Sunteți pe pagina 1din 87

CUPRINS

PARTEA I................................................................................................................................................................................. 9
ORGANELE ŞI CELULELE SISTEMULUI IMUNITAR...................................................................................................10
1.1. Organele sistemului imunitar.......................................................................................................................................10
1.2. Mastocitele şi bazofilele..............................................................................................................................................15
1.3 Eozinofilele.................................................................................................................................................................. 18
1.4. Limfocitele..................................................................................................................................................................21
1.5. Macrofagul şi alte celule prezentatoare de antigen.......................................................................................................26
1.6. Celulele epiteliale şi celulele endoteliale.....................................................................................................................31
COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE (CMH)......................................................................................33
MECANISME DE APĂRARE...............................................................................................................................................37
3.1. Rezistenţa naturală, înnăscută, nespecifică..................................................................................................................37
3.2. Imunitatea specifică.....................................................................................................................................................39
ANTIGENELE....................................................................................................................................................................... 43
4.1. Definiţie. Imunogenitate. Antigenitate.........................................................................................................................43
4.2. Organizarea structurală a moleculei de antigen...........................................................................................................45
4.3. Clasificarea antigenelor...............................................................................................................................................46
4.4. Haptenele..................................................................................................................................................................... 47
4.5. Superantigenele........................................................................................................................................................... 48
ALERGENII........................................................................................................................................................................... 49
ANTICORPII......................................................................................................................................................................... 51
SISTEMUL COMPLEMENT (COMPLEMENTUL SERIC)...............................................................................................58
7.1. Calea clasică de activare a complementului.................................................................................................................58
7.2. Activarea complementului pe calea alternativă............................................................................................................60
7.3. Componentele reglatorii ale complementului...............................................................................................................61
7.4. Evaluarea complementului...........................................................................................................................................62
7.5. Importanţa sistemului complement în imunopatologie................................................................................................63
MEDIATORI ŞI MODULATORI..........................................................................................................................................67
8.1. Mediatori preformaţi....................................................................................................................................................67
8.2. Mediatorii neoformaţi..................................................................................................................................................68
8.3. Citokinele. Interleukinele.............................................................................................................................................69
CLASIFICAREA REACŢIILOR IMUN-ALERGICE...........................................................................................................76
9.1. Tipul I – hipersensibilitate de tip imediat ( Reacţie imediată)......................................................................................76
9.2. Tipul II – hipersensibilitate mediată de anticorpi (Reacţie citotoxică).........................................................................77
9.3. Tipul III – hipesensibilitatea mediată de complexe imune...........................................................................................79
9.4. Tipul IV – hipersensibilitatea de tip întârziat...............................................................................................................80
PARTEA A II - A..................................................................................................................................................................... 82
AFECŢIUNI ALERGICE / ATOPICE...................................................................................................................................83
10.1. BOLI ATOPICE GASTROINTESTINALE...............................................................................................................86
10.2. BOLI ATOPICE CUTANATE...................................................................................................................................89
10.2.1. DERMATITA ATOPICĂ....................................................................................................................................89
10.2.2. URTICARIA ŞI ANGIOEDEMUL.....................................................................................................................94
10.3. BOLI ATOPICE RESPIRATORII.............................................................................................................................99
10.3.1.RINITA ALERGICĂ............................................................................................................................................99
10.3.2. ASTMUL BRONŞIC........................................................................................................................................105
PARTEA A III-A................................................................................................................................................................... 123
IMUNOTERAPIA SPECIFICĂ...........................................................................................................................................124
TERAPIA IMUNOMODULATOARE..................................................................................................................................127
BIBLIOGRAFIE................................................................................................................................................................... 131

1
Generalităţi

Obiectul disciplinei
Imunologia clinică şi alergologia este o disciplină de sine stătătoare care s-a desprins dintr-o necesitate
practică. Dacă în urmă cu câteva decenii anatomiei, fiziologiei şi biochimiei li se recunoştea supremaţia în cadrul
disciplinelor de maxim interes, astăzi imunologia este ştiinţa fundamentală care contribuie la elucidarea
mecanismelor imunopatogene, precum şi la terapia imunomodulatoare.
Imunologia se ocupă cu studierea răspunsului tuturor organismelor la infecţii. Interconexiunile ei cu biologia
celulară şi moleculară, cu fiziologia şi biochimia sunt de necontestat. De-a lungul timpului datorită amplorii pe
care a luat-o studiul imunologiei s-a impus o diversificare a domeniului de activitate a acesteia.Astfel, astăzi în
cadrul generic al imunologiei sunt încadrate şi discipline ca: imunochimia care se ocupă cu studiul moleculelor
implicate în răspunsul imun şi reacţiile dintre ele, imunogenetica ce studiază genele care codifică aceste molecule,
imunologia celulară şi imunologia clinică ce studiază principalele modalităţi de manifestare a deviaţiilor
răspunsului imun.

Obiectivele principale ale cursului


Ca disciplină de învăţământ cursul de faţă „Imunologie şi alergologie clinică” are ca obiective principale
cunoaşterea principiilor de bază ale imunologiei şi alergologiei, principii care îşi găsesc aplicaţia în practica
medicală, însuşirea şi recunoaşterea principalelor modalităţi de manifestare a unor răspunsuri imune deviate,
utilizarea corectă a terminologiei şi limbajului de specialitate.
Cursul este structurat pe trei părţi care se completează într-un mod armonios şi firesc. Prima parte se referă
la imunologia fundamentală fără a cărei tratare nu se poate vorbi de un curs de imunologie.Partea a doua tratează
principalele afecţiuni în producerea cărora rolul major îi revine răspunsului imun anormal. În cea de-a treia parte
sunt prezentate succint o serie de date de ultimă oră cu privire la imunoterapia specifică, tratament specific al
afecţiunilor alergice care a fost aplicat în practică relativ recent şi care face încă subiectul unor numeroase dispute,
precum şi date recente cu privire la terapia imunomodulatoare.

Acest volum „Imunologie şi alergologie clinică” prin prezentarea structurată a fiecărei teme din programa
analitică a acestei discipline, oferă studenţilor posibilitatea ca din multitudinea de surse de informare să găsească
suportul asimilării şi autoevaluării noţiunilor specifice, constituind un reper în orientarea studiului individual.

Pentru o mai temeinică şi aprofundată cunoaştere a acestei discipline se recomandă parcurgerea surselor
citate la capitolul „Bibliografie”.

AUTORII

2
ABREVIERI

Ac: anticorpi
ABA: astm bronşic alergic
ADCC: citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi
Ag: antigen
AH: antihistaminic
AINS: antiinflamatoare nesteroidiene
AMG: alimente modificate genetic
AKA: anticorpi antikeratină
APC: celulă prezentatoare de antigen
APF: factor antiperinuclear
AR: artrita reumatoidă
ARA: Asociaţia Americană de Reumatologie
ARIA: rinita alergică şi impactul ei asupra astmului
BDP: beclometazona dipropionat
C: complement
CAM: moleculă de adeziune celulară
CGA: boală granulomatoasă cronică
CI: complexe immune
CIC: complexe immune circulante
CRP: proteina C reactivă
DA: dermatita atopică
DBPC: dublu orb placebo controlat
D per: Dermatophagoides pteronyssinus
EAACI: Academia Europeană de Alergologie şi Imunologie Clinică
ECP: proteina eozinifilică cationică
ELISA: reacţie imunoenzimatică
Fc: fragment cristalizabil al moleculei de IG
Fc€RI: receptor de mare afinitate al Ig-E
Fc€RII: receptor de mică afinitate al Ig-E
FR: factor rheumatoid
GALT: ţesut limfoid asociat tractului gastrointestinal
GINA: Globale Initiative for Asthma
HLA: antigen leucocitar uman
HS: hipersensibilitate
HSP: proteine de şoc caloric
ICAM: molecule de adeziune intercelulară
IFN: interferon
Ig: imunoglobuline
3
IL: interleukine
IMC: imunitate mediată celular
ISAAC: Studiul internaţional al Astmului şi Alergiei la Copii
ITS: imunoterapie specifică
kDa: kilo daltoni
LAK: celule ucigaşe activate de limfocite
LES: lupus eritematos sitemic
LT: leucotriene
Mab: anticorpi monoclonali
MBP: proteina bazică majoră
MG-CSF: factor de stimulare a coloniilor de macrofag/ granulocyte
MHC: complex major de histocompatibilitate
NK: limfocite ucigaşe
OMS: Organizaţia Mondială a Sănătăţii
PAF: factor de activare plachetară
PAR: poliartrită reumatoidă
PG: prostaglandine
PMN: polimorfonucleare
RA: rinită alergică
RANTES: Regulated upon Activation, Normal T cell Expressed and Secreted
RLO: radicali liberi de oxigen
SAg: superantigene
SAO: sindrom alergic oral
SCF: factor al celulei stem
SRSA: substanţa lent reactivă a anafilaxiei
TAB: test de activare a bazofilelor
TCP: test cutanat prick
Tc/s: limfocite T citotoxice/supresoare
TCR: receptorul pentru antigen al limfocitelor T
TEHB: test de eliberare a histaminei din bazofile
TGF: factor de transformare a creşterii
Th: limfopcite T helper
TNF: factor de necroză tumorală
TPADOCP: test de provocare cu aliment dublu orb, placebo controlat
VCAM: molecula de adeziune vasculară

4
Capitolul 1 ORGANELE ŞI CELULELE SISTEMULUI IMUNITAR

1.1. Organele sistemului imunitar


Organele sistemului imunitar (fig. 4) sau organe limfoide iau naştere din organizarea ţesutului limfoid şi
se clasifică în:
 organe limfoide primare sau centrale:
 măduva hematogenă;
 timusul;
 organe limfoide secundare sau periferice:
 ganglionii limfatici;
 splina;
 ţesutul limfoid submucos de la nivelul amigdaleleor palatine (inelul Waldeyer) sau de la
nivelul intestinului (plăcile Payer).

Măduva hematogenă
Este un organ specializat la nivelul căruia, la adult, iau naştere majoritatea celulelor sanguine dintr-o singură
celulă numită celula stem pluripotentă. Iniţial, celula stem se diferenţiază în două direcţii: linia mieloidă, din care
vor lua naştere celulele progenitoare pentru eritrocite, neutrofile etc, şi linia limfoidă care va genera celulele
progenitoare pentru limfocitele T şi B (fig. 1).

Figura 1 Celulele sistemului imun

5
Timusul
Limfocitele produse la nivelul măduvei osoase în cursul hematopoiezei nu pot participa la răspunsul imun.,
decât după o prealabilă maturare fiziologică în urma căreia ele devin imunocompetente.
Această maturare se produce la nivelul măduvei osoase în
cazul limfocitelor B şi în timus pentru limfocitele T.
Timusul este un organ situat în mediastinul superior, alcătuit
din doi lobi uniţi între ei printr-un istm. La periferie, cei doi lobi sunt
înconjuraţi de o capsulă de ţesut conjunctiv care îşi trimite
prelungiri în interiorul lobilor pe care îi împarte în mai mulţi lobuli.
La rândul lor lobulii au o parte corticală în vecinătatea capsulei
şi o parte medulară în centru. Corticala are o densitate mai mare de
limfocite proT (fig. 2).
Procesul de maturare al limfocitelor la nivelul
timusului constă în apariţia (exprimarea) pe suprafaţa acestor
celule a unor molecule, sau a unor receptori.
Odată cu apariţia acestor structuri pe suprafaţa celulei apare o
anumită activitate fiziologică a acesteia, adică un anumit Figura 2 Structura timusului
comportament în cadrul sistemului imun.
Tot în timus, limfocitele proT sunt educate să recunoască antigenele complexului major de
histocompatibilitate.

Ganglionii limfatici
Ganglionii limfatici sunt:
 organe limfatice secundare, mici, cu diametrul < 1cm;
 situate pe traiectul vaselor limfatice sau în hilul organelor parenchimatoase;
 conectaţi direct la circulaţia
limfatică;
 pot fi solitari sau grupaţi în anumite
locuri de elecţie (axilari, cervicali, mediastinali,
inghinali, mezenterici).
Ganglionii limfatici au o capsulă conjunctivă din
care se desprind travee care pătrund în parenchimul
ganglionului, unde formează o zonă corticală şi o zonă
medulară (fig. 3).
Limfocitele din corticală sunt preponderent de tip
B şi sunt organizate în foliculi.
Ganglionii limfatici au funcţii de:
 excludere a agenţilor patogeni (prin
fagocitoza realizată de macrofage);

6
Figura 3 Structura ganglionului limfatic
 dezvoltare a unui răspuns imun specific.

Centrii germinativi reprezintă zona de diferenţiere secundară (antigen dependentă) a LB activate de antigen,
fiecare din aceşti centri provenind dintr-o singură celulă (expansiunea clonală).

Splina
Splina este cel mai mare organ limfatic secundar. Spre deosebire de ganglionii limfatici a căror
funcţionalitate este legată numai de limfocite şi de captarea antigenelor tisulare, splina intervine şi în circulaţia
eritrocitelor, ca şi în captarea antigenului din sânge.
Splina, la fel ca şi celelalte organe limfoide, este înconjurată la periferie de o capsulă conjunctivă care trimite
în profunzime prelungiri care ajung până în hil şi care împarte parenchimul în două părţi: pulpa albă şi pulpa
roşie.
În pulpa albă, care este zona limfoidă se găsesc două arii: una timodependentă, în care se găsesc concentrate
limfocite T, şi una timoindependentă, în care se găsesc limfocite B. Pe lângă limfocite în pulpa albă mai există şi
macrofage, celule dendritice, plasmocite.
Pulpa roşie este formată din sinusuri venoase în care se găsesc celule reticulare fixe care formeză o reţea în
ochiurile căreia se găsesc eritrocite. La acest nivel are loc distrugerea eritrocitelor îmbătrânite.

Amigdalele
Sunt localizate în loja amigdaliană şi reprezintă principalul organ al inelului limfatic Waldeyer. Sunt
acoperite de o capsulă fibroasă care trimite spre interior o multitudine de fibre conjunctive ce pătrund în parenchim
şi formează zone de aglomerări ale foliculilor limfoizi.
Amigdalele participă la menţinerea unui echilibru al populaţiilor bacteriene din microbiocenoza
bucofaringiană şi conferă protecţie căilor aeriene superioare.

Plăcile Payer
Sunt conglomerate de celule limfoide de la nivelul mucoasei intestinului subţire. Ele sun organizate sub
formă de foliculi limfatici solitari, cu diametrul de până la 3mm, care după colonizarea bacteriană a intestinului
subţire se pot uni şi forma plăci cu lăţimea de până la 1cm.
Acestea sintetizează cu predilecţie IgA care joacă un rol important în apărarea imună antiinfecţioasă, dar
controlează şi popularea bacteriană a intestinului subţire.

Apendicele
Este un organ limfoid anexat tubului digestiv. Este alcătuit din aglomerări limfoide în care predomină
limfocitele B şi plasmocitele. Foliculii sunt mai dezvoltaţi atunci când organul este expus unor stimuli antigenici
puternici.
7
Inelul limfatic Waldeyer, plăcile Payer şi apendicele sunt reunite sub denumirea de GALLT (“gut-associated
lymphoid tissue”). Ele colectează antigenele de la suprafaţa epitelială a tractului gastro-intestinal.

Organismul uman posedă pe lângă


organele limfoide enumerate mai sus, la
nivelul zonelor expuse agresiunii externe şi alte
aglomerări de celule limfatice ca de
exemplu :
 în trahee, în bronhii,
bronhiole – BALT (bronchial - associated
lymphoid tissue);
 în piele;
 în rinichi;
 în creier.

Figura 4 Organele sistemului imunitar

8
1.2. Mastocitele şi bazofilele

Mastocitele sunt celule cu diametrul cuprins între 9 -12 microni, cu nuclei ovalari, nesegmentaţi, situaţi la
poli, cu citoplasma bogată în granule metacromatice.
În funcţie de localizare, ele se împart în:
 mastocite din mucoase (Mc)
 mastocite din ţesut conjunctiv şi seroase (Mtc).
Diferenţa dintre ele constă mai ales în compoziţia în proteaze. Astfel mastocitele din mucoase conţin
predominant triptaza, iar cele din ţesutul conjunctiv conţin triptaza, chimaza, carboxipeptidaza şi catepsina G.
Numărul mastocitelor creşte în cazul inflamaţiei ţesutului respectiv.
Principala funcţie a mastocitelor constă în eliberarea de mediatori, respectiv substanţe cu o puternică acţiune
biologică (fig. 5).
Principalii mediatori preformaţi eliberaţi de mastocite din submucoase sunt:
 histamina;
 alfa şi beta triptaza;
 heparina;
 condroitin sulfatul A şi B.
Mastocitele din ţesutul conjunctiv eliberează:
 histamina;
 alfa şi beta triptaza;
 chimaza;
 carboxipeptidaza;
 catepsina G;
 heparina;
 condroitin sulfatul A şi B.
Dintre mediatorii eliberaţi de ambele tipuri
de mastocite amintim:
 LTC4, LTB4;
 PG2.
Dintre citokine amintim:
 TNF-alfa;
 IL-4;
 IL-5;
 IL-6;
 IL-13.

Mastocitele au trei funcţii importante în Figura 5 Acţiunea citokinelor eliberate de


mastocite
apărare:

9
 localizarea lor la nivelul zonelor pe unde agenţii infecţioşi pot pătrunde în mediul intern
determină recrutarea de elemente efectorii specifice şi nespecifice la acest nivel;
 determină o augmentare a fluxului limfatic de la nivelul de pătrundere a antigenului spre
ganglionii limfatici regionali ;
 capacitatea lor de a determina contracţie musculară prin intermediul mediatorilor eliberaţi duce
la expulzia agenţilor patogeni din plămân sau din intestin.
Implicarea mastocitelor în mecanismele efectoare poate fi schematizată astfel (fig. 6):
Figura 6
Mastocite activate Tract
gastrointestinal Creşte secreţia
(granule) Creşte peristaltismul

Căi aeriene
Expulzia
conţimutului
Vase gastrointestinal
sangvine (diaree, vomă)
Scade diametrul
Creşte secreţia de
mucus

Creşte fluxul
sanguin Expulzia
Creşte conţinutului căilor
permeabilitatea aeriene (tuse)

Creşterea fluidelor în ţesuturi duce la


creşterea fluxului limfatic la nivelul
ganglionilor limfatici
Creşterea numărului de celule şi a proteinelor
în ţesuturi
Creşterea răspunsului efector în ţesut

Bazofilele
Sunt celule de dimensiuni de 5 - 7 microni, cu nucleu multilobular, cu numeroase granule secretorii în
citoplasmă. În sânge, aceste celule se găsesc în proporţie de mai puţin de 1% din totalul celulelor sanguine sub
două forme:
 bazofilele cu granule mari, rotunde, pe care se observă un număr variabil de cristale Charcot-
Leyden – populaţia predominantă;
 o populaţie mai puţin numeroasă formată din bazofile cu granule mici, perinucleare.
Bazofilele nu au activitate fagocitară, dar ele exprimă pe suprafaţa lor mai multe tipuri de receptori :
10
 În primul rând exprimă la fel ca şi mastocitele receptorul cu mare afinitate pentru IgE - Fc R1.
 S-a identificat un receptor pentru IgG - Fc R2 (CD32).
 Receptor pentru IgA - Fc R (CD89).
 Receptori pentru citochine.
 Receptori pentru anumite fracţiuni ale complementului: C3,C4, C3a.
Principala cale de activare a bazofilelor o constituie calea antigen – IgE – RFcR1 – enzime ce duc la
degranularea bazofilelor.
Bazofilele sunt implicate în răspunsul alergic, dar şi în răspunsul antiinflamator.
În cadrul alergiei, bazofilele pot să asigure persistenţa reacţiilor o lungă perioadă de timp, mai ales prin
secreţia de LT, dar şi prin acţiunea citochinelor secretate.

1.3 Eozinofilele

Fac parte din grupul granulocitelor alături de neutrofile. Au dimensiuni cuprinse între 12 - 17 microni şi
nucleu bilobat. Se diferenţiază de celelalte granulocite prin prezenţa a numeroase granule care conţin proteine
cationice care dau caracterul eozinofilic.

Eozinofilele conţin două tipuri de granule:


 primare, care la microscopia electronică apar cu densitate uniformă;
 secundare (specifice), care au un miez format dintr-o structură cristalină. Acestea conţin aril-sulfataza
şi alte fosfataze.

În sânge eozinofilele reprezintă 1 - 2% din totalul celulelor sanguine.


Cele mai multe eozinofile se găsesc în ţesuturi. Ele au tendinţa de a se dispune în acele ţesuturi al căror
epiteliu de suprafaţă este în contact cu mediul extern (plămân, tract gastro-intestinal, tract genitourinar).
Eozinofilele au proprietăţi fagocitare şi citotoxice, dar ele exprimă şi numeroşi receptori reprezentând
substratul morfologic al altor funcţii.
Eozinofilele prezintă receptori pentru Ig:
 IgG;
 IgE;
 IgA;
 Complement;
 PAF (factor activator derivat din plachete);
 Leucotriene;
 Chemochine.
Degranularea eozinofilelor duce la eliberarea a numeroşi mediatori cum ar fi:
 proteine granulare;
 enzime proteolitice;

11
 mediatori lipidici;
 citochine.

Principalii produşi secretaţi de eozinofile


(după Kita H;1998)
1. Proteine granulare
 proteina bazofilă majoră;
 peroxidaze;
 proteina cationică a eozinofilelor;
 neurotoxina;
 beta glucuronidaza;
 arilsulfataza B;
2. Citochine
 IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-16;
 GM-CS, RANTES;
 TNF-alfa, TGFa (factor de creştere transformat), TGFb1;
3. Mediatori lipidici
 LTB4; LTC4; LTC5;
 PGE1; PGE2;
 TxB2;
 PA;
4. Enzime:
 Elastaze;
 Proteina Charcot-Leyden;
 Colagenaze;

5. Metaboliţi reactivi:
 Peroxide de hidrogen;
 Radicalii hidroxil.

Eozinofilele se leagă de heparină şi inhibă efectul anticoagulant al acesteia, scurtând timpul de coagulare.
Rolul eozinofilelor în patologie este extrem de controversat. Există eozinofile sanguine fără nici o explicaţie
şi fără implicaţie în patologie, dar în general ele sunt implicate în procese patologice, mai ales alergice, unde
participă la numeroase faze ale răspunsului imun.
În general se consideră că funcţiile efectorii ale eozinofilelor sunt :
 prin eliberarea din granulele citoplasmatice a unor proteine extrem de toxice precum şi a unor
radicali liberi, ele pot distruge microorganismele şi paraziţii, dar determină şi distrugeri tisulare;

12
 moleculele biologic active eliberate de eozinofile ca de ex : PG, LT, citokine determină o
amplificare a răspunsului inflamator prin recrutarea şi activarea ulterioară de eozinofile, leucocite şi celule
epiteliale.

1.4. Limfocitele

Limfocitele reprezintă celulele de bază ale sistemului imun.


Limfocitele mature au următoarele caracteristici :
 sunt cele mai mici celule ale liniei albe, rotunde, cu diametrul între 8-13 microni;
 au nucleul mare, rotund, cu cromatina condensată, fără nucleoli;
 au citoplasma foarte redusă, bazofilă, dispusă sub formă de inel sau excentric în jurul nucleului.
Limfocitele recunosc şi reacţionează cu “non-selful” prin intermediul unor receptori de membrană pentru
antigene (BCR, TCR) (fig. 7).

Figura 7 Proteine
receptoare de pe
membrana limfocitară

O celulă
are
receptori
care vor
recunoaşte un determinant antigenic unic. În populaţia limfocitară există deci un număr suficient de clone care să
recunoască întreaga gamă de antigene din natură.
În funcţie de locul şi modul de instruire al precursorilor, limfocitele se împart în două clase majore: clasa
celulelor T timodependente şi clasa celulelor B medular-dependente.
Unica metodă de diferenţiere a lor este aceea de evidenţiere a tipurilor de receptori pentru antigen (BCR sau
TCR), a naturii antigenelor recunoscute de aceşti receptori şi a unor molecule caracteristice de pe suprafaţa
membranei celulare, numite markeri.

Limfocitele T (LT)
Reprezintă principalele celule ale sistemului imun, participând direct la răspunsul imun celular şi indirect
(modulând) la răspunsul imun umoral.

13
Ele reprezintă baza morfologică a memoriei imunologice.
Limfocitele T îşi au originea în celula stem pluripotentă din măduva osoasă, la adult, sau din ficatul
embrionar, în viaţa intrauterină.
Receptorul pentru antigen al LT (TCR) recunoaşte antigenul numai dacă îi este prezentat de anumite
molecule de pe suprafaţa celulelor, numite molecule ale complexului major de histocompatibilitate (MCH)
(fig. 8). Acestea pot fi de clasa I sau a II-a.

Figura 8 Prezentarea
antigenelor limfocitului T
prin intermediul MCH.

Din
punct de vedere funcţional, LT se împart în:
 LT cu rol reglator – LT helper (LTh), LT inductoare şi amplificatoare (Lta), supresoare (LTs), care
reglează amplitudinea reacţiei imune;
 LT cu rol efector – LT citotoxice şi LTd (limfocite ale hipersensibilitaţii întârziate) ce mediază
răspunsul imun celular.

Limfocitele T helper (LTh):


 stimulează funcţiile: LB, LTc, LTs;
 marker specific de suprafaţă : CD4;
 denumirea de « helper » se datorează rolului cheie pe care îl au în procesele de activare a
imunităţii umorale, iar cea de « inductoare » capacităţii de a stimula alte celule efectoare, deci imunitatea celulară;
 recunosc doar determinanţi antigenici legaţi de moleculele MHC de clasă II şi prezentaţi de către
celulele prezentatoare de antigen profesionale (APC);
 după activare LTh (CD4) induc activarea şi proliferarea:
 LB;
 LT (toate populaţiile), NK, macrofagelor – celule care sunt efectorii imunităţii celulare.

Limfocitele T citotoxice (LTc) :


 sunt celule efectoare care acţionează direct şi specific pe celula ţintă;
 recunosc antigene străine prezentate de MHC de clasă I;
 au ca marker de suprafaţă caracteristic molecula CD8;

14
 au un rol important în apărarea antivirală pentru că recunosc antigenele virale expuse împreună cu
MHC de clasă I pe suprafaţa celulei;
 sunt principalele celule cu rol efector în respingerea acută a grefelor şi în distrugerea celulelor
tumorale.
Limfocitele T supresoare (LTs) :
 au funcţie reglatoare a răspunsului imun;
 determină limitarea expansiunii clonale a LB sau a LT şi suprimarea răspunsului;
 menţin în limite normale sinteza de anticorpi şi activarea LT;
 unii autori consideră că aceleaşi CB8+ pot acţiona fie ca celule citotoxice, fie ca supresoare în
funcţie de particularitatea răspunsului imun la un moment dat;
 În funcţie de natura inhibiţiei LTs se clasifică în:
 LTs nespecifice – inhibă răspunsul imun indiferent de specificitatea antigenică, fiind
probabil de tip NK;
 LTs antigen specifice – în care inhibiţia vizează doar un anumit antigen;
 LTs Ig specifice – care inhibă un izotip, un allotip sau un determinant idiotipic particular
dintr-un răspuns imun.
Limfocitele T amplificatoare (Lta):
 amplifică diferenţierea şi proliferarea celulelor killer, natural-killer şi a LTc;
 sunt stimulate de interacţiunea cu APC;
 interacţiunea repetată cu antigenul duce la proliferarea şi diferenţierea spre forme efectoare ale Lta
care prin secreţia de limfokine (IL-2) stimulează proliferarea şi maturarea LTc efectoare având rol important în
dezvoltarea imunităţii mediate celular atât antivirală cât şi antiparazitară;
 astăzi se cunoaşte faptul că această populaţie celulară este reprezentată de Cd4+ LTh1.

Limfocitele T ale hipersensibilităţii întârziate (LTd):


 sunt celule care pot transfera starea de hipersensibilitate de tip întârziat de la un subiect la altul după
ce au fost sensibilizate în prealabil de un antigen;
 ele produc reacţii de tip întârziat prin capacitatea lor de a activa la locul reacţiei alte tipuri de celule,
în special macrofagele;
 eliberează o serie de mediatori solubili care au efect chemotactic pentru macrofage, care activează
macrofagele şi care le obligă să rămână la locul de pătrundere a antigenului (ex: MIF – factor de inhibiţie a
migrării macrofagelor);
 sunt celule care participă şi la fenomenul de rejet al grefei;
 sunt de tip CD4+ TH1.

Limfocitele B (LB)

15
Acestă clasă de limfocite este alcătuită din subpopulaţii de celule care se deosebesc între ele prin moleculele
de Ig pe care le secretă, precum şi prin markerii de suprafaţă.
Limfocitele B, după stimularea antigenică, se diferenţiază pe de-o parte în plasmocite care secretă anticorpi
şi pe de altă parte în limfocite cu memorie, în funcţie de natura receptorului.
Au fost descrise două căi de activare a LB: una dependentă şi cealaltă independentă de celulele T.
În cazul antigenelor timodependente activarea LB se produce prin intermediul LT (cooperare celulară LT-
LB).
Limfocitul B matur reprezintă stadiul final al fazei Ag – independentă. El se găseşte la nivelul măduvei
osoase, în organele limfoide periferice şi în sânge.
Organizarea limfocitelor B se face în clone. Fiecare clonă provine dintr-o singură celulă cu un anumit
receptor pentru antigen, celulă care se multiplică pe parcursul procesului de diferenţiere. Toate celulele unei clone
au aceleaşi gene şi deci Ig membranare (BCR) recunosc acelaşi epitop de pe suprafaţa antigenelor native, solubile.
Deci receptorul pentru antigen al limfocitelor B este o imunoglobulină situată pe suprafaţa membranei
celulare şi ancorată de ea printr-o porţiune transmembranară şi o mică regiune intracitoplasmatică.
În cazul limfocitelor B imature receptorul este exclusiv IgM, pentru limfocitul B matur receptorul este de tip
IgM şi IgD expuse ca receptor cu excepţia IgD.
Plasmocitul este stadiul final al evoluţiei LB. El poate avea un diametru de până la 20 microni, nucleul
excentric, cromatina condensată sub formă de « spiţe de roată », citoplasma abundentă. Plasmocitul poate secreta 5
- 10.000 molecule Ig/secundă şi se găseşte preponderent la nivelul organelor limfatice periferice.
Limfocitul B cu memorie este o celulă cu durată de viaţă lungă, care exprimă pe suprafaţa sa receptori pentru
antigene mai ales de tip Ig A şi IgG. La un nou contact cu antigenul, acesta se activează rapid şi se transformă în
plasmocit care secretă Ig de mare afinitate.

1.5. Macrofagul şi alte celule prezentatoare de antigen

Macrofagele (histiocite tisulare cu viaţă lungă) împreună cu monocitele circulante alcătuiesc sistemul
fagocitar mononuclear.
După ce părăsesc măduva osoasă, monocitele trec în circulaţia sanguină iar de aici ajung la nivelul ţesuturilor
unde îşi modifică morfologia şi se transformă în macrofage.
Macrofagele au următoarele caracteristici:
 sunt celule mari cu diametru de 20-25 microni, cu citoplasma bogată în organite foarte dezvoltate
(în special lizozomi) care conţin enzime hidrolitice ce pot să digere fragmentele străine ingerate;

16
 sunt celule de primă linie a sistemului imunitar, ele recunosc, fagocitează (fig. 9) şi prelucrează
intracitoplasmatic structurile non-self pe care le prezintă limfocitelor T, – deci intervin în prima fază, de
recunoaştere a procesului imun, dar şi în faza finală – ca efectori ai imunităţii mediate celular (sub formă de
macrofage activate) în distrugerea unor agenţi microbieni.
 Funcţiile macrofagelor pot fi sintetizate astfel:

Figura 9 Funcţia fagocitară a


macrofagului

 reglare a răspunsului imun prin reglarea intensităţii stimulului antigenic;


 activarea LT;
 funcţii citotoxice pe celulele tumorale.

Macrofagele secretă următorii mediatori ai răspunsului imun :


 Mediatori polipeptidici:
I L – 1;
I L – 6;
TNF – alfa;
IFN – alfa;
GM – CSF;
 Lipide bioactive:
PG E2, PG F2;
LT B4, LT C4, LT D4;
Prostacicline;
Tromboxani;
Fibronectina;
Proteoglicani;
Condroitin sulfaţi.
 Proteine de adeziune celulară:
Transferina;
Transcobalamina;

17
Apolipoproteina G;
Proteine de legare a TGF – beta.

Macrofagele activate :
 apar doar în cursul reacţiei imune;
 pentru a se activa macrofagele trebuie să primească un semnal activator de la LTh1 (MAF =
macrophage activator factor);
 sunt celule mai mari, cu marginile mai sinuoase şi aderă mai puternic la suprafeţe;
 au o activitate crescută a enzimelor lizozomale;
 au activitate fagocitară intensă;
 au o puternică activitate bactericidă;
 eliberează cantităţi crescute de ion superoxid, de peroxid de hidrogen şi de alţi factori solubili de unde
rezultă şi acţiunea lor bactericidă şi citotoxică intensă;
 în leziunile inflamatorii macrofagele fuzionează şi formează „celulele gigante multinucleate”;
 datorită exacerbării funţiilor lor ele se mai numesc şi „macrofage furioase”.

Tabelul 1. Denumirea macrofagelor în funcţie de localizarea lor în ţesuturi (după V. Cristea, 2002)

Ţesutul limfoid Denumirea


1. Ţesut limfatic, pleural, peritoneal, Macrofage
pericardic, placenta
2. Plămân Macrofage alveolare
3. Ficat Celule Kupffer
4. Piele Celule Langerhans
5. Creier Celule microgliale
6. Vase sanguine şi vase limfatice Celule endoteliale
7. Sânge Monocite
8. Ţesut conjunctiv Histiocite
9. Cartilaj Condroclaste
10. Ţesut osos Osteoclaste

Celule prezentatoare de antigen profesioniste (APC)

Principalele celule prezentatoare de antigen profesioniste sunt:


 Macrofagele / monocitele fagocitare sunt localizate în: sânge, splină, ficat, ganglionii limfatici,
creier, ţesuturi;
 Celulele dendritice interdigitate sunt localizate în ţesutul limfoid şi în timus;
 Celulele dendritice foliculare sunt localizate în foliculii;
 Celulele Langerhans sunt localizate în piele;
 Celulele B sunt localizate în ţesutul limfoid.

APC au două funcţii importante:

18
 Captează şi scindează microorganismele şi/sau moleculele de antigen în peptide antigenice de
mărime adecvată pentru a putea reacţiona cu LT ;
 Conduc aceşti epitopi la suprafaţa lor menţinându-i la acest nivel mult timp şi îi transportă în
organele limfoide secundare pentru a deveni accesibili limfocitelor care traversează aceşti ganglioni.

Celulele dendritice:
 Sunt răspândite în tot organismul şi au rol important în inducerea răspunsului imun;
 Sunt celule migratoare care sub influenţa unor citokine (ex: GM – CSF, IL – 4, IL – 1, TNF – alfa) trec
succesiv prin mai multe stadii : de activare, de maturare, de prezentare a antigenului.
 Ele se caracterizează prin prezenţa unor prelungiri foarte lungi citoplasmatice care pătrund printre
celulele învecinate;
 Celulele dendritice sunt concentrate în ariile T ale ţesuturilor limfoide;
 Aceste celule exprimă constitutiv şi spontan nivele crescute de MHC de clasă I şi II , de molecule co-
stimulatoare B7.1 şi B 7.2, precum şi de molecule de adeziune ICAM – 1, ICAM -3, LFA – 3.
 Celulele dendritice sunt cele mai potente şi mai eficiente activatoare ale LT native.
 Ele nu au funcţie fagocitară, şi nu înglobează molecula de antigen din mediul extracelular.
 Celulele dendritice au rol major în inducerea rejetării grefelor de ţesuturi şi organe.
 Sunt implicate în evitarea răspunsui imun antiself, deci a bolilor autoimune, prin faptul că celulele
dendritice din timus deletează eficienţa LT în dezvoltare care au receptori specifici pentru peptidele proprii.

Celulele Langerhans:
 sunt localizate la nivelul tegumentului;
 reprezintă precursori ai celulelor dendritice din compartimentul aferent al limfei;
 ele pot ingera antigenul dar nu au acţiune costimulatoare.
În cursul unei infecţii celulele dendritice devin funcţionale, migrează prin limfă în organele limfatice unde
se diferenţiază în celule dendritice care nu mai pot ingera antigenul dar care exprimă molecula B7 având deci o
acţiune costimulatoare.
Rolul lor în răspunsul imun este deci de încorporare şi de transport al antigenului de la locul infecţiei
spre ţesutul limfatic unde are loc activarea eficientă a LT recirculante.

Limfocitele B:
 au rol important în prezentarea antigenelor solubile care nu sunt încorporate nici de macrofage şi nici
de celulele dendritice. Aceste antigene prin legarea de BCR parcurg două căi:
 devin ţintă pentru LTh activate;
 sunt internalizate prin ectocitoză mediată de receptor şi prelucrate la nivelul veziculelor
citoplasmatice în fragmente peptidice. Aceste peptide rezultate se leagă de MHC de clasă II şi sunt
transportate la suprafaţa celulei unde sunt recunoscute de LT.
 Antigenele solubile apar în infecţii naturale (ex. toxinele bacteriene) dar şi în afara acestora
(ex.toxine sau anticoagulante introduse în sânge prin înţepături de insecte, alergeni, venin de şarpe,
19
proteine injectate în scop terapeutic), iar răspunsul LT CD4+ la acestea se realizează numai prin
funcţia de APC a LB.
 LB au exprimate constitutiv MHC de clasă II dar nu şi molecule costimulatorii.
 Aceste molecule costimulatorii pot fi însă exprimate în prezenţa constituenţilor microbieni.
 În lipsa unei activităţi costimulatoare constitutive antigenele proprii, deşi sunt prezentate
eficient de către LB nu numai că nu provoacă reacţie autoimună, ci din contră induc stare de
anergie (deleţia LB autoreactive în organele limfoide primare nu este aşa de eficientă ca şi deleţia
intratimică a LT autoreactive).

1.6. Celulele epiteliale şi celulele endoteliale.

Celulele epiteliale
 Epiteliul situat la suprafaţa corpului realizează o barieră fizică între mediul intern şi cel extern care
conţine agenţi patogeni.
 Din epiteliu face parte pielea şi structurile care căptuşesc organele tubulare ale corpului cum ar fi:
tractul gastro-intestinal, aparatul respirator, tractul genito-urinar.
 Infecţia apare doar atunci când agenţii patogeni pot coloniza şi traversa această barieră.
 Importanţa epiteliului în protecţia împotriva infecţiilor este observată cel mai bine atunci când bariera
este ruptă ca în cazul rănilor sau a arsurilor, cazuri în care infecţia este o cauză majoră de mortalitate şi morbiditate.
 Acei indivizi care prezintă o secreţie defectuoasă de mucus sau o inhibiţie a mişcărilor ciliare – cazuri
în care bacteriile pot coloniza suprafaţa epitelială – dezvoltă frecvent boli pulmonare.
 Suprafaţa epitelială este mult mai mult decât o barieră fizică datorită secreţiei de către aceste celule a
unor substanţe chimice care au efect bactericid sau bacteriostatic.
 Tratamentele antibiotice intempestive care distrug flora normală pot face individul susceptibil la a
dezvolta infecţii cu diferiţi patogeni.

Tabelul 2. Funcţiile epiteliului pot fi sintetizate astfel (Janewey, 2002)

*) celulele epiteliale sunt unite prin joncţiuni foarte strânse


*)sensul longitudinal de curgere a curentului de aer sau fluid din faţa
Barieră mecanică epiteliului
*)mişcarea cililor vibratili
*)acizii graşi din piele
Barieră chimică *)enzimele (lizozim, pepsină) secretate
*)peptidele antibacteriene (criptidina)
*)flora normală intră în competiţie cu agenţii patogeni pentru hrană şi
pentru situsurile de legare la epitelii şi poate produce substanţe
Barieră microbiologică antibacteriene (ex colchicina – proteină antibacteriană produsă de E. Coli)
care previne colonizarea cu alte bacterii.
Celulele endoteliale:

20
 au rol în homeostazie, în procesul de coagulare, în procesele inflamatorii, de vindecare a rănilor şi în
imunitate;
 exprimă pe suprafaţa lor molecule de adeziune celulară ca:
 Selectina E : este indusă rapid în cursul inflamaţiei, are expresie maximă la 4 ore după
care începe să scadă;
 Selectina P : este stocată în stare preformată în corpii Weibel-Palade, mobilizată rapid la
suprafaţa celulei (în câteva secunde);
 Superfamilia Ig (ICAM – 1) : exprimate maxim în 1 - 4 ore, pot rămâne crescute pe tot
parcursul persistenţei stimulului.
Consecinţele leziunilor celulelor endoteliale :
afectarea mitocondriilor ceea ce duce la scăderea marcată a fosforilării oxidative;
lezarea ADN-ului poate fi letală prin împiedicarea transcripţiei genelor esenţiale, poate duce la mutaţii
cromozomiale sau la activarea apoptozei;
iniţierea lipoperoxidării determină distrugerea membranelor biologice;
sensibilizarea celulelor endoteliale la acţiunea mediatorilor preformaţi.

Rolul endoteliului în reacţiile alergice :


reglarea migrării leucocitare prin creşterea expresiei CAM pe celulele endoteliale bronşice ceea ce
determină o legare specifică a unor subpopulaţii de leucocite (eozinofile, limfocite);
determină o creştere a permeabilităţii vasculare la nivelul căilor respiratorii prin acţiunea unor
mediatori ca: histamina, bradikinina, produşi de metabolism ai acidului arahidonic etc.

21
Capitolul 2

COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE (CMH)

Complexul major de histocompatibilitate a fost descris pentru prima dată de către Dansset în anul 1958..
În 1974 la International Histocompatibility Workshop se propune utilizarea termenului de HLA (de la
‘Human Leucocyte Antigen’).
Apoi s-a demonstrat că există două categorii de complexe genice: una încadrată în complexul major de
histocompatibilitate (MHC) şi alta în complexul minor de histocompatibilitate (mHC).
La toate speciile există un singur MHC şi mai multe mHC situate pe diferiţi cromozomi, care controlează
sinteza unor molecule proteice.
MHC în general, sau HLA (la om) este localizat pe braţul scurt al cromozomului 6, iar genele sale sunt
dispuse în trei regiuni: HLA-A, HLA-B, HLA-C, care codifică moleculele MHC de clasa I (fig. 10).
HLA-D codifică moleculele MHC de clasa II şi are trei loci: DP, DQ şi DR.
Regiunea MHC de clasa III este situată între regiunea MHC-I şi II, cuprinde gene care codifică sinteza unor
proteine cu funcţii imune:
 proteine ale sistemului complement: C2, factor B, C4a, C4b;
 gene implicate în sinteza hormonilor steroizi;
 gene implicate în sinteza a două citochine: TNF-alfa şi TNF-beta;
 două proteine de şoc caloric HSP 70.2 şi HSP 70.1 care se asociază cu moleculele celulare alterate de
stress, căldură, oxidare şi au rol în transportul şi eliminarea lor.

HLA de clasa I
Moleculele MHC clasa I sunt glicoproteine membranare, codificate de genele HLA de clasa I şi ele
reprezintă antigenele clasice de transplant.

Principalele caracteristici ale antigen HLA de clasa I sunt:


1)
apar la toate celulele
nucleate şi pe
trombocite,
2) prezintă la
suprafaţă antigene
endogene ale limfocitelor
CD8 pozitive,
3) intervin în apărare
prin intermediul LTc.
Figura 10 Distribuţia MHC
clasa I şi clasa II

22
Rolul biologic al MHC clasa I a fost elucidat pornind de la constatarea că rezistenţa la o anumită boală se
realizează în funcţie de competiţia între multiplicarea agentului etiologic şi capacitatea organismului de a
împiedica această multiplicare.

LTc au cel mai important rol într-o infecţie cu un microorganism cu multiplicare intracelulară.
În prima fază LTc recunoaşte celula infectată viral, datorită exprimării la suprafaţa celulei a unor antigene.
În acest fel se realizează recunoaşterea celulei infectate viral de către LTc, atât prin recunoaşterea ‘self-ului’- adică
a MCH I prezente în mod normal pe celule inclusiv pe cele infectate viral, cât şi prin receptorii specifici care se
cuplează cu determinantul antigenic al proteinei străine-virale. Această dublă recunoaştere are drept scop
eliminarea celulelor proprii alterate prin infectare cu un microorganism intracelular înainte ca acesta să se
înmulţească prea mult şi să atace alte celule.
HLA de clasa a II-a
Genele care aparţin MHC clasa II codifică proteine care se găsesc doar pe celulele prezentatoare de antigene,
pe LB şi LT activate.
Caracteristicile moleculelor MHC clasa II sunt:
 aceste antigene apar doar la celulele implicate în răspunsul imun;
 unele gene care le codifică sunt polimorfe, altele sunt monomorfe;
 MHC clasa II controlează raspunsul imun prin implicarea lor în cooperarea LT - Macrofage, LT -
LB, între subseturi LT(LTh- LTs), având drept rezultat liza celulelor tumorale sau infectate viral prin cooperarea cu
LTc şi intervin în creşterea/suprimarea răspunsului imun.
 Principala funcţie a antigenelor MHC este preluarea şi prezentarea fragmentelor cu rol antigenic
(polipeptide, polizaharide).
 Moleculele MHC clasa II de pe celulele prezentatoare de antigen se leagă de fanta dintre domeniile
alfa1 şi beta1 ale lanţurilor extracelulare ale antigenelor exogene.
 Celulele prezentatoare de antigen (macrofage, celule dendritice, celule Langerhans, celule Kupffer, LB,
astrocite) endocitează Ag, îl procesează şi formează complexul Ag-MHC clasa II care este recunoscut de TCR de
pe CD4+, şi se declanşează astfel semnalul care duce la activarea CD4+.
 Deci, recunoaşterea antigenului se face numai după ce se formează complexul MHC-Ag. Practic,
sistemul MHC limitează (restricţionează) recunoaşterea antigenului şi declanşarea unui răspuns imun.

Exprimarea moleculelor MHC este reglată de sisteme complexe.


Unele citochine cresc exprimarea moleculelor MHC şi anume:
 IFN - alfa
 IFN - beta (clasa I)
 IFN - gama (clasa II)
 TNF
 IL - 4 creşte expresia moleculelor MHC clasa II, dar numai la nivelul LB.

De asemenea unele boli determină creşterea sau scăderea exprimării moleculelor MHC.

23
De exemplu tumorile maligne exprimă foarte puţine Ag MHC clasa I, ceea ce face ca LTc să nu recunoască
aceste Ag şi să nu distrugă celulele tumorale. Acest procedeu de ascundere a Ag clasa I de pe celulele tumorale
reprezintă un procedeu de „scăpare” a acestor celule de acţiunea LTc.
Un alt exemplu îl constituie bolile autoimune, unde se produce o adevărată alterare a selfului.
Astfel, în LES sunt exprimate frecvent HLA de tipul DR2 şi DR3, în PAR-HLA B27. În LLA, HLA - A2 şi
HLA - B12 indică o evoluţie mai bună şi o rată de supravieţuire mai mare.
Privit în ansamblu, MHC are o importanţă deosebită în desfăşurarea răspunsului imun.
În lipsa acestui sistem, răspunsul imun fie nu ar avea loc, fie s-ar desfăşura haotic.

24
Capitolul 3

MECANISME DE APĂRARE

Mecanismele de apărare sunt nespecifice (înnăscute) şi specifice (dobândite).

3.1. Rezistenţa naturală, înnăscută, nespecifică

Are următoarele caracteristici:


 are un substrat genetic, cuprinde deci toţi indivizii unei specii;
 a apărut după o lungă dezvoltare filogenetică;
 acţionează nespecific indiferent de natura agentului patogen;
 este realizată prin factori pasivi şi activi.

Factorii pasivi care contribuie la realizarea imunităţii nespecifice sunt:


 Pielea prin funcţia ei de barieră fizică, chimică şi microbiologică;
 Mucoasele prin prezenţa mucusului, prin pH –ul acid care determină fixarea şi neutralizarea
microorganismelor, împiedicarea colonizării bacteriene a organelor cavitare;
 Existenţa unor specii comensale, nepatogene împiedică dezvoltarea unor agenţi patogeni prin
intrarea în competiţie pentru hrană.

Factorii activi implicaţi în imunitatea nespecifică sunt reprezentaţi de:


 Lizozim, enzimă care produce ruperea legăturilor glicozidice de la nivelul pereţilor bacterieni ceea
ce determină distrugerea agentului patogen prin şoc osmotic. El are rol important în protecţia mucoasei nazale, a
mucoasei bucale, a conjunctivei şi corneei împotriva bacteriilor.
 Mucusul prin mucinele pe care le conţine împiedică ataşarea bacteriilor pe membranele celulare.
 Enzimele proteolitice de le nivelul tractului gastrointestinal distrug agenţii bacterieni.
 Sistemul complement determină opsonizarea, adică augmentarea fagocitozei microorganismului
de către celulele fagocitare, chemotactismul – atragerea celulelor fagocitare la locul infecţiei şi liza agentului
patogen.

25
 Proteina C – reactivă acţionează ca
o opsonină prin legarea de peretele bacteriilor ceea ce
duce la activarea sistemului complement (fig. 11).
 Interferonii sunt proteine secretate
de macrofage, limfocite dar şi de alte celule şi care
reprezintă prima linie în apărarea contra infecţiei
virale.
 Granulocitele (polimorfonucleare
neutrofile) sunt primele celule care intervin în
procesele inflamatorii atât acute cât şi cronice. Aceste
celule au un bogat conţinut enzimatic la nivelul
granulelor lizozomale care este capabil să omoare
bacteriile Gram-pozitive, Gram- negative, fungii şi
unele virusuri.
 Eozinofilele au un rol major în
apărarea faţă de paraziţi (mai ales faţă de paraziţii
amri: helminţi, larve de schistosoma), dar şi în
procese inflamatorii atât prin efectele citotoxice ale
conţinutului granulelor, cât şi prin eliberarea unor Figura 11 Acţiunea proteinei C reactive
mediatori care atrag alte celule la locul inflamaţiei.
 Bazofilele şi mastocitele au fost detaliate mai sus.
 Trombocitele pe lângă rolul lor cheie pe care îl au în coagulare sunt implicate şi în procesele
inflamatorii. Ele conţin granulaţii bogate în enzime proteolitice, în amine vasoactive şi în proteine catodice. Rolul
lor este acela de chemotactism pentru neutrofile şi de activare a complementului.
 Monocitele şi macrofagele au fost detaliate anterior.
 Celulele NK („natural killer”) au rol în apărarea faţă de celulele infectate viral, faţă de celulele
tumorale sau chiar faţă de bacterii izolate, fungi sau paraziţi.

3.2. Imunitatea specifică

Imunitatea specifică este adaptată pentru distrugerea unor patogeni cu mod de viaţă diferit
Ea este împărţită în:
 imunitatea umorală care se realizează prin intermediul LB care secretă anticorpi faţă de patogenii
extracelulari (bacterii, paraziţi, fungi) al căror antigen este prezent în afara celulelor organismului;
 imunitate celulară care se realizează prin intermediul LTc, LTh1, LTh2, faţă de patogeni intracelulari
(bacterii, paraziţi, virusuri) al căror antigen este prezent în interiorul celulei.
Mecanismele efectoare ale imunităţii umorale sunt mediate de anticorpi produşi în cantităţi mari în cadrul
răspunsului imun umoral de către LB.

26
Producţia de imunoglobuline are o specificitate extrem de mare ceea ce permite recunoaşterea unei game
mari de antigene, cuplarea acestora la nivelul regiunilor supervariabile ale imunoglobulinelor şi în final
eliminarea antigenelor (fig. 12, 13).

Figura 12 Mecanismele imunităţii umorale

Anticorpii sunt prezenţi în sânge, în secreţii, în lichidele extracelulare, iar antigenele faţă de care se
declaşează răspuns imun umoral sunt antigene extracelulare.

Figura 13 Mecanismele imunităţii


umorale

Se cunosc trei mecanisme de apărare ce implică intervenţia anticorpilor şi anume:


 neutralizarea antigenelor, respectiv legarea Ac de antigen ceea ce duce la împiedicarea legării acestuia
din urmă de celula ţintă;
 opsonizare, adică acoperirea suprafeţei antigenelor şi facilitarea recunoaşterii acestora de către
fagocitele care au pe suprafaţa lor RFc ceea ce duce la facilitarea fagocitozei.
Mecanismele efectoare ale imunităţii celulare sunt mediate de LT.

27
Imunitatea celulară, aşa cum s-a amintit, este eficientă faţă de agenţii patogeni intracelulari. Aceştia determină
expresia pe suprafaţa celulelor a unor molecule specifice ale antigenelor (fig. 14). Dacă aceste molecule sunt
prezentate în cadrul CMH, ele vor fi recunscute ca non-self de către LT ceea ce va determina activarea acestora.

Figura 14 Mecanismele
imunităţii celulare

Există trei modalităţi de acţiune a LT activate


Figura (fig. 15):
15  distrugerea directă a celulelor infectate,
mecanism de acţiune a LTc preponderent faţă de
virusuri;

 stimularea activităţii fagocitare a


macrofagelor realizată de LTh1. Acest mecanism este
îndreptat împotriva bacteriilor cu multiplicare
intracelulară care au fost ingerate de către macrofage
dar care nu sunt lizate din cauză că este împiedicată
fuziunea fagozomilor cu lizozomi. LTh1 determină
stimularea fuziunii fagozomi-lizozomi, precum şi
chemoatracţia macrofagelor prin citokinele eliberate;

28
 activarea LB, ceea ce duce la stimularea sintezei de anticorpi. Activarea acestui set de limfocite este
realizată în mod direct de un număr redus de antigene, cel mai frecvent această activare producându-se prin
intermediul LTh2.
Am dori să amintim şi să subliniem faptul că prezentarea antigenelor către TCR (receptorul LT) se
realizează numai în cadrul MHC (complexul major de histocompatibiliate).
MHC de clasă I exprimate numai pe celulele prezentatoare de antigen profesioniste se cuplează cu peptide derivate
din citosol (fragmente ale proteinelor virale) şi determină activarea LTc.
MHC de clasă II exprimate pe toate celulele nucleate din organism se cuplează cu peptide derivate din proteinele
degradate în veziculele intracelulare (proteine ale agenţilor patogeni fagocitaţi) şi produc activarea LTh1 şi LTh2.

Capitolul 4
ANTIGENELE

4.1. Definiţie. Imunogenitate. Antigenitate.

Antigenele sunt structuri moleculare care sunt recunoscute de către celulele sistemului imunitar.
Antigenele sunt recunoscute de receptorii limfocitari specifici numiţi receptori de antigene.
Aceşti receptori de antigen pot fi:
 Receptori de pe LT, numiţi TCR (“ T cell receptor’’);
 Receptori de pe suprafaţa LB, numiţi BCR, care se mai numesc şi Ig de membrană (mIg).
Porţiunea de antigen care reacţionează cu anticorpul se numeşte epitop, iar porţiunea de receptor care
reacţionează cu acesta se numeşte paratop.

Antigenele pot fi:


 exogene ca: bacteriene, virale, protozoare, parazitare, fungice (fig.16);

Figura 16 Antigene  endogene, ca moleculele proprii ale organismului


care sunt alterate (îmbătrânite, tumorale).
Dorim să evidenţiem diferenţele între imunogenitate şi
antigenitate.
 Imunogenitatea reprezintă capacitatea unei
substanţe de a induce un răspuns imun specific într-un organism
normal după legarea de un receptor corespunzător,
 Antigenitatea reprezintă capacitatea unei
substanţe (antigen) de a reacţiona cu anticorpii sau cu receptorii
limfocitari specifici, fără a putea însă induce sinteza acestor anticorpi specifici.
În unele situaţii la pătrunderea antigenului în organism poate să nu apară răspunsul imun, caz în care
antigenul se numeşte toleragen şi starea se numeşte toleranţă imunologică, fie se produce un răspuns imun în
exces cum se întâmplă în stările de hipersensibilitate.
29
Pentru ca o substanţă să fie imunogenă ea trebuie să îndeplinească mai multe condiţii şi anume:
1) Condiţii care ţin de molecula de antigen :
 molecula să fie străină, adică să nu fie « self ». O substanţă este cu atât mai non-self cu cât se deosebeşte
mai mult de celulele proprii;
 molecula să aibă o greutate moleculară mai mare de 40 kDa. Cu cât o moleculă este mai mare cu atât ea
este mai imunogenă;
 structura spaţială şi compoziţia chimică a moleculei sunt de asemenea importante. Proteinele,
glicoproteinele şi polizaharidele sunt puternic imunogene, în timp ce lipidele şi acizii nucleici sunt substanţe slab
imunogene. În ceea ce priveşte structura spaţială (izomerul optic) forma L este mai imunogenă pentru că poate fi
degradată enzimatic mai uşor de către enzimele proteolitice;
 perioada de remanenţă a epitopilor trebuie să fie suficient de lungă pentru a declanşa reacţia imună;
 doza (cantitatea) de antigen inoculată trebuie să fie cea optimă. Dacă este prea mare apare „toleranţa de
zonă înaltă”, iar dacă este prea mică apare „toleranţa de zonă joasă”;
 intervalul de timp dintre administrări este de asemenea foarte important; astfel un interval prea scurt
determină apariţia fenomenului de „supresie imună”, iar un interval prea lung pe cel de „scădere a memoriei
imunologice”; acest fapt estre deosebit de important în cazul vaccinărilor pentru a se obţine efectul dorit;
 asocierea cu adjuvanţi duce la creşterea imunogenităţii antigenelor; adjuvantul este o substanţă (sau un
amestec de substanţe) care creşte imunogenitatea antigenelor prin producerea unei reacţii inflamatorii care
încetineşte eliminarea acestora şi permite captarea şi prezentarea antigenelor către limfocite, intensificând astfel
răspunsul imun.

2) Condiţii care ţin de organism:


 Vârsta este unul dintre factorii importanţi care influenţează imunogenitatea antigenelor. Astfel,
vârstele extreme (fătul şi vârstnicii) sunt cei mai vulnerabili, primii pentru că sistemul imun nu este matur, iar
ceilalţi pentru că în cursul vieţii sistemul imun a suferit degenerări şi nu mai răspunde adecvat la antigene noi, iar
imunitatea anterioară este mult scăzută.
 Starea fiziologică a organismului în momentul contactului cu antigenul are o importanţă majoră.
Astfel la gravide, imunodeprimaţi şi la pacienţii trataţi cu corticosteroizi stimulul antigenic poate trece neobservat
pentru că organismul nu reacţionează la intensitate normală.
 Specia de la care provine antigenul este importantă. Cu cât aceasta este mai depărtată filogenetic
de cea la care este inoculat antigenul, cu atât acesta este mai imunogen.
 Diferenţele genetice explică de ce în cadrul aceleiaşi specii indivizii pot răspunde diferit. Genele
care codifică răspunsul imun (genele Ir) aparţin MHC.
 Calea de inoculare este de asemenea importantă pentru răspunsul imun. Calea i.v. se evită pentru
că pe această cale antigenele sunt degradate rapid. Se preferă calea de administrare i.d. şi s.cut. pentru că
administrate pe aceste căi antigenele au un timp de persistenţă mare ceea ce favorizează recunoaşterea lor de către
limfocite.

30
4.2. Organizarea structurală a moleculei de antigen

Antigenele sunt molecule proteice alcătuite din unul sau mai mulţi epitopi. Epitopii conferă specificitate
moleculei de antigen (fig. 17).
Trebuie menţionat faptul că epitopii recunoscuţi (văzuţi) de LB sunt diferiţi de cei recunoscuţi (văzuţi) de LT.
Astfel, LB recunosc epitopi membranari în timp ce LT recunosc epitopi proveniţi din interiorul celulei cuplaţi cu
molecule aparţinând MHC.

La nivelul LT şi a LB epitopii care induc un răspuns imun pronunţat se numesc epitopi imunodominanţi.

Figura 17 Complex antigen - anticorp

4.3. Clasificarea antigenelor

Criterii de clasificare a antigenelor:


1. în funcţie de capacitatea de a induce reacţii imune şi de a reacţiona cu anticorpii:
 antigene complete;
 antigene incomplete.
2. în funcţie de modul de formare:
 antigene naturale;
 antigene sintetice (obţinute în laborator).
3. în funcţie de sursa de antigen:
 antigene exogene;
 antigene endogene (din interiorul organismului prin denaturarea sau îmbătrânirea propriilor
structuri).
4. în funcţie de originea lor:
 antigene animale (proteine, glicoproteine, lipoproteine, glicolipide, acizi graşi);
 antigene vegetale (proteice, glicoproteine);
 antigene bacteriene, virale (proteine, glicoproteine, polizaharide).

31
5. în funcţie de gradul de înrudire genetică:
 autoantigene (proprii);
 antigene singene (izologe) comune la indivizii din aceeaşi specie care sunt identici genetic:
gemeni univitelini;
 aloantigene (analoge) comune indivizilor din aceeaşi specie care sunt genetic diferiţi;
 xenoantigene aparţinând unor specii diferite.
6. în funcţie de intensitatea răspunsului imun:
 antigene slab imunogene (lipide, acizi nucleici);
 antigene puternic imunogene (proteine, glicoproteine, lipoproteine).

7. în funcţie de necesitatea participării LT:


 LT dependente - pentru producerea anticorpilor au nevoie de cooperare cu LTh;
 LT independente.
8. în funcţie de forma sub care apar:
 antigene solubile (libere);
 antigene celulare.
4.4. Haptenele

Substanţele cu o greutate moleculară mică (< 1 kDa) nu induc un răspuns imun decât în anumite condiţii şi
ele se numesc haptene. Pentru a induce producerea de anticorpi, haptenele se leagă covalent de o macromoleculă
proteică sau polizaharidică de dimensiuni mari care se numeşte carrier. Astfel carrier-ul, prin dimensiunile sale,
conferă moleculei de antigen o anumită dimensiune şi astfel ea este recunoscută şi declanşează răspunsul imun, cu
producerea a trei tipuri de antigen: anti-haptenă, anti-carrier şi anti-conjugat.
Substanţele care acţionează ca şi haptene sunt :
 săruri ale metalelor grale: Ni, Cr;
 polizaharidele mici;
 fosfocolina (de pe suprafaţa microbilor);
 medicamentele;
 coloranţii.

4.5. Superantigenele

Superantigenele sunt antigene care stimulează un număr mare de LT prin legare diferită de cea a majorităţii
antigenelor. În general ele sunt exogene, toxine ale unor bacterii (stafilococ aureus, streptococ piogen grup A,
Yersinia etc), dar şi endogene, produşi ai genelor unor retrovirusuri integrate în genomul celulei gazdă.

32
Capitolul 5

ALERGENII

Alergenii sunt antigene care stimulează selectiv LTh2 spre producţia de IgE.
Termenul de alergie a fost definit de Clemens Von Pirquet ca : „alterarea capacităţii organismului de a
reacţiona la substanţele străine”. Aceasta este o definiţie extrem de generală care include toate reacţiile
imunologice. Alergia este definită astăzi într-o manieră mult mai restrictivă ca « boală urmată de un răspuns
imun la antigene care în alte condiţii sunt inofensive » Alergia face parte din răspunsurile imune definite prin
termenul de reacţii de hipersensibilitate. Acestea sunt răspunsuri imune dăunătoare care determină injurii tisulare şi
care pot cauza boli grave.Reacţiile de hipersensibilitate sunt împărţite de către Gell şi Coombs în patru tipuri.
Alergia este încadrată în tipul I sau hipersensibilitate imediată mediată IgE.
Caracteristicile alergenilor sunt sintetizate mai jos:
 alergenii sunt proteine sau glicoproteine;
 ei au o greutate moleculară cuprinsă între 20-50 kDa;
 epitopii alergenilor pot fi la fel ca la oricare alt antigen de tip conformaţional sau secvenţial;
 unii epitopi care au structură parţial comună pot determina reacţii încrucişate.
Factorii care determină sensibilizarea la alergeni sunt:
1) Factori care ţin de alergen:
 mărimea moleculei;
 structura chimică;
 solubilitatea;
 stabilitatea;
 capacitatea de a depăşi barierele organismului;
 concentraţia.
2) Factori care ţin de organismul gazdă :
 predispoziţia genetică.
3) Factori de mediu :
 expunerea coincidentă la condiţii care alterează homeostazia apărării specifice şi nespecifice;
 poluanţii;
 infecţiile, mai frecvent cele virale.
Clasificarea alergenilor se face în funcţie de calea de pătrundere în organism :
 inhalatori;
 orali;
 injectabili;
 de contact.

33
Capitolul 6

ANTICORPII

Definiţie:
« Anticorpii sunt molecule care se leagă specific de antigenul care a determinat sinteza lor».
Anticorpii sunt produşi exclusiv de LB şi ei reprezintă elementele efectorii ale imunităţii umorale.
Specificitatea anticorpilor este foarte mare, ei putând să recunoască o anumită moleculă de antigen din alte sute de
milioane de molecule identice. La separarea electroforetică a proteinelor serice s-a observat că anticorpii sunt
conţinuţi în zona gamma a globulinelor, ceea ce a dus la denumirea lor de imunoglobuline. Prin imunoelectroforeză
s-a demonstrat că există mai multe clase de imunoglobuline şi anume: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.
În general la contactul cu un antigen nu se sintetizează un singur anticorp ci un amestec heterogen de mai
multe clase de imunoglobuline îndreptate împotriva diverşilor epitopi ai acestui antigen. Toate aceste
imunoglobuline au în comun faptul că se unesc cu acel antigen care a determinat sinteza lor.

Structura generală a imunoglobulinelor


Pentru a elucida structura moleculei de imunoglobulină s-a recurs la analiza acesteia din serul unui pacient
cu mielom multiplu, afecţiune care determină o multiplicare necontrolată a plasmocitelor cu sinteză de anticorpi.
Modelul de bază în elucidarea acestei structuri este molecula de IgG.
Această imunoglobulină are o greutate moleculară de 150kDa şi este compusă din 4 lanţuri polipeptidice
identice două câte două (fig. 18):
 două lanţuri grele H (“heavy”)
 două lanţuri usoare L (“light”)
Aceste lanţuri sunt legate între ele prin legături covalente (S-S) şi necovalente.Scindarea
experimentală a Ig duce la formarea a două fragmente diferite din punct de vedere biologic, respectiv un
fragment “ Fab” (fragment antigen binding) şi un fragment Fc (fragment crystalisable).Ansamblul general
al moleculei de Ig sugerează aspectul literei “Y”.
Moleculele de Ig sunt imunogene. De exemplu dacă Ig umane sunt injectate unui animal, el va produce
anticorpi anti-Ig uman.

Figura 18 Structura
imunoglobulinelor

34
Funcţiile imunoglobulinelor

Imunoglobulinele au două funcţii:


1. Funcţia de legare a antigenului, de decelare şi recunoaştere a acestuia, funcţie realizată de regiunile
variabile.
2. Funcţia efectoare realizată de regiunea constantă. (tabelul 3)

Imunoglobulinele G (fig. 19):


 reprezintă majoritatea Ig;
 sunt anticorpii cu rol în neutralizarea toxinelor bacteriene, opsonizarea microbilor;
 sunt singurele Ig care traverseză bariera feto-placentară şi exercită protecţie antiinfecţioasă la făt şi
apărare la nou născut.

Imunoglobulinele M :
 sunt cele mai voluminoase
Ig (fig. Figura 19 20);
 sunt anticorpii aglutinanţi
şi neutralizanţi ai antigenelor
particulare (ex. hemaglutininele
anti-A şi anti-B care intervin în
sistemul OAB);
 reprezintă prima clasă de
imunoglobuline produsă de LB
şi principala clasă care apare în
răspunsul imun primar;
 se găsesc în concentraţie
mare în ser deoarece fiind voluminoase
nu pot trece în spaţiile extravasculare
sau transplacentar;
 poate fi secretată în
mucoase unde asigură protecţia
acestora;
 forma membranară a IgM,
alături de IgD, constituie receptorul
pentru antigen al LB.
Figura 20

35
Imunoglobulina A :
 poate fi serică şi secretorie, la nivelul secreţiilor seromucoase: salivă, mucus bronşic, mucus intestinal,
colostru şi lapte, lacrimi;
 are rol în apărarea mucoaselor prin neutralizarea unor toxine, aglutinarea microorganismelor,
modificarea aderenţei germenilor, împiedicând astfel pătrunderea lor în sânge;
 este o imunoglobulină mult mai rezistentă decât alte clase la acţiunea unor enzime proteolitice, ceea ce
reprezintă un avantaj pentru supravieţuirea lor în lichidele biologice şi secreţii.
Imunoglobulinele D :
 se găsesc în ser în cantitate foarte mică;
 ele se găsesc aproape în totalitate sub formă membranară;
 sunt uşor proteolizate în sânge;
 se regăsesc pe LB mature, bine diferenţiate, unde reprezintă receptorul acestora pentru antigen.
Imunoglobulinele E :
 se găsesc în ser în cantitate foarte mică, şi de aceea punerea lor în evidenţă se poate realiza doar prin
metode radio-imunologice sau imuno-enzimatice;
 IgE cresc foarte mult în bolile alergice şi parazitare;
 sunt imunoglobuline puternic citofile. Ele se leagă de mastocite şi de bazofile prin intermediul
receptorilor Fc εRI.
Tabelul 3. Funcţiile efectoare ale diferitelor clase şi subclase de imunoglobuline sunt sintetizate mai jos
Funcţia IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA1 IgA2 IgD IgE
Activarea
clasică a C ++ + +++ - +++ - - - -
Activarea
alternativă a C - - - - - + - - -
Transfer
placentar - + - + - - - - -

Legare de
macrofage şi + - + - - - - - +
alte fagocite
Legare
puternică de
mastocite şi - - - - - - - - +
bazofile
Secreţie
exocrină - - - - - + + - +

36
Rolul imunoglobulinelor

Scopurile principale pentru care se pot administra imunoglobulinele în patologia umană sunt:
A. Substituţia imună pe termen lung:
 deficite congenitale de Ig:
agamaglobulinemie sau hipogamaglobulinemie;
sindromul de imunodeficienţă combinată (SCID);
deficit izolat de IgA sau de IgG.
 imunodeficienţe secundare sau câştigate:
hipogamaglobulinemia tranzitorie a prematurului sau nou-născutului;
infecţia HIV;
hipogamaglobulinemia din bolile limfoproliferative cu risc crescut de infecţii;
hipogamaglobulinemie datorată unor stări consumptive, infecţii septice acute, după arsuri.
B. Profilactic (imunizare pasivă) sau terapeutic sub formă de seruri hiperimune:
 infecţii virale (hepatită B, rubeolă, rabie, varicelă);
 infecţii bacteriene (difterie, tetanos);
 anti-toxine (muşcături de animale sau înţepături de insecte);
 profilaxia decesului fetal sau a bolii hemolitice în cazul nou-născutului Rh+ cu mamă Rh-
( administrare gama globuline anti-D cu efect imunosupresor).
C. Pentru producerea unei imunodepresii
Administrarea în cantităţi mari de Ig i.v. (gama globuline) inhibă sau suprimă producerea auto-anticorpilor.
 boli autoimune :
purpura trombocitopenică autoimună (idiopatică);
neutropenie autoimună;
anemie autoimună;
 artrita reumatoidă juvenilă;
poliartrita reumatoidă;
dermatomiozita;
polineuropatie cronică demielinizantă.
 alergii
administrarea de IgG4.

37
Capitolul 7

SISTEMUL COMPLEMENT (COMPLEMENTUL SERIC)

Definiţie:

« Complementul seric reprezintă un grup de proteine şi glicoproteine serice care se activează secvenţial,
interacţionează unele cu altele, cu anticorpi din complexele imune şi cu receptorii de suprafaţă ai celulelor
fagocitare producând multe semnale chimice şi un răspuns distinctiv cu rol de protecţie nespecifică faţă de diverşi
patogeni ».
Principalele roluri ale complementului seric sunt:
a) liza microorganismelor patogene;
b) opsonizarea bacteriilor;
c) chemotactism pentru celule;
d) clearance-ul complexelor imune.
Până în prezent se cunosc trei căi de activare a complementului seric:
1. calea clasică – ce necesită prezenţa complexelor Ag - Ac. Aceasta este calea imunităţii specifice.
2. calea alternativă – ce este acţionată prin toxine;
3. calea lectinică (prin lectine legate pe suprafaţa microorganismelor), cum este MBP (mannose binding
protein) – o apoproteină serică, ce leagă manoza de la componenţii glucidici din învelişul bacterian sau viral.

7.1. Calea clasică de activare a complementului


Activarea complementului seric pe calea clasică se realizează după fixarea anticorpilor pe Ag.Cele 11
componente care participă la activarea complementului pe calea clasică sunt organizate în trei unităţi
funcţionale:
 unitatea de recunoaştere - C1a (C1q, C1r, C1s);
 unitatea de activare (C4 C2 C3);
 unitatea de atac (C5b6789);

38
Activarea complementului pe cale clasică (fig. 21, 22) începe prin legarea complexelor Ag-Ac de membrana
celulară, ceea ce duce la modificări în structura conformaţională a moleculei de Ig, modificări care sunt
recunoscute de C1q în prima fază, iar apoi şi de C1r şi C1s ceea ce duce la formarea C1qrs care se mai numeşte şi
C1 - esteraza şi care are activitate enzimatică în prezenţa ionilor de calciu.
C1-esteraza clivează C4 în două fragmente inegale C4a şi C4b, dar şi pe C2 în C2a şi C2b.
C4b se leagă pe membrana celulară lângă complexul Ag-Ac.

Figura 21 Funcţia C1q în


activarea pe cale clasică

C2a, în prezenţa ionilor de Mg, se combină cu C4b de pe membrana celulară şi formează C4bC2a, care se
numeşte C3 - convertaza, enzima ce scindează C3 (componentul central al complement seric) în C3a (solubil) -
cu rol în declanşarea inflamaţiei şi C3b - care se leagă pe de-o parte de suprafaţă (cu rol în aderenţă şi opsonizare,
în inactivare) şi pe de altă parte de C4bC2a, cu care formează C4bC2aC3b numit C5 - convertaza.
Acesta scindează C5 în C5a şi C5b.
C5b leagă C6 şi C7 şi formează C5b67 cu rol chemotactic pentru neutrofile şi monocite. Acest complex se
leagă de membrana celulară, şi de el se leagă apoi C8 şi C9 şi se formează complexul C5b6789 numit complex
membranar de atac (MAC).
Complexul membranar de atac este imaginat ca un canal transmembranar foarte permeabil pentru apă şi
electroliţi care permite traversarea apei şi electroliţilor cu modificarea gradientului protonic (H+). Ca urmare are
loc lizarea celulei, adică un şoc osmotic.

Activarea complementului seric pe calea clasică este controlată de două proteine serice:
- inactivatorul lui C1q care blochează activitatea enzimatică a C1-esterazei;
- inactivatorul lui C3b care scindează C3b în 2 componente inactive: C3c şi C3d.

39
Figura 22

7.2. Activarea complementului pe calea alternativă

Activarea pe cale alternativă a complementului este realizată de:


 polizaharide (din bacterii, fungi);
 lipopolizaharide (endotoxinele bacteriilor Gram-negative);
 un factor din veninul cobrei (VCF);
 IgA agregată;
 de complexe Ag-Anticorp care nu activează calea clasică.

Cele două căi de activare au în comun componentul C3b care se leagă pe membrana celulară de C4bC2a –
denumit C5-convertaza căii clasice.

C3b, sub influenţa ionilor de Mg2+ şi a unor activatori, se combină cu factorul B (care este echivalentul lui
C2) şi formează C3bB, care în prezenţa factorului D (o protează plasmatică activată de Mg2+), se poate
transforma în C3bBb (după ce factorul B a fost scindat în Ba şi Bb). C3bBb, numit şi C3-convertaza căii
alternative, are o activitate enzimatică importantă: descompune moleculele de C3.

Clivarea C3 este foarte importantă în procesele de apărare anti-microbiană.


Un număr mare de microorganisme pot activa C3Bb şi pot produce cantităţi mari de produşi de clivare ai
C3, cu producerea mai multor molecule de C3b şi fixarea lor pe suprafaţa microorganismelor, antrenând activarea
următorului component - C5, clivarea lui în C5a şi C5b (fixat pe membrană).
Urmează apoi activarea celorlalte componente C6,C7,C8,C9 cu formarea MAC (la fel ca şi în cazul căii
clasice).

40
Importanţa căii alternative constă în faptul că prin aceasta se realizează activarea complementului seric
prin produsele bacteriene, înaintea sintezei de Ig specifice.

7.3. Componentele reglatorii ale complementului

Fragmentele cheie ale activării complementului sunt rapid inactivate dacă ele rămân în stare liberă.
Proteinele reglatoare ale activării complementului sunt :
 C1 - inhibitor care se leagă covalent de C1rC1s ceea ce va duce la disocierea C1rC1s de C1q care
rămâne legată de anticorp fapt ce duce la limitarea timpului în care C1qrs poate cliva C4. Absenţa C1 – INH duce
la apariţia angioedemului ereditar;
 La nivelul căii clasice C4aC2b este un compus foarte labil fiind inactivat spontan prin desprinderea
componentei C2b;
 C4BP (C4-bingding protein) se leagă de C4b ceea ce permite :
 clivarea C4b de către factorul I cu formare de C4c şi C4d – care rămâne ataşat de
membrana bacteriană şi împiedică legarea C2b de aceasta;
 favorizează disocierea C2b din C4b2b;
 DAF (Decay Accelerating Factor) amplifică disocierea C2b din C4b2b;
 Factorul S (vitronectina) împiedică formarea şi inserţia MAC.

7.4. Evaluarea complementului

Metodele de determinare sunt:


 Cantitative – imunodifuzia radială simplă Mancini (IDRS), turbimetrică,
nefelometrică, imunoenzimatică, radioimunologică.
 Semicantitative - imunoelectroforeza în „rachetă”

Analiza cantitativă
Proteinele sistemului complement pentru investigarea căii clasice sunt:
 C1q – 10-25 mg%;
 C1r – 5mg%;
 C1s – 5mg%;
 C4 – 20-50mg%;
 C2 – 2,5mg%.

Proteinele sistemului complement pentru investigarea căii alternative sunt:


 C3 – 55-120mg%;
 C3a – 120mg%:
 Factorul D;
 Factorul B.

41
Proteinele sistemului complement pentru investigarea secvenţei terminale sunt:
 C5, C5a – 7 mg%;
 C6 – 6 mg%;
 C7 – 5 mg%;
 C8 – 5,5 mg%;
 C9 – 6 mg%.

Determinarea activităţii hemolitice a serului

1. Dozarea activităţii hemolitice a complementului


 Complement hemolitic total: CH50 = 45-55 u/ml = calea clasică;.
 Complement hemolitic: APH50 sau AP50= 15-20u /ml calea alternativă.
2. Dozarea componenţilor complementului
 Dozarea proteinelor inhibitorii.

7.5. Importanţa sistemului complement în imunopatologie

Deficienţa uneia sau mai multor componente ale sistemului complement duce la apariţia pe plan clinic a:
 creşterii susceptibilităţii la infecţii;
 bolilor de colagen;
 angioedemului.

Astfel deficitul factorilor C1, C2, C4, C3 determină o susceptibilitate crescută faţă de infecţiile cu bacterii
încapsulate (Pneumococ, Haemophilus I. etc) datorită faptului că nu se mai produce opsonizarea acestor bacterii
care este esenţială pentru fagocitoză.
Deficitul de C5-9 (MAC) duce la infecţii sistemice cu Neisseria.
Deficienţele componentelor C1, C2, C4, C3 determină şi apariţia unor boli de colagen cum ar fi: lupusul
eritematos sistemic, dermatomiozita, dar şi a unor vasculite, glomeulonefrite membranoproliferative, purpură
anafilactoidă.

Deficitul de C1q:
 se transmite autosomal recesiv;
 poate fi de două tipuri:
 absenţa completă a componentei C1q;
 C1q prezentă, dar nefuncţională.
 Clinic apare:
 sindrom lupus-like cu: febră, rush, artrită, glomerulonefrită;
 creşterea susceptibilităţii la infecţii.
42
Deficitul de C1q/C1r:
 determină apariţia unui sindrom lupus-like.

Deficitul C4:
 poate fi un deficit complet a componentei C4 care determină:
 imposibilitatea activării complementului pe cale directă;
 păstrarea posibilităţii activării pe cale alternativă, dar mai redusă.
 clinic se manifestă ca un sindrom lupus-like sau printr-o creştere a susceptibilităţii la infecţii;
 poate exista deficienţa unui izotip C4a sau C4b;
 deficitul de C4a determină incapacitatea de procesare eficientă a complexelor imune ce conţin
proteine proprii, ceea ce duce la creşterea riscului pentru apariţia lupusului eritematos diseminat;
 deficitul de C4b duce la incapacitatea de activare a complementului pe cale directă în prezenţa
unor suprafeţe bacteriene bogate în carbohidraţi, ceea ce determină o creştere a predispoziţiei spre
septicemii şi meningite.
Deficitul de C2:
 este rar 1:10.000 indivizi;
 clinic apare:
 creştere a susceptibilităţii la infecţii mai ales cu bacterii piogene încapsulate (pneumococ,
H.Influentzae, meningococ);
 creşterea prevalenţei bolilor reumatice.
Deficitul de C3:
 se transmite autosomal recesiv;
 determină scăderea marcată a capacităţi de opsonizare şi a activării MAC;
 clinic apare:
 creşterea susceptibilităţii la infecţii cu bacterii piogene încapsulate (pneumococ, meningococ);
 afecţiuni reumatice: artralgii, rush cutanat, sindrom lupus-like, glomerulonefrită
membranoproliferativă.
Deficitul de C5:
 transmitere autosomal recesivă;
 determină infecţii sistemice cu Neisseria şi mai rar lupus eritematos diseminat.
Deficitul de C6:
 transmitere autosomal recesivă;
 manifestări clinice identice cu deficitul de C5.
Deficitul de C7:
 transmitere autosomal recesivă;
 manifestări clinice de tip lupus eritematos sistemic, artrită reumatoidă, sclerodermie.
Deficitul de C8:
 transmitere autosomal recesivă;
43
 clinic apar manifestări similare cu C8.
Deficitul C9:
 transmitere autosomal recesivă;
 susceptibilitate la infecţii sistemice cu Neisseria.
Deficitul factorului I:
 determină lipsa de inactivare a C3 - convertaza ceea ce duce la o clivare spontană şi continuă a
complementului cu o scădere marcată a C3 în ser;
 clinic apar manifestări similare cu deficitul de C3.
Deficitul factorului H:
 foarte rar;
 clinic apare o creştere a susceptibilităţii la infecţii, afecţiuni reumatice sau pacienţii pot fi
asimptomatici.
Deficitul properdinei:
 transmitere X-linkată;
 determină deficit de C3 – convertaza căii alternative care clinic se manifestă cu apariţia infecţiilor
meningococice sistemice.
Deficitul de C1-INH.
 transmitere autosomal dominantă;
 clinic apar episoade recurente de edem subcutanat sau submucos;
 localizarea poare fi la nivel:
cutanat: extremităţi, faţă, zone genitale. Zonele afectate sunt edemaţiate dar nu prezintă
prurit sau eritem;
gastrointestinal, cu apariţia anorexiei, vărsăturilor, durerilor abdominale, a diareei.
Imagistic se decelează edemul mucoasei intestinale cu îngustarea sau obstrucţia
lumenuluui intestinal;
respirator, la nivelul mucoasei bucale, linguale, orofaringiene, laringiene.
DE REŢINUT: nu este afectată niciodată mucoasa respiratorie sub laringe astfel că traheostomia este
totdeauna eficientă;

44
Capitolul 8

MEDIATORI ŞI MODULATORI

În desfăşurarea răspunsului imun un rol important îl au unele substanţe cu structură chimică diferită care
acţionează asupra celulelor implicate în răspunsul imun.
Majoritatea celulelor secretă aceste substanţe, dar un rol important au mastocitele şi bazofilele.
Eliberarea în exces a acestor substanţe are loc în cursul răspunsului imun patogen mai ales în reacţiile de
hipersensibilitate tip I (IgE dependente).

Există două tipuri de mediatori: preformaţi şi nou formaţi.


Mediatorii preformaţi sunt substanţe formate şi stocate la nivelul granulelor mastocitare înainte de contactul
IgE – antigen.
Mediatorii nou formaţi sunt substanţe care nu se găsesc în mastocite formate sau stocate, iar contactul cu
antigenul le induce sinteza.
În cele ce urmează vom reda succint câteva date despre cei mai importanţi mediatori ai răspunsului imun.

8.1. Mediatori preformaţi

Histamina:
 se găseşte preformată în granulele mastocitelor şi bazofilelor;
 prin cuplarea complexului Ag-IgE cu receptorul Fc pentru IgE de pe suprafaţa mastocitelor sau a
bazofilelor se produce stimularea acestor celule şi eliberarea maximă de histamină;
 în mediul extracelular histamina se comportă ca un hormon local având numeroase acţiuni, în funcţie
de receptorii specifici cu care se cuplează: H1, H2, H3;
 cuplarea histaminei cu receptorii H1 are ca efect contracţia muşchilor netezi de la nivelul bronhiilor şi
tractului gastrointestinal;
 interacţiunea histaminei cu receptorii H2 duce la creşterea vasopermeabilităţii şi dilataţie, asupra
glandelor exocrine având un efect stimulator;
 cuplarea histaminei cu receptorul H3 are o acţiune mai puţin certă, dar se pare că acest receptor este
asociat ţesutului nervos.

Proteoglicanii:
 sunt macromolecule ce conţin un miez proteic de care sunt legate covalent prin lanţuri
glicozaminoglicanice;
 dintre proteoglicani, mastocitele şi bazofilele conţin heparina şi condroitinsulfatul;
 Extracelular heparina are numeroase acţiuni:
 creşte activitatea antitrombinei III;

45
 împiedică sinteza unor factori de creştere sau citochine implicate în răspunsul alergic
(TNF, IL-4).

8.2. Mediatori neoformaţi

Mediatorii nou formaţi se clasifică după Raitt, 2000, în două clase:


 clasa derivaţilor acidului arahidonic din care fac parte PG;
 clasa PAF (factor activator al plachetelor).

Derivaţii acidului arahidonic


Ei cuprind în principal 4 tipuri de compuşi:
 prostaglandinele;
 tromboxani;
 leucotrienele;
 familia lipoxinelor.

Prostaglandinele :
 sunt eliberate mai ales de mastocite (PG P2), la fel şi leucotrienele (LT C4);
 acestea sunt mediatori nouformaţi şi sunt implicate şi în răspunsul inflamator, uneori având un rol
mai important în răspunsul inflamator decât în cel imun;
 principalul precursor al acestor molecule îl reprezintă acidul arahidonic, acid ce nu poate fi
sintetizat de mamifere;
 mamiferele obţin acidul arahidonic din acidul linoleic, acid gras esenţial introdus în organism prin
dietă.
Acidul arahidonic liber este metabolizat pe două căi: prin intermediul enzimei ciclooxigenaza cu formare
de PG şi pe calea enzimei lipooxigenaza cu formare de LT. PG şi TxA2 sunt substanţe constrictoare puternice ale
muşchiului neted, având împreună cu LTC4 şi D4 şi histamina un rol major în producerea bronhospasmului ca o
consecinţă a răspunsului imun la alergene.

Leucotrienele:
 Leucotrienele au ca acţiune primordială efectul bronhoconstrictor puternic, mai puternic de 4 ori decât
cel al histaminei şi de 2 ori decât cel al Tx.
 De asemenea ele determină o creştere a permeabilităţii vasculare precum şi chemotactism pentru
eozinofile şi posibil pentru neutrofile.

8.3. Citokinele. Interleukinele.


Citokinele.
Definiţia acceptată în prezent pentru citokine este: “un grup de proteine, cel mai frecvent glicoproteine, care
sunt sintetizate de mai multe tipuri de celule ca răspuns la activare, sau la agresiune, ce mediază răspunsul imun

46
specific, răspunsul inflamator nespecific, ca şi alte procese biologice, aceste molecule având capacitatea de a
influenţa funcţia sau expresia genetică a celulelor ţintă’’.
Citokinele secretate de limfocite au primit denumirea de limfokine, cele secretate de monocite - monokine.
Modul de acţiune al citokinelor are următoarele caracteristici:
1) ele acţionează paracrin, la mică distanţă de celula sursă; în unele cazuri ele pot avea o acţiune
autocrină acţionând asupra celulei care le-a produs.
2) au o acţiune în cascadă, adică o citokină odată produsă poate induce producerea de alte citokine de
către aceeaşi celulă.
3) prin modul lor de acţiune citokinele formează o adevărată reţea; astfel, citokinele odată secretate
acţionează fie prin producerea de alte citokine, amplificând astfel producţia de citokine, fie producând citokine
cu acţiune retrogradă asupra celulelor situate anterior de celula sursă, realizând astfel aspectul de reţea.
Factorii hematopoetici sunt citochine care acţionează asupra celulelor progenitoare din măduva osoasă
mediind producerea celulelor sanguine. Au fost denumiţi factori de stimulare a coloniilor.
Factorii citotoxici cuprind TNF, TGF (transforming growth factor) secretaţi de macrofage, cu efecte
citotoxice în concentraţii mari. Tot aici intră MIF (migratin inhibitory factor = factor de inhibiţie a migrării
leucocitelor) şi limfotoxina produsă de celulele T.

Interleukinele
Interleukina 1:
 este produsă în special de macrofage, dar şi de LB, LT, celule NK, celule epiteliale, fibroblaste;
 Inducerea secreţiei de IL-1 este realizată de lipopolizaharide, IFN-gama.

Principalele efecte biologice ale IL 1:
1.Proinflamatoare
a. Local asupra neutrofilelor, monocitelor, macrofagelor:
 stimulează fagocitoza;
 stimulează producerea de citochine de către monocite / macrofage activate (reacţie în cascadă);
 induce exprimarea moleculelor de adeziune ICAM pe celulele endoteliale;
 stimulează sinteza factorilor procoagulanţi şi ai cascadei coagulării.
b. La distanţă (sistemic):
 induce sinteza proteinelor de fază acută;
 acţiune pe SNC producând: febră, somnolenţă;
 efecte endocrine:
 stimulează secreţia de ACTH şi CS,
 inhibă activitatea tiroidei şi gonadelor.
 stimularea celulelor stem medulare cu inducerea diferenţierii spre precursorii limfocitari şi
eliberarea neutrofilelor din măduva osoasă;
 antibacterian: cresc Zn şi scad Fe seric.

47
2.Imunomodulatoare:
 proliferare şi activare monocite / macrofage;
 stimulează secreţia citochinelor;
 stimulează proliferarea celulelor B activate şi producerea de Ig;
 stimulează producerea de citochine de către celulele T activate;
 cresc aderenţa de endoteliu a neutrofilelor;
 cresc capacitatea antitumorală a celulelor NK şi CD8+.
Interleukina 2 (IL-2) (fig. 23):
 produsă de LTh, celulele NK,
Efectele ei sunt:
 stimulare autocrină sau
Figura 23
paracrină a proliferării celulelor LT
(CD8 activate);
 stimulează exprimarea
receptorului IL-2R la nivelul LT
activate;
 creşte producţia de IFN de LT
activate;
 activarea celulelor NK şi
creşterea puterii lor tumoricide.

Implicaţii terapeutice:
 pentru funcţia antitumorală în diferite imunodeficienţe;
 boala Hodgkin;
 LES;
 lepra, SIDA, transplant de măduvă.
Proprietăţi similare are IL-15.

Interleukina 3 (IL-3):
 este cunoscută şi sub denumirea de multi-CSF (factor de stimulare a producerii coloniilor
hematopoetice din celula stem pluripotentă);
 este sintetizată de LT activate (LTCD4+), mastocite;
 sinteza ei este indusă numai de stimuli imunologici puternici ca: infecţii, infestaţii parazitare şi în
reacţia grefă contra gazdă.
Interleukina 4 (IL-4)
 este produsă exclusiv de către LT (CD4+, Th2) şi bazofile / mastocite;
 acţionează asupra LB, LT, monocitelor şi macrofagelor;

48
 stimulează proliferarea LB activate, diferenţierea lor, producerea de IgE şi exprimarea
moleculeleor implicate în prezentarea antigenului (MHC clasa II);
 hipersecreţia ei poate produce reacţii inflamatorii atipice.
Interleukina 5 (IL-5):
 este produsă de LT activate CD4+ şi CD8+;
 are un rol esenţial în diferenţierea, recrutarea (factor chemotactic) şi activarea eozinofilelor şi
deci un efect particular în declanşarea reacţiilor inflamatorii alergice, mai ales în astmul bronşic.
Interleukina 6 (IL-6):
 este produsă de LT şi LB, monocite, macrofage activate, celule endoteliale, epiteliale,
fibroblaste, osteoblaste.
Principalele ei activităţi sunt:
 cea proinflamatoare, de inducere a eliberării proteinelor de fază acută;
 de diferenţiere a LB activate;
 de stimulare a secreţiei de IgG;
 de stimulare a proliferării, diferenţierii LT activate.
Interleukina 7 (IL-7):
 induce proliferarea celulelor pre-B, LT şi monocitelor;
 este produsă de LT dar şi de celule dendritice, stromale medulare, epiteliale intestinale,
keratinocite;
 acţionează pe precursorii liniei celulare B, dar şi T.
Interleukina 8 (IL- 8):
 este produsă de monocite, macrofage, neutrofile, celule endoteliale, epiteliale şi fibroblaste ca
răspuns la o varietate de stimuli;
 are efecte proinflamatoare şi angiogenetice (neoformare de vase sanguine).
Interleukina 9 (IL-9):
 este secretată de LT activate (CD4+) şi de LT cu memorie;
 acţionează pe LB, LT, pe precursorii hematopoetici şi ai mastocitelor.
Interleukina 10 (IL-10):
 este produsă de mai multe tipuri de celule: LT CD4+, CD8+, LB, monocite, eozinofile,
mastocite, celule epiteliale bronşice, unele tipuri de celule canceroase.
Efectele sale sunt:
 anti-inflamatoare;
 imunosupresoare;
 imunostimulatoare.
Interleukina 11 (IL-11):
Efectele sale sunt:
 stimulatoare asupra LB.
Interleukina 12 (IL-12):

49
 este produsă de APC profesioniste.
Efectele sale sunt:
 proinflamatoare;
 imunoreglatoare.
Interleukina 13 (IL-13):
 Este produsă de LT CD4+ şi LT CD8+ activate
Efectele sale sunt asupra:
 LB, moncitelor/macrofagelor.
Interleukina 14 (IL-14):
 este produsă de LT
Efectele sale sunt:
 stimulează LB activate.
Interleukina 15 (IL-15):
 este produsă de monocite/macrofage, celule stromale medulare, celule epiteliale;
 este o IL necesară în limfopoieză şi/sau modularea răspunsului imun;
 are activitate de proliferare a mastocitelor.
Interleukina 16 (IL-16):
 este produsă de LT (CD8+ şi CD4+), mastocite, eozinofile, celule epiteliale ale căilor
respiratorii.
Efectele sale sunt:
 proinflamatoare;
 imunomodulatoare.
Interleukina 17 (IL-17)
Are efecte de stimulare a secreţiei de citokine proinflamatoare, chemokine şi PG de către fibroblaşti, celule
epiteliale şi endoteliale.
Interleukina 18 (IL-18):
 a fost detectată în pancreas, ficat, plămân, os, piele;
 induce sinteza de IFN-gama în mod direct;
 stimulează LTh1;
 are efecte de activare a celulelor NK.

50
Capitolul 9

CLASIFICAREA REACŢIILOR IMUN-ALERGICE

Aşa cum am mai amintit dereglările care rezultă din reacţiile imune aberante reprezintă boli prin
hipersensibilitate. Gell şi Coombs au împărţit aceate reacţii în patru tipuri şi anume:

9.1. Tipul I – hipersensibilitate de tip imediat ( Reacţie imediată)

În acest tip de reacţie rolul esenţial este jucat de anticorpii de tip Figura 24
IgE apăruţi ca răspuns la un stimul specific, care în prima fază se leagă
de mastocite şi bazofile prin intermediul receptorilor specifici Fc de pe
aceste celule (fig. 24). Când organismul vine din nou în contact cu
acelaşi antigen are loc degranularea mastocitelor şi a bazofilelor cu
eliberarea mediatorilor conţinuţi în granulele acestor celule şi a
mediatorilor „de novo”.
Antigenul incriminat în acest tip de reacţii se numeşte alergen,
iar bolile se numesc „alergice”. Indivizii care dezvoltă un răspuns
alergic sunt denumiţi atopici.

Diagnosticul imunologic al hipersensibilităţii de tip I :


 teste „in vivo” sunt teste cutanate sau teste de
provocare. Testele cutanate la alergene urmăresc răspunsul pozitiv care
apare de obicei în max. 30 minute prin apariţia unei reacţii locale caracterizate prin eritem şi edem.
 testele de provocare se folosec în alergiile respiratorii, şi se realizează prin administrarea
alergenului în doze progresiv crescânde măsurându-se unele constante (VEMS) la intervale diferite de timp.
Indiferent de calea de provocare aceste teste sunt grevate de o serie de riscuri, deoarece chiar la doze foarte mici de
alergen pot provoca reacţii alergice grave.
 testele „in vitro” sunt:
 determinarea IgE totale prin metoda RIST (Radioimunosorbent Test);
 determinarea IgE specifice prin metoda RAST (Radioalergosorbent Test);
 teste celulare de transformare blastică a limfocitelor în prezenţa alergenului.

Manifestările clinice ale hipersensibilităţii imediate pot fi: locale sau generale.
Manifestările locale se limitează la zona de contact cu alergenul sub forma unor sindroame alergice apărute
la nivelul organelor ţintă. Acestea pot fi:
 la nivelul tegumentelor: prurit, eritem, urticarie, eczemă;
 la nivelul aparatului respirator: rinită, febră de fân, astm bronşic;
 la nivelul aparatului digestiv: vărsături, diaree.

51
Tratamentul imunologic al hipersensibilităţii imediate este:
 îndepărtarea alergenului prin scoaterea bolnavului din mediu şi prin măsuri de prevenire a
contactului;
 desensibilizare prin administrarea de doze progresiv crescânde de alergen;
 împiedicarea degranulării mastocitelor (cromoglicat disodic, etc);
 limitarea manifestărilor induse de mediatori biologic activi, prin antihistaminice, corticoizi,
adrenalină.

9.2. Tipul II – hipersensibilitate mediată de anticorpi (Reacţie citotoxică)

Acest tip de reacţie realizează o distrugere celulară mediată prin


anticorpi. În condiţiile în care antigenul există deja în organism sau pe
celulele străine introduse în organism se declanşează acest tip de reacţie.
Anticorpii specifici se cuplează cu antigenele de pe membrana celulară
ducând astfel la liza celulei, fie prin activarea pe cale clasică a
complementului, fie prin mecanism de tip ADCC (fig. 25).

Diagnosticul imunologic al reacţiei citotoxice se realizează prin:


 evidenţierea antigenelor de la nivelul celulelor ţintă;
 identificarea anticorpilor specifici circulanţi.
Figura
Metodele cele mai de folosite în clinică sunt: 25
 testul Coombs pentru evidenţierea anticorpilor anti antigene eritrocitare;
 teste de imunofluorescenţă pentru evidenţierea antigenelor tisulare;
 nivelul complementului care este scăzut ceea ce indică un consum de complement în timpul
reacţiilor de liză celulară.

Manifestările clinice ale reacţiei de hipersensibilitate de tip II sunt:


 reacţii post-transfuzionale după administrare de sânge incompatibil. Clinic apare: febră, hipotensiune
arterială, tulburări digestive, hemoglobinurie;
 anemii hemolitice autoimune în care are loc o distrugere accentuată a eritrocitelor mediată de
anticorpi de tip IgG sau IgM anti antigene eritrocitare;
 bolile autoimune pot induce de asemenea reacţii citotoxice mediate de anticorpi; de exemplu în lupus
eritematos diseminat are loc distrugerea leucocitelor, în purpura trombocitopenică idiopatică a trombocitelor, a
celulelor glomerulare renale şi alveolare pulmonare în sindromul Goodpasture.

Tratamentul imunologic al reacţiilor citotoxice este:


 scăderea intensităţii răspusului imun prin medicamente imunosupresoare,

52
 îndepărtarea anticorpilor prin plasmafereză.

9.3. Tipul III – hipesensibilitatea mediată de complexe imune

În acest tip de reacţie imună are loc depunerea la nivelul ţesuturilor a complexelor antigen-anticorp,
persistente în circulaţie sau la locul răspunsului imun şi apariţia consecutivă a unor leziuni locale.
Prezenţa acestor complexe imune la nivelul ţesuturilor determină activarea complementului cu apariţia
leziunilor celulare (fig. 26).

Diagnosticul imunologic al bolii


complexelor imune se face prin:
Figura
determinarea complexelor imune
26
în circulaţie;
determinarea concentraţiei
complementului seric care este
scăzută;
determinarea imunoglobulinelor
serice care sunt crescute.

Formele clinice ale hipersensibilităţii de


tip III sunt:

Boala serului care se manifestă


prin: febră, rush, artralgii, adenopatii,
splenomegalie, insuficienţă renală, fenomene care apar la 10 zile de la administrarea unui ser heterolog unui
organism uman.
 Artrita reumatoidă este o boala autoimună a sinovialei articulaţiilor diartrodiale însoţită de
manifestări sistemice.
 Glomerulonefrita post-streptococică care reprezintă afectarea glomerulilor renali însoţită de
tulburări funcţionale renale. Clinic apare: proteinurie, hematurie, hipertensiune arterială, edeme, tulburări
funcţionale renale.
 Alveolita alergică extrinsecă reprezintă o inflamaţie produsă prin depunere de complexe imune la
nivelul membranei alveolare, afectare care apare în urma inhalării de spori, fungi sau proteine animale. Clinic apar
tulburări respiratorii şi manifestări generale, în forma acută, iar în forma cronică se produc fenomene de
insuficienţă respiratorie progresivă pe fond de fibroză pulmonară.

Tratamentul imunologic al bolii prin complexe imune utilizează:


 Imunosupresoare.
 Epurarea complexelor imune din circulaţie prin plasmafereza.

53
9.4. Tipul IV – hipersensibilitatea de tip întârziat

Acest tip de reacţie reprezintă un răspuns imun realizat prin LTh1 sau LTc, manifestată printr-un infiltrat
celular dezvoltat la locul de pătrundere al antigenului, după un timp de 24-48 ore de la expunere (fig.28).
Diagnosticul imunologic al hipersensibilităţii întârziate se efectuează:

Figura 28

 „in vivo” prin intradermoreacţie la diverse antigene microbiene;


 „in vitro” prin testul de transformare blastică limfocitară în prezenţa antigenului.

Forme clinice ale hipersensibilităţii de tip IV sunt:


 Dermatita de contact care se caracterizează prin apariţia unor leziuni cutanate după contactul cu un
agent din mediu. Factorul declanşator este o haptenă care se combină cu proteinele tegumentare generând un
antigen complet. Acesta produce fenomenele celulare locale. Manifestările clinice includ: eritem însoţit de edem
sau vezicule.
 Sarcoidoza este o boală granulomatoasă de etiologie necunoscută, cu localizări multiple. Clinic
boala afectează plămânii determinând adenopatie hilară şi fibroză pulmonară progresivă.
Tratamentul hipersensibilităţii de tip IV constă în:
 tratamentul bolii de bază cel mai frecvent duce la controlul manifestărilor clinice;
 imunomodulare prin imunostimulante sau imunosupresoare în funcţie de sensul de dereglare a
răspunsului imun.

54
Capitolul 10

AFECŢIUNI ALERGICE / ATOPICE

Bolile alergice sunt din ce în ce mai frecvente, în ţările dezvoltate ele ajungând să afecteze 15-20% din
populaţie. Mai mult, un procent mai mare de 30% din populaţia acestor ţări prezintă un teren atopic evidenţiat prin
teste cutanate prick pozitive la unul sau mai mulţi alergeni comuni.
În plus la toate acestea se adaugă faptul că prevalenţa bolilor alergice este în creştere în ultimii 20-30 de ani.
Cauzele reale ale acestei creşteri nu sunt pe deplin elucidate dar se pare că sunt reprezentate de interacţiunea
dintre factorii ereditari şi cei de mediu, iar punctul critic al acestei interacţiuni este situat se pare în copilărie sau în
viaţa intrauterină.
Având în vedere acestea, managementul pe termen lung al afecţiunilor alergice trebuie să includă măsuri
de profilaxie prin intervenirea efectivă cât mai precoce.
Înainte de a expune pe larg unele dintre cele mai frecvente şi importante afecţiuni atopice/alergice dorim să
expunem unele aspecte privind abordarea pacientului alergic.
La primul contact cu pacientul vom face o anamneză alergologică cât mai detaliată din care să reiasă:

1.Afecţiunea clinică:
 Boala actuală:
 natura bolii;
 vârsta la care a debutat boala;
 frecvenţa atacurilor;
 durata atacurilor;
 modificarea naturii, fracvenţei şi duratei atacurilor;
 evaluări şi tratamente anterioare;
 tratamentul actual;
 gradul de invalidare.

 Istoric familial
 Antecedente personale patologice

2. Reacţii la factorii de mediu:


 relaţia temporală cu perioada din zi, săptămână sau an în care apar simptomele;
 factorii ce declanşează simptomele;
 factorii care ameliorează simptomele;
 dacă simptomele apar acasă, la serviciu sau în vacanţă (la schimbarea mediului);
 dacă apar reacţii la alergenii cunoscuţi: praf de casă, mucegaiuri, polen, pene, peri de animale,
înţepătură de insecte, alimente, medicamente etc.
 dacă simptomele se corelează cu:
55
 particularităţi ale vremii: frig, căldură, umezeală;
 activităţi particulare: fumat, efort fizic, diferite hobby-uri (pictură).

3. Evaluarea mediului:
 ocupaţia, dacă implică expuneri neobişnuite la anumite substanţe;
 locul de amplasare şi tipul lociunţei, materialele de construcţie utilizate, metode de încălzire etc.
 existenţa carpetelor şi a covoarelor sau a altor obiecte care reţin praful în locuinţă;
 dacă există expuneri la mediu cu mucegai: hambare, frunze uscate;
 dacă există animale în casă sau afară;
 dacă există expuneri la substanţe chimice, insecticide, latex;
 ce hobby-uri are pacientul;
 ce medicamente utilizează pacientul;
 dacă fumează sau este expus la fumul de ţigară;
 dacă au fost luate măsuri de control al mediului (măsuri antiacarieni, filtre H.E.P.A).

4. Examenul obiectiv:
 Tegumentele. Pacientul va trebui examinat în întregime deoarece el poate omite anumite aspecte
fie pentru că le consideră neimportante, fie din jenă (ex. lichenificarea în zonele de flexie, etc).
 Conjunctivele pot fi hiperemice, edemaţiate, cu secreţii.
 Urechea medie poate prezenta diverse complicaţii ale bolilor alergice: otită medie seroasă.
 Sinusurile maxilare şi frontale;
 Nasul poate prezenta modificări:
 „creasta alergicului” o linie transversală la nivelul nasului datorată frecării frecvente a
nasului din cauza pruritului;
 se va inspecta mucoasa nazală, septul şi cornetele;
 se va nota prezenţa secreţiilor nazale, cantitatea şi calitatea lor;
 este importantă diagnosticarea polipilor sau a corpilor străini;
 se va evidenţia obstrucţia nazală dacă ea există.
 Se va inspecta cavitatea bucală şi orofaringele. Mucoasa bucală aflându-se în continuarea celei
nazale pacienţii cu rinită alergică pot prezenta eritem şi edem al mucoasei posterolaterale a faringelui şi luetei. De
asemenea la alergici se poate observa că palatul este foarte înalt şi îngust, bărbia este îngustă, maxilarul elongat
ceea ce reprezintă semn al unei boli alergice cronice cu debut în copilărie, aşa numitul „facies alergic”.
 Examenul obiectiv al toracelui poate fi:
 normal;
 se poate observa existenţa hiperinflaţiei, a utilizării musculaturii respiratorii accesorii,
prezenţa wheezing-ului, creşterea diametrului antero-posterior al toracelui în bolile cronice
(astm bronşic, pneumonită de hipersensibilizare).

5. Examinări de laborator:
56
 Hemoleucograma şi tabloul sanguin:
 Leucocitele în bolile alergice sunt normale, cu excepţia perioadelor în care creşte cantitatea de
catecolamine (endogenă sau exogenă) sau există suprainfecţii bacteriene.
 Eozinofilia între 5-15% este nespecifică dar sugestivă pentru bolile alergice. Corticosteroizii pot cauza
eozinofilie şi astfel pot masca o eozinofilie real.
 O hipereozinofilie moderată 15-40% în sângele periferic poate fi prezentă în bolile alergice
dar trebuie luate în considerare şi alte cauze: boli parazitare, boli maligne (ex. limfom
Hodgkin), imunodeficienţe, boli cardiace congestive, dializa peritoneală etc.
 O hipereozinofilie importantă 50-90% ridică suspiciunea unei infecţii parazitare cu larva
migrans visceralis, a unei hipereozinofilii idiopatice, sau chiar bolile care în general se
însoţesc de o hipereozinofilie moderată pot produce această hipereozinofilie.
 Eozinofilele din secreţii (nazală, conjunctivală, spută) sunt deosebit de utile. Ele predomină în aceste
secreţii în perioadele simptomatice.

10.1. BOLI ATOPICE GASTROINTESTINALE

ALERGIA ALIMENTARĂ

Termenul de „alergie alimentară” trebuie folosit doar în cazul reacţiilor anormale care apar la câteva minute
după ingestia unui aliment, reacţii clar dovedite a fi produse prin mecanism imun.
Termenul de „intoleranţă alimentară” se foloseşte pentru simptomele care apar la câteva ore sau zile de la
ingestia unui aliment şi care sunt produse prin deficite enzimatice: de lactază, de trehalază etc.

Alergia alimentară este mai frecventă la vârste mici. Cei mai frecvent afectaţi sunt copii cu vârste cuprinse
între 3 luni - 2 ani. Odată cu înaintarea în vârstă, prevalenţa alergiei alimentare scade.
Factorii de risc cei mai frecvent implicaţi în producere alergiei alimentare sunt:
 ereditatea;
 existenţa deja a unei afecţiuni alergice;
 alimentele puternic alergizante: arahidele, fructele de mare, peştele;
 alimentele din restaurante, fast food-uri, de exemplu consumul de vin comercializat în restaurant
care are un conţinut ridicat în metabisulfiţi.

După Radcliffe reacţiile alergice la alimente se împart în:

1. Reacţii alergice gastrointestinale:


 edemul buzelor,
 edemul limbii,
 edemul laringian,
 sindrom alergic oral: parestezii, prurit, tumefierea buzelor şi a limbii,

57
 ulceraţii orale,
 vomă,
 dureri abdominale,
 diaree.

2. Reacţii alergice sistemice:


 reacţii anafilactice,
 urticaria,
 angioedem,
 eczema,
 astm bronşic,
 rinită.

Principali alergeni alimentari sunt:


 Laptele de vacă este principalul aliment incriminat în alergiile alimentare la sugar şi copilul mic.
 Oul este de asemenea un aliment alergizant la vârsta copilăriei. Proteinele din albuşul de ou sunt
mai alergizante decât cele din gălbenuş.
 Fructele de mare (crustaceele) tot mai frecvent consumate şi în ţara noastră conţin alergeni extrem
de puternici.
 Peştele : codul, crapul, somonul sunt de asemenea alimente alergizante;
 Carnea de porc poate produce de asemenea alergii alimentare.
 Fructele sunt frecvent implicate în producerea sindromului alergic oral.
 Condimentele: rozmarinul, boiaua pot produce alergii alimentare.
 Aditivii alimentari: conservanţi (sulfiţi, acid benzoic, acid sorbic), coloranţi (tumeric, beta-caroten,
colorantul din sfeclă, tartrazina, azorubina), edulcoranţi pot determina reacţii alergice.

Mecanismul imun care stă la baza reacţiei alergice la alimente este de tip I, prin producerea de anticorpi
antialiment specifici de tip IgE (uneori şi de tip IgG).

Diagnosticul alergiei alimentare trebuie să urmărească:


1) Determinarea terenului atopic al pacientului prin:
 Anamneză: antecedente patologice personale, antecedente heredocolaterale;
 Punerea în evidenţă a IgE specifice faţă de alergenii comuni prin testare cutanată sau dozare
plasmatică.
Testarea cutanată se poate face prin înţepătură (prick) sau intradermic. Cel mai frecvent în practică se
utilizează varianta prick.
2) Demonstrarea rolului alergiei alimentare în simptomatologia pacientului prin:
 Evidenţierea IgE specifice faţă de alimentul incriminat;

58
 Teste de provocare cu aliment. Rolul unui aliment în producerea alergiei alimentare se
evidenţiazăprin testul dublu orb placebo controlat.

Managementul alergiei alimentare este schematizat mai jos:


 Regim alimentar de eliminare a alimentului sensibilizant. Aceasta se poate face pentru alimentele
neesenţiale, care nu au un rol important în realizarea aportului nutritiv al organismului şi mai dificil de realizat
pentru alimentele strict necesare a căror excludere este dificil de realizat. Aceste regimuri de eliminare trebuie
făcute numai după efectuarea TPADOCP şi nu pe baza prezenţei IgE specifice.
 Tratament medicamentos: se realizează cu antihistaminice nesedative din generaţia a doua:
terfenadina (Teldane 120mg/zi), cetirizina (Zyrtec 10 mg/zi), loratadina (Claritin 10mg/zi), fexofenadina (Allegra
120 mg/zi), etc.
 Profilaxia bolilor alergice se face:
 gravidelor şi femeilor care alăptează li se recomandă evitarea alimentelor cu risc alergizant
mare cum ar fi: laptele de vacă, ouăle, peştele, alunele;
 alăptarea la sân o perioadă cât mai îndelungată (cel puţin 6 luni);
 diversificarea alimentaţiei este de preferat să se facă cât mai târziu (după luna a 4-a);
 alimentele cu potenţial alergizant mare se vor introduce în alimentaţia copilului după 3 ani;
 la bolnavii cu alergie alimentară diagnosticată se recomandă evitarea alimentului
sensibilizant atât în forma sa naturală cât şi încorporat în alte produse alimentare (de ex.
oul în produse de panificaţie, etc);
 se recomandă specificarea pe etichetă a conţinutului fiecărui aliment.

Evoluţia alergiei alimentare este imprevizibilă. Uneori, în cele mai frecvente cazuri sensibilizarea dispare
după o perioadă de timp în care alimentul sensibilizant a fost eliminat din dietă. Totuşi în unele cazuri
sensibilizarea se menţine, putând apare chiar o polisensibilizare.

10.2. BOLI ATOPICE CUTANATE

10.2.1. DERMATITA ATOPICĂ

Definiţie: „Dermatita atopică este o afecţiune cutanată care apare la indivizii cu predispoziţie genetică şi
care clinic se caracterizează prin: prurit, eritem, papule, zemuire, cruste şi suprainfecţii care determină în final
lichenificarea (îngroşarea) pielii.”

Epidemiologie
Incidenţa bolii variază în funcţie de regiune. S-a constatat o creştere a numărului de cazuri de dermatită
atopică în zonele temperate. De asemenea, dermatita atopică este mai frecventă în ţările industrializate. Astfel, în
Danemarca, frecvenţa dermatitei atopice este situată în jurul cifrei de 12%, în SUA în jurul cifrei de 14%. Se
constată predominenţa afecţiunii la sexul masculin.
59
Boala apare mai frecvent în jurul vârstei de 3 luni şi prevalenţa afecţiunii scade odată cu vârsta, leziunile
dispărând în majoritatea cazurilor în jurul vârstei de 5 ani. La 50-60 % din pacienţi leziunile pot persista în
perioada de adult.

Fiziopatologie
Se presupune că mecanismul de producere al dermatitei atopice este cel de hipersensibilitate de tip IV.
Morfopatologie
Trăsătura histologică caracteristică leziunilor este infiltratul inflamator limfo-histiocitic la nivelul dermului
asociat cu spongioză epidermală şi diverse grade de acantoză: îngroşarea epidermului, modificări ale fibrelor de
colagen şi proliferarea terminaţiilor nervoase.
Manifestări clinice
Aşa cum am mai amintit afecţiunea debutează cel mai frecvent în jurul vârstei de 3 luni şi se manifestă
clinic printr-un mare polimorfism al leziunilor tegumentare. Simptomul dominant şi supărător este pruritul. Boala
poate evolua în trei stadii: acută, subacută şi cronică.
În fază acută, la debut apar leziuni de tip edematos, eritematoase, apoi vezicule, leziuni care sunt extrem de
pruriginoase şi care afectează calitatea vieţii pacientului. Datorită gratajului pot apărea suprainfecţii cutanate de
etiologie virală sau bacteriană.
În stadiul subacut intensitatea leziunilor scade, iar în faza cronică apare uscarea şi îngroşarea pielii şi
modificări de culoare.
Factori care exacerbează leziunile din dermatita atopică sunt:
 anotimpul rece;
 efortul fizic;
 transpiraţia;
 căldura excesivă;
 alimentele puternic alergizante;
 infecţiile cutanate;
 factori psiho-emoţionali, în special la adulţi şi adolescenţi;
 infecţiile concomitente cum ar fi infecţiile cu Staphyloccocus aureus datorită superantigenelor sale.

Localizarea leziunilor în dermatita atopică este caracteristică şi variază în funcţie de vârstă. Astfel, la sugari
leziunile apar pe obraji, pe trunchi, pe scalp şi pe zonele extensorii ale membrelor.
La vârste mai mari leziunile se localizeză predominant la nivelul zonelor flexorii ale membrelor, ceafă,
zonele laterocervicale, faţa dorsală a mâinii şi picioarelor, regiunile periorbitale. La adult cele mai afectate sunt
faţa, gâtul şi zonele flexorii.

Diagnostic
Grupul britanic de studiu al dermatitei atopice a elaborat un algoritm de diagnostic al dermatitei atopice pe
baza prezenţei unui criteriu major şi a trei criterii minore.

60
Tabelul 4. Criterii de diagnostic al dermatitei atopice (după Grupul britanic de studiu al dermatitei
atopice)

Criteriul major Criterii minore


Afecţiune cutanată pruriginoasă 1. Leziuni flexurale în antecedente (plica cotului, regiunea
poplitee, regiunea perimaleolară)
2. Antecedente personale patologice pozitive pentru astm bronşic
sau rinită alergică
3. Istoric de tegumente xerotice în ultimul an
4. La copii sub 4 ani leziuni de dermatită care afectează obrajii şi
fruntea
5. Debutul afecţiunii sub vârsta de 2 ani.

Diagnosticul diferenţial se face cu:


 pityriazis rosea;
 infecţii cu candida albicans;
 psoriazis;
 scabie;
 sifilis secundar;
 reacţii alergice la medicamente;
 erizipel;
 ichtioză;
 histiocitoza X.

Tratamentul dermatitei atopice:


1. Tratamentul igieno-dietetic:
 locuinţe corespunzătoare din punct de vedere termic (temperatura în jur de 18-20°C), cu umiditate
redusă, reducerea pe cât posibil a cantităţii de acarieni din încăperi, sau cel puţin din dormitor (curăţenie cât mai
des posibil, spălarea săptămânală a lenjeriei de pat la o temperatură peste 60°C, învelirea saltelelor, a plapumei, a
pernelor cu materiale impermeabile pentru acarieni, renunţarea la covoare, mochete, draperii, cărţi, jucării de pluş
– obiecte care acumulează praf);
 evitarea alimentelor puternic alergizante: lapte de vacă, arahide, ciocolată, cacao, ouă, fructe de
mare;
 interzicerea animalelor de companie cu păr: pisică, câine, cobai, etc;
 se recomandă utilizarea unor săpunuri cremă, a unor substanţe emoliente în cursul şi după baie care
să crească hidratarea pielii pacientului;
 evitarea schimbărilor bruşte de temperatură şi umiditate;

61
 interzicerea fumatului în interiorul locuinţei;
 evitatea hainelor din nylon, lână – materiale iritante.

2. Tratamentul medicamentos constă din:


 Topice cutanate pe bază de corticosteroizi care au ca scop reducerea inflamaţiei cutanate. Principalul
efect secundar de care trebuie să se ţină seama la administrarea pe suprafeţe extinse şi durată îndelungată a acestui
tip de tratament este posibilitatea supresiei axului hipotalamo-hipofizar care determină perturbări de creştere la
copii, riscul apariţiei atrofiei cutanate, a teleangiectaziilor. Din acest tip de preparate amintim: hidrocortizon
acetat, triamcinolon acetonid, flumetazon pivalat, fluocinolon acetonid, mometazona furoat, clobetazol propionat.
Relativ recent se utilizează ca medicaţie topică un produs derivat de macrolide „Protopic” – tacrolimus cu rezultate
încurajatoare.
 Corticosteroizii orali pe perioade scurte de timp se asociază celor cu efect topic în cazurile mai
grave.
 În cazuri de suprainfecţie a leziunilor cutanate se administrează tratament antibacterian care să fie
activ şi pe stafilococul aureus, sau antiviral, după caz, cu aciclovir.
 În scopul combaterii pruritului se administrează şi un antihistaminic nesedativ.
 Alte măsuri în curs de evaluare sunt:
 Fotochemoterapie şi ulterior expunere moderată la radiaţii ultraviolete (PUVA) cu efect
de modulare a răspunsului imun. Acest tip de terapie este de lungă durată, cu eficienţă
variabilă ceea ce necesită o motivare puternică a pacientului.
 Administrarea orală de acizi graşi nesaturaţi (ulei de peşte) a adus unele ameliorări
inconstante.
 Tratamentul cu Thymopentin - un polipeptid cu efecte asemănătoare cu al timopoetinei
care este un hormon timic cu efect pe limfocitele T. Studiile efectuate au arătat ameliorări
limitate după 6 săptămâni de tratament şi cu recăderi frecvente la întreruperea tratamentului.
 Administrarea subcutanată de interferon gamma recombinat este eficientă în dermatita
atopică, dar efectele secundare locale şi recăderile sunt frecvente.
 Imunoterapia specifică cu acarian (Der p) ameliorează leziunile cutanate.

Prognosticul dermatitei atopice este bun, leziunile remiţându-se odată cu înaintarea în vârstă, dar copii cu
dermatită atopică au un risc crescut de a dezvolta ulterior alte afecţiuni atopice.

10.2.2. URTICARIA ŞI ANGIOEDEMUL

Definiţie: „Urticaria reprezintă o erupţie maculopapuloasă cu centrul clar, pruriginoasă, cu caracter


tranzitoriu”. Leziunile au dimensiuni cuprinse între câţiva milimetri şi câţiva centimetri şi durează între 12 - 24
ore.

62
Angioedemul este o afecţiune care se caracterizează prin edemul dermului profund şi a ţesutului subcutanat ,
cu localizare în zonele bogate în ţesut conjunctiv lax cum ar fi: buzele, regiunea periorbitală, regiunea genitală.
Urticaria şi angioedemul pot apărea simultan sau independent una de alta.
Se consideră în mod arbitrar că erupţia urticariană este acută dacă ea dispare într-un interval de timp de 6
săptămâni şi cronică dacă după această perioadă ea persistă.
Aceste entităţi nosocomiale afectează ambele sexe în mod egal, de obicei adulţii tineri cel mai frecvent
atopici.
Factori declanşatori în urticarie sunt:
1. Factori exogeni:
 alimentele şi aditivii alimentari;
 medicamentele;
 înţepături/muşcături de insecte;
 polenul;
 părul de animale;
 factori psihici.
2. Factori endogeni:
 paraziţi intestinali;
 boli de ţesut conjunctiv;
 afecţiuni tiroidiene autoimune;
 diabetul;
 carcinom/limfom;
 sarcina,

Fiziopatologie
Cel mai frecvent mecanismul de producere al urticariei şi al angioedemului este cel al hipersensibilităţii
imediate (de tip I) care determină degranularea mastocitelor cu eliberare de substante vasoactive inclusiv
histamina.

Morfopatologie
Din punct de vedere histopatologic în urticarie se produce o dilataţie a vaselor de sânge cu un infiltrat
inflamator perivascular şi edemul dermului.

Tabelul 5. Clasificarea urticariei (după R. Cerio)

Tipul Etiologia
Imunologică
IgE-dependentă Atopia
Sensibilizare antigen specifică: alimente, paraziţi
Fizică Dermografism, presiune, căldură, apă, rece, soare,
63
colinergică, etc.
Complement-mediată Angioedem ereditar: deficit de inhibitor de C1-
esterază
Câştigată: limfom
Autoimună
Non-imunologică
Substanţe care determină în mod direct Medicamente: opiacee, chinină, aspirină, etc
degranularea mastocitelor Chimicale: dextran, benzoaţi
Alimente: ouă, căpşuni, etc.
Alimente care conţin histamină Unele tipuri de brânzeturi, ton, scrumbie, etc
Agenţi fizici
Urticaria de contact

Diagnostic
Diagnosticul pozitiv al urticariei este relativ simplu prin evidenţierea erupţiei cu caracter fugace. Această
erupţie poate fi localizată sau diseminată, pacienţii plângându-se cel mai des de prurit.
Examenul obiectiv al pacientului pune în evidenţă erupţia care poate avea aspecte variate în funcţie de cauza
declanşatoare: recurentă, eritem şi papule pe zona expusă, dermografism, pete eritematoase, micropapule.
Afectarea mucoaselor reprezintă un semn de gravitate, iar erupţia la nivelul mâinilor şi tălpilor poate fi dureroasă.

Cele mai importante aspecte ale anamnezei alergologice şi a examenului obiectiv în urticarie sunt redate
mai jos (tabelul 6).

Tabelul 6. Aspecte ale anamnezei alergologice şi examenului obiectiv în urticarie:

Tipul atacului: continuu sau intermitent, factorii precipitanţi, simptome de acompaniament


Alergie cunoscută la medicamente
Statusul general al pacientului
Localizarea leziunilor: generalizată, pe ariile expuse, puncte de presiune sau fricţiune, zone de
expunere la diverşi stimuli
Morfologia leziunilor: formă, dimensiune, culoare, durată
Trecerea în revistă a principalelor tipuri de urticarie

Examinările paraclinice utile în urticarie sunt:


 Testarea cutanată : patch testul cu alergenul sau substanţa iritantă suspectată este utilizat în cazul
urticariei de contact. Testarea prick pentru tipul I de hipersensibilitate are rareori valoare diagnostică. La atopici
RAST pentru anticorpii IgE specifici este mai utilă în diagnostic.

64
 La pacienţii cu urticarie cronică este necesară o investigare detaliată pentru elucidarea cauzei.
Afecţiunile autoimune tiroidiene nediagnosticate sunt de multe ori cauza urticariei cronice. De aceea în aceste
cazuri trebuie investigată funcţia tiroidiană prin teste de rutină şi determinarea anticorpilor antitiroidieni.
 În cazul unei suspiciuni de urticarie vasculitică pentru elucidarea diagnosticului este necesară
biopsia cutanată.
 Scăderea C1 - INH este o cauză care poate determina angioedem.
 Alte investigaţii utile în urticaria cronică sunt: VSH, teste funcţionale hepatice, radiografie
pulmonară, radiografie sinusuri, examen coproparazitologic, urocultură, antigen Australia.

Diagnosticul diferenţial al urticariei cronice se face cu:


 Eczema de contact;
 Eritem multiform;
 Înţepături de insecte;
 Exanteme virale;
 Boli infecţioase;
 Reacţii cutanate la medicamente.

Diagnosticul diferenţial al angioedemului se face cu:


 Dermatita acută de contact;
 Limfedemul;
 Celulita;
 LES;
 Dermatomiozita;
 Tumori orbitale/faciale;
 Tromboza de sinus cavernos;
 Obstrucţia venei cave superioare;
 Edemul ciclic.

Evoluţie
Urticaria cronică poate persista luni sau chiar ani de zile, uneori nedepistându-se cauza şi putând să dispară
în mod spontan.
Evoluţia urticariei vasculitice depinde de evoluţia bolii de bază.
Angioedemul ereditar poate evolua cu atacuri recurente cu o frecvenţă variabilă (săptămânal sau de două-
trei ori pe an) şi cu o durată de 1-3 zile.
Tratament
În urticaria cronică tratamentul presupune:
1. Evitarea factorilor declanşatori/agravanţi:
2. Tratamentul topic:

65
 Mentol 1% cremă hidratantă,
 Duşuri călduţe,
 Adrenalină 2% spray.
3.Tratament sistemic:
 Antihistaminice nesedative;
 Corticosteroizi în cazuri refractare la antihistaminice;
 Inhibitori ai degranulării mastocitelor;
 În cazurile grave se pot utiliza plasmafereza, metotrexat sau ciclosporină.

În angioedemul ereditar tratamentul trebuie să ţină cont de:


1. Evitarea factorilor declanşatori;
2. Tratamentul episoadelor acute:
 Adrenalină 2% spray sau 1% s.c. ;
 Transfuzii de plasmă proaspătă care conţine C1-INH;
 Concentrat de C1-INH: 500-1000 ui administrat i.v.
3. Tratamentul de fond:
 Androgeni care scad frecvenţa crizelor, corectează deficitul imunologic: danazol, stanazol;
 Antifibrinolitice: acid tranxenic, acid epsilonaminocaproic.

10.3. BOLI ATOPICE RESPIRATORII

10.3.1. RINITA ALERGICĂ

Definiţie: „Rinita alergică este definită clinic ca o afecţiune simptomatică a nasului, indusă de expunerea la
alergen şi produsă printr-o inflamaţie a mucoasei nazale mediată de IgE”. ( ARIA, 2001)

Clasificarea rinitelor:
I. În funcţie de evoluţie:
 Rinita acută care poate fi:
 infecţioasă: virală, bacteriană;
 alergică;
 traumatică;
 prin corpi străini.
 Rinita cronică care poate fi:
 infecţioasă;
 alergică;
 structurală (deviaţie de sept nazal, polipi nasali, etc);
66
 alte cauze.
II. În funcţie de etiologie:
 Rinită alergică:
 Intermitentă: simptomele durează mai puţin de 4 zile/săptămână, sau mai puţin de 4 săptămâni.
 Persistentă: simptomele durează mai mult de 4 zile/săptămână, sau mai mult de 4 săptămâni.
Fiecare din aceste forme poate fi (după ARIA):
 uşoară: în care somnul este nemodificat, activităţile zilnice, sportive nu sunt afectate, activitatea
profesională şi şcolară este normală;
 moderată-severă: în care apar tulburări de somn, sau tulburări ale activităţii zilnice, sportive, sau
perturbări ale activităţii la locul de muncă sau a activităţii şcolare.
 Rinită infecţioasă
 Rinită structurală:
 polipi;
 deviaţie de sept nazal;
 hipertrofia cornetelor inferioare;
 hipertrofie amigdaliană;
 variante anatomice;
 atrezie coanală;
 corpi străini intranazali.
 Rinită asociată cu boli sistemice:
 hipotiroidism;
 diabet zaharat;
 sarcină;
 sarcoidoza;
 granulomatoza Wegener;
 rinoscleromatoza;
 amiloidoza.
 Alte cauze:
 rinită idiopatică;
 NARES R (rinită hipereozinofilică non-alergică);
 atrofică;
 medicamentoasă;
 emoţională;
 indusă de iritanţi;
 indusă de alimente;
 tumori nazale benigne/maligne.

Epidemiologie

67
În ţările dezvoltate din punct de vedere economic se constată o creştere a prevalenţei rinitei alergice în
ultimii 20 de ani.
Rinita alergică este mai frecventă la tineri, ea înregistrând un peak în jurul vârstei de 15-25 ani.
Factorii declanşatori ai rinitei alergice:
 Pneumoalergenii sunt cei mai frecvent incriminaţi în rinita alergică: polenuri, mucegaiuri, alergeni
domestici;
 Fumul de ţigară;
 Poluarea de tip urban: ozonul, oxizii de azot, dioxidul de sulf;
 Medicamentele: aspirina şi alte AINS.

Fiziopatologie
Mecanismul implicat în producerea rinitei alergice este cel al hipersensibilităţii de tip I.

Morfopatologie
Rinita alergică se caracterizează din punct de vedere macroscopic printr-o mucoasă palidă, tumefiată şi
umedă, iar din punct de vedere microscopic printr-un infiltrat inflamator alcătuit din mai multe celule, cele mai
importante fiind: eozinofilele, LT, mastocitele şi celulele epiteliale.
Diagnostic
Diagnosticul pozitiv al rinitei alergice se bazează pe:
 Anamneză care este esenţială pentru un diagnostic corect al rinitei, pentru aprecierea severităţii
acesteia şi a răspunsului la tratament. Pacienţii cu rinită alergică pot prezenta: strănut, rinoree, prurit, obstrucţie
nazală, diminuarea mirosului, ritm diurn, conjunctivită. Aceste simptome clinice trebuie să fie prezente de minim
2 ani şi să dureze peste 1 oră/zi, în majoritatea zilelor. Tot anamneza trebuie să evidenţieze un istoric familial sau
personal de atopie.
 Examinarea nazală (ORL) este obligatorie la pacienţii cu rinită alergică perrsistentă.
 Teste diagnostice:
 in vivo şi in vitro pentru detectarea moleculelor de IgE libere sau legate de celule;
 teste cutanate de hipersensibilitate imediată pentru demonstrarea reacţiei alergice IgE
mediate;
 determinarea IgE alergen specifice;
 teste de provocare nazală cu alergeni se utilizează într-o măsură mai mică în practica
medicală;
 eozinofilele din sângele periferic sau /şi din secreţia nazală;
 metodele imagistice: tomografie computerizată, rezonanţă magnetică sunt utile pentru
diagnosticul diferenţial sau al complicaţiilor, precum şi în scop de cerecetare – sunt rar utilizate
în practică.

Tratament

68
Tratamentul rinitei alergice include:
 Evitarea alergenului trebuie să fie o parte integrantă a strategiei de tratament. Există unele reguli
generale de reducere a expunerii la diferite alergene.
De exemplu pentru reducerea expunerii la polen:
 se poate urmări concentraţia în aerul atmosferic pe teletext, la diferite linii telefonice, pe
internet;
 vacanţele se vor petrece în zone cu concentraţie de polen mai redusă: (ex la mare, la munte);
 locuinţele vor fi aerisite numai seara când concentraţia de polen este mai mică;
 se vor utiliza sisteme de aer condiţionat cu filtre speciale;
 se vor purta ochelari de soare.
Pentru reducerea expunerii la acarienii din praful de casă vor fi urmate regulile de mai jos:
 se va renunţa la obiectele care reţin praful (covoare, mochete, bibelouri, cărţi, etc);
 lenjeria de pat va fi spălată săptămânal la temperatiri de peste 60°C;
 pernele, plapuma, salteaua vor fi îmbrăcate în materiale impermeabile pentru acarieni.

 Tratamentul farmacologic cuprinde următoarele clase de medicamente:


 Antihistaminice H1 de generaţia a II-a, nesedative cu administrare orală: Loratadina
(Claritin), Desloratadina (Aerius), Fexofenadina (Telfast, Allegra), Ebastina (Kestine), Cetirizina
(Zyrtec), Azelastina (Allergoldil), etc.
 Antihistaminice H1 intranazale,
 Corticosteroizi intranazali,
 Cromone intranazal,
 Antileucotriene.
 Imunoterapie specifică:
 subcutanată,
 sublinguală,
 nazală.
Imunoterapia specifică în rinita alergică:
 ITS este eficientă dacă se aplică pe cazuri selecţionate,
 se efectuează cu vaccinuri standardizate .

Imunoterapia specifică subcutanată se indică la:


 pacienţii ale căror simptome nu sunt controlate de terapia farmacologică convenţională;
 pacienţii la care antihistaminicele H1 orale şi farmacoterapia intranazală nu controlează optim
simptomele;
 bolnavii care nu doresc tratament farmacologic;
 pacienţii la care tratamentul farmacologic are efecte secundare nedorite,

Imunotarapia specifică cu doze mari intranazale şi sublinguale - înghiţite:

69
 se indică la pacienţii care au dezvoltat efecte secundare sau refuză imunoterapia subcutanată;
 se pot utiliza doze de cel puţin 50-100 ori mai mari decât dozele utilizate pentru ITS subcutanată;
 indicaţiile sunt aceleaşi cu ale ITS subcutanată.

Tabelul 7. Efectul terapiei asupra simptomelor rinitei (după van Cauwenberge)

Strănut Rinoree Obstrucţie Prurit nazal Simptome


nazală oculare
Antihistaminice H1
 Oral
 Intranazal ++ ++ + +++ ++

 Intraocular ++ ++ + ++ 0
0 0 0 0 +++
Corticoizi
 Intranazal +++ +++ +++ ++ ++
Cromone
 Intranazal + + + + 0
 Intraocular 0 0 0 0 +
Decongestionante
 Intranazal 0 0 ++++ 0 0
 Oral 0 0 + 0 0
Anticolinergice 0 ++ 0 0 0
Antileucotriene 0 + ++ 0 ++

10.3.2. ASTMUL BRONŞIC

Definiţie.
”Astmul bronşic reprezintă o boală inflamatorie cronică a căilor aeriene în care sunt implicate o serie de
celule dintre care cele mai importante sunt: mastocitele, eozinofilele şi limfocitele T. Această inflamaţie produce, la
indivizii susceptibili, episoade recurente de wheezing, dispnee, senzaţie de constricţie toracică şi tuse, mai ales
noaptea sau dimineaţa devreme. Aceste simptome se asociază cu o limitare a fluxului de aer, difuză, dar variabilă
care este reversibilă spontan sau după tratament. Inflamaţia cronică a căilor aeriene produce, de asemenea o
creştere a reactivităţii căilor respiratorii la diferiţi stimului (OMS, Programul Internaţional „Global Initiative for
Asthma - GINA, revizuit 2002).

Etiologie
La apariţia şi dezvoltarea astmului bronşic concură o serie de factori genetici şi de mediu.
Implicarea factorilor genetici în această boală se bazează pe o serie de argumente şi anume:
 s-a constatat existenţa unei aglomerări familiale la bolnavii astmatici;

70
 concordanţa mai mare a bolii la gemenii monozigoţi decât la cei dizigoţi;
 studii genetice au evidenţiat faptul ca astmul bronşic este o boală cu transmitere poligenică în care sunt
implicate gene de la nivelul:
 Cromozomului 5q31-q33 unde sunt situate genele canditate pentru reglarea sintezei IgE, gene ale
IL-4, IL- 13;
 Cromozomului 11q unde se află genele de sinteză a subunităţii beta a receptorului de mare afinitate
pentru IgE;
 Cromozomul 12 conţine gena pentru sinteza interferonului gamma- care este semnal negativ
reglator;
 Cromozomul 6 unde sunt situate genele sistemului major de histocompatibilitate clasa a II-a (MHC
II);
 Cromozomul 14 conţine gena pentru receptorul celulelor T (TCR).

Factorii de mediu care concură la apariţia astmului bronşic sunt:


 Alergenii cei mai frecvenţi implicaţi în etiologia astmului bronşic sunt cei din praful de casă. Praful
de casă este un amestec complex de mai mulţi alergeni dintre care acarienii sunt cei mai frecvent sensibilizanţi (la
peste 90% dintre astmatici). Dintre speciile de acarieni cel mai răspândit este Dermatophagoides pteronyssinus. Pe
lângă acarieni praful de casă mai conţine şi gândaci de bucătărie, mucegaiuri etc.
 Pe lângă alergenii din praful de casă s-a constatat în ultimii ani o creştere a sensibilizării la perii de
animale de apartament: pisică, câine, hamster, etc.
 Unele substanţe de la locul de muncă pot declanşa crizele de astm bronşic: făina, tiocianaţii, acidul
anhidric.
 Aspirina şi alte AINS pot declanşa crize de astm bronşic. Triada Widal este o entitate care cuprinde
polipi nazali, astm bronşic şi intoleranţă la AINS.
 Efortul fizic şi aerul rece pot declanşa şi ele crize de astm bronşic.

Dintre factorii precipitanţi ai asmului bronşic amintim:


 Infecţiile virale mai ales cu: VRS, rhinovirusuri, coronavirusuri, virusuri gripale;
 Infecţiile bacteriene – s-a sugerat implicarea infecţiilor cu Mycoplasma pneumoniae şi
Streptoccocus Pneumoniae în declanşarea crizelor de astm la adult;
 Factori atmosferici: ceaţa, aerul rece, furtuna;
 Factori iritanţi: parfumuri, fum, poluare;
 Refluxul gastroesofagian;
 Factori psihici: emoţii, râsul;
 Poluarea locuinţei: produşii rezultaţi prin arderea substanţelor în maşinile de gătit, sobe cu lemn,
fumul de ţigară, compuşi organici volatili eliberaţi de produsele utilizate în casă.
.

71
Fiziopatologie
Mecanismul de producere al astmului bronşic alergic este cel al hipersensibilităţii imediate (de tip I).
Factorii etiologici (alergenii) stimulează limfocitele T CD4 (Th2) şi induc astfel sinteza de IL-4 şi IL-13 care
vor determina sinteza de IgE specifice de către LB. IgE sintetizate astfel se vor fixa pe suprafaţa mastocitelor şi a
bazofilelor prin intermediul receptorului de mare afinitate pentru IgE de pe suprafaţa acestor celule. La un nou
contact cu alergenul sensibilizant acesta se va lega în reţea de IgE fixate deja pe celule ceea ce va determina
degranularea celulelor cu eliberarea mediatorilor preformaţi şi a mediatorilor de novo. De asemenea se vor elibera
o serie de citokine cu rol chemoatractant şi se vor activa molecule de adeziune care favorizează migrarea celulelor
proinflamatoirii (eozinofile, neutofile, etc). Aceste celule vor fi şi ele activate şi se vor elibera şi mediatorii
conţinuţi în granulele lor. Acesti mediatori amplifică inflamaţia şi o transformă într-un proces cronic. Eozinofilele
prin substanţele biologic active eliberate din granulele lor (ECP, MBP, etc) determină alterarea epiteliului bronşic
ceea ce favorizează penetrarea unei noi cantităţi de alergen.

Morfopatologie
Studii efectuate pe biopsii bronşice de la pacienţii astmatici au pus în evidenţă o serie de modificări şi
anume:
 Pereţii căilor aeriene sunt îngroşaţi prin vasodilataţie şi edem;
 Musculatura netedă din căile respiratorii este hipertofiată;
 Secreţii mucoase şi detritusuri celulare care obstruează unele căi respiratorii şi care dau aspectul
gălbui al sputei în absenţa unei infecţii bacteriene;
 Glandele din mucoasă sunt hipertrofiate;
 În submucoasă se constată un infiltrat inflamator cronic cu limfocite, eozinofile activate şi
neutrofile;
 Deteriorarea epiteliului bronşic, creşterea depunerii de colagen sub membrana bazală, activarea
angiogenezei, hipertrofia musculaturii netede şi hipertrofia glandelor mucoase;
 Toate aceste modificări descrise mai sus cu timpul devin ireversibile şi au fost încadrate în
procesul de remodelare a căilor respiratorii din astmul bronşic.

Diagnosticul
Diagnosticul pozitiv al astmului bronşic se pune pe baza:
 Anamnezei care deseori este extrem de sugestivă şi care evidenţiază:
 Crize de dispnee paroxistică, expiratorie, însoţită de wheezing. Aceste crize pot fi precedate
de simptome nazale (prurit, rinoree) şi pot înceta spontan sau sub tratament bronhodilatator.
 Crizele de dispnee pot fi însoţite de tuse care iniţial este seacă, apoi devine productivă cu
expectoraţie seromucoasă, redusă cantitativ, aderentă de vas. Uneori sputa poate fi tipică cu
prezenţa spiralelor Kurshman .
 Accesele astmatice apar cel mai frecvent noaptea sau dimineaţa devreme. Alteori apar la
intervale scurte (10-30 minute) după expunere la alergen sau consum de medicamente.

72
 Unii bolnavi pot prezenta doar tuse seacă, nocturnă sau la expunerea la alergen sau la
iritanţi.

 Examenul obiectiv al bolnavului astmatic pune în evidenţă:


 Semne ale terenului atopic: rino-conjunctivită, dermatită atopică;
 În timpul crizei pacientul este în ortopnee, toracele este hiperinflat, cu murmur vezicular
înnăsprit, cu expir prelungit, raluri ronflante şi sibilante diseminate pe ambele arii pulmonare;
 Cel mai frecvent pacientul este bradipneic dar poate avea şi zgomotele cardiace normale sau
să fie chiar tahipneic;
 În crizele severe apare cianoza, semnn de insuficienţă respiratorie, pacientul este extrem de
dispneic, iar examenul obiectiv pune în evidenţă un „un torace liniştit” datorită unei
bronhoconstricţii generalizate severe care nu permite pătrunderea aerului. Frecvent în aceste
accese apare tahicardie, tahiaritmie, cianoză severă.

 Investigaţiile paraclinice utile în astmul bronşic sunt:


 Spirometria care investighează funcţia pulmonară, fiind cea mai utilă metodă paraclinică în
diagnosticul astmului bronşic.
 În criză spirometria evidenţiază un sindrom obstructiv (scăderea VEMS şi a IPB, creşterea
rezistenţei la flux, obstrucţia căilor aeriene mici).
 În afara crizei spirometria poate fi normală. În cazul în care VEMS-ul este normal se vor
efectua probe de bronhoconstricţie nespecifică sau specifică cu alergenul incriminat. Testul de
bronhoconstricţie nespecifică se face prin inhalarea unor substanţe bronhoconstrictoare ca
histamina, metacolina sau după efort fizic. Evaluarea testelor de bronhoconstricţie se face prin
măsurarea concentraţiei de metacolină sau histamină care determină scăderea VEMS-ului cu
20% faţă de valoarea iniţială. Un test pozitiv are semnificaţia existenţei unei hiperreactivităţi
bronşice.
 Dacă VEMS-ul este de la început scăzut se va administra un beta 2-agonist cu durată scurtă
de acţiune şi se urmăreşte creşterea VEMS-ului.
 Variabilitatea VEMS-ului este un argument puternic în favoarea diagnosticului de astm
bronşic.
 Radiografia pulmonară pune în evidenţă hipertransparenţă pulmonară sau mai rar atelectazii
pasagere. Uneori examenul radiologic pulmonar este normal.
 Testarea cutanată şi dozarea concentraţiei IgE în sânge evidenţiază IgE totale crescute şi
specifice evidente, ceea ce confirmă etiologia astmului bronşic.
 În criza de astm bronşic apare hipoxemie cu sau fără hipercapnie, care atunci când apare este
un semn de gravitate a crizei sau de diagnostic a stării de rău astmatic.
 De asemenea în criza de astm bronşic sunt crescute cysteinyl-leucotrienele sanguine sau
urinare, proteina cationică a eozinofilului (care este utilă în monitorizarea inflamaţiei).
 Eozinofilele sanguine de obicei sunt crescute dar nu este obligatoriu, în schimb eozinofilele
în lavajul brohoalveolar sunt totdeauna prezente.
73
 În crizele severe de astm bronşic pot apare modificări EKG (tahiaritmii, încărcare
ventriculară dreaptă) care au un caracter tranzitoriu.
 În cazul în care evoluţia bolii este cronică apar modificări EKG de cord pulmonar cronic.
 Odată stabilit diagnosticul de astm bronşic următoarea etapă este aceea de încadrare într-un
grad de severitate a bolii.

Tabelul 8. Clasificarea astmului bronşic în funcţie de severitate, indiferent de etiologie (GINA)

Simptome diurne Simptome nocturne VEMS şi PEF


Treapta 1-a Simptome<1dată/săptămână Simptome < 2crize/lună >80% din valorile
Astm bronşic Pacient asimptomatic între crize teoretice (prezise)
intermitent variabilitate<20%
uşor
Treapta 2-a Simptome>1dată/săptămână, Simptome > 2 ori/lună > 80% din valorile
Astm bronşic dar nu <1 dată/zi prezise
persistent uşor Crizele pot afecta activitatea variabilitate
20-30%
Treapta 3-a Simptome zilnice Simptome>1dată/săptămână 60-80% din valorile
Astm bronşic Utilizarea zilnică a prezise
persistent beta 2 – agoniştilor variabilitate > 30%
moderat Crizele limitează activitatea
Treapta 4-a Permanent < 60% din valorile
Astm bronşic Activitate fizică limitată Frecvente prezise
persistent variabiliate > 30%
sever

Prezenţa uneia din caracteristicile severităţii este suficientă pentru a include pacientul în categoria respectivă.
Pacienţii clasificaţi cu astm bronşic grav includ şi pacienţii cu crize grave intermitente.
Când pacientului i se administrează deja un tratament, clasificarea gravităţii trebuie să aibă la bază
caracteristicile clinice existente şi treapta regimului de administrare zilnică a medicaţiei la acea dată.

Printre dificultăţile de diagnostic ale astmului bronşic se numără:


 În cazul în care simptomul dominant este tusea recurentă sau persistentă sau wheezing-ul, în
special la copii mici, aceştia sunt de cele mai multe ori diagnosticaţi greşit cu bronşită sau pneumonie şi astfel li se
administrează un tratament ineficace.
 Astmul bronşic trebuie avut în vedere în situaţia în care răcind, pacientul prezintă simptome mai
ales la nivel pulmonar, durata afecţiunii depăşeşte 10 zile sau dacă medicamentele antiastmatice au un efect mai
bun asupra evoluţiei bolii.

74
 Fumătorii şi cei diagnosticaţi cu BPOC pot avea simptome asemănătoare cu ale astmului.
Îmbunătăţirea PEF după tratament antiastmatic serveşte la diagnostic.
 Muncitorii care s-au expus la locul de muncă la substanţe chimice volatile sau la substanţe care
provoacă alergii pot suferi de astm bronşic şi să fie greşit diagnosticaţi cu bronşită cronică sau BPOC. Măsurarea
PEF-ului la domiciliu şi la locul de muncă, evitarea strictă a expunerii, tratamentul precoce sunt esenţiale.
 Crizele de astm bronşic pot fi uneori greu de diagnosticat. De exemplu, dispneea, durerile
toracice, wheezing-ul mai pot fi cauzate de crup, bronşită, infarct şi afecţiuni ale corzilor vocale. Utilizarea
spirometriei, stabilirea reversibilităţii simptomelor după administrarea de bronhodilatatatoare şi evaluarea istoriei
crizei (de exemplu dacă a fost declanşată sau nu de expuneri la triggeri cunoscuţi astmatici) ajută la diagnosticare.
Radiografia toracică exclude o infecţie, leziuni grave ale căilor respiratorii, afecţiuni congestive ale inimii sau
aspiraţia de corp străin.

Diagnostic diferenţial
Cele mai importante afecţiuni care evoluează cu dispnee şi care trebuie să intre în diagnosticul diferenţial al
astmului bronşic sunt:
 Bronhopneumopatia cronică obstructivă care apare însă mai frecvent după 40 de ani, la fumători
şi se manifestă clinic predominant prin tuse şi expectoraţie;
 Aspiraţie de corpi străini;
 Fibroza pulmonară;
 Alveolite alergice extrinseci;
 Vasculite: Churg-Strauss, granulomatoza Wegener;
 Aspergiloza bronhoalveolară.

Complicaţii:
 Starea de rău astmatic care se manifestă prin crize severe cu durată peste 24 ore, care nu cedează la
medicaţia uzuală corect administrată.
 Crizele severe pot evolua spre insuficienţă respiratorie;
 Pneumomediastin produs prin ruperea pereţilor alveolari;
 Pneumotorace;
 Pneumonii sau bronhopneumoni,i prin suprainfectare bacteriană;
 Cord pulmonar cronic, prin evoluţie cronică a bolii.

Obiectivele unui management optim al astmului sunt:


 simptome minime sau inexistente, inclusiv simptomele nocturne;
 crize de astm minime;
 lipsa vizitelor de urgenţă la spital;
 tratament minim;
 activitate fizică în limite normale şi posibilitatea practicării unui sport;

75
 o funcţie pulmonară aproape normală;
 efecte secundare minime sau chiar inexistente ale medicaţiei.
Tratament
Îngrijirea adecvată a pacientului astmatic poate preveni majoritatea crizelor, poate face ca pacientul să fie
asimptomatic în timpul zilei şi chiar noaptea şi să-şi menţină activitatea zilnică. Conform ghidului GINA
programul de management al astmului bronşic include şase părţi:

Partea 1. Educarea pacienţilor în vederea colaborării pentru îngrijirea astmului.


Partea 2. Evaluarea şi monitorizarea gravităţii astmului.
Partea 3. Evitarea expunerii la factori de risc.
Partea 4. Stabilirea planurilor individuale de administrare a medicamentelor pentru managementul
pe termen lung.
Partea 5. Stabilirea planului individual de management al crizelor de astm.
Partea 6. Asigurarea măsurilor de întreţinere.

Partea 1. Educarea pacientului în vederea colaborării pentru îngrijirea astmului.


Pacienţii pot şi trebuie să fie implicaţi activ în managementul astmului bronşic pentru prevenirea
problemelor ce pot apărea .
Ei pot învăţa:
 să evite factorii de risc;
 să-şi administreze corect medicaţia:
 să cunoască medicamentele care controlează astmul şi pe cele care ameliorează rapid criza;
 să-şi monitorizeze PEF-ul la domiciliu;
 să cunoască semnele agravării astmului şi să ia măsurile necesare;
 să ştie unde să caute asistenţă medicală dacă este nevoie;
 să participe alături de medic la alcătuirea unui plan individual de management al astmului care să
fie corect din punct de vedere medical şi acceptabil din punct de vedere practic.

Un plan de management al astmului obligatoriu va cuprinde:


 Controlul pe termen lung al astmului:
 factorii de risc ce trebuie să fie evitaţi;
 medicamentele ce trebuie să fie administrate în fiecare zi.
 Controlul crizei de astm bronşic;
 Pacientul trebuie să recunoască semnele de agravare a astmului cum ar fi: intensificarea tusei,
dureri pectorale, respiraţie şuierătoare şi dificilă, tulburări de somn sau PEF-ul mai mic decât cea mai bună valoare
personală în ciuda creşterii dozei de medicamente;
 Pacienţii trebuie să ştie cum să trateze un astm agravat. Se va face o listă cu denumirile şi
dozele de medicamente care produc ameliorarea rapidă a crizei şi când trebuie folosite;

76
 Pacienţii să ştie când şi cum este nevoie de asistenţă medicală. Se va înmâna pacientului o
listă cu indicatorii de severitate ai astmului, cum ar fi: o criză brusc instalată, tulburări de respiraţie în
repaus sau sentimentul de panică, un PEF sub nivelul specificat, sau o istorie de crize grave. Se va face
de asemenea o listă cu denumirea, adresa şi numărul de telefon ale cabinetului medical, ale clinicii sau
ale spitalului.
 Se vor utiliza diverse metode educative în funcţie de pacient: discuţii cu medicul, cu asistenta
medicală, demonstraţii practice, materiale scrise, şedinţe în grup, casete video sau audio, etc.

Partea 2. Evaluarea şi monitorizarea severităţii astmului.


Controlul astmului pe termen lung necesită o îngrijire şi o monitorizare atentă. Această monitorizare
include analizarea simptomelor şi măsurarea funcţiei pulmonare (se preferă spirometria, iar când aceasta nu este
posibilă se va monitoriza PEF-ul), monitorizare care se va face la fiecare vizită a medicului alături de analizarea
simptomelor.

Un PEF care depăşeşte constant 80% din valoarea optimă a pacientului respectiv sugerează un control bun.

Monitorizarea PEF-ului la domiciliu îi poate ajuta pe pacienţi să recunoască precoce semnele de agravare a
astmului (un PEF mai mic de 80% din valoarea optimă), înainte de apariţia simptomelor şi să acţioneze prompt în
funcţie de planul lor individual de management. Chiar şi atunci când astmul este sub control, vizitele regulate la
medic sunt esenţiale. Această colaborare medic-pacient asigură o mai bună compliaţă la tratament.

Partea 3. Evitarea expunerii la factorii de risc.


Evitarea expunerii la factorii de risc este esenţială pentru îmbunătăţirea controlului asupra astmului şi pentru
reducerea necesităţii de administrare a medicamentelor.
Redăm mai jos câteva din aceste metode (după GINA).

Tabelul 9. Principalii factori de risc ai astmului bronşic şi acţiunile de reducere a expunerii (după
GINA, 2000)

Factori de risc Acţiuni de reducere a expunerii


Praful de casă Se va spăla săptămânal lenjeria de pat, păturile şi
se vor usca la soare. Feţele de pernă şi plapumă
trebuie să fie etanşe şi din materiale impermeabile
pemtru acarieni, covoarele, mochetele se vor
înlocui cu parchet, gresie, linoleum mai ales în
dormitoare. Se vor utiliza pe cât posibil
aspiratoare cu filtru.
Fumul de ţigară Feriţi-vă de fumul de ţigară. Pacienţii şi părinţii
nu trebuie să fumeze.
Animalele cu blană Se vor îndepărta din locuinţă animalele de
apartament
77
Gândacii de bucătărie Curăţenia se va face cât mai des, se vor utiliza
spray-uri pesticide – însă doar atunci când
pacientul nu este în casă
Polenul şi mucegaiurile din exterior Ferestrele şi uşile se vor închide cât mai etanş şi
pacientul va rămâne în casă atunci când nivelul de
polen sau mucegai este extrem de ridicat
Activităţi fizice Nu se vor evita activităţile fizice ci doar se vor
preveni simptomele prin inhalarea unui beta 2–
agonist cu acţiune rapidă, a unei cromone, sau a
unui inhibitor de leucotriene înainte de efort
Medicamente La pacienţii astmatici nu se vor administra beta-
blocante, aspirină sau alte AINS în cazul în care
acestea provoacă simptome de astm
Mucegaiurile de interior Se va reduce umiditatea din casă şi se va curăţa
frecvent orice zonă umedă

Partea 4. Stabilirea unor planuri individuale de medicaţie pentru managementul pe termen lung
Astmul persistent este controlat mai eficient de tratamentul pe termen lung care reduce/suprimă inflamaţia.
Agenţii anti-inflamatori, în special glucocorticoizii inhalatori, reprezintă în momentul de faţă cea mai eficientă
terapie pe termen lung, care reduce frecvenţa crizelor de astm.
În stabilirea terapiei specifice determinante sunt resursele locale şi împrejurările caracteristice fiecărui
pacient în parte.

Pentru obţinerea controlului astmului există două abordări:


 Stabilirea de urgenţă a controlului printr-o terapie agresivă. Astfel la tratamentul care corespunde
nivelului de gravitate al astmului pacientului se adaugă un tratament pe perioadă scurtă cu corticosteroizi oral
şi/sau o o doză mai mare de glucocorticoizi inhalatori, plus beta 2-agonist cu durată lungă de acţiune.
 Începerea tratamentului cu pasul corespunzător gravităţii şi apoi dacă este cazul se va intensifica
tratamentul.

În general controlul astmului se obţine mai rapid cu ajutorul primei abordări descrise.
Dacă pe o perioadă de cel puţin trei luni astmul este controlat tratamentul se va reduce treptat până la limita
inferioară a medicaţiei care controlează simptomele.
După ce astmul este controlat se va monitoriza tratamentul la fiecare 3-6 luni.

Vom reda mai jos principalele clase de medicamente utilizate în controlul pe termen lung al astmului
bronşic:
 Glucocorticosteroizi inhalatori:
 Beclometazonă
 Budesonid
 Flunisolid

78
 Fluticason
 Triamcinolon
 Glucocorticoizi tablete sau sirop:
 Hidrocortizon
 Metilprednisolon
 Prednisolon
 Prednison
 Cromoglicat de sodiu:
 Cromolyn
 Lomudal
 Nedocromil:
 Tilade
 Beta 2-agonişti cu acţiune de lungă durată inhalatori:
 Formoterol
 Salmeterol
 Beta 2-agonişti cu acţiune de lungă durată, tablete cu eliberare prelungită:
 Salbutamol
 Terbutalin
 Teofilină cu eliberare prelungită:
 Teofilină
 Aminofilină
 Metilxantină
 Antileucotriene:
 Montelukast
 Pranlukast
 Zafirlukast
 Zileuton

Principalele medicamente utilizate în criza de astm bronşic sunt:


 Beta 2-agonişti cu acţiune de scurtă durată:
 Albuterol
 Bitolterol
 Fenoterol
 Izoetarină
 Metaproterenol
 Pirbuterol
 Salbutamol
 Terbutalină
 Anticolinergice:

79
 Bromură de ipratropiu
 Bromură de oxitropiu
 Teofilină cu acţiune de lungă durată:
 Aminofilină
 Epinefrină:
 injecţii cu adrenalină

Partea 5. Stabilirea planului individual de management al crizelor de astm bronşic.


Crizele de astm bronşic se manifestă prin accentuarea progresivă a dispneei, tuse, wheezing sau dureri
toracice. În stabilirea planului individual de management al crizelor de astm bronşic se vor avea în vedere
următoarele reguli:
 Nu se va subestima gravitatea unei crize de astm bronşic; crizele grave pot pune în pericol viaţa
pacientului;
 Pacienţii care prezintă risc crescut de deces cauzat de astm sunt:
 cei cu antecedente de astm aproape fatal;
 cei spitalizaţi sau care au fost internaţi de urgenţă pentru astm în ultimul an, sau care au fost
intubaţi;
 cei cărora li se administează sau care au renunţat de curând la glucocorticosteroizi orali;
 cei dependenţi de beta 2- agonişti inhalatori cu acţiune rapidă;
 cei cu antecedente psiho-sociale sau cei care neagă boala şi gravitatea ei;
 cei cu antecedente de non-complianţă la planul de medicaţie contra astmului.

Pacienţii trebuie învăţaţi să apeleze de urgenţă la asistenţa medicală în cazul în care:


 criza este severă:
 apare senzaţia de sufocare, este agitat, ameţit sau confuz, are bradicardie sau o rată a respiraţiei mai mare
de 30/minut;
 are wheezing;
 este tahicardic (puls peste 120 b/minut);
 PEF mai mic de 60% din valoarea estimată sau din valoarea optimă personală chiar şi după tratament;
 pacientul este extenuat.

 răspunsul la tratamentul iniţial cu bronhodilatator nu este prompt şi susţinut decât după cel puţin 3 ore;
 nu se înregistrează nici o ameliorare în 2-6 ore după începerea tratamentului cu glucocorticosteroizi oral;

 se înregistrează o înrăutăţire a situaţiei;

 crizele de astm necesită un tratament de urgenţă:


 Doze adecvate de beta 2-agonişti inhalatori cu acţiune rapidă sunt esenţiale;

80
 Glucocorticosteroizii orali introduşi precoce în cursul crizelor moderate sau severe ajută la
reversibilitatea inflamaţiei şi grăbesc vindecarea;
 La spital se administrează oxigen în cazul în care pacientul este hipoxic;
 Metilxantinele nu sunt recomandate în combinaţie cu doze mari de beta 2-agonişti
inhalatori. În cazul în care pacientului i s-a administrat deja teofilină în doze zilnice, înainte de a
mai administra altă doză de teofilină cu acţiune de scurtă durată trebuie măsurată concentraţia
acesteia în sânge.

Dintre manevrele nerecomandate în timpul crizei amintim:


 Sedativele se vor evita cu desăvârşire;
 Mucoliticele se vor administra cu prudenţă pentru că pot înrăutăţi tusea;
 Hidratarea cu un volum mare de lichide;
 Antibioticele (excepţie doar la cazurile care suferă şi de pneumonie sau de infecţii bacteriene cu
altă localizare).
Monitorizarea răspunsului la tratament se va face prin evaluarea simptomelor şi a PEF-ului.
La spital se va măsura de asemenea şi saturaţia de oxigen a sângelui arterial.

Tabelul 10. Tratamentul pe termen lung al astmului bronşic (după GINA)

Gradul de severitate al Tratament preventiv pe Tratament pentru ameliorarea


astmului bronşic termen lung rapidă a crizei
Beta 2-agonist inhalator la
Treapta 1 Nu este necesar nevoie (nu>1/săptămână)
Profilactic: beta 2-agonist
Astm bronşic intermitent inhalator sau cromone anterior
expunerii la alergen
Medicaţie zilnică:
Corticosteroizi inhalator
Treapta a 2-a 200-500 mcg sau
Cromone sau Beta 2-agonist inhalator la
Astm bronşic persistent uşor Beta 2-agonişti cu durată lungă nevoie (nu >3-4 ori /zi)
sau
Teofilină retard sau
Antileucotriene

81
Treapta 3-a Medicaţie zilnică: Beta 2- agonişti inhalatori la
Astm bronşic persistent Corticosteroizi inhalatori >500 nevoie (nu >3-4 ori/zi)
moderat mcg şi dacă este nevoie Beta 2-
agonist inhalator cu durată
lungă de acţiune sau
Beta 2-agonist oral cu eliberare
lentă sau
Teofilină retard sau
Antileucotriene (mai ales la cei
cu intoleranţă la AINS, la cei cu
bronhoconstricţie la efort)

Medicaţie zilnică:
Corticosteroizi inhalatori 800-
Treapta a 4-a 200 mcg sau mai mult şi
Beta 2-agonist inhalator cu
Astm bronşic persistent sever durată lungă de acţiune sau Beta 2-agonist inhalator la
Beta 2-agonist oral cu eliberare nevoie
lentă sau
Teofilină retard sau
Corticosteroizi oral

Partea 6. Asigurarea măsurilor de întreţinere.


Astmaticii au nevoie de o supraveghere de specialitate permanentă.
Pentru atingerea scopurilor terapeutice monitorizarea continuă a pacientului este esenţială. Odată ce astmul
este controlat, vizitele regulate de întreţinere la 1 - 6 luni rămân esenţiale.
În timpul acestor vizite se va analiza şi se va modifica după caz planul de tratament, medicaţia şi controlul
nivelului de astm.

Prognosticul bolnavilor cu astm bronşic alergic este în general bun.


Tratamentul medicamentos corect administrat şi cunoaşterea şi evitarea factorilor care agravează astmul
reduc mult riscul decesului.

În schimb calitatea vieţii pacientului astmatic este mult influenţată.

82
Capitolul 11

IMUNOTERAPIA SPECIFICĂ

Definiţie:

Conform Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii prin „imunoterapie specifică se înţelege modalitatea de


tratament care schimbă cursul unei alergii prin modificarea istoriei naturale sau a progresiunii unei boli
alergice”.
Imunoterapia specifică (ITS) a fost introdusă pentru prima dată în 1911 de către Noon şi Freeman pentru
tratamentul rinitei alergice la polen.
Mecanismul de acţiune al ITS nu este cunoscut cu exactitate nici până în prezent. Se ştie că ITS determină
sinteza unor anticorpi blocanţi de tip IgG4 care se cuplează cu alergenul şi astfel se reduce legarea cu IgE specific.
De asemenea ITS poate bloca Th2 şi devierea răspunsului imun spre Th1, precum şi secreţia unor citokine.

Indicaţiile imunoterapiei specifice:


 pacienţii a căror boală este cu certitudine IgE mediată;
 să existe o condiţionare certă între expunerea la alergen şi apariţia simptomatologiei;
 alergenul incriminat să nu poată fi evitat;
 pacienţii să prezinte sensibilizare la un număr redus de alergene;
 pacienţii la care tratamentul farmacologic corect aplicat nu a dat rezultate sau produce efecte
secundare inaccepatabile;
 evoluţia bolii să nu fie de lungă durată.

Afecţiunile care se pretează cel mai bine la ITS sunt:


 Alergia la venin de Hymenoptere;
 Rinita alergică moderată/severă;
 Conjunctivita alergică moderată/severă;
 Astmul bronşic persistent moderat;
 Alergia la polen;
 Alergia la praful de casă;
 Alergia la pisică;
 Alergia alimentară;
 Alergia la medicamente;
 Dermatita atopică;
 Alergia la mucegaiuri;
 Alergia la latex.

83
Contraindicţiile ITS:
 copii sub 5 ani pentru ITS subcutanată şi sub 2 ani pentru ITS sublinguală;
 prezenţa concomitentă a unor boli cronice severe: hepatită cronică, ciroză hepatică, boli renale,
boli cardio-vasculare;
 în cursul sarcini şi al alăptării;
 prezenţa unor boli autoimune, a unor boli maligne;
 tratament cu beta-blocante (anulează efectul adrenalinei);
 astm sever necontrolat de terapie.

Căi de administrare a ITS:


 parenterală (subcutanată),
 sublinguală,
 orală – în curs de evaluare,
 inhalatorie nazală –eficientă la adulţi,
 inhalatorie bronşică – nu este încă complet evaluată.

ITS subcutanată, cel mai frecvent utilizată, se administrează doar de către medicul specialist alergolog, într-
un serviciu dotat cu posibilitatea reanimării, datorită posibilităţii apariţiei şocului anafilactic. După vaccinare
pacientul se va ţine sub observaţie 30-60 minute.

Pentru reducerea reacţiilor adverse şi/sau scăderea intensităţii acestora se poate administra profilactic un
antihistaminic nesedativ. ITS se face cu doze progresiv crescânde de vaccin, iar tratamentul se menţine pe o
perioadă de 3-5 ani.

Substanţele cu care se face ITS se numesc vaccinuri alergenice sau extracte alergenice. Pentru obţinerea
unor rezultate bune este recomandat a se folosi preparate standardizate (cu alergen purificat, dozat). De asemenea
este preferabil ca ITS să se facă cu un singur alergen.

Reacţii adverse
În cursul ITS se pot produce o serie de reacţii adverse cum ar fi:
 Reacţii adverse locale: prurit, eritem, edem – sunt reacţii normale care pot apărea şi care nu pun
nici un fel de probleme. Se pot trata dacă intensitatea lor este supărătoare cu unguente locale antipruriginoase.
 Reacţii locale de sindrom când apare simptomatologie nazală, respiratorie. Sunt reacţii mai
severe care necesită tratament specific şi reducerea dozelor la următoarea administrare de vaccin. Dacă se menţin
la administrările ulterioare pot determina întreruperea ITS.
 Sistemice: şocul anafilactic este forma cea mai severă care poate apărea în cursul ITS. Tratamentul
acestuia reprezintă o urgenţă. Se va administra adrenalină, montarea garoului la nivelul braţului, reechilibrare
hidroelecrolitică, administrare parenterală de antihistaminic şi cortizon.

84
Capitolul 12

TERAPIA IMUNOMODULATOARE

Astăzi medicul practician are de ales în tratamentul bolilor imunologice între un număr mare de preparate
medicamentoase fiecare cu efect într-o anumită fază a răspunsului imun şi pe un anumit segment al sistemului
imun.
Substanţele imunomodulatoare sunt definite ca agenţi care pot modifica relaţia gazdă-agresor prin
influenţarea răspunsului biologic al gazdei.
Agenţii imunosupresori – sunt substanţe care realizează o modulare a activităţii uneia sau mai multor grupe
de celule în scopul contracarării unor efecte negative ale acţiunii acestora.
În funcţie de momentul ciclului celular pe care acţionează, agenţii supresori se împart în trei grupe:
 Categoria I – acţionează în fază celulară G0 şi sunt: corticoizi, azot-iperină, iradiere;
 Categoria II – acţionează în faza celulară S şi sunt reprezentaţi de: azatioprină, methotrexat,
ciclosporină, vincristină, daunorubicină;
 Categoria III – acţionează în faza celulară M şi sunt reprezentaţi de ciclofosfamidă.

Cercetări recente cu privire la modul de prezentare a antigenelor către limfocitul T au adus în centrul atenţiei
terapia imunomodulatoare cu anticorpi monoclonali. Tratamentul imunosupresiv cu anticorpi monoclonali este net
superior celorlalte tratamente amintite prin faptul că antigenele sunt definite precis şi sunt vizate exclusiv celulele
dorite.
În tabelul de mai jos am redat anticorpii monoclonali cel mai des folosiţi în ultimii ani
ca agenţi imunosupresivi în clinica umană.

Tabelul 11. Anticorpi monoclonali folosiţi ca agenţi imunosupresivi (după Dejica,1998)

Anticorpi
Ţinta Celulele afectate Aplicarea clinică
monoclonali

Complex Rejetul grefei cardiace


Anti-CD3 Limfocite T mature
CD3-TCR Psoriazis, diabet insulinodependent

Artrită reumatoidă, psoriazis, boala


Anti-CD4 CD4 Limfocite Th Crohn, scleroza multiplă, rejetul grefei,
nefrita lupică.
Limfocite T (70-
Artrita reumatoidă
Anti-CD5 CD5 80%)
Nefrita lupică
Limfocite B
Anti-CD7 CD7 LimfociteT activate Previn rejetul grefei renale

Anti-LFA-1 Cd11a Toate leucocitele Previn rejetul transplantului medular

85
Anti-ICAM1 CD54 Numeroase Prelungesc supravieţuirea grefei renale

Molecule Limfocite T Previn unele boli autoimune


Anti-MHC II
MHC II

Lanţul alfa
Artrită reumatoidă, diabet
al Limfocite T,B şi
Anti-IL-2R insulinodependent recent, previn rejetul
receptorului monocite activate
grefei, nefrita lupică
Il-2 (CD25)

Anti-IFN – - Artrită reumatoidă


IFN-gamma
gamma

TNF-alfa - Artrita reumatoidă


Anti-TNF-alfa

Anti-IL-6 IL-6 - Artrita reumatoidă, nefrita lupică

Agenţii imunostimulatori – îşi au indicaţia în cazul unor deficite imune calitative şi se administrează unui
organism sănătos sau bolnav cu un sistem umoral normal.
Medicamentele imunostimulante sunt numeroase, dar nu toate au indicaţii şi efecte bine stabilite.
Imunostimulantele de sinteză au o acţiune specifică imunomodulatoare, însoţită de multe ori de alte acţiuni
neimunologioce.
Un imunostimulator de sinteză larg folosit este levamisolul, care stimulează răspunsul imun celular, cu
precădere. Medicamentul potenţează activitatea Ly şi fagocitelor, stimulează activitatea şi proliferarea celulară.

Se foloseşte în:
 Infecţii recidivante pe fond de deficit imun calitativ;
 Boli autoimune cu imunodeficienţă;
 Tumori maligne – recent.

Cimetidina este un alt imunostimulamt de sinteză care stimulează răspunsul imun celular şi inhibă Ly Ts.
Se utilizează in:
 Tumori maligne,
 Imunodeficienţe tranzitorii (imunodeficienţa comună variabilă).

86
Imunostimulante biologice – sunt preparate din microorganisme sau prin procedee de extragere a unor
produşi activi.
Imunostimulantele microbiene sunt reprezentate de suspensii mono - sau polimicrobiene şi se folosesc
pentru stimularea sistemului imun în infecţii.

Au ca efecte:
 stimularea activării celulare;
 creşterea secreţiei de IL (IL-1, IL-2);
 stimularea secreţiei de anticorpi;
 accentuarea fagocitozei;
 creşterea activităţii complementului.

Ca produse polimicrobiene amintim:


 Polidin;
 Bronhodin;
 Cantastim;
Ele se folosesc mai ales în diverse infecţii, ca adjuvanţi ai terapiei antibiotice.

Principalele preparate monobacteriene folosite în clinică sunt:


 BCG;
 Corynebacterium parvum;
 Brucella abortus;
 Pseudomonas aeruginosa;
 Bordetella pertussis;
 Nocardia rubra.
Ele se folosesc mai ales în tumori maligne.

87