Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
„Gr. T. Popa” Ia i
Facultatea de Farmacie
Doctorand
Farm. AndreeaElena Mur ra u
IA I
2010
CUPRINS
INTRODUCERE ................................................................................. 3
PARTEA TEORETIC ................................................................. 5
I.Medicament antiinflamatoare ...................................................... 5
I.2. Antiinflamatoare nesteroidiene ..................................................... 5
I.3. Piroxicam ....................................................................................... 5
I.4. Tenoxicam ...................................................................................... 6
I.5. Meloxicam ..................................................................................... 7
I.6. Nimesulid ....................................................................................... 8
PARTEA EXPERIMENTAL ........................................................ 9
V. Metode analitice pentru determinareacantitativ a
piroxicamului ................................................................................... 9
V.1.Determinarea turbidimetric a piroxicamului folosind ca reactiv
acidul fosfomolibdenic......................................................................... 9
III.1.2. Stabilirea condi iilor optime de lucru ................................................ 9
V.1.3. Mod de lucru................................................................................... 11
V.1.4. Validarea metodei de analiz ........................................................... 11
V.1.5. Aplica ii analitice a metodei turbidimetrice de determinare a
piroxicamului ............................................................................................ 12
V.2. Determinarea turbidimetric a piroxicamului folosind ca reactiv
acidul fosfowolframic ........................................................................ 14
V.2.2. Stabilirea condi iilor optime de reac ie ............................................ 14
V.2.3. Mod de lucru................................................................................... 15
V.2.4. Validarea metodei de analiz ........................................................... 16
V.2.5. Aplica ii analitice ............................................................................. 17
V.3. Electrozi membran ion selectivi pentru piroxicam baza i pe
compusul piroxicam triiodur ......................................................... 18
V.3.1.Material i metod ........................................................................... 18
V.3.2. Sinteza compusului piroxicam - triodur .......................................... 19
V.3.3. Solubilitatea în ap a compusului piroxicam triiodur .................... 20
V.3.4. Caracteristicile func ionale ale EMIS ................................................ 20
V.3.5. Mod de lucru................................................................................... 22
V.3.6. Validarea metodei de analiz ........................................................... 22
V.3.7. Aplica ii analitice ............................................................................. 23
VI. Metode analitice pentru determinarea cantitativ a
tenoxicamului ................................................................................ 25
1
VI.1. Determinarea turbidimetric a tenoxicamului folosind ca reactiv
acidul fosfomolibdenic....................................................................... 25
VI.1.2. Stabilirea condi iilor optime de lucru .............................................. 25
VI.1.3. Mod de lucru .................................................................................. 27
VI.1.4. Validarea metodei de analiz .......................................................... 27
VI.1.5. Aplica ii analitice ............................................................................ 28
VI.2. Determinarea turbidimetric a tenoxicamului folosind ca reactiv
acidul fosfowolframic ........................................................................ 29
VI.2.2. Stabilirea condi iilor optime de lucru .............................................. 29
VI.2.3. Mod de lucru .................................................................................. 31
VI.2.4. Validarea metodei de analiz .......................................................... 31
VI.2.5. Aplica ii analitice ............................................................................ 32
VI.3. Electrozi membran ion selectivi pentru tenoxicam baza i pe
compusul tenoxicam triiodur ........................................................ 33
VI.3.2. Sinteza compusului tenoxicam - triodur ........................................ 33
VI.3.3. Solubilitatea în ap a compusului tenoxicam triiodur .................. 34
VI.3.4. Caracteristicile func ionale ale EMIS ............................................... 34
VI.3.5. Mod de lucru .................................................................................. 35
VI.3.6. Validarea metodei de analiz .......................................................... 35
VI.3.7.Aplica ii analitice ............................................................................. 36
VII. Metode analitice pentru determinarea cantitativ a
meloxicamului ................................................................................... 38
VII.1. Determinarea turbidimetric a meloxicamului folosind ca reactiv
acidul fosfomolibdenic....................................................................... 38
VII.1.2. Stabilirea condi iilor optime de lucru ............................................. 38
VII.1.3. Mod de lucru ................................................................................. 40
VII.1.4. Validarea metodei de analiz ......................................................... 40
VII.1.5. Aplica ii analitice ........................................................................... 41
VIII. Metode analitice pentru determinarea cantitativ a
nimesulidului ................................................................................. 43
VIII.1. Determinarea spectrofotometric a nimesulidului folosind ca
reactiv fenolul .................................................................................... 43
VIII.1.2. Stabilirea condi iilor optime de lucru ............................................ 44
VIII.1.3. Mod de lucru ................................................................................ 46
VII.1.4. Validarea metodei de analiz ......................................................... 46
VIII.1.5. Aplica ii analitice .......................................................................... 48
IX. CONCLUZII GENERALE ............................................................... 49
BIBLIOGRAFIE SELECTIV ............................................................... 56
2
INTRODUCERE
Antiinflamatoarele reprezint o clas terapeutic neomogen cu
numero i reprezentan i. Denumirea corect a clasei ar fi:
antiinflamatoare - antipiretice - antialgice non-steroidiene. Este una
dintre cele mai frecvent utilizate clase de medicamente. Studii
statistice au aratat c 15% din popula ie folose te regulat AINS.
Prescrierile anuale de AINS sunt la valori înalte: 70 milioane în
SUA, 20 milioane în Anglia sau 10 milioane în Canada.
Utilizarea cronic a AINS cre te de pân la 10 ori rata de
apari ie a complica iilor, spitaliz rilor i deceselor datorate bolii
ulceroase. În SUA peste 100.000 de pacien i sunt spitaliza i anual
pentru complica ii digestive datorate utiliz rii AINS, iar rata anual a
deceselor prin complica ii gastrointestinale este de peste 15.000.
Antiinflamatoarele sunt substan e care au proprietatea de a
antagoniza în mod nespecific principalele manifest ri ale procesului
inflamator, indiferent de etiologie.
Mult timp nu s-a f cut nici o distinc ie net între ac iunea
analgezic , antiinflamatoare i antipiretic , probabil din
considerentul c , în general, apari ia inflama iei era acompaniat de
durere i febr . Ast zi, având la dispozi ie un arsenal atât de valoros
de antiinflamatori, avem libertatea de a alege în func ie de caz,
diferi i antiinflamatori, care, în secundar, prezint i o ac iune
analgezic . De exemplu, azi se cunoa te cu certitudine valoarea
analgezic a aspirinei, dar i cea antiinflamatoare (la doze mari), pe
când aminofenazona i metamizolul au efecte antiinflamatoare
slabe, dar sunt buni analgezici, antipiretici.
Tendin a diversific rii i a prolifer rii antiinflamatoarelor
nesteroidiene se explic i prin faptul c în ultimele decenii datele
despre procesul inflamator i în special despre mediatorii chimici ai
inflama iei s-au îmbun it considerabil, contribuind la elucidarea
mecanismelor de ac iune. Descoperirea ciclooxigenazei 2 (COX2) în
1991, care mediaz secre ia de prostaglandin , spre deosebire de
COX1, care apare în secre ia fiziologic , a contribuit la în elegerea i
aprofundarea mecanismelor de ac iune a antiinflamatoarelor
nesteroidiene. La ora actual se caut antiinflamatoare care s
ac ioneze cu predilec ie asupra COX2.[5]
3
SCOP I OBIECTIVE
4
PARTEA TEORETIC
I.Medicament antiinflamatoare
I.2. Antiinflamatoare nesteroidiene
I.3. Piroxicam
Piroxicam a fost produs pentru prima dat de Pfizer&Co si
studiat timp de aproape 15 ani fiind introdus în practica medical în
anul 1970.[7]
Piroxicam este 4-hidroxi-2metil-N-(2-piridil)-2H-benyotiazin-
3-carboxamid-1,1-dioxid.
Piroxicamul exist în dou forme diferite interconvertibile.
Sunt cristale polimorfe cu punct de topire de 196-198°C (forma
acilar ) i 199-201°C (forma cubic ). [9]
5
OH O
N N
H
N
H 3C S
O O
I.4. Tenoxicam
A fost introdus pe pia în anul 1981 de firma Roche (UK).
În prezent tenoxicam se g se te în numeroase preparate
farmaceutice sub form de comprimate, capsule, supozitoare i
flacoane injectabile.[16]
Tenoxicam este 4- hidroxi-2- metil - N- 2 piridil - 2H tieno
[23-e] - l,2 - tiazin-3 carboxamid - 1,1 - dioxid.[84]
6
Formula structural :
O O
S CH3
N
NH N
S
O OH
I.5. Meloxicam
Meloxicamul, este comercializat sub form de capsule, cu
denumirea MOBIC (7,5 i 15 mg) de c tre firma Boehringer
Ingelheim International GMBH din Germania, firm care de ine i
certificatul de înregistrare a produsului.[31]
Meloxicamul este 4 hidroxi 2 metil N (5 metil 1, 3
tiazol 2 il) 2 H 1, 2 benzotiazin 3 carboxamid 1, 1
dioxid.
Formula structural :
7
Formula empiric : C14H13N3O4S2 / Masa molar : 351,39. [3]
I.6. Nimesulid
Nimesulidul a fost produs pentru prima dat de c tre firma
Helsinn Healthcare SA din Elve ia, firm ce i-a asigurat
exclusivitatea mondial în 1976. În prezent nimesulidul este
comercializat în peste 50 de ri sub diferite denumiri.[37]
Formula structural :
NH SO2 CH 3
O
NO2
8
PARTEA EXPERIMENTAL
V. Metode analitice pentru determinareacantitativ a
piroxicamului
Obiective
Metodele spectrofotometrice i poten iometrice sunt accesibile
i rapide i de aceea au constituit un obiectiv important în
cercet rile noastre de instituire a unor noi metode de determinare
cantitativ pentru piroxicam.
9
În figura nr. 25. este prezentat spectrul de absorb ie al solu iei
de piroxicam 25 g/ml în acid clorhidric 1N i spectrul produsului de
reac ie 12,5 g/ml.
334 356
Absorb
0. A B
0.
0.
0.
0
25 27 30 32 35 37 40 42 45 Wavelength
Figura nr.25. Spectrul de absorb ie al piroxicamului în HCl 1N (A) λmax=333
nm; 25 g/ml) i spectrul produsului de reac ie (B) λmax=356 nm; 12,5 g/ml)
10
V.1.2.4.Concentra ia solu iei de lauril sulfat de sodiu
Solu ia de lauril sulfat de sodiu se adaug în mediul de reac ie
pentru a men ine cât mai mult în suspensie compusul greu solubil
ob inut. Pentru a stabili concentra ia optim a acestei solu ii s-a
ad ugat în mediul de reac ie 1 ml solu ie de lauril sulfat de sodiu de
concentra ii cuprinse între 0,01% i 1%.
Se constat c pentru domeniul de concentra ii studiat este
suficient 1 ml solu ie de lauril sulfat de sodiu de concentra iae 0,1%.
0.
A B
0. 24
(AU)
22
0.
27
0.
0
20 25 30 35 40 45 Wavelength
Figura nr.33. Spectrul de absorb ie al piroxicamului în HCl 1N (A) λmax=334
nm; 30 g/ml i spectrul produsului de reac ie (B) λmax=365 nm; 3 g/ml
14
Din analiza spectrului de absorb ie, se observ un maxim de
absorb ie al produsului de reac ie la lungimea de und de 365 nm.
Piroxicamul în acid clorhidric 1N prezint un maxim de absorb ie la
lungimea de und de 334 nm. Se observ o m rire a sensibilit ii de
detec ie, de aproximativ 10 ori, dovad fiind i valorile coeficien ilor
de absorban specific calcula i pentru piroxicam ( A11cm ,333 nm = 368 )
%
15
−2 ml solu ie acid clorhidric 1N;
−1 ml solu ie acid fosfowolframic 2%;
−1 ml solu ie lauril sulfat de sodiu 0,1%;
−Se cite te absorban a dup 20 minute la lungimea de und
de 365 nm în cuv de 1 cm fa de un martor preparat în
acelea i condi ii.
16
V.2.5. Aplica ii analitice
Metoda de determinare turbidimetric a piroxicamului ce
utilizeaz ca reactiv acidul fosfowolframic, a fost aplicat pentru
determinarea piroxicamului din comprimate, din pulbere pentru
solu ie oral i din solu ie injectabil .
17
V.3. Electrozi membran ion selectivi pentru piroxicam baza i
pe compusul piroxicam – triiodur
Piroxicamul în prezen a acidului clorhidric formeaz cu ionul
triiodur un preciptat de culoare brun închis, conform reac iei:
+
O O O O
S CH3 S CH3
I3-
N N
I-3
H +
+ H N
N N NH2
O OH O OH
V.3.1.Material i metod
18
V.3.1.2. Construc ia electrozilor membran ion – selectivi cu
matrice de polietilen
Electrozii ion selectivi au fost construi i utilizând materiale
accesibile oric rui laborator de analize. Pentru corpul electrodului s-a
folosit o eprubet din polietilen cu dimensiunile: lungime 7 cm i
diametru interior 9 mm.
La cap tul rotund al acesteia am realizat o perfora ie, pe axul
cilindrului, i o perfora ie pe partea lateral , la aproximativ 1 cm de
cap tul rotund. [59, 60]
La cel lalt cap al eprubetei s-a fixat membrana preparat a a
cum a fost descris în subcapitolul anterior (figura nr.45). Ca electrod
intern de referin se utilizeaz un electrod de Ag/AgCl.
La partea superioar a tubului din polietilen se afl un orificiu
care serve te la umplerea electrodului construit cu solu ia intern de
referin (o solu ie a de piroxicam de concentra ie de 10-5M realizat
într-o solu ie saturat de clorur de argint, pentru a m ri durata de
via a electrodului de referin intern). [57]
În imaginea din figura nr. 65 este prezentat electrodul
membran ion selectiv realizat, dup ad ugarea membranei selective.
Figura nr.45. Electrod ion selectiv Figura nr. 46. Electrodul membran
cu membran din polietilen ion selectiv de construc ie proprie
Electrod [ piroxicam]=10-8-10-1 M
piroxicam - selectiv µ = 1 (KNO3) Ag/AgCl
matrice polietilen pH = 1,2
20
Pentru determinarea func iei electrodice a electrodului cu
membran din polietilen ce are înglobat compusul piroxicam
triiodur m sur torile de poten ial s-au efectuat pe o serie de solu ii
de piroxicam de concentra ie 10-8-10-1 M.
În figura nr.48. este reprezentarea grafic a func iei electrodice
pentru electrodul cu membran piroxicam selectiv.
21
de m sur în cazul ajust rii pH-ului i a t riei ionice iar
2-aminopiridina deoarece reprezint principala impuritate care poate
ap rea în urma procesului de sintez .
Pentru calcularea coeficientului de selectivitate, K, se utilizeaz
metoda Srinivasan i Rechnitz. [55]
Se ob in valori foarte mici ale coeficientului de selectivitate
pentru ionii testa i i deci introducerea acestora în probele de testat
nu influen eaz calitatea determin rilor.
22
Ecua ia dreptei de calibrare este dat de rela ia:
E = – 24,64⋅pC + 345,1
24
VI. Metode analitice pentru determinarea cantitativ a
tenoxicamului
Obiective
În cercet rile întreprinse am urm rit instituirea i validarea
unor noi metode de determinare cantitativ pentru tenoxicam
precum i aplicarea acestor metode pentru determinarea
tenoxicamului ca substan activ din diferite tipuri de forme
farmaceutice.
25
354 369
0.
Absorbance
0. B
A
0.
(AU)
0.
A
0.
B
0.
0
25 27 30 32 35 37 40 42 45 Wavelengt
26
VI.1.2.4. Concentra ia solu iei de lauril sulfat de sodiu
S-a analizat câte 1 ml din fiecare solu ie etalon de tenoxicam
modificând concentra ia solu iei de lauril sulfat de sodiu de la 0,01%
pân la 1%.
Se constat c este suficient 1 ml de solu ie lauril sulfat de
sodiu de concentra ie 0,1%
27
Pentru estimarea preciziei s-au determinat:
Ø precizia sistemului pentru un num r de 10 determin ri,
RSD= 0,15%;
Ø repetabilitatea analizei (precizia metodei) pentru trei
solu ii independente la trei nivele de concentra ie diferite
pentru care RSD=1,67% cu un interval de încredere a
valorii medii cuprins în domeniul 99,79÷102,39 %;
Ø precizia intermediar pentru trei solu ii independente la
trei nivele de concentra ie diferite pentru care
RSD=1,97% cu un interval de încredere a valorii medii
cuprins în domeniul 98,89÷101,94%.
Pentru estimarea exactit ii s-a determinat reg sirea pentru un
num r de trei probe la trei nivele de concentra ie diferite ob inându-
se bias = 100,79% pe intervalul 97,55% 104,41%.
Au fost calculate limita de detec ie (LD = 0,44 µg/ml) i limita
de cuantificare (LC = 1,47 µg/ml) folosind estimarea acestor limite
pe baza devia iei standard i a pantei dreptei de regresie.
29
tututror reactivilor (volum final 5 ml) este de 5 g/ml i 35 g/ml
respectiv 1 µg/ml i 7 µg/ml.
365
0. 354
Absorbanc
0.
A
0.
0.
0. B
0.
20 25 30 35 40 45 Wavelengt
Figura nr.63. Spectrul de absorb ie al tenoxicamului în HCl 1N (A) λmax=354
nm; 20 g/ml i spectrul produsului de reac ie (B) λmax=365 nm; 5 g/ml
30
VI.2.2.2.Concentra ia optim a solu iei de acid clorhidric
S-au preparat cele dou solu ii etalon de tenoxicam (5 g/ml i
35 g/ml) în acid clorhidric de concentra ii diferite de la 0,1N pân la
3N. Se constat c pentru domeniul de concentra ii studiat solu iile
de tenoxicam se prepar în acid clorhidric 1N.
31
Figura nr.70. Dreapta de calibrare
32
Din datele experimentale se constat c valoarea medie a
con inutului în mg/comprimat (Reg sire medie = 99,05%) se
încadreaz în limitele impuse de FR X (20 mg ± 1,5 mg).
33
VI.3.3. Solubilitatea în ap a compusului tenoxicam –
triiodur
Solubilitatea se calculeaz conform formulei prezentat în
subcapitolul V.3.3. Se ob ine valoarea solubilit ii S = 0,199 mg
compus/25 ml, adic 7, 99 x 10-3 g/l.
34
VI.3.4.3. Efectul pH-ului
Pentru determinarea influen ei pH-ului asupra func ion rii
electrodului membran ion selectiv s-a modificat pH-ul prin
utilizarea unor solu ii tampon (pH=1,2 ÷ 10). Se constat c
domeniul de pH optim este între 1,2 i 2,0.
VI.3.7.Aplica ii analitice
36
Un num r de 5 comprimate se m run esc într-un mojar, iar
din pulberea ob inut se ia în lucru o cantitate echivalent la
aproximativ 33 mg tenoxicam (aproximativ 350 mg). Pulberea de
comprimate (a mg), se dizolv într-un volum de 100 ml acid
clorhidric 0,1N pe un agitator cu ultrasunete. Se filtreaz solu ia
ob inut i se efectueaz o dilu ie 1:10 cu ap distilat . [60]
Din solu ia nou ob inut se m soar un volum de 10 ml care se
analizeaz conform metodei.
Din datele experimentale se constat c valoarea medie a
con inutului în mg/comprimat (Reg sire medie 99,32%) se
încadreaz în limitele impuse de FR X (20mg±1,5mg).
37
VII. Metode analitice pentru determinarea cantitativ a
meloxicamului
Obiective
Metodele spectrofotometrice sunt rapide i performante de
aceea au constituit un obiectiv important în cercet rile noastre de
instituire a unor noi metode de determinare cantitativ pentru
meloxicam.
0.
0. A B
0.
0.
0
25 27 30 32 35 37 40 42 45 Wavelengt
Figura nr.79. Spectrul de absorb ie al meloxicamului în HCl 2N (A; λmax=339
nm; 10 g/ml) i spectrul produsului de reac ie (B; λmax=342 nm; 2 g/ml)
41
Se constat c valoarea medie a con inutului în mg/comprimat
(Reg sire medie = 99,53%) se încadreaz în limitele impuse de FR X
(7,5 mg ± 0,5625 mg).
42
VIII. Metode analitice pentru determinarea cantitativ a
nimesulidului
Obiective
Pentru a g si metode de determinare cantitativ cu
sensibilitate mai mare s-a încercat transformarea pe cale chimic a
nimesulidului, astfel încât produsul de reac ie ob inut s prezinte o
absorban mai mare.
NO2 NH2
CH3 SO2 NH
O
CH3 SO2 NH
O OH
N N OH
N+ N] Cl-
43
VIII.1.2. Stabilirea condi iilor optime de lucru
Pentru a stabili condi iile optime de reac ie atât pentru metoda
în ultraviolet cât i pentru cea în vizibil s-au preparat trei solu ii de
nimesulid în hidroxid de sodiu 0,1N de concentra ii 10 g/ml,
60 g/ml i 110 µg/ml, reprezentând concentra ia minim i maxim
a domeniilor studiate. Concentra ia echivalent a nimesulidului
respectiv a produsului de reac ie dup ad ugarea tututror reactivilor
(volum final 5 ml) este 10 g/prob , 60 g/prob i 110 µg/prob ,
respectiv 2 µg/ml, 12 µg/ml i 22 µg/ml.
0.
Absorbance
0.
393
0.
449
0.
0.
B
0.
29 A
0. 58
0
25 30 35 40 45 50 55 60 Wavelength
Figura nr.87. Spectrul de absorb ie al nimesulidului în NaOH 15 g/ml 0,1N
(A) λmax=393 nm; i spectrul produsului de reac ie 10 g/ml (B)
λmax=306 nm i λmax=449 nm ;
44
Din analiza spectrului de absorb ie, se observ c produsul de
reac ie prezint dou maxime de absorb ie la lungimea de und de
306 nm i 449 nm. Nimesulidul în hidroxid de sodiu 0,1N prezint
un maxim de absorb ie la lungimea de und de 393 nm. Valorile
coeficien ilor de absorban specific calcula i pentru nimesulid
( A11cm% ,393 nm = 297 ) i respectiv pentru compusul de cuplare
( A11cm ,306 nm = 835 respectiv A1cm , 449 nm = 409 ), demonstreaz o cre tere
% 1%
45
ionii Zn2+ trec în ionul complex solubil Zn(NH3)42+, s-a preparat
solu ia de fenol în amoniac 25%.
Pentru a stabili concentra ia optim a fenolului, volume de
1 ml din fiecare solu ie sunt prelucrate conform metodei modificând
concentra ia solu iei de fenol de la 0,01% pân la 0,3%.
Se constat c pentru reac ia de cuplare a s rii de diazoniu este
suficient 1 ml de solu ie de fenol 0,1%.
46
Figura nr.95. Dreapta de calibrare
Ecua ia dreprei de calibrare este:
Absorban = 0,071x Concentra ia + 0,106 (306 nm)
Absorban = 0,049x Concentra ia - 0,103 (449 nm)
47
VIII.1.5. Aplica ii analitice
49
piroxicam i acidul fosfowolframic (cu absorban maxim la
365 nm).
A treia metod este o metod poten iometric direct ce
utilizeaz un electrod membran ion selectiv de construc ie proprie
ce are înglobat ca material electroactiv un compus greu solubil
format între piroxicam i ionul triiodur .
Pentru tenoxicam, au fost instituite de asemenea trei metode
de determinare cantitativ .
Dou dintre acestea sunt metode turbidimetrice bazate pe
formarea unui compus cu acidul fosfomolibdenic (lungime de und
maxim 369 nm) i a unui compus cu acidul fosfowolframic
(lungime de und 365 nm).
A treia metod este poten iometric i utilizeaz un electrod
membran ion selectiv ce înglobeaz ca material electroactiv un
compus greu solubil sintetizat prin reac ia dintre tenoxicam i ionul
triiodur .
A fost dezvoltat o metod turbidimetric de determinare a
meloxicamului bazat pe reac ia dintre meloxicam i acidul
fosfomolibdenic când rezult un compus greu solubil ce poate fi
determinat turbidimetric la lungimea de und de 342 nm.
În cazul nimesulidului, sunt prezentate comparativ dou
metode spectrofotometrice, una în ultraviolet i una în vizibil. În
ambele metode principiul de baz const în reducerea grup rii nitro
din pozi ia 4 a nimesulidului cu hidrogen în stare n scând (ob inut
prin reac ia dintre zinc metalic i acid clorhidric) cu ob inerea aminei
corespunz toare (4-amino-2-fenoximetansulfon-anilida). În
continuare are loc transformarea aminei prin diazotarea acesteia cu
NaNO2 când se ob ine sarea cuaternar de diazoniu care se cupleaz
cu fenol în mediu amoniacal rezultând un compus ce prezint dou
maxime de absorb ie la 306 nm i 449 nm.
51
Pentru metodele poten iometrice au fost construi i doi electrozi
membran selectivi, unul pentru piroxicam i unul pentru tenoxicam.
Cei doi electrozi membran utilizeaz ca material electroactiv un
compus greu solubil format prin reac ia dintre piroxicam sau
tenoxicam i ionul triiodur . Cei doi compu i au fost sintetiza i i
caracteriza i, s-au înregistrat spectrele de absorb ie în UV i s-a
calculat absorban a specific pentru fiecare compus sintetizat în
parte. A fost calculat i solubilitatea pentru fiecare compus deoarece
aceasta este o caracteristic important în ceea ce prive te durata de
via a electrozilor.
În tabelul nr. 157. sunt prezentate principalele caracteristici a
compu ilor greu solubili sintetiza i.
Electrozii membran ion selectivi au fost caracteriza i
studiindu-se func ia electrodic , pH-ul optim, t ria ionic , timpul de
spuns i timpul de via . S-a constat c pH-ul optim este în
domeniul acid, t ria ionic se realizeaz prin ad ugare de solu ie de
KNO3 0,1M, timpul de r spuns este de 15 secunde iar timpul de via
al electrodului este de aproximativ 2 luni.
Tabelul nr. 157. Caracteristici ale compu ilor greu solubili utiliza i
pentru construc ia EMIS
Solubilitate în ap
Compus Absorban a specific
(g/l)
52
Metodele de determinare cantitativ pentru cele 4
antiinflamatoare nesteroidiene (piroxicam, tenoxicam, meloxicam i
nimesulid) au fost validate stabilindu-se domeniul de liniaritate,
curba de calibrare, coeficien ii de corela ie i de regresie, precizia i
exactitatea precum i limitele de detec ie i de cuantificare.
53
Tabelul nr.162. Aplica ii analitice pentru meloxicam
Acid fosfomolibdenic
Forma farmaceutica
%
Comprimate
99,53
7,5 mg
Comprimate
Meloxicam 99,59
15 mg
Fiole injectabile
99,41
15 mg/fiola de 1,5 ml
54
Perspective de cercetare
Rezultatele ob inute în cadrul acestei teze de doctorat deschid
noi perspective de cercetare în ceea ce prive te determinarea
cantitativ a antiinflamatoarelor cu aplica ii în laboratoarele chimice
i în industria medicamentelor:
Aplicarea metodelor turbidimetrice i spectrofotometrice de
determinare a antiinflamatoarelor luate în studiu pe medii
biologice (ser, urin , plasm de cobai, lapte matern etc.);
Aplicarea electrozilor membran selectivi de construc ie
proprie pentru determinarea analitului din medii bilogice;
Dezvoltarea altor metode turbidimetrice prin reac ia dintre
oxicami i al i heteropoliacizi i aplicarea acestora pe forme
farmaceutice i medii biologice;
Construc ia de noi electrozi membran selectivi i folosirea
lor pentru determin ri cantitative a oxicamilor din forme
farmaceutice i medii biologice;
Construc ia unui electrod membran pentru nimesulid i
aplicarea lui pentru determinarea analitului din forme
farmaceutice i medii biologice;
Aplicarea electrozilor membran selectivi pentru
determinarea oxicamilor prin titrare poten iometric ;
Elaborarea i validarea de noi metode spectrofotometrice i
electroanalitice pentru determinarea antiinflamatoarelor.
55
BIBLIOGRAFIE SELECTIV
(se p streaz num rul din teza de doctorat)
56
benzothiazinecarboxamide-1,1-dioxide , Die Pharmacie, Berlin,
1989, vol. 44 ( 9), pag. 641-42
29. Shingbal D. M., Sarjyotishi S.: Quantitative determination of
piroxicam in a new formulation Indian Drugs, 1988 vol. 25 (12),
pag. 531-532.
31.*****Final draft labeling Boehringer Ingelheim
Pharmaceuticals, Inc.;
37. ***** The Merck Index, Twelfth Edition, 1996
55. Srinivasan K., Rechnitz G.A. Anal. Chem., 1969, 41 (10), 1203
1204, citat din (54);
57. pac A.F.- Contribu ii la realizarea i folosirea de electrozi
selectivi pentru determinarea alcaloizilor cu nucleu purinic
(cafeina, teofilina, teobromina), tez de doctorat, 2002
59. Mândrescu M.- Metode analitice pentru unele antiinflamatoare
nesteroidiene din clasa oxicamilor, tez de doctorat, 2009
60. Apostu M.- Cercet ri analitice privind realizarea de noi metode
de determinare cantitativ a unor substan e medicamentoase
inhibitoare ale secre iei gastrice (Antihistaminice H2), teza de
doctorat, 2004
70. S. Dhrake, N.N. Singh., A.J. Nimbkar, H.P. Tipnis -
Spectrophotometric determination of piroxicam in plasma,
Indian - Drugs, Jan. 1989, vol. 26 (4),pag. 190-191
77. Chen Y.P., Shaw C.Y., Chang B.L. - Simultaneous
determination of six quinolone antibacterial agents by HPLC,
Yaowu Shipin Fenxi,1996, vol.4 (2) pag. 155-164
84. Sastry C.S.P. , Tipirneni S.R.P., Suryanarayana M.V.
Haematoxylin: a new reagent for the determination of piroxicam
in pharmaceutical preparations, East. Pharm., Jul. 1988, vol.
31(367), pag. 131 132
91. El-Ries. M. A., Mohamed G., Khalil S., El-Shall M. -
Spectrophotometric determination of piroxicam and tenoxicam
in pharmaceutical preparations, Chemical and Pharmaceutical
Bulletin, Jan 2003. vol.51 (1), pag. 6-10
92. Amin A. S.- Spectrophotometric determination of piroxicam and
tenoxicam in pharmaceutical formulations using alizarin,
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, Jul 2002
vol. 29 (4), pag. 729-736
57
95. Mândrescu M., A.F. Spac, Dorneanu V. - Determinarea
spectrofotometrica in vizibil a piroxicamului folosind ca reactiv
fericianura ferica - Revista Medico-Chirurgical , Vol. 113, Nr.
1, 2009, pag. 268-273;
137. Kazemifard, A. G., Moore, D. E. - Liquid chromatography with
amperometric detection for the determination of non-sterodial
anti-inflammatory drugs in plasma, J. Chromatogr., Biomed.
Appl., Nov 1990, vol. 98 (J. Chromatogr. 533) Pag. 125-132
138. Carcia M. S.; Sanchez-Pedreno C.; Albero M. I.; Gimenez M.J.
- Flow-injection spectrophotometric methods for the
determination of tenoxicam, Journal of Pharmaceutical and
Biomedical Analysis, Dec 1999 Vol.: 21 (4) Pag. 731-738
141.Mandrescu M., A.F. Spac, Dorneanu V. Determinarea
spectrofotometrica in ultraviolet a tenoxicamului folosind ca
reactiv solutia de iod, , Vol. 113, Nr. 2, 2009, pag. 598-603;
142.Taha E. A.; Salama N. N.; Abdel F. L. S. - Stability-indicating
methods for determination of meloxicam and tenoxicam in the
presence of their degradation products, Spectroscopy Letters,
Egypt, Jul 2002 Vol.: 35 (4), Pag. 501-516
155.Joseph-Charles J.; Bertucat M. - Simultaneous high-performance
liquid chromatography analysis of non-steroidal anti-
inflammatory oxicams in pharmaceutical preparations, Journal
of Liquid Chromatography & Related Technologies, Jul 1999,
Vol.: 22, (13), Pag. 2009-2021
164.Zawilla N.H.; Mohammad M.A.A.; El Kousy N.M.; El-Moghazy
Aly S. M. - Determination of meloxicam in bulk and
pharmaceutical formulations, Journal of Pharmaceutical and
Biomedical Analysis, Aug 2003, Vol.: 32 (6), Pag. 1135-1144
170.Mandrescu M., Spac A.F., Dorneanu V. Spectrophotometric
Determination of Meloxicam, Revista de Chimie, Vol. 60, Nr. 2,
2009, 160-163
184.Velpandian T.; Jaiswal J.; Bhardwaj R. K.; Gupta S.K. -
Development and validation of a new high-performance liquid
chromatographic estimation method of meloxicam in biological
samples, Journal of Chromatography, B: Biomedical
Applications, Feb 2000, Vol.: 738 (2), Pag. 431-436
185.Mrinalini, D.; Madgulkar, A.; Juvale, D.; Awate, B.; Zambre, A.
- Simultaneous spectrophotometric estimation of nimesulide and
58
chlorzoxazone in tablet dosage form., Indian Drugs Volume: 38
Issue: 11 Pag. 576-579
211.Nonzioli, A., Luque, G., Fernandez C.- High-performance
liquid-chromatographic method for the determination of
nimesulide and its impurities, J. High Resolut. Chromatogr.
Volume: 12 Issue: 6 Pag. 413-416
215.Murarasu A.E., Mandrescu M., Dorneanu V. Determinarea
turbidimetrica a tenoxicamului folosind ca reactiv solutia de
acid fosfomolibdenic,. Revista Medico-Chirurgical , Vol 114,
Nr. 1, 2010, pag. 255-260
216. Murarasu A.E., Mandrescu M., Dorneanu V. - Determinarea
turbidimetric a tenoxicamului folosind ca reactiv acidul
fosfowolframic, „A-3-a Conferin a Doctoranzilor în Medicin
i Farmacie , Târgu Mure , 2010
219. Murara u A. E., Mândrescu M., pac A. F., Dorneanu V. - A
turbidimetric method for the assay of meloxicam using
molybdophosphoric acid, Revista Farmacia, Vol. 58, Nr. 3,
2010, pag. 315 - 321
222. Neni escu C.D. Chimie Organic , Volumul 1, Ed. Didactic
i Pedagogic , 1974, pag. 593-611
59
LUCR RI PUBLICATE DIN TEZA
DE DOCTORAT
1. Andreea Elena Murarasu, Mariana Mandrescu, Vasile
Dorneanu Determinarea turbidimetrica a tenoxicamului
folosind ca reactiv solutia de acid fosfomolibdenic,. Revista
Medico-Chirurgical , Vol 114, Nr. 1, 2010, pag. 255-260
2. Andreea Elena Murara u, Mariana Mândrescu,Adrian Florin
pac, Vasile Dorneanu - A turbidimetric method for the assay of
meloxicam using molybdophosphoric acid, Revista Farmacia,
Vol. 58, Nr. 3, 2010, pag. 315 - 321
3. Andreea Elena Murarasu, Mariana Mandrescu, Vasile
Dorneanu - Determinarea turbidimetric a tenoxicamului
folosind ca reactiv acidul fosfowolframic, „A-3-a Conferin a
Doctoranzilor în Medicin i Farmacie , Târgu Mure ,
7-9 iulie 2010
4. Andreea Elena Murara u, Mariana Mândrescu, Vasile
Dorneanu Determinarea turbididimetric a piroxicamului
folosind ca reactiv solu ia de acid fosfomolibdenic, Revista
Medico-Chirurgical , sub tipar
5. Andreea Elena Murara u, Mariana Mândrescu, Adrian Florin
pac, Vasile Dorneanu – Construc ia i caracterizarea
electrodului membran selectiv pentru determinarea
tenoxicamului, Revista Medico-Chirurgical , sub tipar
60