eliberează:
histamina;
alfa şi beta triptaza;
chimaza;
carboxipeptidaza;
catepsina G;
heparina;
condroitin sulfatul A şi B.
Dintre mediatorii eliberaţi de ambele tipuri
de mastocite amintim:
LTC4, LTB4;
PG2.
Dintre citokine amintim:
TNF-alfa;
IL-4;
IL-5;
IL-6;
IL-13.
9
localizarea lor la nivelul zonelor pe unde agenţii infecţioşi pot pătrunde în mediul intern
determină recrutarea de elemente efectorii specifice şi nespecifice la acest nivel;
determină o augmentare a fluxului limfatic de la nivelul de pătrundere a antigenului spre
ganglionii limfatici regionali ;
capacitatea lor de a determina contracţie musculară prin intermediul mediatorilor eliberaţi duce
la expulzia agenţilor patogeni din plămân sau din intestin.
Implicarea mastocitelor în mecanismele efectoare poate fi schematizată astfel (fig. 6):
Figura 6
Mastocite activate Tract
gastrointestinal Creşte secreţia
(granule) Creşte peristaltismul
Căi aeriene
Expulzia
conţimutului
Vase gastrointestinal
sangvine (diaree, vomă)
Scade diametrul
Creşte secreţia de
mucus
Creşte fluxul
sanguin Expulzia
Creşte conţinutului căilor
permeabilitatea aeriene (tuse)
Bazofilele
Sunt celule de dimensiuni de 5 - 7 microni, cu nucleu multilobular, cu numeroase granule secretorii în
citoplasmă. În sânge, aceste celule se găsesc în proporţie de mai puţin de 1% din totalul celulelor sanguine sub
două forme:
bazofilele cu granule mari, rotunde, pe care se observă un număr variabil de cristale Charcot-
Leyden – populaţia predominantă;
o populaţie mai puţin numeroasă formată din bazofile cu granule mici, perinucleare.
Bazofilele nu au activitate fagocitară, dar ele exprimă pe suprafaţa lor mai multe tipuri de receptori :
10
În primul rând exprimă la fel ca şi mastocitele receptorul cu mare afinitate pentru IgE - Fc R1.
S-a identificat un receptor pentru IgG - Fc R2 (CD32).
Receptor pentru IgA - Fc R (CD89).
Receptori pentru citochine.
Receptori pentru anumite fracţiuni ale complementului: C3,C4, C3a.
Principala cale de activare a bazofilelor o constituie calea antigen – IgE – RFcR1 – enzime ce duc la
degranularea bazofilelor.
Bazofilele sunt implicate în răspunsul alergic, dar şi în răspunsul antiinflamator.
În cadrul alergiei, bazofilele pot să asigure persistenţa reacţiilor o lungă perioadă de timp, mai ales prin
secreţia de LT, dar şi prin acţiunea citochinelor secretate.
1.3 Eozinofilele
Fac parte din grupul granulocitelor alături de neutrofile. Au dimensiuni cuprinse între 12 - 17 microni şi
nucleu bilobat. Se diferenţiază de celelalte granulocite prin prezenţa a numeroase granule care conţin proteine
cationice care dau caracterul eozinofilic.
11
mediatori lipidici;
citochine.
5. Metaboliţi reactivi:
Peroxide de hidrogen;
Radicalii hidroxil.
Eozinofilele se leagă de heparină şi inhibă efectul anticoagulant al acesteia, scurtând timpul de coagulare.
Rolul eozinofilelor în patologie este extrem de controversat. Există eozinofile sanguine fără nici o explicaţie
şi fără implicaţie în patologie, dar în general ele sunt implicate în procese patologice, mai ales alergice, unde
participă la numeroase faze ale răspunsului imun.
În general se consideră că funcţiile efectorii ale eozinofilelor sunt :
prin eliberarea din granulele citoplasmatice a unor proteine extrem de toxice precum şi a unor
radicali liberi, ele pot distruge microorganismele şi paraziţii, dar determină şi distrugeri tisulare;
12
moleculele biologic active eliberate de eozinofile ca de ex : PG, LT, citokine determină o
amplificare a răspunsului inflamator prin recrutarea şi activarea ulterioară de eozinofile, leucocite şi celule
epiteliale.
1.4. Limfocitele
Figura 7 Proteine
receptoare de pe
membrana limfocitară
O celulă
are
receptori
care vor
recunoaşte un determinant antigenic unic. În populaţia limfocitară există deci un număr suficient de clone care să
recunoască întreaga gamă de antigene din natură.
În funcţie de locul şi modul de instruire al precursorilor, limfocitele se împart în două clase majore: clasa
celulelor T timodependente şi clasa celulelor B medular-dependente.
Unica metodă de diferenţiere a lor este aceea de evidenţiere a tipurilor de receptori pentru antigen (BCR sau
TCR), a naturii antigenelor recunoscute de aceşti receptori şi a unor molecule caracteristice de pe suprafaţa
membranei celulare, numite markeri.
Limfocitele T (LT)
Reprezintă principalele celule ale sistemului imun, participând direct la răspunsul imun celular şi indirect
(modulând) la răspunsul imun umoral.
13
Ele reprezintă baza morfologică a memoriei imunologice.
Limfocitele T îşi au originea în celula stem pluripotentă din măduva osoasă, la adult, sau din ficatul
embrionar, în viaţa intrauterină.
Receptorul pentru antigen al LT (TCR) recunoaşte antigenul numai dacă îi este prezentat de anumite
molecule de pe suprafaţa celulelor, numite molecule ale complexului major de histocompatibilitate (MCH)
(fig. 8). Acestea pot fi de clasa I sau a II-a.
Figura 8 Prezentarea
antigenelor limfocitului T
prin intermediul MCH.
Din
punct de vedere funcţional, LT se împart în:
LT cu rol reglator – LT helper (LTh), LT inductoare şi amplificatoare (Lta), supresoare (LTs), care
reglează amplitudinea reacţiei imune;
LT cu rol efector – LT citotoxice şi LTd (limfocite ale hipersensibilitaţii întârziate) ce mediază
răspunsul imun celular.
14
au un rol important în apărarea antivirală pentru că recunosc antigenele virale expuse împreună cu
MHC de clasă I pe suprafaţa celulei;
sunt principalele celule cu rol efector în respingerea acută a grefelor şi în distrugerea celulelor
tumorale.
Limfocitele T supresoare (LTs) :
au funcţie reglatoare a răspunsului imun;
determină limitarea expansiunii clonale a LB sau a LT şi suprimarea răspunsului;
menţin în limite normale sinteza de anticorpi şi activarea LT;
unii autori consideră că aceleaşi CB8+ pot acţiona fie ca celule citotoxice, fie ca supresoare în
funcţie de particularitatea răspunsului imun la un moment dat;
În funcţie de natura inhibiţiei LTs se clasifică în:
LTs nespecifice – inhibă răspunsul imun indiferent de specificitatea antigenică, fiind
probabil de tip NK;
LTs antigen specifice – în care inhibiţia vizează doar un anumit antigen;
LTs Ig specifice – care inhibă un izotip, un allotip sau un determinant idiotipic particular
dintr-un răspuns imun.
Limfocitele T amplificatoare (Lta):
amplifică diferenţierea şi proliferarea celulelor killer, natural-killer şi a LTc;
sunt stimulate de interacţiunea cu APC;
interacţiunea repetată cu antigenul duce la proliferarea şi diferenţierea spre forme efectoare ale Lta
care prin secreţia de limfokine (IL-2) stimulează proliferarea şi maturarea LTc efectoare având rol important în
dezvoltarea imunităţii mediate celular atât antivirală cât şi antiparazitară;
astăzi se cunoaşte faptul că această populaţie celulară este reprezentată de Cd4+ LTh1.
Limfocitele B (LB)
15
Acestă clasă de limfocite este alcătuită din subpopulaţii de celule care se deosebesc între ele prin moleculele
de Ig pe care le secretă, precum şi prin markerii de suprafaţă.
Limfocitele B, după stimularea antigenică, se diferenţiază pe de-o parte în plasmocite care secretă anticorpi
şi pe de altă parte în limfocite cu memorie, în funcţie de natura receptorului.
Au fost descrise două căi de activare a LB: una dependentă şi cealaltă independentă de celulele T.
În cazul antigenelor timodependente activarea LB se produce prin intermediul LT (cooperare celulară LT-
LB).
Limfocitul B matur reprezintă stadiul final al fazei Ag – independentă. El se găseşte la nivelul măduvei
osoase, în organele limfoide periferice şi în sânge.
Organizarea limfocitelor B se face în clone. Fiecare clonă provine dintr-o singură celulă cu un anumit
receptor pentru antigen, celulă care se multiplică pe parcursul procesului de diferenţiere. Toate celulele unei clone
au aceleaşi gene şi deci Ig membranare (BCR) recunosc acelaşi epitop de pe suprafaţa antigenelor native, solubile.
Deci receptorul pentru antigen al limfocitelor B este o imunoglobulină situată pe suprafaţa membranei
celulare şi ancorată de ea printr-o porţiune transmembranară şi o mică regiune intracitoplasmatică.
În cazul limfocitelor B imature receptorul este exclusiv IgM, pentru limfocitul B matur receptorul este de tip
IgM şi IgD expuse ca receptor cu excepţia IgD.
Plasmocitul este stadiul final al evoluţiei LB. El poate avea un diametru de până la 20 microni, nucleul
excentric, cromatina condensată sub formă de « spiţe de roată », citoplasma abundentă. Plasmocitul poate secreta 5
- 10.000 molecule Ig/secundă şi se găseşte preponderent la nivelul organelor limfatice periferice.
Limfocitul B cu memorie este o celulă cu durată de viaţă lungă, care exprimă pe suprafaţa sa receptori pentru
antigene mai ales de tip Ig A şi IgG. La un nou contact cu antigenul, acesta se activează rapid şi se transformă în
plasmocit care secretă Ig de mare afinitate.
Macrofagele (histiocite tisulare cu viaţă lungă) împreună cu monocitele circulante alcătuiesc sistemul
fagocitar mononuclear.
După ce părăsesc măduva osoasă, monocitele trec în circulaţia sanguină iar de aici ajung la nivelul ţesuturilor
unde îşi modifică morfologia şi se transformă în macrofage.
Macrofagele au următoarele caracteristici:
sunt celule mari cu diametru de 20-25 microni, cu citoplasma bogată în organite foarte dezvoltate
(în special lizozomi) care conţin enzime hidrolitice ce pot să digere fragmentele străine ingerate;
16
sunt celule de primă linie a sistemului imunitar, ele recunosc, fagocitează (fig. 9) şi prelucrează
intracitoplasmatic structurile non-self pe care le prezintă limfocitelor T, – deci intervin în prima fază, de
recunoaştere a procesului imun, dar şi în faza finală – ca efectori ai imunităţii mediate celular (sub formă de
macrofage activate) în distrugerea unor agenţi microbieni.
Funcţiile macrofagelor pot fi sintetizate astfel:
17
Apolipoproteina G;
Proteine de legare a TGF – beta.
Macrofagele activate :
apar doar în cursul reacţiei imune;
pentru a se activa macrofagele trebuie să primească un semnal activator de la LTh1 (MAF =
macrophage activator factor);
sunt celule mai mari, cu marginile mai sinuoase şi aderă mai puternic la suprafeţe;
au o activitate crescută a enzimelor lizozomale;
au activitate fagocitară intensă;
au o puternică activitate bactericidă;
eliberează cantităţi crescute de ion superoxid, de peroxid de hidrogen şi de alţi factori solubili de unde
rezultă şi acţiunea lor bactericidă şi citotoxică intensă;
în leziunile inflamatorii macrofagele fuzionează şi formează „celulele gigante multinucleate”;
datorită exacerbării funţiilor lor ele se mai numesc şi „macrofage furioase”.
Tabelul 1. Denumirea macrofagelor în funcţie de localizarea lor în ţesuturi (după V. Cristea, 2002)
18
Captează şi scindează microorganismele şi/sau moleculele de antigen în peptide antigenice de
mărime adecvată pentru a putea reacţiona cu LT ;
Conduc aceşti epitopi la suprafaţa lor menţinându-i la acest nivel mult timp şi îi transportă în
organele limfoide secundare pentru a deveni accesibili limfocitelor care traversează aceşti ganglioni.
Celulele dendritice:
Sunt răspândite în tot organismul şi au rol important în inducerea răspunsului imun;
Sunt celule migratoare care sub influenţa unor citokine (ex: GM – CSF, IL – 4, IL – 1, TNF – alfa) trec
succesiv prin mai multe stadii : de activare, de maturare, de prezentare a antigenului.
Ele se caracterizează prin prezenţa unor prelungiri foarte lungi citoplasmatice care pătrund printre
celulele învecinate;
Celulele dendritice sunt concentrate în ariile T ale ţesuturilor limfoide;
Aceste celule exprimă constitutiv şi spontan nivele crescute de MHC de clasă I şi II , de molecule co-
stimulatoare B7.1 şi B 7.2, precum şi de molecule de adeziune ICAM – 1, ICAM -3, LFA – 3.
Celulele dendritice sunt cele mai potente şi mai eficiente activatoare ale LT native.
Ele nu au funcţie fagocitară, şi nu înglobează molecula de antigen din mediul extracelular.
Celulele dendritice au rol major în inducerea rejetării grefelor de ţesuturi şi organe.
Sunt implicate în evitarea răspunsui imun antiself, deci a bolilor autoimune, prin faptul că celulele
dendritice din timus deletează eficienţa LT în dezvoltare care au receptori specifici pentru peptidele proprii.
Celulele Langerhans:
sunt localizate la nivelul tegumentului;
reprezintă precursori ai celulelor dendritice din compartimentul aferent al limfei;
ele pot ingera antigenul dar nu au acţiune costimulatoare.
În cursul unei infecţii celulele dendritice devin funcţionale, migrează prin limfă în organele limfatice unde
se diferenţiază în celule dendritice care nu mai pot ingera antigenul dar care exprimă molecula B7 având deci o
acţiune costimulatoare.
Rolul lor în răspunsul imun este deci de încorporare şi de transport al antigenului de la locul infecţiei
spre ţesutul limfatic unde are loc activarea eficientă a LT recirculante.
Limfocitele B:
au rol important în prezentarea antigenelor solubile care nu sunt încorporate nici de macrofage şi nici
de celulele dendritice. Aceste antigene prin legarea de BCR parcurg două căi:
devin ţintă pentru LTh activate;
sunt internalizate prin ectocitoză mediată de receptor şi prelucrate la nivelul veziculelor
citoplasmatice în fragmente peptidice. Aceste peptide rezultate se leagă de MHC de clasă II şi sunt
transportate la suprafaţa celulei unde sunt recunoscute de LT.
Antigenele solubile apar în infecţii naturale (ex. toxinele bacteriene) dar şi în afara acestora
(ex.toxine sau anticoagulante introduse în sânge prin înţepături de insecte, alergeni, venin de şarpe,
19
proteine injectate în scop terapeutic), iar răspunsul LT CD4+ la acestea se realizează numai prin
funcţia de APC a LB.
LB au exprimate constitutiv MHC de clasă II dar nu şi molecule costimulatorii.
Aceste molecule costimulatorii pot fi însă exprimate în prezenţa constituenţilor microbieni.
În lipsa unei activităţi costimulatoare constitutive antigenele proprii, deşi sunt prezentate
eficient de către LB nu numai că nu provoacă reacţie autoimună, ci din contră induc stare de
anergie (deleţia LB autoreactive în organele limfoide primare nu este aşa de eficientă ca şi deleţia
intratimică a LT autoreactive).
Celulele epiteliale
Epiteliul situat la suprafaţa corpului realizează o barieră fizică între mediul intern şi cel extern care
conţine agenţi patogeni.
Din epiteliu face parte pielea şi structurile care căptuşesc organele tubulare ale corpului cum ar fi:
tractul gastro-intestinal, aparatul respirator, tractul genito-urinar.
Infecţia apare doar atunci când agenţii patogeni pot coloniza şi traversa această barieră.
Importanţa epiteliului în protecţia împotriva infecţiilor este observată cel mai bine atunci când bariera
este ruptă ca în cazul rănilor sau a arsurilor, cazuri în care infecţia este o cauză majoră de mortalitate şi morbiditate.
Acei indivizi care prezintă o secreţie defectuoasă de mucus sau o inhibiţie a mişcărilor ciliare – cazuri
în care bacteriile pot coloniza suprafaţa epitelială – dezvoltă frecvent boli pulmonare.
Suprafaţa epitelială este mult mai mult decât o barieră fizică datorită secreţiei de către aceste celule a
unor substanţe chimice care au efect bactericid sau bacteriostatic.
Tratamentele antibiotice intempestive care distrug flora normală pot face individul susceptibil la a
dezvolta infecţii cu diferiţi patogeni.
20
au rol în homeostazie, în procesul de coagulare, în procesele inflamatorii, de vindecare a rănilor şi în
imunitate;
exprimă pe suprafaţa lor molecule de adeziune celulară ca:
Selectina E : este indusă rapid în cursul inflamaţiei, are expresie maximă la 4 ore după
care începe să scadă;
Selectina P : este stocată în stare preformată în corpii Weibel-Palade, mobilizată rapid la
suprafaţa celulei (în câteva secunde);
Superfamilia Ig (ICAM – 1) : exprimate maxim în 1 - 4 ore, pot rămâne crescute pe tot
parcursul persistenţei stimulului.
Consecinţele leziunilor celulelor endoteliale :
afectarea mitocondriilor ceea ce duce la scăderea marcată a fosforilării oxidative;
lezarea ADN-ului poate fi letală prin împiedicarea transcripţiei genelor esenţiale, poate duce la mutaţii
cromozomiale sau la activarea apoptozei;
iniţierea lipoperoxidării determină distrugerea membranelor biologice;
sensibilizarea celulelor endoteliale la acţiunea mediatorilor preformaţi.
21
Capitolul 2
Complexul major de histocompatibilitate a fost descris pentru prima dată de către Dansset în anul 1958..
În 1974 la International Histocompatibility Workshop se propune utilizarea termenului de HLA (de la
‘Human Leucocyte Antigen’).
Apoi s-a demonstrat că există două categorii de complexe genice: una încadrată în complexul major de
histocompatibilitate (MHC) şi alta în complexul minor de histocompatibilitate (mHC).
La toate speciile există un singur MHC şi mai multe mHC situate pe diferiţi cromozomi, care controlează
sinteza unor molecule proteice.
MHC în general, sau HLA (la om) este localizat pe braţul scurt al cromozomului 6, iar genele sale sunt
dispuse în trei regiuni: HLA-A, HLA-B, HLA-C, care codifică moleculele MHC de clasa I (fig. 10).
HLA-D codifică moleculele MHC de clasa II şi are trei loci: DP, DQ şi DR.
Regiunea MHC de clasa III este situată între regiunea MHC-I şi II, cuprinde gene care codifică sinteza unor
proteine cu funcţii imune:
proteine ale sistemului complement: C2, factor B, C4a, C4b;
gene implicate în sinteza hormonilor steroizi;
gene implicate în sinteza a două citochine: TNF-alfa şi TNF-beta;
două proteine de şoc caloric HSP 70.2 şi HSP 70.1 care se asociază cu moleculele celulare alterate de
stress, căldură, oxidare şi au rol în transportul şi eliminarea lor.
HLA de clasa I
Moleculele MHC clasa I sunt glicoproteine membranare, codificate de genele HLA de clasa I şi ele
reprezintă antigenele clasice de transplant.
22
Rolul biologic al MHC clasa I a fost elucidat pornind de la constatarea că rezistenţa la o anumită boală se
realizează în funcţie de competiţia între multiplicarea agentului etiologic şi capacitatea organismului de a
împiedica această multiplicare.
LTc au cel mai important rol într-o infecţie cu un microorganism cu multiplicare intracelulară.
În prima fază LTc recunoaşte celula infectată viral, datorită exprimării la suprafaţa celulei a unor antigene.
În acest fel se realizează recunoaşterea celulei infectate viral de către LTc, atât prin recunoaşterea ‘self-ului’- adică
a MCH I prezente în mod normal pe celule inclusiv pe cele infectate viral, cât şi prin receptorii specifici care se
cuplează cu determinantul antigenic al proteinei străine-virale. Această dublă recunoaştere are drept scop
eliminarea celulelor proprii alterate prin infectare cu un microorganism intracelular înainte ca acesta să se
înmulţească prea mult şi să atace alte celule.
HLA de clasa a II-a
Genele care aparţin MHC clasa II codifică proteine care se găsesc doar pe celulele prezentatoare de antigene,
pe LB şi LT activate.
Caracteristicile moleculelor MHC clasa II sunt:
aceste antigene apar doar la celulele implicate în răspunsul imun;
unele gene care le codifică sunt polimorfe, altele sunt monomorfe;
MHC clasa II controlează raspunsul imun prin implicarea lor în cooperarea LT - Macrofage, LT -
LB, între subseturi LT(LTh- LTs), având drept rezultat liza celulelor tumorale sau infectate viral prin cooperarea cu
LTc şi intervin în creşterea/suprimarea răspunsului imun.
Principala funcţie a antigenelor MHC este preluarea şi prezentarea fragmentelor cu rol antigenic
(polipeptide, polizaharide).
Moleculele MHC clasa II de pe celulele prezentatoare de antigen se leagă de fanta dintre domeniile
alfa1 şi beta1 ale lanţurilor extracelulare ale antigenelor exogene.
Celulele prezentatoare de antigen (macrofage, celule dendritice, celule Langerhans, celule Kupffer, LB,
astrocite) endocitează Ag, îl procesează şi formează complexul Ag-MHC clasa II care este recunoscut de TCR de
pe CD4+, şi se declanşează astfel semnalul care duce la activarea CD4+.
Deci, recunoaşterea antigenului se face numai după ce se formează complexul MHC-Ag. Practic,
sistemul MHC limitează (restricţionează) recunoaşterea antigenului şi declanşarea unui răspuns imun.
De asemenea unele boli determină creşterea sau scăderea exprimării moleculelor MHC.
23
De exemplu tumorile maligne exprimă foarte puţine Ag MHC clasa I, ceea ce face ca LTc să nu recunoască
aceste Ag şi să nu distrugă celulele tumorale. Acest procedeu de ascundere a Ag clasa I de pe celulele tumorale
reprezintă un procedeu de „scăpare” a acestor celule de acţiunea LTc.
Un alt exemplu îl constituie bolile autoimune, unde se produce o adevărată alterare a selfului.
Astfel, în LES sunt exprimate frecvent HLA de tipul DR2 şi DR3, în PAR-HLA B27. În LLA, HLA - A2 şi
HLA - B12 indică o evoluţie mai bună şi o rată de supravieţuire mai mare.
Privit în ansamblu, MHC are o importanţă deosebită în desfăşurarea răspunsului imun.
În lipsa acestui sistem, răspunsul imun fie nu ar avea loc, fie s-ar desfăşura haotic.
24
Capitolul 3
MECANISME DE APĂRARE
25
Proteina C – reactivă acţionează ca
o opsonină prin legarea de peretele bacteriilor ceea ce
duce la activarea sistemului complement (fig. 11).
Interferonii sunt proteine secretate
de macrofage, limfocite dar şi de alte celule şi care
reprezintă prima linie în apărarea contra infecţiei
virale.
Granulocitele (polimorfonucleare
neutrofile) sunt primele celule care intervin în
procesele inflamatorii atât acute cât şi cronice. Aceste
celule au un bogat conţinut enzimatic la nivelul
granulelor lizozomale care este capabil să omoare
bacteriile Gram-pozitive, Gram- negative, fungii şi
unele virusuri.
Eozinofilele au un rol major în
apărarea faţă de paraziţi (mai ales faţă de paraziţii
amri: helminţi, larve de schistosoma), dar şi în
procese inflamatorii atât prin efectele citotoxice ale
conţinutului granulelor, cât şi prin eliberarea unor Figura 11 Acţiunea proteinei C reactive
mediatori care atrag alte celule la locul inflamaţiei.
Bazofilele şi mastocitele au fost detaliate mai sus.
Trombocitele pe lângă rolul lor cheie pe care îl au în coagulare sunt implicate şi în procesele
inflamatorii. Ele conţin granulaţii bogate în enzime proteolitice, în amine vasoactive şi în proteine catodice. Rolul
lor este acela de chemotactism pentru neutrofile şi de activare a complementului.
Monocitele şi macrofagele au fost detaliate anterior.
Celulele NK („natural killer”) au rol în apărarea faţă de celulele infectate viral, faţă de celulele
tumorale sau chiar faţă de bacterii izolate, fungi sau paraziţi.
Imunitatea specifică este adaptată pentru distrugerea unor patogeni cu mod de viaţă diferit
Ea este împărţită în:
imunitatea umorală care se realizează prin intermediul LB care secretă anticorpi faţă de patogenii
extracelulari (bacterii, paraziţi, fungi) al căror antigen este prezent în afara celulelor organismului;
imunitate celulară care se realizează prin intermediul LTc, LTh1, LTh2, faţă de patogeni intracelulari
(bacterii, paraziţi, virusuri) al căror antigen este prezent în interiorul celulei.
Mecanismele efectoare ale imunităţii umorale sunt mediate de anticorpi produşi în cantităţi mari în cadrul
răspunsului imun umoral de către LB.
26
Producţia de imunoglobuline are o specificitate extrem de mare ceea ce permite recunoaşterea unei game
mari de antigene, cuplarea acestora la nivelul regiunilor supervariabile ale imunoglobulinelor şi în final
eliminarea antigenelor (fig. 12, 13).
Anticorpii sunt prezenţi în sânge, în secreţii, în lichidele extracelulare, iar antigenele faţă de care se
declaşează răspuns imun umoral sunt antigene extracelulare.
27
Imunitatea celulară, aşa cum s-a amintit, este eficientă faţă de agenţii patogeni intracelulari. Aceştia determină
expresia pe suprafaţa celulelor a unor molecule specifice ale antigenelor (fig. 14). Dacă aceste molecule sunt
prezentate în cadrul CMH, ele vor fi recunscute ca non-self de către LT ceea ce va determina activarea acestora.
Figura 14 Mecanismele
imunităţii celulare
28
activarea LB, ceea ce duce la stimularea sintezei de anticorpi. Activarea acestui set de limfocite este
realizată în mod direct de un număr redus de antigene, cel mai frecvent această activare producându-se prin
intermediul LTh2.
Am dori să amintim şi să subliniem faptul că prezentarea antigenelor către TCR (receptorul LT) se
realizează numai în cadrul MHC (complexul major de histocompatibiliate).
MHC de clasă I exprimate numai pe celulele prezentatoare de antigen profesioniste se cuplează cu peptide derivate
din citosol (fragmente ale proteinelor virale) şi determină activarea LTc.
MHC de clasă II exprimate pe toate celulele nucleate din organism se cuplează cu peptide derivate din proteinele
degradate în veziculele intracelulare (proteine ale agenţilor patogeni fagocitaţi) şi produc activarea LTh1 şi LTh2.
Capitolul 4
ANTIGENELE
Antigenele sunt structuri moleculare care sunt recunoscute de către celulele sistemului imunitar.
Antigenele sunt recunoscute de receptorii limfocitari specifici numiţi receptori de antigene.
Aceşti receptori de antigen pot fi:
Receptori de pe LT, numiţi TCR (“ T cell receptor’’);
Receptori de pe suprafaţa LB, numiţi BCR, care se mai numesc şi Ig de membrană (mIg).
Porţiunea de antigen care reacţionează cu anticorpul se numeşte epitop, iar porţiunea de receptor care
reacţionează cu acesta se numeşte paratop.
30
4.2. Organizarea structurală a moleculei de antigen
Antigenele sunt molecule proteice alcătuite din unul sau mai mulţi epitopi. Epitopii conferă specificitate
moleculei de antigen (fig. 17).
Trebuie menţionat faptul că epitopii recunoscuţi (văzuţi) de LB sunt diferiţi de cei recunoscuţi (văzuţi) de LT.
Astfel, LB recunosc epitopi membranari în timp ce LT recunosc epitopi proveniţi din interiorul celulei cuplaţi cu
molecule aparţinând MHC.
La nivelul LT şi a LB epitopii care induc un răspuns imun pronunţat se numesc epitopi imunodominanţi.
31
5. în funcţie de gradul de înrudire genetică:
autoantigene (proprii);
antigene singene (izologe) comune la indivizii din aceeaşi specie care sunt identici genetic:
gemeni univitelini;
aloantigene (analoge) comune indivizilor din aceeaşi specie care sunt genetic diferiţi;
xenoantigene aparţinând unor specii diferite.
6. în funcţie de intensitatea răspunsului imun:
antigene slab imunogene (lipide, acizi nucleici);
antigene puternic imunogene (proteine, glicoproteine, lipoproteine).
Substanţele cu o greutate moleculară mică (< 1 kDa) nu induc un răspuns imun decât în anumite condiţii şi
ele se numesc haptene. Pentru a induce producerea de anticorpi, haptenele se leagă covalent de o macromoleculă
proteică sau polizaharidică de dimensiuni mari care se numeşte carrier. Astfel carrier-ul, prin dimensiunile sale,
conferă moleculei de antigen o anumită dimensiune şi astfel ea este recunoscută şi declanşează răspunsul imun, cu
producerea a trei tipuri de antigen: anti-haptenă, anti-carrier şi anti-conjugat.
Substanţele care acţionează ca şi haptene sunt :
săruri ale metalelor grale: Ni, Cr;
polizaharidele mici;
fosfocolina (de pe suprafaţa microbilor);
medicamentele;
coloranţii.
4.5. Superantigenele
Superantigenele sunt antigene care stimulează un număr mare de LT prin legare diferită de cea a majorităţii
antigenelor. În general ele sunt exogene, toxine ale unor bacterii (stafilococ aureus, streptococ piogen grup A,
Yersinia etc), dar şi endogene, produşi ai genelor unor retrovirusuri integrate în genomul celulei gazdă.
32
Capitolul 5
ALERGENII
Alergenii sunt antigene care stimulează selectiv LTh2 spre producţia de IgE.
Termenul de alergie a fost definit de Clemens Von Pirquet ca : „alterarea capacităţii organismului de a
reacţiona la substanţele străine”. Aceasta este o definiţie extrem de generală care include toate reacţiile
imunologice. Alergia este definită astăzi într-o manieră mult mai restrictivă ca « boală urmată de un răspuns
imun la antigene care în alte condiţii sunt inofensive » Alergia face parte din răspunsurile imune definite prin
termenul de reacţii de hipersensibilitate. Acestea sunt răspunsuri imune dăunătoare care determină injurii tisulare şi
care pot cauza boli grave.Reacţiile de hipersensibilitate sunt împărţite de către Gell şi Coombs în patru tipuri.
Alergia este încadrată în tipul I sau hipersensibilitate imediată mediată IgE.
Caracteristicile alergenilor sunt sintetizate mai jos:
alergenii sunt proteine sau glicoproteine;
ei au o greutate moleculară cuprinsă între 20-50 kDa;
epitopii alergenilor pot fi la fel ca la oricare alt antigen de tip conformaţional sau secvenţial;
unii epitopi care au structură parţial comună pot determina reacţii încrucişate.
Factorii care determină sensibilizarea la alergeni sunt:
1) Factori care ţin de alergen:
mărimea moleculei;
structura chimică;
solubilitatea;
stabilitatea;
capacitatea de a depăşi barierele organismului;
concentraţia.
2) Factori care ţin de organismul gazdă :
predispoziţia genetică.
3) Factori de mediu :
expunerea coincidentă la condiţii care alterează homeostazia apărării specifice şi nespecifice;
poluanţii;
infecţiile, mai frecvent cele virale.
Clasificarea alergenilor se face în funcţie de calea de pătrundere în organism :
inhalatori;
orali;
injectabili;
de contact.
33
Capitolul 6
ANTICORPII
Definiţie:
« Anticorpii sunt molecule care se leagă specific de antigenul care a determinat sinteza lor».
Anticorpii sunt produşi exclusiv de LB şi ei reprezintă elementele efectorii ale imunităţii umorale.
Specificitatea anticorpilor este foarte mare, ei putând să recunoască o anumită moleculă de antigen din alte sute de
milioane de molecule identice. La separarea electroforetică a proteinelor serice s-a observat că anticorpii sunt
conţinuţi în zona gamma a globulinelor, ceea ce a dus la denumirea lor de imunoglobuline. Prin imunoelectroforeză
s-a demonstrat că există mai multe clase de imunoglobuline şi anume: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.
În general la contactul cu un antigen nu se sintetizează un singur anticorp ci un amestec heterogen de mai
multe clase de imunoglobuline îndreptate împotriva diverşilor epitopi ai acestui antigen. Toate aceste
imunoglobuline au în comun faptul că se unesc cu acel antigen care a determinat sinteza lor.
Figura 18 Structura
imunoglobulinelor
34
Funcţiile imunoglobulinelor
Imunoglobulinele M :
sunt cele mai voluminoase
Ig (fig. Figura 19 20);
sunt anticorpii aglutinanţi
şi neutralizanţi ai antigenelor
particulare (ex. hemaglutininele
anti-A şi anti-B care intervin în
sistemul OAB);
reprezintă prima clasă de
imunoglobuline produsă de LB
şi principala clasă care apare în
răspunsul imun primar;
se găsesc în concentraţie
mare în ser deoarece fiind voluminoase
nu pot trece în spaţiile extravasculare
sau transplacentar;
poate fi secretată în
mucoase unde asigură protecţia
acestora;
forma membranară a IgM,
alături de IgD, constituie receptorul
pentru antigen al LB.
Figura 20
35
Imunoglobulina A :
poate fi serică şi secretorie, la nivelul secreţiilor seromucoase: salivă, mucus bronşic, mucus intestinal,
colostru şi lapte, lacrimi;
are rol în apărarea mucoaselor prin neutralizarea unor toxine, aglutinarea microorganismelor,
modificarea aderenţei germenilor, împiedicând astfel pătrunderea lor în sânge;
este o imunoglobulină mult mai rezistentă decât alte clase la acţiunea unor enzime proteolitice, ceea ce
reprezintă un avantaj pentru supravieţuirea lor în lichidele biologice şi secreţii.
Imunoglobulinele D :
se găsesc în ser în cantitate foarte mică;
ele se găsesc aproape în totalitate sub formă membranară;
sunt uşor proteolizate în sânge;
se regăsesc pe LB mature, bine diferenţiate, unde reprezintă receptorul acestora pentru antigen.
Imunoglobulinele E :
se găsesc în ser în cantitate foarte mică, şi de aceea punerea lor în evidenţă se poate realiza doar prin
metode radio-imunologice sau imuno-enzimatice;
IgE cresc foarte mult în bolile alergice şi parazitare;
sunt imunoglobuline puternic citofile. Ele se leagă de mastocite şi de bazofile prin intermediul
receptorilor Fc εRI.
Tabelul 3. Funcţiile efectoare ale diferitelor clase şi subclase de imunoglobuline sunt sintetizate mai jos
Funcţia IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA1 IgA2 IgD IgE
Activarea
clasică a C ++ + +++ - +++ - - - -
Activarea
alternativă a C - - - - - + - - -
Transfer
placentar - + - + - - - - -
Legare de
macrofage şi + - + - - - - - +
alte fagocite
Legare
puternică de
mastocite şi - - - - - - - - +
bazofile
Secreţie
exocrină - - - - - + + - +
36
Rolul imunoglobulinelor
Scopurile principale pentru care se pot administra imunoglobulinele în patologia umană sunt:
A. Substituţia imună pe termen lung:
deficite congenitale de Ig:
agamaglobulinemie sau hipogamaglobulinemie;
sindromul de imunodeficienţă combinată (SCID);
deficit izolat de IgA sau de IgG.
imunodeficienţe secundare sau câştigate:
hipogamaglobulinemia tranzitorie a prematurului sau nou-născutului;
infecţia HIV;
hipogamaglobulinemia din bolile limfoproliferative cu risc crescut de infecţii;
hipogamaglobulinemie datorată unor stări consumptive, infecţii septice acute, după arsuri.
B. Profilactic (imunizare pasivă) sau terapeutic sub formă de seruri hiperimune:
infecţii virale (hepatită B, rubeolă, rabie, varicelă);
infecţii bacteriene (difterie, tetanos);
anti-toxine (muşcături de animale sau înţepături de insecte);
profilaxia decesului fetal sau a bolii hemolitice în cazul nou-născutului Rh+ cu mamă Rh-
( administrare gama globuline anti-D cu efect imunosupresor).
C. Pentru producerea unei imunodepresii
Administrarea în cantităţi mari de Ig i.v. (gama globuline) inhibă sau suprimă producerea auto-anticorpilor.
boli autoimune :
purpura trombocitopenică autoimună (idiopatică);
neutropenie autoimună;
anemie autoimună;
artrita reumatoidă juvenilă;
poliartrita reumatoidă;
dermatomiozita;
polineuropatie cronică demielinizantă.
alergii
administrarea de IgG4.
37
Capitolul 7
Definiţie:
« Complementul seric reprezintă un grup de proteine şi glicoproteine serice care se activează secvenţial,
interacţionează unele cu altele, cu anticorpi din complexele imune şi cu receptorii de suprafaţă ai celulelor
fagocitare producând multe semnale chimice şi un răspuns distinctiv cu rol de protecţie nespecifică faţă de diverşi
patogeni ».
Principalele roluri ale complementului seric sunt:
a) liza microorganismelor patogene;
b) opsonizarea bacteriilor;
c) chemotactism pentru celule;
d) clearance-ul complexelor imune.
Până în prezent se cunosc trei căi de activare a complementului seric:
1. calea clasică – ce necesită prezenţa complexelor Ag - Ac. Aceasta este calea imunităţii specifice.
2. calea alternativă – ce este acţionată prin toxine;
3. calea lectinică (prin lectine legate pe suprafaţa microorganismelor), cum este MBP (mannose binding
protein) – o apoproteină serică, ce leagă manoza de la componenţii glucidici din învelişul bacterian sau viral.
38
Activarea complementului pe cale clasică (fig. 21, 22) începe prin legarea complexelor Ag-Ac de membrana
celulară, ceea ce duce la modificări în structura conformaţională a moleculei de Ig, modificări care sunt
recunoscute de C1q în prima fază, iar apoi şi de C1r şi C1s ceea ce duce la formarea C1qrs care se mai numeşte şi
C1 - esteraza şi care are activitate enzimatică în prezenţa ionilor de calciu.
C1-esteraza clivează C4 în două fragmente inegale C4a şi C4b, dar şi pe C2 în C2a şi C2b.
C4b se leagă pe membrana celulară lângă complexul Ag-Ac.
C2a, în prezenţa ionilor de Mg, se combină cu C4b de pe membrana celulară şi formează C4bC2a, care se
numeşte C3 - convertaza, enzima ce scindează C3 (componentul central al complement seric) în C3a (solubil) -
cu rol în declanşarea inflamaţiei şi C3b - care se leagă pe de-o parte de suprafaţă (cu rol în aderenţă şi opsonizare,
în inactivare) şi pe de altă parte de C4bC2a, cu care formează C4bC2aC3b numit C5 - convertaza.
Acesta scindează C5 în C5a şi C5b.
C5b leagă C6 şi C7 şi formează C5b67 cu rol chemotactic pentru neutrofile şi monocite. Acest complex se
leagă de membrana celulară, şi de el se leagă apoi C8 şi C9 şi se formează complexul C5b6789 numit complex
membranar de atac (MAC).
Complexul membranar de atac este imaginat ca un canal transmembranar foarte permeabil pentru apă şi
electroliţi care permite traversarea apei şi electroliţilor cu modificarea gradientului protonic (H+). Ca urmare are
loc lizarea celulei, adică un şoc osmotic.
Activarea complementului seric pe calea clasică este controlată de două proteine serice:
- inactivatorul lui C1q care blochează activitatea enzimatică a C1-esterazei;
- inactivatorul lui C3b care scindează C3b în 2 componente inactive: C3c şi C3d.
39
Figura 22
Cele două căi de activare au în comun componentul C3b care se leagă pe membrana celulară de C4bC2a –
denumit C5-convertaza căii clasice.
C3b, sub influenţa ionilor de Mg2+ şi a unor activatori, se combină cu factorul B (care este echivalentul lui
C2) şi formează C3bB, care în prezenţa factorului D (o protează plasmatică activată de Mg2+), se poate
transforma în C3bBb (după ce factorul B a fost scindat în Ba şi Bb). C3bBb, numit şi C3-convertaza căii
alternative, are o activitate enzimatică importantă: descompune moleculele de C3.
40
Importanţa căii alternative constă în faptul că prin aceasta se realizează activarea complementului seric
prin produsele bacteriene, înaintea sintezei de Ig specifice.
Fragmentele cheie ale activării complementului sunt rapid inactivate dacă ele rămân în stare liberă.
Proteinele reglatoare ale activării complementului sunt :
C1 - inhibitor care se leagă covalent de C1rC1s ceea ce va duce la disocierea C1rC1s de C1q care
rămâne legată de anticorp fapt ce duce la limitarea timpului în care C1qrs poate cliva C4. Absenţa C1 – INH duce
la apariţia angioedemului ereditar;
La nivelul căii clasice C4aC2b este un compus foarte labil fiind inactivat spontan prin desprinderea
componentei C2b;
C4BP (C4-bingding protein) se leagă de C4b ceea ce permite :
clivarea C4b de către factorul I cu formare de C4c şi C4d – care rămâne ataşat de
membrana bacteriană şi împiedică legarea C2b de aceasta;
favorizează disocierea C2b din C4b2b;
DAF (Decay Accelerating Factor) amplifică disocierea C2b din C4b2b;
Factorul S (vitronectina) împiedică formarea şi inserţia MAC.
Analiza cantitativă
Proteinele sistemului complement pentru investigarea căii clasice sunt:
C1q – 10-25 mg%;
C1r – 5mg%;
C1s – 5mg%;
C4 – 20-50mg%;
C2 – 2,5mg%.
41
Proteinele sistemului complement pentru investigarea secvenţei terminale sunt:
C5, C5a – 7 mg%;
C6 – 6 mg%;
C7 – 5 mg%;
C8 – 5,5 mg%;
C9 – 6 mg%.
Deficienţa uneia sau mai multor componente ale sistemului complement duce la apariţia pe plan clinic a:
creşterii susceptibilităţii la infecţii;
bolilor de colagen;
angioedemului.
Astfel deficitul factorilor C1, C2, C4, C3 determină o susceptibilitate crescută faţă de infecţiile cu bacterii
încapsulate (Pneumococ, Haemophilus I. etc) datorită faptului că nu se mai produce opsonizarea acestor bacterii
care este esenţială pentru fagocitoză.
Deficitul de C5-9 (MAC) duce la infecţii sistemice cu Neisseria.
Deficienţele componentelor C1, C2, C4, C3 determină şi apariţia unor boli de colagen cum ar fi: lupusul
eritematos sistemic, dermatomiozita, dar şi a unor vasculite, glomeulonefrite membranoproliferative, purpură
anafilactoidă.
Deficitul de C1q:
se transmite autosomal recesiv;
poate fi de două tipuri:
absenţa completă a componentei C1q;
C1q prezentă, dar nefuncţională.
Clinic apare:
sindrom lupus-like cu: febră, rush, artrită, glomerulonefrită;
creşterea susceptibilităţii la infecţii.
42
Deficitul de C1q/C1r:
determină apariţia unui sindrom lupus-like.
Deficitul C4:
poate fi un deficit complet a componentei C4 care determină:
imposibilitatea activării complementului pe cale directă;
păstrarea posibilităţii activării pe cale alternativă, dar mai redusă.
clinic se manifestă ca un sindrom lupus-like sau printr-o creştere a susceptibilităţii la infecţii;
poate exista deficienţa unui izotip C4a sau C4b;
deficitul de C4a determină incapacitatea de procesare eficientă a complexelor imune ce conţin
proteine proprii, ceea ce duce la creşterea riscului pentru apariţia lupusului eritematos diseminat;
deficitul de C4b duce la incapacitatea de activare a complementului pe cale directă în prezenţa
unor suprafeţe bacteriene bogate în carbohidraţi, ceea ce determină o creştere a predispoziţiei spre
septicemii şi meningite.
Deficitul de C2:
este rar 1:10.000 indivizi;
clinic apare:
creştere a susceptibilităţii la infecţii mai ales cu bacterii piogene încapsulate (pneumococ,
H.Influentzae, meningococ);
creşterea prevalenţei bolilor reumatice.
Deficitul de C3:
se transmite autosomal recesiv;
determină scăderea marcată a capacităţi de opsonizare şi a activării MAC;
clinic apare:
creşterea susceptibilităţii la infecţii cu bacterii piogene încapsulate (pneumococ, meningococ);
afecţiuni reumatice: artralgii, rush cutanat, sindrom lupus-like, glomerulonefrită
membranoproliferativă.
Deficitul de C5:
transmitere autosomal recesivă;
determină infecţii sistemice cu Neisseria şi mai rar lupus eritematos diseminat.
Deficitul de C6:
transmitere autosomal recesivă;
manifestări clinice identice cu deficitul de C5.
Deficitul de C7:
transmitere autosomal recesivă;
manifestări clinice de tip lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă, sclerodermie.
Deficitul de C8:
transmitere autosomal recesivă;
43
clinic apar manifestări similare cu C8.
Deficitul C9:
transmitere autosomal recesivă;
susceptibilitate la infecţii sistemice cu Neisseria.
Deficitul factorului I:
determină lipsa de inactivare a C3 - convertaza ceea ce duce la o clivare spontană şi continuă a
complementului cu o scădere marcată a C3 în ser;
clinic apar manifestări similare cu deficitul de C3.
Deficitul factorului H:
foarte rar;
clinic apare o creştere a susceptibilităţii la infecţii, afecţiuni reumatice sau pacienţii pot fi
asimptomatici.
Deficitul properdinei:
transmitere X-linkată;
determină deficit de C3 – convertaza căii alternative care clinic se manifestă cu apariţia infecţiilor
meningococice sistemice.
Deficitul de C1-INH.
transmitere autosomal dominantă;
clinic apar episoade recurente de edem subcutanat sau submucos;
localizarea poare fi la nivel:
cutanat: extremităţi, faţă, zone genitale. Zonele afectate sunt edemaţiate dar nu prezintă
prurit sau eritem;
gastrointestinal, cu apariţia anorexiei, vărsăturilor, durerilor abdominale, a diareei.
Imagistic se decelează edemul mucoasei intestinale cu îngustarea sau obstrucţia
lumenuluui intestinal;
respirator, la nivelul mucoasei bucale, linguale, orofaringiene, laringiene.
DE REŢINUT: nu este afectată niciodată mucoasa respiratorie sub laringe astfel că traheostomia este
totdeauna eficientă;
44
Capitolul 8
MEDIATORI ŞI MODULATORI
În desfăşurarea răspunsului imun un rol important îl au unele substanţe cu structură chimică diferită care
acţionează asupra celulelor implicate în răspunsul imun.
Majoritatea celulelor secretă aceste substanţe, dar un rol important au mastocitele şi bazofilele.
Eliberarea în exces a acestor substanţe are loc în cursul răspunsului imun patogen mai ales în reacţiile de
hipersensibilitate tip I (IgE dependente).
Histamina:
se găseşte preformată în granulele mastocitelor şi bazofilelor;
prin cuplarea complexului Ag-IgE cu receptorul Fc pentru IgE de pe suprafaţa mastocitelor sau a
bazofilelor se produce stimularea acestor celule şi eliberarea maximă de histamină;
în mediul extracelular histamina se comportă ca un hormon local având numeroase acţiuni, în funcţie
de receptorii specifici cu care se cuplează: H1, H2, H3;
cuplarea histaminei cu receptorii H1 are ca efect contracţia muşchilor netezi de la nivelul bronhiilor şi
tractului gastrointestinal;
interacţiunea histaminei cu receptorii H2 duce la creşterea vasopermeabilităţii şi dilataţie, asupra
glandelor exocrine având un efect stimulator;
cuplarea histaminei cu receptorul H3 are o acţiune mai puţin certă, dar se pare că acest receptor este
asociat ţesutului nervos.
Proteoglicanii:
sunt macromolecule ce conţin un miez proteic de care sunt legate covalent prin lanţuri
glicozaminoglicanice;
dintre proteoglicani, mastocitele şi bazofilele conţin heparina şi condroitinsulfatul;
Extracelular heparina are numeroase acţiuni:
creşte activitatea antitrombinei III;
45
împiedică sinteza unor factori de creştere sau citochine implicate în răspunsul alergic
(TNF, IL-4).
Prostaglandinele :
sunt eliberate mai ales de mastocite (PG P2), la fel şi leucotrienele (LT C4);
acestea sunt mediatori nouformaţi şi sunt implicate şi în răspunsul inflamator, uneori având un rol
mai important în răspunsul inflamator decât în cel imun;
principalul precursor al acestor molecule îl reprezintă acidul arahidonic, acid ce nu poate fi
sintetizat de mamifere;
mamiferele obţin acidul arahidonic din acidul linoleic, acid gras esenţial introdus în organism prin
dietă.
Acidul arahidonic liber este metabolizat pe două căi: prin intermediul enzimei ciclooxigenaza cu formare
de PG şi pe calea enzimei lipooxigenaza cu formare de LT. PG şi TxA2 sunt substanţe constrictoare puternice ale
muşchiului neted, având împreună cu LTC4 şi D4 şi histamina un rol major în producerea bronhospasmului ca o
consecinţă a răspunsului imun la alergene.
Leucotrienele:
Leucotrienele au ca acţiune primordială efectul bronhoconstrictor puternic, mai puternic de 4 ori decât
cel al histaminei şi de 2 ori decât cel al Tx.
De asemenea ele determină o creştere a permeabilităţii vasculare precum şi chemotactism pentru
eozinofile şi posibil pentru neutrofile.
46
specific, răspunsul inflamator nespecific, ca şi alte procese biologice, aceste molecule având capacitatea de a
influenţa funcţia sau expresia genetică a celulelor ţintă’’.
Citokinele secretate de limfocite au primit denumirea de limfokine, cele secretate de monocite - monokine.
Modul de acţiune al citokinelor are următoarele caracteristici:
1) ele acţionează paracrin, la mică distanţă de celula sursă; în unele cazuri ele pot avea o acţiune
autocrină acţionând asupra celulei care le-a produs.
2) au o acţiune în cascadă, adică o citokină odată produsă poate induce producerea de alte citokine de
către aceeaşi celulă.
3) prin modul lor de acţiune citokinele formează o adevărată reţea; astfel, citokinele odată secretate
acţionează fie prin producerea de alte citokine, amplificând astfel producţia de citokine, fie producând citokine
cu acţiune retrogradă asupra celulelor situate anterior de celula sursă, realizând astfel aspectul de reţea.
Factorii hematopoetici sunt citochine care acţionează asupra celulelor progenitoare din măduva osoasă
mediind producerea celulelor sanguine. Au fost denumiţi factori de stimulare a coloniilor.
Factorii citotoxici cuprind TNF, TGF (transforming growth factor) secretaţi de macrofage, cu efecte
citotoxice în concentraţii mari. Tot aici intră MIF (migratin inhibitory factor = factor de inhibiţie a migrării
leucocitelor) şi limfotoxina produsă de celulele T.
Interleukinele
Interleukina 1:
este produsă în special de macrofage, dar şi de LB, LT, celule NK, celule epiteliale, fibroblaste;
Inducerea secreţiei de IL-1 este realizată de lipopolizaharide, IFN-gama.
Principalele efecte biologice ale IL 1:
1.Proinflamatoare
a. Local asupra neutrofilelor, monocitelor, macrofagelor:
stimulează fagocitoza;
stimulează producerea de citochine de către monocite / macrofage activate (reacţie în cascadă);
induce exprimarea moleculelor de adeziune ICAM pe celulele endoteliale;
stimulează sinteza factorilor procoagulanţi şi ai cascadei coagulării.
b. La distanţă (sistemic):
induce sinteza proteinelor de fază acută;
acţiune pe SNC producând: febră, somnolenţă;
efecte endocrine:
stimulează secreţia de ACTH şi CS,
inhibă activitatea tiroidei şi gonadelor.
stimularea celulelor stem medulare cu inducerea diferenţierii spre precursorii limfocitari şi
eliberarea neutrofilelor din măduva osoasă;
antibacterian: cresc Zn şi scad Fe seric.
47
2.Imunomodulatoare:
proliferare şi activare monocite / macrofage;
stimulează secreţia citochinelor;
stimulează proliferarea celulelor B activate şi producerea de Ig;
stimulează producerea de citochine de către celulele T activate;
cresc aderenţa de endoteliu a neutrofilelor;
cresc capacitatea antitumorală a celulelor NK şi CD8+.
Interleukina 2 (IL-2) (fig. 23):
produsă de LTh, celulele NK,
Efectele ei sunt:
stimulare autocrină sau
Figura 23
paracrină a proliferării celulelor LT
(CD8 activate);
stimulează exprimarea
receptorului IL-2R la nivelul LT
activate;
creşte producţia de IFN de LT
activate;
activarea celulelor NK şi
creşterea puterii lor tumoricide.
Implicaţii terapeutice:
pentru funcţia antitumorală în diferite imunodeficienţe;
boala Hodgkin;
LES;
lepra, SIDA, transplant de măduvă.
Proprietăţi similare are IL-15.
Interleukina 3 (IL-3):
este cunoscută şi sub denumirea de multi-CSF (factor de stimulare a producerii coloniilor
hematopoetice din celula stem pluripotentă);
este sintetizată de LT activate (LTCD4+), mastocite;
sinteza ei este indusă numai de stimuli imunologici puternici ca: infecţii, infestaţii parazitare şi în
reacţia grefă contra gazdă.
Interleukina 4 (IL-4)
este produsă exclusiv de către LT (CD4+, Th2) şi bazofile / mastocite;
acţionează asupra LB, LT, monocitelor şi macrofagelor;
48
stimulează proliferarea LB activate, diferenţierea lor, producerea de IgE şi exprimarea
moleculeleor implicate în prezentarea antigenului (MHC clasa II);
hipersecreţia ei poate produce reacţii inflamatorii atipice.
Interleukina 5 (IL-5):
este produsă de LT activate CD4+ şi CD8+;
are un rol esenţial în diferenţierea, recrutarea (factor chemotactic) şi activarea eozinofilelor şi
deci un efect particular în declanşarea reacţiilor inflamatorii alergice, mai ales în astmul bronşic.
Interleukina 6 (IL-6):
este produsă de LT şi LB, monocite, macrofage activate, celule endoteliale, epiteliale,
fibroblaste, osteoblaste.
Principalele ei activităţi sunt:
cea proinflamatoare, de inducere a eliberării proteinelor de fază acută;
de diferenţiere a LB activate;
de stimulare a secreţiei de IgG;
de stimulare a proliferării, diferenţierii LT activate.
Interleukina 7 (IL-7):
induce proliferarea celulelor pre-B, LT şi monocitelor;
este produsă de LT dar şi de celule dendritice, stromale medulare, epiteliale intestinale,
keratinocite;
acţionează pe precursorii liniei celulare B, dar şi T.
Interleukina 8 (IL- 8):
este produsă de monocite, macrofage, neutrofile, celule endoteliale, epiteliale şi fibroblaste ca
răspuns la o varietate de stimuli;
are efecte proinflamatoare şi angiogenetice (neoformare de vase sanguine).
Interleukina 9 (IL-9):
este secretată de LT activate (CD4+) şi de LT cu memorie;
acţionează pe LB, LT, pe precursorii hematopoetici şi ai mastocitelor.
Interleukina 10 (IL-10):
este produsă de mai multe tipuri de celule: LT CD4+, CD8+, LB, monocite, eozinofile,
mastocite, celule epiteliale bronşice, unele tipuri de celule canceroase.
Efectele sale sunt:
anti-inflamatoare;
imunosupresoare;
imunostimulatoare.
Interleukina 11 (IL-11):
Efectele sale sunt:
stimulatoare asupra LB.
Interleukina 12 (IL-12):
49
este produsă de APC profesioniste.
Efectele sale sunt:
proinflamatoare;
imunoreglatoare.
Interleukina 13 (IL-13):
Este produsă de LT CD4+ şi LT CD8+ activate
Efectele sale sunt asupra:
LB, moncitelor/macrofagelor.
Interleukina 14 (IL-14):
este produsă de LT
Efectele sale sunt:
stimulează LB activate.
Interleukina 15 (IL-15):
este produsă de monocite/macrofage, celule stromale medulare, celule epiteliale;
este o IL necesară în limfopoieză şi/sau modularea răspunsului imun;
are activitate de proliferare a mastocitelor.
Interleukina 16 (IL-16):
este produsă de LT (CD8+ şi CD4+), mastocite, eozinofile, celule epiteliale ale căilor
respiratorii.
Efectele sale sunt:
proinflamatoare;
imunomodulatoare.
Interleukina 17 (IL-17)
Are efecte de stimulare a secreţiei de citokine proinflamatoare, chemokine şi PG de către fibroblaşti, celule
epiteliale şi endoteliale.
Interleukina 18 (IL-18):
a fost detectată în pancreas, ficat, plămân, os, piele;
induce sinteza de IFN-gama în mod direct;
stimulează LTh1;
are efecte de activare a celulelor NK.
50
Capitolul 9
Aşa cum am mai amintit dereglările care rezultă din reacţiile imune aberante reprezintă boli prin
hipersensibilitate. Gell şi Coombs au împărţit aceate reacţii în patru tipuri şi anume:
În acest tip de reacţie rolul esenţial este jucat de anticorpii de tip Figura 24
IgE apăruţi ca răspuns la un stimul specific, care în prima fază se leagă
de mastocite şi bazofile prin intermediul receptorilor specifici Fc de pe
aceste celule (fig. 24). Când organismul vine din nou în contact cu
acelaşi antigen are loc degranularea mastocitelor şi a bazofilelor cu
eliberarea mediatorilor conţinuţi în granulele acestor celule şi a
mediatorilor „de novo”.
Antigenul incriminat în acest tip de reacţii se numeşte alergen,
iar bolile se numesc „alergice”. Indivizii care dezvoltă un răspuns
alergic sunt denumiţi atopici.
Manifestările clinice ale hipersensibilităţii imediate pot fi: locale sau generale.
Manifestările locale se limitează la zona de contact cu alergenul sub forma unor sindroame alergice apărute
la nivelul organelor ţintă. Acestea pot fi:
la nivelul tegumentelor: prurit, eritem, urticarie, eczemă;
la nivelul aparatului respirator: rinită, febră de fân, astm bronşic;
la nivelul aparatului digestiv: vărsături, diaree.
51
Tratamentul imunologic al hipersensibilităţii imediate este:
îndepărtarea alergenului prin scoaterea bolnavului din mediu şi prin măsuri de prevenire a
contactului;
desensibilizare prin administrarea de doze progresiv crescânde de alergen;
împiedicarea degranulării mastocitelor (cromoglicat disodic, etc);
limitarea manifestărilor induse de mediatori biologic activi, prin antihistaminice, corticoizi,
adrenalină.
52
îndepărtarea anticorpilor prin plasmafereză.
În acest tip de reacţie imună are loc depunerea la nivelul ţesuturilor a complexelor antigen-anticorp,
persistente în circulaţie sau la locul răspunsului imun şi apariţia consecutivă a unor leziuni locale.
Prezenţa acestor complexe imune la nivelul ţesuturilor determină activarea complementului cu apariţia
leziunilor celulare (fig. 26).
53
9.4. Tipul IV – hipersensibilitatea de tip întârziat
Acest tip de reacţie reprezintă un răspuns imun realizat prin LTh1 sau LTc, manifestată printr-un infiltrat
celular dezvoltat la locul de pătrundere al antigenului, după un timp de 24-48 ore de la expunere (fig.28).
Diagnosticul imunologic al hipersensibilităţii întârziate se efectuează:
Figura 28
54
Capitolul 10
Bolile alergice sunt din ce în ce mai frecvente, în ţările dezvoltate ele ajungând să afecteze 15-20% din
populaţie. Mai mult, un procent mai mare de 30% din populaţia acestor ţări prezintă un teren atopic evidenţiat prin
teste cutanate prick pozitive la unul sau mai mulţi alergeni comuni.
În plus la toate acestea se adaugă faptul că prevalenţa bolilor alergice este în creştere în ultimii 20-30 de ani.
Cauzele reale ale acestei creşteri nu sunt pe deplin elucidate dar se pare că sunt reprezentate de interacţiunea
dintre factorii ereditari şi cei de mediu, iar punctul critic al acestei interacţiuni este situat se pare în copilărie sau în
viaţa intrauterină.
Având în vedere acestea, managementul pe termen lung al afecţiunilor alergice trebuie să includă măsuri
de profilaxie prin intervenirea efectivă cât mai precoce.
Înainte de a expune pe larg unele dintre cele mai frecvente şi importante afecţiuni atopice/alergice dorim să
expunem unele aspecte privind abordarea pacientului alergic.
La primul contact cu pacientul vom face o anamneză alergologică cât mai detaliată din care să reiasă:
1.Afecţiunea clinică:
Boala actuală:
natura bolii;
vârsta la care a debutat boala;
frecvenţa atacurilor;
durata atacurilor;
modificarea naturii, fracvenţei şi duratei atacurilor;
evaluări şi tratamente anterioare;
tratamentul actual;
gradul de invalidare.
Istoric familial
Antecedente personale patologice
3. Evaluarea mediului:
ocupaţia, dacă implică expuneri neobişnuite la anumite substanţe;
locul de amplasare şi tipul lociunţei, materialele de construcţie utilizate, metode de încălzire etc.
existenţa carpetelor şi a covoarelor sau a altor obiecte care reţin praful în locuinţă;
dacă există expuneri la mediu cu mucegai: hambare, frunze uscate;
dacă există animale în casă sau afară;
dacă există expuneri la substanţe chimice, insecticide, latex;
ce hobby-uri are pacientul;
ce medicamente utilizează pacientul;
dacă fumează sau este expus la fumul de ţigară;
dacă au fost luate măsuri de control al mediului (măsuri antiacarieni, filtre H.E.P.A).
4. Examenul obiectiv:
Tegumentele. Pacientul va trebui examinat în întregime deoarece el poate omite anumite aspecte
fie pentru că le consideră neimportante, fie din jenă (ex. lichenificarea în zonele de flexie, etc).
Conjunctivele pot fi hiperemice, edemaţiate, cu secreţii.
Urechea medie poate prezenta diverse complicaţii ale bolilor alergice: otită medie seroasă.
Sinusurile maxilare şi frontale;
Nasul poate prezenta modificări:
„creasta alergicului” o linie transversală la nivelul nasului datorată frecării frecvente a
nasului din cauza pruritului;
se va inspecta mucoasa nazală, septul şi cornetele;
se va nota prezenţa secreţiilor nazale, cantitatea şi calitatea lor;
este importantă diagnosticarea polipilor sau a corpilor străini;
se va evidenţia obstrucţia nazală dacă ea există.
Se va inspecta cavitatea bucală şi orofaringele. Mucoasa bucală aflându-se în continuarea celei
nazale pacienţii cu rinită alergică pot prezenta eritem şi edem al mucoasei posterolaterale a faringelui şi luetei. De
asemenea la alergici se poate observa că palatul este foarte înalt şi îngust, bărbia este îngustă, maxilarul elongat
ceea ce reprezintă semn al unei boli alergice cronice cu debut în copilărie, aşa numitul „facies alergic”.
Examenul obiectiv al toracelui poate fi:
normal;
se poate observa existenţa hiperinflaţiei, a utilizării musculaturii respiratorii accesorii,
prezenţa wheezing-ului, creşterea diametrului antero-posterior al toracelui în bolile cronice
(astm bronşic, pneumonită de hipersensibilizare).
5. Examinări de laborator:
56
Hemoleucograma şi tabloul sanguin:
Leucocitele în bolile alergice sunt normale, cu excepţia perioadelor în care creşte cantitatea de
catecolamine (endogenă sau exogenă) sau există suprainfecţii bacteriene.
Eozinofilia între 5-15% este nespecifică dar sugestivă pentru bolile alergice. Corticosteroizii pot cauza
eozinofilie şi astfel pot masca o eozinofilie real.
O hipereozinofilie moderată 15-40% în sângele periferic poate fi prezentă în bolile alergice
dar trebuie luate în considerare şi alte cauze: boli parazitare, boli maligne (ex. limfom
Hodgkin), imunodeficienţe, boli cardiace congestive, dializa peritoneală etc.
O hipereozinofilie importantă 50-90% ridică suspiciunea unei infecţii parazitare cu larva
migrans visceralis, a unei hipereozinofilii idiopatice, sau chiar bolile care în general se
însoţesc de o hipereozinofilie moderată pot produce această hipereozinofilie.
Eozinofilele din secreţii (nazală, conjunctivală, spută) sunt deosebit de utile. Ele predomină în aceste
secreţii în perioadele simptomatice.
ALERGIA ALIMENTARĂ
Termenul de „alergie alimentară” trebuie folosit doar în cazul reacţiilor anormale care apar la câteva minute
după ingestia unui aliment, reacţii clar dovedite a fi produse prin mecanism imun.
Termenul de „intoleranţă alimentară” se foloseşte pentru simptomele care apar la câteva ore sau zile de la
ingestia unui aliment şi care sunt produse prin deficite enzimatice: de lactază, de trehalază etc.
Alergia alimentară este mai frecventă la vârste mici. Cei mai frecvent afectaţi sunt copii cu vârste cuprinse
între 3 luni - 2 ani. Odată cu înaintarea în vârstă, prevalenţa alergiei alimentare scade.
Factorii de risc cei mai frecvent implicaţi în producere alergiei alimentare sunt:
ereditatea;
existenţa deja a unei afecţiuni alergice;
alimentele puternic alergizante: arahidele, fructele de mare, peştele;
alimentele din restaurante, fast food-uri, de exemplu consumul de vin comercializat în restaurant
care are un conţinut ridicat în metabisulfiţi.
57
ulceraţii orale,
vomă,
dureri abdominale,
diaree.
Mecanismul imun care stă la baza reacţiei alergice la alimente este de tip I, prin producerea de anticorpi
antialiment specifici de tip IgE (uneori şi de tip IgG).
58
Teste de provocare cu aliment. Rolul unui aliment în producerea alergiei alimentare se
evidenţiazăprin testul dublu orb placebo controlat.
Evoluţia alergiei alimentare este imprevizibilă. Uneori, în cele mai frecvente cazuri sensibilizarea dispare
după o perioadă de timp în care alimentul sensibilizant a fost eliminat din dietă. Totuşi în unele cazuri
sensibilizarea se menţine, putând apare chiar o polisensibilizare.
Definiţie: „Dermatita atopică este o afecţiune cutanată care apare la indivizii cu predispoziţie genetică şi
care clinic se caracterizează prin: prurit, eritem, papule, zemuire, cruste şi suprainfecţii care determină în final
lichenificarea (îngroşarea) pielii.”
Epidemiologie
Incidenţa bolii variază în funcţie de regiune. S-a constatat o creştere a numărului de cazuri de dermatită
atopică în zonele temperate. De asemenea, dermatita atopică este mai frecventă în ţările industrializate. Astfel, în
Danemarca, frecvenţa dermatitei atopice este situată în jurul cifrei de 12%, în SUA în jurul cifrei de 14%. Se
constată predominenţa afecţiunii la sexul masculin.
59
Boala apare mai frecvent în jurul vârstei de 3 luni şi prevalenţa afecţiunii scade odată cu vârsta, leziunile
dispărând în majoritatea cazurilor în jurul vârstei de 5 ani. La 50-60 % din pacienţi leziunile pot persista în
perioada de adult.
Fiziopatologie
Se presupune că mecanismul de producere al dermatitei atopice este cel de hipersensibilitate de tip IV.
Morfopatologie
Trăsătura histologică caracteristică leziunilor este infiltratul inflamator limfo-histiocitic la nivelul dermului
asociat cu spongioză epidermală şi diverse grade de acantoză: îngroşarea epidermului, modificări ale fibrelor de
colagen şi proliferarea terminaţiilor nervoase.
Manifestări clinice
Aşa cum am mai amintit afecţiunea debutează cel mai frecvent în jurul vârstei de 3 luni şi se manifestă
clinic printr-un mare polimorfism al leziunilor tegumentare. Simptomul dominant şi supărător este pruritul. Boala
poate evolua în trei stadii: acută, subacută şi cronică.
În fază acută, la debut apar leziuni de tip edematos, eritematoase, apoi vezicule, leziuni care sunt extrem de
pruriginoase şi care afectează calitatea vieţii pacientului. Datorită gratajului pot apărea suprainfecţii cutanate de
etiologie virală sau bacteriană.
În stadiul subacut intensitatea leziunilor scade, iar în faza cronică apare uscarea şi îngroşarea pielii şi
modificări de culoare.
Factori care exacerbează leziunile din dermatita atopică sunt:
anotimpul rece;
efortul fizic;
transpiraţia;
căldura excesivă;
alimentele puternic alergizante;
infecţiile cutanate;
factori psiho-emoţionali, în special la adulţi şi adolescenţi;
infecţiile concomitente cum ar fi infecţiile cu Staphyloccocus aureus datorită superantigenelor sale.
Localizarea leziunilor în dermatita atopică este caracteristică şi variază în funcţie de vârstă. Astfel, la sugari
leziunile apar pe obraji, pe trunchi, pe scalp şi pe zonele extensorii ale membrelor.
La vârste mai mari leziunile se localizeză predominant la nivelul zonelor flexorii ale membrelor, ceafă,
zonele laterocervicale, faţa dorsală a mâinii şi picioarelor, regiunile periorbitale. La adult cele mai afectate sunt
faţa, gâtul şi zonele flexorii.
Diagnostic
Grupul britanic de studiu al dermatitei atopice a elaborat un algoritm de diagnostic al dermatitei atopice pe
baza prezenţei unui criteriu major şi a trei criterii minore.
60
Tabelul 4. Criterii de diagnostic al dermatitei atopice (după Grupul britanic de studiu al dermatitei
atopice)
61
interzicerea fumatului în interiorul locuinţei;
evitatea hainelor din nylon, lână – materiale iritante.
Prognosticul dermatitei atopice este bun, leziunile remiţându-se odată cu înaintarea în vârstă, dar copii cu
dermatită atopică au un risc crescut de a dezvolta ulterior alte afecţiuni atopice.
62
Angioedemul este o afecţiune care se caracterizează prin edemul dermului profund şi a ţesutului subcutanat ,
cu localizare în zonele bogate în ţesut conjunctiv lax cum ar fi: buzele, regiunea periorbitală, regiunea genitală.
Urticaria şi angioedemul pot apărea simultan sau independent una de alta.
Se consideră în mod arbitrar că erupţia urticariană este acută dacă ea dispare într-un interval de timp de 6
săptămâni şi cronică dacă după această perioadă ea persistă.
Aceste entităţi nosocomiale afectează ambele sexe în mod egal, de obicei adulţii tineri cel mai frecvent
atopici.
Factori declanşatori în urticarie sunt:
1. Factori exogeni:
alimentele şi aditivii alimentari;
medicamentele;
înţepături/muşcături de insecte;
polenul;
părul de animale;
factori psihici.
2. Factori endogeni:
paraziţi intestinali;
boli de ţesut conjunctiv;
afecţiuni tiroidiene autoimune;
diabetul;
carcinom/limfom;
sarcina,
Fiziopatologie
Cel mai frecvent mecanismul de producere al urticariei şi al angioedemului este cel al hipersensibilităţii
imediate (de tip I) care determină degranularea mastocitelor cu eliberare de substante vasoactive inclusiv
histamina.
Morfopatologie
Din punct de vedere histopatologic în urticarie se produce o dilataţie a vaselor de sânge cu un infiltrat
inflamator perivascular şi edemul dermului.
Tipul Etiologia
Imunologică
IgE-dependentă Atopia
Sensibilizare antigen specifică: alimente, paraziţi
Fizică Dermografism, presiune, căldură, apă, rece, soare,
63
colinergică, etc.
Complement-mediată Angioedem ereditar: deficit de inhibitor de C1-
esterază
Câştigată: limfom
Autoimună
Non-imunologică
Substanţe care determină în mod direct Medicamente: opiacee, chinină, aspirină, etc
degranularea mastocitelor Chimicale: dextran, benzoaţi
Alimente: ouă, căpşuni, etc.
Alimente care conţin histamină Unele tipuri de brânzeturi, ton, scrumbie, etc
Agenţi fizici
Urticaria de contact
Diagnostic
Diagnosticul pozitiv al urticariei este relativ simplu prin evidenţierea erupţiei cu caracter fugace. Această
erupţie poate fi localizată sau diseminată, pacienţii plângându-se cel mai des de prurit.
Examenul obiectiv al pacientului pune în evidenţă erupţia care poate avea aspecte variate în funcţie de cauza
declanşatoare: recurentă, eritem şi papule pe zona expusă, dermografism, pete eritematoase, micropapule.
Afectarea mucoaselor reprezintă un semn de gravitate, iar erupţia la nivelul mâinilor şi tălpilor poate fi dureroasă.
Cele mai importante aspecte ale anamnezei alergologice şi a examenului obiectiv în urticarie sunt redate
mai jos (tabelul 6).
64
La pacienţii cu urticarie cronică este necesară o investigare detaliată pentru elucidarea cauzei.
Afecţiunile autoimune tiroidiene nediagnosticate sunt de multe ori cauza urticariei cronice. De aceea în aceste
cazuri trebuie investigată funcţia tiroidiană prin teste de rutină şi determinarea anticorpilor antitiroidieni.
În cazul unei suspiciuni de urticarie vasculitică pentru elucidarea diagnosticului este necesară
biopsia cutanată.
Scăderea C1 - INH este o cauză care poate determina angioedem.
Alte investigaţii utile în urticaria cronică sunt: VSH, teste funcţionale hepatice, radiografie
pulmonară, radiografie sinusuri, examen coproparazitologic, urocultură, antigen Australia.
Evoluţie
Urticaria cronică poate persista luni sau chiar ani de zile, uneori nedepistându-se cauza şi putând să dispară
în mod spontan.
Evoluţia urticariei vasculitice depinde de evoluţia bolii de bază.
Angioedemul ereditar poate evolua cu atacuri recurente cu o frecvenţă variabilă (săptămânal sau de două-
trei ori pe an) şi cu o durată de 1-3 zile.
Tratament
În urticaria cronică tratamentul presupune:
1. Evitarea factorilor declanşatori/agravanţi:
2. Tratamentul topic:
65
Mentol 1% cremă hidratantă,
Duşuri călduţe,
Adrenalină 2% spray.
3.Tratament sistemic:
Antihistaminice nesedative;
Corticosteroizi în cazuri refractare la antihistaminice;
Inhibitori ai degranulării mastocitelor;
În cazurile grave se pot utiliza plasmafereza, metotrexat sau ciclosporină.
Definiţie: „Rinita alergică este definită clinic ca o afecţiune simptomatică a nasului, indusă de expunerea la
alergen şi produsă printr-o inflamaţie a mucoasei nazale mediată de IgE”. ( ARIA, 2001)
Clasificarea rinitelor:
I. În funcţie de evoluţie:
Rinita acută care poate fi:
infecţioasă: virală, bacteriană;
alergică;
traumatică;
prin corpi străini.
Rinita cronică care poate fi:
infecţioasă;
alergică;
structurală (deviaţie de sept nazal, polipi nasali, etc);
66
alte cauze.
II. În funcţie de etiologie:
Rinită alergică:
Intermitentă: simptomele durează mai puţin de 4 zile/săptămână, sau mai puţin de 4 săptămâni.
Persistentă: simptomele durează mai mult de 4 zile/săptămână, sau mai mult de 4 săptămâni.
Fiecare din aceste forme poate fi (după ARIA):
uşoară: în care somnul este nemodificat, activităţile zilnice, sportive nu sunt afectate, activitatea
profesională şi şcolară este normală;
moderată-severă: în care apar tulburări de somn, sau tulburări ale activităţii zilnice, sportive, sau
perturbări ale activităţii la locul de muncă sau a activităţii şcolare.
Rinită infecţioasă
Rinită structurală:
polipi;
deviaţie de sept nazal;
hipertrofia cornetelor inferioare;
hipertrofie amigdaliană;
variante anatomice;
atrezie coanală;
corpi străini intranazali.
Rinită asociată cu boli sistemice:
hipotiroidism;
diabet zaharat;
sarcină;
sarcoidoza;
granulomatoza Wegener;
rinoscleromatoza;
amiloidoza.
Alte cauze:
rinită idiopatică;
NARES R (rinită hipereozinofilică non-alergică);
atrofică;
medicamentoasă;
emoţională;
indusă de iritanţi;
indusă de alimente;
tumori nazale benigne/maligne.
Epidemiologie
67
În ţările dezvoltate din punct de vedere economic se constată o creştere a prevalenţei rinitei alergice în
ultimii 20 de ani.
Rinita alergică este mai frecventă la tineri, ea înregistrând un peak în jurul vârstei de 15-25 ani.
Factorii declanşatori ai rinitei alergice:
Pneumoalergenii sunt cei mai frecvent incriminaţi în rinita alergică: polenuri, mucegaiuri, alergeni
domestici;
Fumul de ţigară;
Poluarea de tip urban: ozonul, oxizii de azot, dioxidul de sulf;
Medicamentele: aspirina şi alte AINS.
Fiziopatologie
Mecanismul implicat în producerea rinitei alergice este cel al hipersensibilităţii de tip I.
Morfopatologie
Rinita alergică se caracterizează din punct de vedere macroscopic printr-o mucoasă palidă, tumefiată şi
umedă, iar din punct de vedere microscopic printr-un infiltrat inflamator alcătuit din mai multe celule, cele mai
importante fiind: eozinofilele, LT, mastocitele şi celulele epiteliale.
Diagnostic
Diagnosticul pozitiv al rinitei alergice se bazează pe:
Anamneză care este esenţială pentru un diagnostic corect al rinitei, pentru aprecierea severităţii
acesteia şi a răspunsului la tratament. Pacienţii cu rinită alergică pot prezenta: strănut, rinoree, prurit, obstrucţie
nazală, diminuarea mirosului, ritm diurn, conjunctivită. Aceste simptome clinice trebuie să fie prezente de minim
2 ani şi să dureze peste 1 oră/zi, în majoritatea zilelor. Tot anamneza trebuie să evidenţieze un istoric familial sau
personal de atopie.
Examinarea nazală (ORL) este obligatorie la pacienţii cu rinită alergică perrsistentă.
Teste diagnostice:
in vivo şi in vitro pentru detectarea moleculelor de IgE libere sau legate de celule;
teste cutanate de hipersensibilitate imediată pentru demonstrarea reacţiei alergice IgE
mediate;
determinarea IgE alergen specifice;
teste de provocare nazală cu alergeni se utilizează într-o măsură mai mică în practica
medicală;
eozinofilele din sângele periferic sau /şi din secreţia nazală;
metodele imagistice: tomografie computerizată, rezonanţă magnetică sunt utile pentru
diagnosticul diferenţial sau al complicaţiilor, precum şi în scop de cerecetare – sunt rar utilizate
în practică.
Tratament
68
Tratamentul rinitei alergice include:
Evitarea alergenului trebuie să fie o parte integrantă a strategiei de tratament. Există unele reguli
generale de reducere a expunerii la diferite alergene.
De exemplu pentru reducerea expunerii la polen:
se poate urmări concentraţia în aerul atmosferic pe teletext, la diferite linii telefonice, pe
internet;
vacanţele se vor petrece în zone cu concentraţie de polen mai redusă: (ex la mare, la munte);
locuinţele vor fi aerisite numai seara când concentraţia de polen este mai mică;
se vor utiliza sisteme de aer condiţionat cu filtre speciale;
se vor purta ochelari de soare.
Pentru reducerea expunerii la acarienii din praful de casă vor fi urmate regulile de mai jos:
se va renunţa la obiectele care reţin praful (covoare, mochete, bibelouri, cărţi, etc);
lenjeria de pat va fi spălată săptămânal la temperatiri de peste 60°C;
pernele, plapuma, salteaua vor fi îmbrăcate în materiale impermeabile pentru acarieni.
69
se indică la pacienţii care au dezvoltat efecte secundare sau refuză imunoterapia subcutanată;
se pot utiliza doze de cel puţin 50-100 ori mai mari decât dozele utilizate pentru ITS subcutanată;
indicaţiile sunt aceleaşi cu ale ITS subcutanată.
Intraocular ++ ++ + ++ 0
0 0 0 0 +++
Corticoizi
Intranazal +++ +++ +++ ++ ++
Cromone
Intranazal + + + + 0
Intraocular 0 0 0 0 +
Decongestionante
Intranazal 0 0 ++++ 0 0
Oral 0 0 + 0 0
Anticolinergice 0 ++ 0 0 0
Antileucotriene 0 + ++ 0 ++
Definiţie.
”Astmul bronşic reprezintă o boală inflamatorie cronică a căilor aeriene în care sunt implicate o serie de
celule dintre care cele mai importante sunt: mastocitele, eozinofilele şi limfocitele T. Această inflamaţie produce, la
indivizii susceptibili, episoade recurente de wheezing, dispnee, senzaţie de constricţie toracică şi tuse, mai ales
noaptea sau dimineaţa devreme. Aceste simptome se asociază cu o limitare a fluxului de aer, difuză, dar variabilă
care este reversibilă spontan sau după tratament. Inflamaţia cronică a căilor aeriene produce, de asemenea o
creştere a reactivităţii căilor respiratorii la diferiţi stimului (OMS, Programul Internaţional „Global Initiative for
Asthma - GINA, revizuit 2002).
Etiologie
La apariţia şi dezvoltarea astmului bronşic concură o serie de factori genetici şi de mediu.
Implicarea factorilor genetici în această boală se bazează pe o serie de argumente şi anume:
s-a constatat existenţa unei aglomerări familiale la bolnavii astmatici;
70
concordanţa mai mare a bolii la gemenii monozigoţi decât la cei dizigoţi;
studii genetice au evidenţiat faptul ca astmul bronşic este o boală cu transmitere poligenică în care sunt
implicate gene de la nivelul:
Cromozomului 5q31-q33 unde sunt situate genele canditate pentru reglarea sintezei IgE, gene ale
IL-4, IL- 13;
Cromozomului 11q unde se află genele de sinteză a subunităţii beta a receptorului de mare afinitate
pentru IgE;
Cromozomul 12 conţine gena pentru sinteza interferonului gamma- care este semnal negativ
reglator;
Cromozomul 6 unde sunt situate genele sistemului major de histocompatibilitate clasa a II-a (MHC
II);
Cromozomul 14 conţine gena pentru receptorul celulelor T (TCR).
71
Fiziopatologie
Mecanismul de producere al astmului bronşic alergic este cel al hipersensibilităţii imediate (de tip I).
Factorii etiologici (alergenii) stimulează limfocitele T CD4 (Th2) şi induc astfel sinteza de IL-4 şi IL-13 care
vor determina sinteza de IgE specifice de către LB. IgE sintetizate astfel se vor fixa pe suprafaţa mastocitelor şi a
bazofilelor prin intermediul receptorului de mare afinitate pentru IgE de pe suprafaţa acestor celule. La un nou
contact cu alergenul sensibilizant acesta se va lega în reţea de IgE fixate deja pe celule ceea ce va determina
degranularea celulelor cu eliberarea mediatorilor preformaţi şi a mediatorilor de novo. De asemenea se vor elibera
o serie de citokine cu rol chemoatractant şi se vor activa molecule de adeziune care favorizează migrarea celulelor
proinflamatoirii (eozinofile, neutofile, etc). Aceste celule vor fi şi ele activate şi se vor elibera şi mediatorii
conţinuţi în granulele lor. Acesti mediatori amplifică inflamaţia şi o transformă într-un proces cronic. Eozinofilele
prin substanţele biologic active eliberate din granulele lor (ECP, MBP, etc) determină alterarea epiteliului bronşic
ceea ce favorizează penetrarea unei noi cantităţi de alergen.
Morfopatologie
Studii efectuate pe biopsii bronşice de la pacienţii astmatici au pus în evidenţă o serie de modificări şi
anume:
Pereţii căilor aeriene sunt îngroşaţi prin vasodilataţie şi edem;
Musculatura netedă din căile respiratorii este hipertofiată;
Secreţii mucoase şi detritusuri celulare care obstruează unele căi respiratorii şi care dau aspectul
gălbui al sputei în absenţa unei infecţii bacteriene;
Glandele din mucoasă sunt hipertrofiate;
În submucoasă se constată un infiltrat inflamator cronic cu limfocite, eozinofile activate şi
neutrofile;
Deteriorarea epiteliului bronşic, creşterea depunerii de colagen sub membrana bazală, activarea
angiogenezei, hipertrofia musculaturii netede şi hipertrofia glandelor mucoase;
Toate aceste modificări descrise mai sus cu timpul devin ireversibile şi au fost încadrate în
procesul de remodelare a căilor respiratorii din astmul bronşic.
Diagnosticul
Diagnosticul pozitiv al astmului bronşic se pune pe baza:
Anamnezei care deseori este extrem de sugestivă şi care evidenţiază:
Crize de dispnee paroxistică, expiratorie, însoţită de wheezing. Aceste crize pot fi precedate
de simptome nazale (prurit, rinoree) şi pot înceta spontan sau sub tratament bronhodilatator.
Crizele de dispnee pot fi însoţite de tuse care iniţial este seacă, apoi devine productivă cu
expectoraţie seromucoasă, redusă cantitativ, aderentă de vas. Uneori sputa poate fi tipică cu
prezenţa spiralelor Kurshman .
Accesele astmatice apar cel mai frecvent noaptea sau dimineaţa devreme. Alteori apar la
intervale scurte (10-30 minute) după expunere la alergen sau consum de medicamente.
72
Unii bolnavi pot prezenta doar tuse seacă, nocturnă sau la expunerea la alergen sau la
iritanţi.
Prezenţa uneia din caracteristicile severităţii este suficientă pentru a include pacientul în categoria respectivă.
Pacienţii clasificaţi cu astm bronşic grav includ şi pacienţii cu crize grave intermitente.
Când pacientului i se administrează deja un tratament, clasificarea gravităţii trebuie să aibă la bază
caracteristicile clinice existente şi treapta regimului de administrare zilnică a medicaţiei la acea dată.
74
Fumătorii şi cei diagnosticaţi cu BPOC pot avea simptome asemănătoare cu ale astmului.
Îmbunătăţirea PEF după tratament antiastmatic serveşte la diagnostic.
Muncitorii care s-au expus la locul de muncă la substanţe chimice volatile sau la substanţe care
provoacă alergii pot suferi de astm bronşic şi să fie greşit diagnosticaţi cu bronşită cronică sau BPOC. Măsurarea
PEF-ului la domiciliu şi la locul de muncă, evitarea strictă a expunerii, tratamentul precoce sunt esenţiale.
Crizele de astm bronşic pot fi uneori greu de diagnosticat. De exemplu, dispneea, durerile
toracice, wheezing-ul mai pot fi cauzate de crup, bronşită, infarct şi afecţiuni ale corzilor vocale. Utilizarea
spirometriei, stabilirea reversibilităţii simptomelor după administrarea de bronhodilatatatoare şi evaluarea istoriei
crizei (de exemplu dacă a fost declanşată sau nu de expuneri la triggeri cunoscuţi astmatici) ajută la diagnosticare.
Radiografia toracică exclude o infecţie, leziuni grave ale căilor respiratorii, afecţiuni congestive ale inimii sau
aspiraţia de corp străin.
Diagnostic diferenţial
Cele mai importante afecţiuni care evoluează cu dispnee şi care trebuie să intre în diagnosticul diferenţial al
astmului bronşic sunt:
Bronhopneumopatia cronică obstructivă care apare însă mai frecvent după 40 de ani, la fumători
şi se manifestă clinic predominant prin tuse şi expectoraţie;
Aspiraţie de corpi străini;
Fibroza pulmonară;
Alveolite alergice extrinseci;
Vasculite: Churg-Strauss, granulomatoza Wegener;
Aspergiloza bronhoalveolară.
Complicaţii:
Starea de rău astmatic care se manifestă prin crize severe cu durată peste 24 ore, care nu cedează la
medicaţia uzuală corect administrată.
Crizele severe pot evolua spre insuficienţă respiratorie;
Pneumomediastin produs prin ruperea pereţilor alveolari;
Pneumotorace;
Pneumonii sau bronhopneumoni,i prin suprainfectare bacteriană;
Cord pulmonar cronic, prin evoluţie cronică a bolii.
75
o funcţie pulmonară aproape normală;
efecte secundare minime sau chiar inexistente ale medicaţiei.
Tratament
Îngrijirea adecvată a pacientului astmatic poate preveni majoritatea crizelor, poate face ca pacientul să fie
asimptomatic în timpul zilei şi chiar noaptea şi să-şi menţină activitatea zilnică. Conform ghidului GINA
programul de management al astmului bronşic include şase părţi:
76
Pacienţii să ştie când şi cum este nevoie de asistenţă medicală. Se va înmâna pacientului o
listă cu indicatorii de severitate ai astmului, cum ar fi: o criză brusc instalată, tulburări de respiraţie în
repaus sau sentimentul de panică, un PEF sub nivelul specificat, sau o istorie de crize grave. Se va face
de asemenea o listă cu denumirea, adresa şi numărul de telefon ale cabinetului medical, ale clinicii sau
ale spitalului.
Se vor utiliza diverse metode educative în funcţie de pacient: discuţii cu medicul, cu asistenta
medicală, demonstraţii practice, materiale scrise, şedinţe în grup, casete video sau audio, etc.
Un PEF care depăşeşte constant 80% din valoarea optimă a pacientului respectiv sugerează un control bun.
Monitorizarea PEF-ului la domiciliu îi poate ajuta pe pacienţi să recunoască precoce semnele de agravare a
astmului (un PEF mai mic de 80% din valoarea optimă), înainte de apariţia simptomelor şi să acţioneze prompt în
funcţie de planul lor individual de management. Chiar şi atunci când astmul este sub control, vizitele regulate la
medic sunt esenţiale. Această colaborare medic-pacient asigură o mai bună compliaţă la tratament.
Tabelul 9. Principalii factori de risc ai astmului bronşic şi acţiunile de reducere a expunerii (după
GINA, 2000)
Partea 4. Stabilirea unor planuri individuale de medicaţie pentru managementul pe termen lung
Astmul persistent este controlat mai eficient de tratamentul pe termen lung care reduce/suprimă inflamaţia.
Agenţii anti-inflamatori, în special glucocorticoizii inhalatori, reprezintă în momentul de faţă cea mai eficientă
terapie pe termen lung, care reduce frecvenţa crizelor de astm.
În stabilirea terapiei specifice determinante sunt resursele locale şi împrejurările caracteristice fiecărui
pacient în parte.
În general controlul astmului se obţine mai rapid cu ajutorul primei abordări descrise.
Dacă pe o perioadă de cel puţin trei luni astmul este controlat tratamentul se va reduce treptat până la limita
inferioară a medicaţiei care controlează simptomele.
După ce astmul este controlat se va monitoriza tratamentul la fiecare 3-6 luni.
Vom reda mai jos principalele clase de medicamente utilizate în controlul pe termen lung al astmului
bronşic:
Glucocorticosteroizi inhalatori:
Beclometazonă
Budesonid
Flunisolid
78
Fluticason
Triamcinolon
Glucocorticoizi tablete sau sirop:
Hidrocortizon
Metilprednisolon
Prednisolon
Prednison
Cromoglicat de sodiu:
Cromolyn
Lomudal
Nedocromil:
Tilade
Beta 2-agonişti cu acţiune de lungă durată inhalatori:
Formoterol
Salmeterol
Beta 2-agonişti cu acţiune de lungă durată, tablete cu eliberare prelungită:
Salbutamol
Terbutalin
Teofilină cu eliberare prelungită:
Teofilină
Aminofilină
Metilxantină
Antileucotriene:
Montelukast
Pranlukast
Zafirlukast
Zileuton
79
Bromură de ipratropiu
Bromură de oxitropiu
Teofilină cu acţiune de lungă durată:
Aminofilină
Epinefrină:
injecţii cu adrenalină
răspunsul la tratamentul iniţial cu bronhodilatator nu este prompt şi susţinut decât după cel puţin 3 ore;
nu se înregistrează nici o ameliorare în 2-6 ore după începerea tratamentului cu glucocorticosteroizi oral;
80
Glucocorticosteroizii orali introduşi precoce în cursul crizelor moderate sau severe ajută la
reversibilitatea inflamaţiei şi grăbesc vindecarea;
La spital se administrează oxigen în cazul în care pacientul este hipoxic;
Metilxantinele nu sunt recomandate în combinaţie cu doze mari de beta 2-agonişti
inhalatori. În cazul în care pacientului i s-a administrat deja teofilină în doze zilnice, înainte de a
mai administra altă doză de teofilină cu acţiune de scurtă durată trebuie măsurată concentraţia
acesteia în sânge.
81
Treapta 3-a Medicaţie zilnică: Beta 2- agonişti inhalatori la
Astm bronşic persistent Corticosteroizi inhalatori >500 nevoie (nu >3-4 ori/zi)
moderat mcg şi dacă este nevoie Beta 2-
agonist inhalator cu durată
lungă de acţiune sau
Beta 2-agonist oral cu eliberare
lentă sau
Teofilină retard sau
Antileucotriene (mai ales la cei
cu intoleranţă la AINS, la cei cu
bronhoconstricţie la efort)
Medicaţie zilnică:
Corticosteroizi inhalatori 800-
Treapta a 4-a 200 mcg sau mai mult şi
Beta 2-agonist inhalator cu
Astm bronşic persistent sever durată lungă de acţiune sau Beta 2-agonist inhalator la
Beta 2-agonist oral cu eliberare nevoie
lentă sau
Teofilină retard sau
Corticosteroizi oral
82
Capitolul 11
IMUNOTERAPIA SPECIFICĂ
Definiţie:
83
Contraindicţiile ITS:
copii sub 5 ani pentru ITS subcutanată şi sub 2 ani pentru ITS sublinguală;
prezenţa concomitentă a unor boli cronice severe: hepatită cronică, ciroză hepatică, boli renale,
boli cardio-vasculare;
în cursul sarcini şi al alăptării;
prezenţa unor boli autoimune, a unor boli maligne;
tratament cu beta-blocante (anulează efectul adrenalinei);
astm sever necontrolat de terapie.
ITS subcutanată, cel mai frecvent utilizată, se administrează doar de către medicul specialist alergolog, într-
un serviciu dotat cu posibilitatea reanimării, datorită posibilităţii apariţiei şocului anafilactic. După vaccinare
pacientul se va ţine sub observaţie 30-60 minute.
Pentru reducerea reacţiilor adverse şi/sau scăderea intensităţii acestora se poate administra profilactic un
antihistaminic nesedativ. ITS se face cu doze progresiv crescânde de vaccin, iar tratamentul se menţine pe o
perioadă de 3-5 ani.
Substanţele cu care se face ITS se numesc vaccinuri alergenice sau extracte alergenice. Pentru obţinerea
unor rezultate bune este recomandat a se folosi preparate standardizate (cu alergen purificat, dozat). De asemenea
este preferabil ca ITS să se facă cu un singur alergen.
Reacţii adverse
În cursul ITS se pot produce o serie de reacţii adverse cum ar fi:
Reacţii adverse locale: prurit, eritem, edem – sunt reacţii normale care pot apărea şi care nu pun
nici un fel de probleme. Se pot trata dacă intensitatea lor este supărătoare cu unguente locale antipruriginoase.
Reacţii locale de sindrom când apare simptomatologie nazală, respiratorie. Sunt reacţii mai
severe care necesită tratament specific şi reducerea dozelor la următoarea administrare de vaccin. Dacă se menţin
la administrările ulterioare pot determina întreruperea ITS.
Sistemice: şocul anafilactic este forma cea mai severă care poate apărea în cursul ITS. Tratamentul
acestuia reprezintă o urgenţă. Se va administra adrenalină, montarea garoului la nivelul braţului, reechilibrare
hidroelecrolitică, administrare parenterală de antihistaminic şi cortizon.
84
Capitolul 12
TERAPIA IMUNOMODULATOARE
Astăzi medicul practician are de ales în tratamentul bolilor imunologice între un număr mare de preparate
medicamentoase fiecare cu efect într-o anumită fază a răspunsului imun şi pe un anumit segment al sistemului
imun.
Substanţele imunomodulatoare sunt definite ca agenţi care pot modifica relaţia gazdă-agresor prin
influenţarea răspunsului biologic al gazdei.
Agenţii imunosupresori – sunt substanţe care realizează o modulare a activităţii uneia sau mai multor grupe
de celule în scopul contracarării unor efecte negative ale acţiunii acestora.
În funcţie de momentul ciclului celular pe care acţionează, agenţii supresori se împart în trei grupe:
Categoria I – acţionează în fază celulară G0 şi sunt: corticoizi, azot-iperină, iradiere;
Categoria II – acţionează în faza celulară S şi sunt reprezentaţi de: azatioprină, methotrexat,
ciclosporină, vincristină, daunorubicină;
Categoria III – acţionează în faza celulară M şi sunt reprezentaţi de ciclofosfamidă.
Cercetări recente cu privire la modul de prezentare a antigenelor către limfocitul T au adus în centrul atenţiei
terapia imunomodulatoare cu anticorpi monoclonali. Tratamentul imunosupresiv cu anticorpi monoclonali este net
superior celorlalte tratamente amintite prin faptul că antigenele sunt definite precis şi sunt vizate exclusiv celulele
dorite.
În tabelul de mai jos am redat anticorpii monoclonali cel mai des folosiţi în ultimii ani
ca agenţi imunosupresivi în clinica umană.
Anticorpi
Ţinta Celulele afectate Aplicarea clinică
monoclonali
85
Anti-ICAM1 CD54 Numeroase Prelungesc supravieţuirea grefei renale
Lanţul alfa
Artrită reumatoidă, diabet
al Limfocite T,B şi
Anti-IL-2R insulinodependent recent, previn rejetul
receptorului monocite activate
grefei, nefrita lupică
Il-2 (CD25)
Agenţii imunostimulatori – îşi au indicaţia în cazul unor deficite imune calitative şi se administrează unui
organism sănătos sau bolnav cu un sistem umoral normal.
Medicamentele imunostimulante sunt numeroase, dar nu toate au indicaţii şi efecte bine stabilite.
Imunostimulantele de sinteză au o acţiune specifică imunomodulatoare, însoţită de multe ori de alte acţiuni
neimunologioce.
Un imunostimulator de sinteză larg folosit este levamisolul, care stimulează răspunsul imun celular, cu
precădere. Medicamentul potenţează activitatea Ly şi fagocitelor, stimulează activitatea şi proliferarea celulară.
Se foloseşte în:
Infecţii recidivante pe fond de deficit imun calitativ;
Boli autoimune cu imunodeficienţă;
Tumori maligne – recent.
Cimetidina este un alt imunostimulamt de sinteză care stimulează răspunsul imun celular şi inhibă Ly Ts.
Se utilizează in:
Tumori maligne,
Imunodeficienţe tranzitorii (imunodeficienţa comună variabilă).
86
Imunostimulante biologice – sunt preparate din microorganisme sau prin procedee de extragere a unor
produşi activi.
Imunostimulantele microbiene sunt reprezentate de suspensii mono - sau polimicrobiene şi se folosesc
pentru stimularea sistemului imun în infecţii.
Au ca efecte:
stimularea activării celulare;
creşterea secreţiei de IL (IL-1, IL-2);
stimularea secreţiei de anticorpi;
accentuarea fagocitozei;
creşterea activităţii complementului.
87