DIZOLVARE

Prin testul de dizolvare prevăzut în farmacopee se stabileşte cantitatea de

substanţă activă dizolvată dintr-o formă farmaceutică solidă cu administrare orală
(comprimat, capsulă operculată), într-un anumit timp, în monografia individuală
se prevede: tipul de aparat, mediul de dizolvare, numărul de rotații pe minut,
metoda de dozare a substanţei dizolvate, cantitatea minimă de substanţă activă (în
procente faţă de conținutul declarat), care trebuie să se dizolve în timpul sau în
timpii-test.
Aparatul nr. 1. Este format dintr-un agitator, un vas cilindric cu fundul
emisferic şi o baie termostatată.
Agitatorul este constituit dintr-o tijă metalică verticală prevăzută la partea
inferioară cu un coşulet de formă cilindrică, cu dimensiunile prevăzute în figură,
confectionat din două părți din oțel inoxidabil: partea superioară format dintr-o
placă prevăzută cu un orificiu de 2 mm, sudată de tija agitatorului şi partea
inferioară, de formă cilindrică, constituită dintr-o sită metalică din sârmă din oțel
inoxidabil, cu dimensiunea ochiurilor de 420 µm, dacă nu se prevede altfel. Tija se
plasează în centrul vasului, astfel încât distanţa dintre coşuleţ şi fundul vasului să
fie de 25 ± 2 mm, Partea superioară a tijei se cuplează la partea mecanică a
aparatului care este prevăzută cu un regulator de viteză. Mişcarea de rotaţie a
agitatorului trebuie să fie uniformă şi fără oscilații vizibile.
Vasul cilindric, cu fundul emisferic şi capacitatea nominală de 1 000 ml, este
confectionat din sticlă sau din alt material transparent adecvat şi este prevăzut cu un capac
care
prezinta un orificiu central capac care prezintă un orificiu central, permițând trecerea
agitatorului, precum sicu alte orificii colaterale care permit introducerea unui termometru şi a
dispozitivelor de prelevare a probei.
Baia termostatată, în care se introduce vasul cilindric, trebuie să asigure
menţinerea temperaturii mediului de dizolvare în timpul determinării la 37 ± 0,5°C.
Aparatul nr. 2. Este identic cu aparatul nr. 1, cu excepţia agitatorului folosit,
care este constituit dintr-o tijă verticală prevăzută la partea inferioară cu o paletă
cu forma şi dimensiunile prevăzute în figură. Tija se plasează în centrul vasului,
astfel încât partea inferioară a paletei să fie situată la o distanță de 25 ± 2 mm de
fundul vasului. Partea superioară a tijei se cuplează la partea mecanică a aparatului prevazuta
cu un regulator de viteza. Mişcarea de rotaţie a agitatorului trebuie să fie
uniformă şi fără oscilații vizibile.
Tehnica de lucru. Se introduce în vasul cilindric al aparatului volumul
prevăzut din mediul de dizolvare în prealabil încălzit la 37 ± 0,5°C.
În cazul aparatului nr. 1, proba de analizat (1 comprimat sau 1 capsulă
operculată, dacă nu se prevede altfel) se introduce în coșulețul uscat, iar în cazul
aparatului nr. 2, proba de analizat se aşază pe fundal vasului cilindric, ca atare, sau
prin intermediul unui dispozitiv, dacă proba prezintă tendinţa de flotare. Se
îndepărtează bulele de aer de la suprafața probei de analizat, se pune în funcţiune
aparatul şi se reglează viteza de rotație, conform prevederilor din monografia
respectivă.
Se prelevează probe la timpul sau la intervalele de timp prevăzute, de la
jumatatea distantei dintre suprafata mediului de dizolvare şi baza cosuletului sau a
puletei şi la cel putin 10 mm de peretele vasului. Probele prelevate se filtrează, la
37°C, printr-un filtru, astfel ales încât marimea porilor sa fie de aproximativ 1 um,
sa nu reţină substanta activă conținută în soluţie şi să nu conţină substante
exteribile in mediul de dizolvare, care ar putea interfera dozarea.
Se determină concentratia substantei active dizolvate conform prevederilor
din monografia respectivă.
În cazul prelevărilor multiple se aduce în vasul cilindric un volum din mediul
de dizolvare folosit, egal cu volumul prelevat.
Testele de dizolvare simulează cedarea in vitro a substanţei active din comprimat(1). Între
anii 1951 şi 1957, cercetătorii Edwards şi Nelson precizează importanţa etapei de dizolvare a
aspirinei şi teofilinei în evaluarea biodisponibilităţii comprimatelor. În 1971, medicul
Lindenbaum a observat diferenţe semnificative între concentraţiile plasmatice de digoxin
obţinute după administrarea comprimatelor provenite de la producători diferiţi. În acelaşi an,
Food and Drug Administration (FDA – Agenţia Americană pentru Controlul Medicamentelor
şi Alimentelor) stabileşte necesitatea testării bioechivalenţei preparatelor farmaceutice şi
oficializează în Farmacopeea Americană (USP) aparatul de tip coşuleţ pentru realizarea
testului de dizolvare, iar şapte ani mai târziu, aparatul cu palete. Necesitatea evaluării
comprimatelor cu eliberare modificată face posibilă apariţia aparatului cu cilindru rotativ în
1991, iar în 1995, a aparatului de tip celulă cu flux continuu (10). Testul de cedare a substanţei
active din comprimat este oficializat prima dată în FR IX, fiind prevăzut aparatul cu coşuleţ
pentru comprimatele cu acţiune prelungită pe bază de matriţă inertă. Acestea corespundeau
prevederilor dacă cedau 20-40% din substanţa activă după o oră şi 40-80% în următoarele 5
ore(16). FR X oficializează aparatele cu coşuleţ şi palete pentru efectuarea acestui test
farmacotehnic (figura 7), iar parametrii de funcţionare, precum şi tipul de aparat sunt stabilite
în cadrul monografiilor individuale ale comprimatelor.
Suplimentar acestor echipamente, Farmacopeea Europeană mai oficializează şi aparatele cu
cilindru rotativ şi cu celulă cu flux continuu, iar pentru fiecare tip de aparat sunt diferenţiate
condiţiile de lucru în funcţie de tipul de comprimat (cu eliberare convenţională, întârziată sau
prelungită.

Rezistenţa mecanică a comprimatelor este evaluată prin mai mulţi parametri farmacotehnici,

precum rezistenţa la rupere, duritatea şi friabilitatea acestora. Primele farmacopei care
oficializează comprimatele precizau că rezistenţa acestor forme farmaceutice trebuia să fie
„bună” şi era verificată prin absenţa sfărâmării comprimatelor la căderea lor liberă de la
înălţimea de 1 m pe o suprafaţă de lemn (13,14), ulterior acest test fiind recomandat doar pentru
comprimatele cu diametrul de maximum 15 mm(15). În FR VIII, dispar precizările pentru
„testul de rezistenţă” al comprimatelor şi se menţionează doar proprietatea comprimatelor de
a avea o „rezistenţă mecanică satisfăcătoare“ pentru manipulare şi transport (12). Primul aparat
utilizat pentru testarea durităţii comprimatelor şi a rezistenţei lor la rupere a apărut în 1930.
Aparatul Monsanto a fost conceput într-un mod simplist şi a reprezentat prototipul viitoarelor
aparate; acesta măsura presiunea exercitată asupra comprimatului de către un arc în interiorul
unei seringi. Exactitatea determinării a fost îmbunătăţită de Perelmann Brodski cu ajutorul
unui aparat care exprima presiunea exercitată asupra comprimatului prin greutatea alicelor de
plumb adăugate într-un rezervor superior. În 1953, Robert Albrecht patentează aparatul
Strong-Cobb, care exercita presiune pneumatică prin intermediul aerului comprimat, valoarea
acesteia fiind redată pe un manometru (3,11). Astăzi se utilizează aparate semiautomate Erweka,
în care presiunea la care este supus comprimatul este exercitată de greutatea acţionată de un
motor.

Teste de dizolvare in cazul comprimatelor si monografii.

Există diferite categorii de comprimate dstinate administrării orale:

 
 comprimate neacoperite

 comprimate acoperite

 comprimate gastro-rezistente

 comprimate cu eliberare modificată

 comprimate efervescente

 comprimate solubile

 comprimate dispersabile

 comprimate orodispersabile

 comprimate masticabile

 comprimate pentru cavitatea bucala

 
Teste dizolvare comprimate neacoperite

Uniformitatea unităților dozate

 Comprimatele corespund testului sau testelor pentru uniformitatea conținutului
și/sau uniformitatea masei descrise mai jos. Medicamentele ceconțin substanțe vegetale și
medicamentele cu preparate vegetale nu sunt subiectul acestui paragraf.
Uniformitatea conținutului
Dacă nu se prevede altfel, comprimatele cu unconținut de substanța activă mai micde 2 mg
sau mai mic de 2% din totalul masei trebuie să corespundă  testului A.
Dacă produsul conține mai mult de o substață activă, cerințele se aplică doar subtanțelor ce
corespund condiților de mai sus.
Dacă nu se prevede altfel, comprimatele acoperite
,
cu excepția celor filmate, trebuie săcorespundă
 testului
A, indiferent de conținutul de substanță activă.
 
Uniformitatea masei
 
Comprimatele neacoperite și, dacă nu se prevede altfel,comprimatele filmate trebuie să
corespundă testului. Dacă testul pentru uniformitatea conținutului este prevăzut pentru toate
substanțele active, testul pentru uniformatatea masei nu este necesar.

Dizolvarea.
Se poate executa un test corespunzător pentru a demostra eliberarea corespunzătoare a
sustanțelor active, de exemplu unul din testele descrise în capitolul general
Test de dizlovare pentru forme solide
Când este indicat un test de dizolvare, testul de dezintegrare poate să nu fie necesar.
TESTE
Dezagregare
Comprimatele neacoperite corespund testului în care apa R este
utilizată ca mediu. Se adaugă câte un disc în fiecare tub. Se pornește aparatul și se menține
înfuncțiune 15 minute, dacă nu se prevede altfel, și se examinează starea comprimatelor.
Dacă nu corespund din cauză că aderă pe suprafața discurilor, rezultatele nu sunt valide. Se
repetă testul folosind alte 6 comprimate, fără a se utiliza discuri.

Teste dizolvare comprimate acoperite

Dezagregare
 
Comprimatele acoperite,cu excepția comprimatelor filmate, trebuie să corepundă testului
folosind apa R ca mediu. Se adaugă un disc fiecărui tub. Se porneșteaparatul și se menține în
funcțiune 60 de minute, dacă nu se prevede altfel, și se examineazăstarea comprimatelor.
Dacă nici un comprimat nu s-a dezintegrat, se repetă testul pe alte 6 comprimate înlocuind
apa R cu
acid clorhidric 0,1 M .
Dacă 1 sau 2 comprimate nu sedezintegrează, se repetă testul pe alte 12 comprimate.
Cerințele testului sunt îndeplinite dacă cel puțin 16 din cele 18 comprimate testate s-au
dezintegrat.Comprimatele filmate corespund testului de dezagregare descris mai sus cu
diferența căaparatul este operat pentru 30 de minute, dacă nu se prevede altfel.
 Când comprimatele acoperite sau comprimatele filmate nu corespund din cauza
aderențeilor la suprafața discurilor, rezultatele testului nu sunt valide. Se repetă testul pe alte
6comprimate, fără a utiliza discurile.

Teste dizolvare comprimate solubile.

Comprimatele solubile sunt comprimate neacoperite sau comprimate filmate. Trebuie săse
solubilizeze în apă înaintea administrării. Soluția obținută poate fi ușor opalescentă
datorităexcipienților adăugați pentru obținerea comprimatelor. 
 
Dezagreagare
 Compurimatele solubile se dezintegrează în 3 minute utilizând ca mediu apă R la o
temperatură de 15-25˚C.
ELABORAREA TESTULUI DE DIZOLVARE
PENTRU FORMELE FARMACEUTICE SOLIDE
CU HIPERFORINĂ DE DIETILAMONIU.

In această lucrare s-a studiat dizolvarea hiperforinei de dietilamoniu din formele farmaceutice
model (comprimate şi capsule) în diferite medii farmacopeice şi non-farmacopeice. S-a
depistat solubilitate insuficientă, precum şi instabilitate a substanţei active în majoritatea
mediilor testate. în rezultatul studiului efectuat s-a propus mediul de dizolvare cu conţinut de
0,5% Triton X-100 în calitate de surfactant şi 0,2% acid acetic în calitate de stabilizator,
precum şi condiţiile efectuării testului, ce asigură obţinerea rezultatelor veridice şi valorilor
satisfăcătoare ale gradului de dizolvare a substanţei active. Procedeul elaborat poate fi inclus
în documentaţia analitico-normativă.
Substanţa farmaceutică “Hiperforină de dietilamoniu” ((lR,5S,7R,8S)-4-hidroxi-8-metil-
3,5,7-tris(3-metilbut-2-enil)-8- (4-metilpent-3-enil)-l-(2-metilpropanoil) biciclo[3.3.1]non-3-
en2,9-dion de dietilamoniu şi omologul apropiat) prezintă un compus farmacologic activ din
grupul floroglucinonilor premiaţi, izolat din părţile aeriene ale sunătoarei (Hypericum
peiforatum L.). Tehnologia izolării hiperforinei în formă de sare de dietlamoniu a soluţionat
problema instabilităţii acestui principiu activ, totodată, noua formă chimică este practic
insolubilă atât în apă, cât şi în lipide, fapt ce creează unele dificultăţi la standardizarea
substanţei active şi formelor ei farmaceutice, îndeosebi la evaluarea dizolvării in vitro. Scopul
studiului a constat în elaborarea condiţiilor şi tehnicii de lucru pentru indicele "Dizolvare" ca
parte componentă a documentaţiei analitico-normative pentru formele farmaceutice solide
obţinute pe baza substanţei active "Hiperforină de dietilamoniu".
Materiale şi metode
Studiu s-a realizat utilizându-se testerul de dizolvare tip “Electrolab TDT-08L”. Dozarea
substanţei active în probele mediului de dizolvare s-a efectuat la cromatograful de lichide
Agilent 1260 cu detecţia în UV la 274 nm pe coloana analitică Kromasil 100 C4, 5 pm, 4,6
mm x 100 mm în faza mobilă: acetonitril - soluţie acid acetic 0,5% (85:15) la 1,5 ml/min. în
calitate de obiect-model s-au utilizat seriile experimentale de laborator ale comprimatelor şi
capsulelor cu hiperforină de dietilamoniu (câte 50 şi 100 mg) şi substanţele auxiliare: amidon
de cartofi, lactoza anhidră, celuloza microcristalină, laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu
şi bioxid de siliciu coloidal. Substanţa farmaceutică şi standardul de lucru hiperforină de
dietilamoniu s-au obţinut conform procedeelor descrise anterior [1]. Reactivele şi solvenţii cu
grad “pentru cromatografie”, precum şi substanţele auxiliare au fost achiziţionate de la Fluka
şi Sigma-Aldrich.
Rezultate şi discuţii
Dizolvarea formelor farmaceutice model s-a studiat în mai multe medii farmacopeice şi non-
farmacopeice, unele din care conţin componenţi, ce posedă absorbanţă optică în UV şi pot
împiedica dozării substanţei active prin spectrofotometrie. Din aceste considerente ne-am
refuzat de metoda spectrofotometrică, tradiţional aplicată la analiza probelor în testul de
dizolvare, în favoarea cromatografiei de lichide (HPLC), care este mult mai selectivă. în
studiul dat s-a utilizat metoda, elaborată anterior pentru dozarea substanţei farmaceutice
Hiperforină de dietilamoniu [2], cu modificări neesenţiale în procedeele de preparare a
probelor şi soluţiei standard. Din cauza solubilităţii foarte reduse, substanţa activă a arătat
valori insuficiente ale gradului de dizolvare în majoritatea mediilor testate, inclusiv cele cu
adausuri de surfactanţi şi alcool (tabelul 1). O altă dificultate prezintă instabilitatea
hiperforinei în mediile apoase, care este cauzată de interacţiunea cu oxigenul atmosferic şi
poate altera semnificativ rezultatele testului. Astfel, a apărut sarcina de a selecta un mediu
optim şi condiţiile efectuării testului, care să asigure obţinerea rezultatelor veridice şi
valorilor satisfăcătoare ale gradului de dizolvare a substanţei active. Eficienţa dizolvării
substanţelor lipofile în mediile cu conţinut de surfactanţi depinde în mod direct de
solubilitatea acestor substanţe în interiorul micelelor formate în soluţie si de mecanismul
interacţiunii dintre moleculele substanţei dizolvate şi a surfactantului [3]. Astfel, pentru
dizolvarea unei substanţe ionice lipofile, cum ar fi hiperforina de dietilamoniu, mediul intern
al micelelor trebuie să fie destul de polar. Din şirul de variante testate, am obţinut rezultate
bune utilizând în calitate de surfactant Triton X-100 - o substanţa tensioactivă neionogenă de
natura aromatică, recomandată de FDA pentru testul de dizolvare a unor substanţe lipofile
[4], concentraţia optimă fiind în jur de 0,5%. Acidul acetic (al 2-lea component) s-a adăugat
pentru crearea mediului slab acid şi prevenirea oxidării hiperforinei cu oxigenul atmosferic.
Adăugarea alcoolului în mediile cu Triton X-100 are efect negativ asupra gradului de
dizolvare, probabil din cauza destabilizării micelelor.
Pentru selectarea timpului optim de efectuare a testului sa evaluat cinetica dizolvării ambelor
forme farmaceutice model (comprimate şi capsule), curbele căreia sunt prezentate pe fig. 1.
Stabilitatea hiperforinei în mediu de dizolvare cu Triton X-100 şi acid acetic la temperatura
camerei a fost testată timp de 24 ore, în care concentraţia hiperforinei şi adhiperforinei in
mediul de dizolvare nu s-a modificat semnificativ. Prin urmare, se propune următoarea
tehnică de lucru pentru testul de dizolvare a formelor farmaceutice solide cu hiperforină de
dietilamoniu.
Analiza se efectuează conform prevederilor Farmacopeei Europene (Ph. Eur., 2.9.3.),
utilizând aparatul II de dizolvare (cu palete). Mediul de dizolvare - soluţie Triton X-100 0,5%
şi acid acetic 0,2%; volumul mediului - 500 ml.

Concluzii
Din cauza solubilităţii reduse a hiperforinei de dietilamoniu, majoritatea mediilor
farmacopeice sunt inaplicabile pentru testul de dizolvare a formelor farmaceutice cu această
substanţă activă. Utilizarea pentru doza 50 mg şi 900 ml pentru doza 100 mg; temperatura -
37±0,5°C; viteza de rotaţie a paletelor - 100 rpm; durata dizolvării - 30 min în cazul
comprimatelor sau 45 min în cazul capsulelor, timp în care trebuie să se dizolve cel puţin
75% din doza nominală, substanţei tensioactive neionogene Triton X-100 a permis de a
elabora compoziţia mediului şi tehnica de lucru pentru testul de dizolvare a formelor
farmaceutice solide cu hiperforină de dietilamoniu. Testul elaborat poate fi inclus în
documentaţia analitico-normativă.

BIBILIOGRAFIE

1. Casian L, Casian A. Obţinerea sării dietilamoniu de hiperforină din herba de sunătoare

(Hypericum perforatum L.). Intellectus. 2013, nr. 2, p. 95-97.
2. Casian I., Casian A., Valica V. Standardizarea substanţei farmaceutice hiperforină de
dietilamoniu. Bul. Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe Medicale. 1(46) 2015, p. 451-
455. 3. Fotaki N., Brown W., Kochling J., Chokshi H., Miao H., Tang K., and Gray V.
Rationale for Selection of Dissolution Media: Three Case Studies. Dissolution Technologies.
August 2013.
4. FDA-Recommended Dissolution Methods. Dissolution Methods.
5.Farmacopeea Romana editia a X-a
6. Dezvoltarea comprimatelor, ca formă farmaceutică, de la comprimata la compressi – nota
II (medichub.ro).
 FOLEA COSMIN