DEZVOLTAREA TESTELOR DE

CEDARE IN VITRO DIN FORME

FARMACEUTICE SPECIALE.
PRINCIPII GENERALE.
Testul de dizolvare a devenit în ultimul sfert de secol cel mai valoros test in vitro pentru estimarea
performanțelor unui produs farmaceutic. Introdus inițial ca test de rutină în controlul calităţii produsului finit,
în ultimii ani a căpătat noi valențe fiind cel mai important ghid în dezvoltarea de noi formulări de produse
farmaceutice și un instrument esențial pentru estimarea biodisponibilității. Ca urmare, astăzi testul de
dizolvare este folosit de către industria farmaceutică la selectarea celor mai performante formulări care să fie
testate clinic, la controlul calității fiecărei serii de produs finit înainte de punerea pe piață, la verificarea dacă
modificările în formulare sau proces tehnologic influențează performanța clinică a unui produs aprobat sau
chiar la scutirea de bioechivalență a unor medicamente generice (dacă se îndeplinesc anumite condiții).

Pentru ca un test de dizolvare să fie util la caracterizarea unui produs farmaceutic, el trebuie să fie suficient de
discriminatoriu în ceea ce privește performanța diferitelor formulări. 

Scopul principal al testului de dizolvare, de a caracteriza în mod cât mai fidel performanța unui produs
medicamentos, nu poate fi îndeplinit dacă nu este capabil să furnizeze rezultate precise, exacte și
reproductibile.
Caracteristici generale ale testelor de dizolvare
 • Pot avea caracter non-discriminatoriu sau supra-discriminatoriu în raport cu
performanțele in-vivo

 • Formulările care asigură o dizolvare a substanței active ≥70% în cel mult 45 de

minute nuprezintă probleme semnificative de bioechivalență. 

 •Testele de dizolvare cu un singur punct de prelevare (proceduri de control al

calității pentru Formele cu cedare imediată) nu furnizează dovezi adecvate privind
calitatea farmaceutică sau biodisponibilitatea.

 • Un test de dizolvare este biorelevant dacă permite obținerea de corelații in-vitro

in-vivo .
Aplicabilitatea testelor de dizolvare
 • Testarea inter-șarjă

 • Instrument de selecție pentru etapa de cercetare-dezvoltare

 • Test de control al procesului tehnologic și de asigurarea calității

 • Evaluarea necesității studiilor de bioechivalență:

 • scalarea între doze (concentrații) diferite;

 • similaritatea (echivalența) produselor multi-sursă.

 STUDIUL CEDĂRII METOPROLOLULUI DIN FORME ORALE.
II. ELIBERAREA DIN FORME CU CEDARE PRELUNGITĂ

In lucrarea de faţă ne-am propus realizarea unor forme farmaceutice cu cedare prelungită
pe bază de metoprolol inclus în medii hidrofile de metocel sau carbopol (10%, 20% şi 30%
polimer hidrofil) şi testarea cineticii eliberării metoprololului din aceste formulări în două
etape distincte: 60 de minute în acid clorhidric 0.1 N (simulând mediul gastric), şi patru ore
în soluţie tampon fosfat pH 6.8 (simulând mediul intestinal). Din datele obţinute se observă
faptul că pentru formulările conţinând metocel viteza cedării metoprololului este mult
inferioară decât cea a formulărilor conţinând carbopol.
Realizarea de forme farmaceutice cu cedare prelungită reprezintă o căutare
continuă în cercetarea farmaceutică, datorită unor avantaje pe care le oferă aceste
forme, cum ar fi:

▪ eliminarea fluctuaţiilor nivelurilor medicamentoase plasmatice, cu importanţă

deosebită în cazul administrării medicamentelor care au un domeniu îngust al
concentraţiilor terapeutice; exemple de clase medicamentoase care se
încadrează: anticonvulsivante, cardiotonice, antibiotice, antiaritmice etc.;

 ▪ viteză de cedare cunoscută pe o perioadă lungă de timp;

 ▪ prelungirea duratei de acţiune a dozei administrate, în cazul substanţelor cu

timp de înjumătăţire scurt;

 ▪ îmbunătăţirea complianţei bolnavilor cu regimul de dozare al medicamentului;

 ▪ reducerea efectelor adverse, atât la nivel local, cât şi sistemic.

Pe de altă parte, cercetările în această direcţie sunt destul de anevoioase pentru că formele
proiectate trebuie controlate cu mult mai amănunţit, în vederea evidenţierii posibilităţilor de
evitare a dezavantajelor sistemelor farmaceutice cu acţiune prelungită, cum ar fi:

 ▪ pericolul supradozării, în cazul în care doza este mai mare decât în formele farmaceutice
convenţionale;

 ▪ prelungirea unui efect toxic accidental sau a unui efect secundar nedorit;

 ▪ reproductibilitatea acţiunii, datorată golirilor repetate ale conţinutului gastric [1];

 ▪ eficacitatea scăzută sau inexistentă, în cazul în care medicamentul nu se absoarbe prin

mucoasa intestinală;

 ▪ dificultate în ajustarea posologiei pentru anumite cazuri de farmacocinetici interindividuale;

 ▪ inflexibilitatea în regimul de dozare;

 ▪ costul mai ridicat decât pentru formele convenţionale.

TESTUL DE DIZOLVARE  

 Testul de dizolvare a fost împărţit în două etape distincte: o primă etapă a

constituit-o testarea cedării substanţei active, după menţinere timp de 60 min.
în HCl 0.1 N (simulând mediul gastric), iar cea de-a doua etapă a constituit-o
menţinerea respectivelor comprimate timp de încă patru ore în soluţie tampon
fosfat pH 6.8 (simulând mediul intestinal) şi evaluarea profilului cedării
metoprololului din comprimate în acest interval de timp. O prezentare a
parametrilor dizolvării este realizată sumar în Tabel
FORMULARI TESTATE

Au fost formulate şase produse diferite, conţinând câte 100 mg de

metoprolol tartrat. Trei dintre formulări conţineau diverse concentraţii
de carbopol, iar celelalte trei conţineau diverse concentraţii de metocel
pentru a asigura cedarea prelungită a substanţei active. Analiza
cantitativă a metoprololului eliberat s-a realizat prin determinarea
spectrofotometrică a absorbanţei probelor la lungimea de undă
corespunzătoare absorbţiei maxime a metoprololului care, în mediu
gastric simulat, a fost la 275 nm.
REZULTATE SI DISCUTII.

 Cedarea din formulări pe bază de metocel.

 Observăm, în primul rând, că avem o variabilitate destul de mare „intra-formulare”, adică între comprimatele din
aceeaşi formulare şi aceeaşi şarjă experimentală. Ţinând cont că reglementările în vigoare impun o limitare în ceea ce
priveşte variabilitatea („standard deviation of any product should be less than 10% from second to the last time
point”), intervale de variaţie de peste 20%, care se văd cu ochiul liber în toate cele trei formulări în unele din puncte,
sunt un semn de instabilitate şi impredictibilitate a cineticii de eliberare. De remarcat şi faptul că această instabilitate
se referă esenţial la porţiunea de curbe corespunzătoare dizolvării în mediu neutru, cea din mediu acid (prima oră)
fiind cu mult mai redusă.

 Cedarea din formulări pe bază de Carbopol.

 Curbele de dizolvare din câte patru comprimate din fiecare din cele trei formulări pe bază de carbopol sunt redate în
Figura 3, a–c. Se observă că „intravariabilitatea” mare a profilelor în mediu neutru apare chiar mai evidentă decât la
formulările pe bază de metocel. Viteza de dizolvare este mai mare în mediu acid, dar diferenţa între viteza în mediu
acid şi cea în mediu neutru este mai mică, astfel încât avem o trecere lină de la un domeniu la celălalt. O deosebire
semnificativă faţă de formulările pe bază de metocel este aceea că efectul de „retardare” depinde de concentraţia de
carbopol. La o examinare sumară se poate observa că cele trei curbe sunt net diferite, ele respectând ierarhia
Comparaţii metocel–carbopol
 Se observă faptul că pentru formulările conţinând metocel (P1, P2 şi P3), viteza cedării
metoprololului este mult inferioară decât cea a formulărilor conţinând carbopol (Figura 5).
Un aspect demn de semnalat îl constituie faptul că pentru primele trei produse proporţia
diferită de metocel nu conduce la modificări semnificative ale vitezei de cedare a substanţei
active din produsul medicamentos (la 5 ore proporţiile de substanţă dizolvată fiind de 64.00
pentru P1, 50.85 pentru P2 şi 65.66 pentru P3), în timp ce în cazul celorlalte trei formulări
cantitatea de carbopol conţinută determină modificări dramatice ale cedării. Astfel,
formularea P4, care conţine 30% carbopol, cedează în 5 ore aproximativ 65% din substanţa
activă, comportându-se asemănător produselor P1–P3. În schimb, viteza cedării
metoprololului creşte semnificativ cu scăderea cantităţii de carbopol (P5 – 91%, P6 – 97%)
Concluzii
 Atât metocelul, cât şi carbopolul, asigură o retardare a metoprololului, prelungind
timpul de dizolvare de la 30 min. pentru produsele neretardate la intervale mai mari
de 5 ore. La concentraţii similare, metocelul este mai eficient decât carbopol.
Metocelul trebuie folosit în concentraţii mai mici de 10%, iar carbopolul în concentraţii
mai mari de 30%. Efectul celor doi retardanţi este mult mai puternic în mediu neutru.
Un test de dizolvare discriminator trebuie să includă în mod obligatoriu şi un mediu de
cedare acid şi un mediu neutru, cedarea iniţială în mediu acid şi cea ulterioară în
mediu neutru apropiind testul de dizolvare mult mai mult de condiţiile fiziologice, fiind
mai „biorelevant”.
BIBLIOGRAFIE

 Biofarmacie - Teste de Dizolvare | PDF (scribd.com)

 Microsoft Word - rezumat RO.doc (ubbcluj.ro)

 Studiu clinic (umfcv.ro)

 CEDAREA IN VITRO A SUBSTANȚEI MEDICAMENTOASE DIN PRODUSE FARMACEUTICE.T

ESTUL DE DIZOLVARE.
| Request PDF (researchgate.net)

 Medicamentele orale cu timp de eliberare ultraprelungit: date clinice şi

perspective (revistagalenus.ro)

FOLEA COSMIN