Universitatea de Medicină, Farmacie, Științe și Tehnologie

G.E.Palade din Târgu-Mureş

Facultatea de Farmacie

ANALIZA
MEDICAMENTULUI
CURS S1/2-3 2020-2021
Prof. Dr. Daniela Lucia Muntean

1
 Identitatea medicamentelor

 Identificarea unor ioni anorganici biologic

activi
 Noţiuni de analiză funcţională organică

Bibl.:
Marius Bojiţă şi col. Analiza şi controlul medicamentelor, vol. I, pg.204-250,
2002.

2
Impuritățile farmaceutice

3
Impurităţile farmaceutice sunt
substanţe chimice nedorite care:

-rămân împreună cu substanţa

activă sau excipienţii în urma
procesului de sinteză

-apar în cursul formulării

-sunt produşi de transformare,

fizică sau chimică, care apar în
timp prin păstrare în condiţii
normale sau necorespunzătoare,
fie doar a substanţelor
constituente, fie a întregului
preparat
4
 SURSE DE IMPURITĂŢI

SURSE DE IMPURITĂŢI

SINTEZA CHIMICĂ / BIOSINTEZA PRODUŞI DE TRANSFORMARE

constituenţilor, ÎN TIMPUL PĂSTRĂRII
inclusiv excipienţi FORMULARE •Transformare fizică (de fază,
(materii prime, intermediari de FARMACEUTICĂ cristalină)
sinteză, solvenţi, reactivi, •Transformare chimică (degradare
catalizatori etc.) chimică)

5
Profilarea impurităţilor („impurity profiling”), înţeleasă ca stabilire a
profilului impurităţilor, este un concept relativ nou, definit în 2000 de
Görög Sándor şi care reuneşte un grup de activităţi analitice al căror
scop îl reprezintă determinarea – sub aspectul identităţii şi cantităţii - a
impurităţilor organice şi anorganice, inclusiv a solvenţilor reziduali.

Conferinţa Internaţională de Armonizare în domeniul medicamentului

(International Conference on Harmonization ICH) a publicat ghiduri
privind determinarea impurităţilor în substanţele active noi apărute (ICH
Topic Q3A - R2), în produse farmaceutice noi (ICH Topic Q3B - R2),
limitei de solvenţi reziduali (ICH Topic Q3C - R3) şi a impurităţilor
genotoxice.

6
Conform Ghidului de Impurităţi Q3A(R2), impurităţile substanţelor active
nou apărute sunt abordate din două perspective:

• clasificarea şi identificarea impurităţilor,

raportarea lor, listarea impurităţilor în
Specificaţii Tehnice (S.T.) şi o scurtă
aspecte chimice discuţie a procedurilor analitice
folosite;

• ghiduri specifice pentru calificarea

acelor impurităţi care nu erau
aspecte de prezente sau erau prezente la nivele
siguranţă scăzute de concentraţie în loturile de
substanţă nouă activă utilizată în
studii clinice şi de siguranţă.

7
 Impurităţi organice
Clasificarea impurităţilor în
substanţa farmaceutică •Numeroase
•Diverse subclasificări

Impurităţi anorganice

•Număr relativ limitat

•Controlabile
•Efecte fiziologice cunoscute

Solvenţi reziduali

•Idem Impurităţi anorganice

Ref.: FDA Q3A, ICH Topic Q3A (R2), Sandor Görög S. (2000) 8
 Impurităţile s.a.care nu sunt produşi
de degradare nu este nevoie a fi

Clasificarea impurităţilor în determinate în ff corespunzătoare.

produsul medicamentos Produşi de degradare ai s.a.

•Numeroase
•Diverse subclasificări

Produşi de reacţie ai s.a. cu

excipienţii, ambalajul

•Determinaţi în cadrul testelor de

compatibilitate

Ref.:FDA Q3A, ICH Topic Q3A (R2), Sandor Görög S. (2000)

9
 Alte categorii de impurităţi

Contaminanţi Impurităţi Impurităţile Impurităţi tip

externi polimorfice enantiomerice radicali liberi

Ca rezultat al Prevederi
tranziţiilor de oficiale
stare (farmacopei)
Reglemen-
?
tare GMP
! Fără ghiduri ! Fără ghiduri
de de
reglementare reglementare
specifice specifice

10
 CPMP/QWP/1529/04 Compliance with The European Pharmacopoeia
General Monograph “Substances for Pharmaceutical Use”and General Chapter
Tendinţe “Control of Impurities” in Substances for Pharmaceutical Use”
ICH Q3A (R2) Impurities in New Drug Substances

FARMACOPEEA
EUROPEANĂ

“Substanţe de uz “Controlul
farmaceutic” impurităţilor”
reguli, limite, criterii
structura fiecărei de acceptanţă, lista
monografii de s.a. de transparenţă

Monografii noi
Revizia
care corespund
monografiilor Metodele CSS 
cunoaşterii în HPLC
“vechi”
domeniu

11
 Tendinţe
CPMP/QWP/1529/04 Compliance with The European Pharmacopoeia General Monograph “Substances for
Pharmaceutical Use”and General Chapter “Control of Impurities” in Substances for Pharmaceutical Use”
ICH Q3A (R2) Impurities in New Drug Substances

Obligaţia
producătorului

Adoptarea de strategii
analitice corespunzătoare
metodelor ştiinţifice de
actualitate

12
Impurităţi organice înrudite chimic - IOIC

INTERMEDIARI PRODUŞI PRODUŞI DE

DE SINTEZĂ SECUNDARI DEGRADARE
(BIOSINTEZĂ) DE REACŢIE CHIMICĂ

Materii prime şi
Impurităţi impurităţi din
Stereoizomeri
polimorfice materii prime

Ref.: Görög S.: Identification and determination of impurities in drugs, 2000

13
 INTERMEDIARI DE SINTEZĂ

....
AB .... Produşi de
Ultimul M  N Intermediar
.... Y  T reacţii finale
intermediar ... real Z
YZ incomplete
YZ

o Acidul salicilic în AAS o Sinteza prednisolonului o Sinteza dihidralazinei

oSinteza
clorambucilului

14
Ultimul intermediar al sintezei Intermediari reali

Intermediar Hidrocortizon Prednisolon

Produşi ai unor reacţii consecutive

Dihidralazina sulfat

15
 Produşi de ....
reacţii YTZ
incomplete
Sinteza
lisinoprilului,
.... enalaprilului
Produşi de Y+XZ
suprareacţii Y + 2X  T

....
PRODUŞI Produşi de M + Solv N CH2Cl2 în
reacţie cu sinteza
SECUNDARI* solventul
... enalaprilului
YZ
.... Catalizatorii
* Inclusiv stereoizomeri,
Produşi de M + Cat N
de tip baze
polimorfi reacţie cu ...
organice:
piridină,
catalizatorul (rar) YZ imidazol

....
Produşi de Reacţii
M + U N
reacţii inevitabile,
... de regulă
secundare
YZ

16
 h

H+ / HO-

PRODUŞI DE
t ºC DEGRADARE
Ghiduri ICH

Excipienţi
Ambalaj

17
Produşi de degradare

Conform ghidurilor ICH produsul de degradare este o “moleculă

rezultată dintr-o schimbare chimică în interiorul substanţei în
urma acţiunii luminii, temperaturii, pH-ului sau apei asupra ei
sau în urma reacţiei cu excipienţi şi/sau a sistemelor de
închidere sau depozitare”.

Procesul de
Substanţa medicamentoasă Impurităţi
formare a impurităţii

Tetraciclină Eliminarea unei

Anhidrotetraciclină
molecule de apă

18
Impurităţi – epimeri, diastereoizomeri, enantiomeri

În cazul medicamentelor cu cel puţin un centru chiral apar frecvent

impurităţi de tipul stereoizomerilor.
Un rol de mare în apariţia impurităţilor de tip stereoizomeri îl are
stereoselectivitatea limitată a unor etape de sinteză.
În cazul medicamentelor chirale de sinteză, compusul racemic este
preponderent. Dacă se administrează enantiomerul pur, antipodul
este considerat impuritate.
Farmacopeile consideră enantiomerii ca fiind impurităţi obişnuite şi
includ teste cromatografice chirale pentru determinarea lor.
Exemple de impurităţi enantiomerice:
D-DOPA (fără acţiune biologică) în L-DOPA (levodopa -
antiparkinsonian);
D-carnitina (toxică) în levocarnitina;
19
 Impurităţile polimorfice

Etapa de purificare a produsului final de sinteză poate fi

considerată parte integrantă a întregului proces de obţinere a unei
substanţe, fie ea medicamentoasă, importanţa ei fiind relevantă
din punct de vedere al purităţii polimorfice în cazul substanţelor
solide.
Se cunosc deseori situaţii în care substanţele medicamentoase
pot exista în mai multe stări polimorfice, dintre acestea una sau
mai multe având proprietăţile tehnologice şi de biodisponibilitate
corespunzătoare, celelalte forme reprezentând de fapt impurităţi.

20
“CALITATEA” PROFILULUI
IOIC

Separarea tuturor impurităţilor

“identificate” (cunoscute)
specificate în PH, ST

“Separarea tuturor
impurităţilor neidentificate”
(necunoscute) – ghiduri ICH,
EMEA, FDA, PH, ST

21
 Doza zilnică
Concentraţia
maximă de s.a.
impurităţii
administrată

IMPURITĂŢI
IDENTIFICATE
Limite ICH IMPURITĂŢI
NEIDENTIFICATE
“Thresholds” IMPURITĂŢI
CALIFICATE

22
 Limite ICH pentru impurităţi în s.a.

Doza zilnică Limita de Limita de

maximă de s.a. raportare identificare
 2 g / zi 0,05% 0,1%
 2 g / zi 0,03% 0,05%

Ref.: ICH Topic Q3A(R2), FDA Q3A 2008

23
Limite ICH pentru impurităţi de degradare
în produsul medicamentos
Doza zilnică Limita de Limita de
maximă de s.a. raportare identificare
 1 mg 0,1% 1,0%
1 mg – 10 mg 0,1% 0,5%
10 mg  Doza  1 g 0,1 % 0,2%
1 g  Doza  2 g 0,05 % 0,2 %
 2 g / zi 0,05% 0,1%
Ref.: ICH Q3B(R2), FDA Q3B 2006

24
Determinarea impurităţilor înrudite chimic
- metode cromatografice
- metode electroforetice

Confirmarea
prezenţei Determinarea
impurităţii cantitativă
(identitatea tR)

IMPURITĂŢI CUNOSCUTE

25
 Separare
cromatografică
preparativă

Elucidare structurală
(RMN, SM, FTIR ec.)

IMPURITATE NOUĂ Sinteză chimică

Identificare pe baza tR

Determinare cantitativă

26
 Metode instrumentale aplicate la determinarea impurităţilor
înrudite chimic în cazul câtorva medicamente

C omprimate cu aciclovir
C omprimate cu glibenclamidă
Cromatografia în s trat
sub ţire C apsu le cu halop erid ol
Soluţie inj ectabilă cu
levomep romazină

C apsu le cu dos ulepină

C omprimate cu griseofulvină
Cro matografia de gaze C omprimate cu br omfen ir amină
Metode Soluţie o rală de valproat de
instrumentale de s odiu
anali ză a
impurităţilor
î nrudite chimic di n
produse Spectro metrie UV-VIS Capsu le cu tetraciclin ă
farmaceutice

So lu ţie injectab ilă cu glucagon

Electrofor eză capilară
C lo rhidr at d e levocabastină

Cr omato grafie d e Majoritatea pro dus elo r

lich id e de în altă
performanţă farmaceu tice

27
 IMPURITĂŢI ANORGANICE

Determinarea impurităţilor anorganice non-toxice (ex. amoniu, cloruri,

sulfaţi etc.) sub forma unor teste de limite de impurităţi, a pierdut din
importanţa practică, dar este încă oficială în multe dintre farmacopoeile în
vigoare, inclusiv Farmacopeea Europeană şi Farmacopeea Statelor Unite.

28
 IMPURITĂŢI ANORGANICE

 Identificarea şi cuantificarea impurităţilor anorganice în medicamente rămân

de actualitate, mai ales prin prisma acelor analiţi anorganici toxici (mercur,
arsen, plumb, cadmiu etc.) a căror prezenţa fie este inacceptabilă, fie
limitată la un nivel de concentraţie bine stabilit în funcţie de efectele nocive
pe care le pot produce asupra omului.
 Reziduul de combustie - este un test simplu de determinare a
conţinutului total de impurităţi anorganice
 Reziduul de combustie nu trebuie să fie mai mare de 0,1%, raportat
la masa de probă cântărită.

29
Condiţii generale privind determinarea limitelor de
impurităţi anorganice
1. Eprubetele utilizate la efectuarea reacţiilor de detecţie a impurităţilor trebuie să fie
identice, adică să fie confecţionate din aceeaşi sticlă, să fie incolore, să aibă aceeaşi
înălţime, aceleaşi diametre interior şi exterior, respectiv acelaşi volum.
2. Pentru aprecierea limitelor de impurităţi, exprimate în grame (% m/m), se utilizează
soluţii etalon aşa cum prevăd monografiile substanţelor medicamentoase;
substanţele din care se prepară soluţiile etalon trebuie să corespundă condiţiilor de
calitate de la capitolul Reactivi (FRX).
3. Observarea modificărilor care se produc în timpul reacţiilor de detecţie a impurităţilor
se face privind soluţia din eprubetă de sus în jos pentru coloraţie şi orizontal, pe fond
negru, pentru turbulenţă şi opalescenţă.
4. Introducerea reactivilor în eprubeta test se face în ordinea prevăzută de monografii
în condiţii standard identice adică în acelaşi interval de timp, în volume egale, etc.
atât în soluţia de analizat cât şi în soluţia etalon folosită pentru comparaţie.

30
5. În cazul în care monografia prevede că “nu trebuie să dea” se procedează
astfel:
Soluţiei de analizat i se adaugă toţi reactivii prevăzuţi pentru testul respectiv,
excluzând reactivul principal cu care se identifică impuritatea, soluţia obţinută
se împarte în două părţi egale şi uneia dintre acestea i se adaugă reactivul de
identificare iar celeilalte nu; la compararea celor două soluţii “nu trebuie să
se observe nici o diferenţă”.
6. Dacă în controlul impurităţilor se evidenţiază prezenţa unei “impurităţi
neprevăzute” în monografie, aceasta se semnalează instituţiilor de drept
(ANMDM).

Controlul limitelor de impurităţi anorganice

Acest control se face pentru toate impurităţile anorganice prin reacţiile şi
în modul indicat în FRX în monografiile respective.
Limita de amoniu
Reacţia Nessler – tetraiodomercuratul (II) de potasiu reacţionează cu
ionul de amoniu în mediu alcalin formând, în funcţie de concentraţie, o
coloraţie galbenă la concentraţii foarte mici sau un precipitat galben brun
pentru concentraţii mai mari.
Limita de detecţie 0,0003 mg NH4+ / ml 31
NH4+ + 2 [HgI4]2- + 4 HO- = OHg2NH2I + 7 I- + 3 H2O
sau
NH4Cl + KOH = NH3 + KCl + H2O
NH3 + 2 K2[HgI4] + KOH = Hg2I3NH2 + 5 KI + H2O

Limita de arsen
În FRX sunt prevăzute 2 procedee pentru controlul limitelor de arsen:
Procedeul I. Se aplică atunci când arsenul din proba de analizat trebuie să fie
sub limita de sensibilitate a reacţiei cu hipofosfit de sodiu în HCl. În monografia
respectivă se prevede “...nu trebuie să dea reacţia pentru arsen cu
hipofosfit de sodiu în HCl (R)”. Compuşii arsenului sub acţiunea
hipofosfitului de sodiu în HCl (reactiv Bougault), prin încălzire la fierbere, sunt
reduşi la arsen; în funcţie de concentraţie apare o coloraţie brună sau un
precipitat brun.
Sensibilitatea limită a reacţiei este 0,001 mg/ml.
NaH2PO2 + HCl = H3PO2 + NaCl
4 AsCl3 + 3 HPO2H2 + 6 H2O = 4 As + 3 H3PO4 + 12 HCl
4 AsCl5 + 5 HPO2H2 + 10 H2O = 4 As + 5 H3PO4 + 20 HCl 32
Procedeul II. Se aplică la controlul arsenului în substanţe organice şi se bazează pe
reducerea compuşilor arsenului la arseniură de hidrogen care, în funcţie de
concentraţie, colorează în galben sau în portocaliu hârtia indicator pentru arsen (R).
Sensibilitatea limită a reacţiei este 0,001 mg As / ml.
Combinaţiile AsIII şi AsV sunt reduse cu hidrogen în stare născândă la hidrogen arseniat:
AsCl3 + 6 H = H3As + 3 HCl
AsCl5 + 8 H = H3As + 5 HCl
Hidrogenul arseniat formează cu clorura mercurică (reactivul Fluckinger-Lehmann) o
coloraţie galben portocalie – când H3As este în cantitate mică, sau o coloraţie roşie-
brună – când H3As este în cantitate mai mare:
2 AsH3 + 6 HgCl2 = As2Hg3 · 3 HgCl2 + 6 HCl
As2Hg3 · 3 HgCl2 + 6 H2O = 6 Hg + 2 H3AsO3 + 6 HCl
Reacţia se poate efectua cu hârtie de filtru îmbibată cu HgCl2. Hârtia provenită de la
soluţia de analizat trebuie să aibă o coloraţie mai puţin intensă ca cea provenită de la
soluţia etalon.

33
34
Controlul limitei de azotaţi
Ionul nitrat formează cu acidul sulfosalicilic în mediu de acid sulfuric
concentrat un nitroderivat colorat în galben. Acesta se dizolvă în amoniac
cu formarea unei soluţii de culoare galbenă.
Sensibilitatea limită a reacţiei este de 0,062 mg/ml.

COOH COOH COONH4

OH + HNO3 + 2 NH3
OH OH
HO3S H2 SO4 HO3S NO2 NH4O3S NO2

Controlul limitei de calciu

Ionul de calciu formează cu oxalatul de amoniu,în funcţie de
concentraţie, o tulbureală sau un precipitat alb microcristalin de oxalat
de calciu, practic insolubil în acid acetic şi amoniac şi solubil în acid
clorhidric şi acid nitric.
Sensibilitatea limită a reacţiei este de 0,0035 mg/ml.
COONH4 COO
Ca2+ + = Ca + 2 NH +
COONH4 COO 4 35
Controlul limitei de carbonaţi
Ionul CO32- formează cu hidroxidul de bariu în funcţie de concentraţie o tulbureală sau
un precipitat alb de carbonat de bariu solubil în acid azotic şi acid clorhidric.
CO32- + Ba(OH)2 = BaCO3 + 2 HO-
Controlul limitei pentru cloruri
Ionul clorură formează cu nitratul de argint, în funcţie de concentraţie, o opalescenţă, o
tulbureală sau un precipitat alb cazeos de clorură de argint, insolubil în acid azotic,
solubil în amoniac.
Sensibilitatea limită a reacţiei este 0,0005 mg/ml.
În acelaşi mod se cercetează şi impurităţile ionilor Br-, I-.
Controlul limitei de fier
Ionul Fe3+ formează cu hexacianoferatul (II) de potasiu un complex; în funcţie de
concentraţie apare o coloraţie albastră sau se formează un precipitat albastru de
hexacianoferat (II) de fier (III) – albastru de Berlin.
Sensibilitatea limită a reacţiei este de 0,0005 mg/ml.
4 Fe3+ + 3 K4[Fe(CN)6] = Fe4[Fe(CN)6]3 + 12 K+
Tehnica utilizată la această determinare nu se poate aplica pentru controlul fierului din
sărurile de crom, cupru, mercur, zinc, fosfaţi pentru care se va proceda conform
36
indicaţiilor din monografia respectivă.
Determinarea Fe3+ în substanţele organice se face după calcinarea acestora cu acid
sulfuric şi dizolvarea reziduului în HCl.
Controlul limitei de fosfaţi
Ionul fosfat formează cu molibdatul de amoniu în mediu de acid azotic, în funcţie de
concentraţie, o opalescenţă, o tulbureală sau un precipitat galben de fosfomolibdat
de amoniu solubil în amoniac, practic insolubil în acid azotic.
Sensibilitatea limită a reacţiei este de 0,001 mg/ml.
H3PO4 + 12 (NH4)2MoO4 + 21 HNO3 = (NH4)3[P(Mo12O40)] + 21 NH4NO3 + 12 H2O
Controlul limitei de metale grele
Prin tehnica de lucru aplicată la controlul ionilor de metale grele ca impurităţi se
decelează numai ionii metalelor grele care precipită sub formă de sulfuri în mediu
acid, iar limita admisă se apreciază prin comparare cu o soluţie etalon de ion de
plumb.
Plumbul formează cu sulfura de sodiu, în funcţie de concentraţie, o coloraţie brună
sau un precipitat negru.
Sensibilitatea limită a reacţiei este de 0,0005 mg/ml.
Metale grele: Hg2+, Cu2+, Cd2+, Bi3+, Sn2+, Sb3+.
37
La substanţele care conţin peste 0,05% fier ca impuritate, soluţia de analizat se
încălzeşte la fierbere, se alcalinizează cu amoniac 10% şi se filtrează. În filtrat se
cercetează metalele grele după indicaţiile de mai sus.
Controlul limitei de metale grele în substanţele organice se face după calcinarea
acestora cu acid sulfuric.
Controlul limitei pentru sulfaţi
Ionul sulfat formează cu sărurile de bariu, în funcţie de concentraţie, o tulbureală
sau un precipitat alb de sulfat de bariu practic insolubil în HCl.
Sensibilitatea limită a reacţiei este de 0,003 mg/ml.
Controlul limitei de zinc
Ionul Zn2+ formează cu hexacianoferatul (II) de potasiu în funcţie de concentraţie, o
tulbureală sau un precipitat alb de hexacianoferat (II) de zinc şi potasiu insolubil în
acizi diluaţi:
3 Zn2+ + 2 K4[Fe(CN)6] = Zn3K2[Fe(CN)6]2 + 6 K+
Sensibilitatea limită a reacţiei este de 0,001 mg/ml.
La substanţele care conţin fier ca impuritate soluţia de analizat se încălzeşte la
fierbere, se alcalinizează cu amoniac 10% şi se filtrează. În filtrat se cercetează
zincul în modul arătat.
38
De reţinut:
Soluţia de bază, soluţiile etalon şi tehnica de
lucru FRX, 1006-1015; Supliment 2000,
Supliment 2001.

39
Controlul limitei pentru substanţe organice uşor
carbonizabile
În funcţie de natura substanţelor la care se efectuează controlul, impurităţile
organice uşor carbonizabile se determină dacă nu se prevede altfel, prin
următoarele procedee:
Procedeul prin calcinare – decelarea impurităţilor organice uşor
carbonizabile în substanţele minerale incolore se efectuează prin calcinare în
flacără timp de 10 minute. Substanţa în prezenţa acestor impurităţi prezintă
particule colorate sau se colorează după caz în cenuşiu sau în negru.
Procedeul cu acid sulfuric – decelarea impurităţilor organice uşor
carbonizabile în substanţe organice se efectuează prin dizolvare în acid
sulfuric (R); amestecul se colorează datorită carbonizării acestor impurităţi.
Limitele admise pentru aceste impurităţi se apreciază prin comparare cu soluţii
etalon de culoare. Eprubetele în care se efectuează determinarea trebuie să
fie spălate în prealabil cu acid sulfuric (R). Determinarea se efectuează la
temperatura de 15 ºC dacă nu se prevede altfel. În toate cazurile acidul
sulfuric se răceşte la aproximativ 10 ºC şi se adaugă peste substanţa
pulverizată. Când dizolvarea substanţei are loc cu degajare de gaze,
amestecul se agită cu o baghetă de sticlă până când devine limpede.
40
 SOLVENŢII REZIDUALI

 Solvenţii sunt substanţe utilizate aproape în toate fazele

de obţinere a unui medicament, inclusiv procesele de
sinteză chimică . Din această cauză prezenţa lor în
materiile prime şi produsele farmaceutice solide este
certă, dar limitată sau chiar interzisă în cazul aşa
numiţilor solvenţi reziduali la anumite nivele de
concentraţie în funcţie de toxicitatea sau de eventualul
lor efect asupra stabilităţii medicamentelor. Fac excepţie
de la această categorie solvenţii incluşi în compoziţia
chimică a produsului farmaceutic sau solvenţii de
cristalizare.

41
 SURSE DE SOLVENŢI REZIDUALI
Sursă Comentarii
Solvenţi din procesul de  De regulă sunt eliminaţi în diferite
sinteză etape de sinteză.
 Datorită toxicităţii, mulţi solvenţi ideali
Solvenţi utilizaţi în pentru purificarea prin recristalizare
cazul purificării: sunt excluşi.
- prin recristalizare  Solvenţii trebuie să îndeplinească
- pe coloană anumite criterii de puritate verificate
prin cromatografie de gaze.
 Apa este solventul care se adsoarbe
Solvenţi adsorbiţi din aer de regulă din aer, dar nu sunt excluşi
nici solvenţii organici.
Solvenţi utilizaţi în
cazul metodelor de:
- granulare umedă
- acoperire prin spray-
ere
- obţinere a
comprimatelor filmate
etc.
42
SOLVENŢI REZIDUALI

43
 SOLVENŢI REZIDUALI

Se clasifică:

44
45
Un medicament este considerat stabil dacă, păstrat în condiţii
corespunzătoare îşi menţine caracteristicile de calitate conferite la
preparare în limitele prevăzute de normele oficiale pentru o perioadă de
timp determinată, denumită perioadă de valabilitate.

Orice modificare suferită de medicament, manifestată sau nemanifestată,

atâta timp cât este situată în afara specificaţiilor, poate determina
modificarea aspectului fizic, cu afectarea eficacităţii şi siguranţei
acestuia şi poate inspira neîncrederea pacientului în beneficiile oferite
de medicament .

La obţinerea autorizaţiei de punere pe piaţă, producătorii au obligaţia

legală de a efectua studii de stabitate prin intermediul cărora să
stabilească perioada de valabilitate şi condiţiile de păstrare ale acestora.
 Autorităţile şi organele de reglementare

 Agenţia Naţională a Medicamentului şi

Dispozitivelor Medicale (ANMDM)
 International Conference on Harmonisation
(ICH)
 Food and Drug Administration (FDA)
 Autorităţile Japoneze
 World Health Organisation (WHO)
 Prevederile ghidului ICH Q1 A(R2)
 principalul ghid ICH privind efectuarea studiilor de
stabilitate
 completat de ghidurile Q1B, Q1C, Q1D, Q1E, Q1F
 conţine:

• informaţii generale de efectuare

a studiilor de stabilitate,
• testarea fotostabilităţii,
• selecţia seriilor,
• proceduri şi criterii de testare,
• întocmirea specificaţiei,

• frecvenţa testărilor,
• condiţii de depozitare,
• ambalaje şi recipiente,
• evaluarea studiilor de stabilitate,
• declararea condiţiilor de depoz
Condiţii de testare a stabilităţii unei substanţe medicamentoase

Perioada
Tip de studiu Condiţii de testare
minimă
Variate (umiditate, temperatură 50 - 60 ºC,
În condiţii forţate radiaţii UV, radiaţii fluorescente, mediu acid, Ore, zile
mediu bazic etc.)
Probe:
Studii de
- Perechi de tipul s.a. + excipient
compatibilitate cu
- Amestec s.a. + toţi excipienţii
excipienţii
Condiţii de testare forţate
În condiţii
40°C ± 2°C/75% RH ± 5% RH 6 luni
accelerate
În condiţii
30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH 6 luni
intermediare

25°C ± 2°C/60% RH ± 5% RH sau

Pe termen lung 6 luni
30°C ± 2°C/65% RH ± 5% RH

49