C1. PREPARATE FARMACEUTICE.

PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

Cuprins

1 PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT

FARMACEUTIC ______________________________________________________________ 2
1.1 Medicament. Definiție. Clasificare ____________________________________ 2
1.1.1 Definiţie________________________________________________________________ 2
1.1.2 Clasificarea medicamentelor _______________________________________________ 2

1.2 Puritatea substanţelor. Grade de puritate ______________________________ 4

1.3 Impurităţi în preparatele farmaceutice _________________________________ 6
1.3.1 Contaminare. Surse de contaminare. Evaluarea gradului de contaminare ___________ 6
1.3.2 Impurităţi în materiile prime. Impurităţi în produsul finit _______________________ 12

Pagina 1/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

1 PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN

PREPARAT FARMACEUTIC

1.1 Medicament. Definiție. Clasificare

1.1.1 Definiţie
În anul 2020, Organizația Mondială a Sănătății a estimat că peste 15% dintre
medicamentele aflate pe piață sunt false, identificarea acestora reprezentând o adevarată
provocare la nivel mondial mai ales în această perioadă a diversificării practicilor și tipurilor de
comerț.
Prin Directiva Europeană 2011/62/UE privind medicamentele falsificate și
Regulamentul Delegat 2016/161, Uniunea Europeană a creat cadrul legislativ prin care toate
companiile farmaceutice care dețin autorizație de punere pe piață a medicamentelor în Spațiul
Economic European să aplice un set de măsuri de siguranță pentru fiecare pachet de
medicamente fabricat. Medicamentele care se eliberează pe bază de prescripție medicală pot fi
puse în circulație doar dacă poartă un set de elemente de siguranță: un identificator unic și un
dispozitiv de protecție împotriva modificărilor ilicite. Producătorii au obligația de a încărca
identificatorii unici aferenți acestor coduri în Hub-ul European. Ulterior, datele respective se
transferă automat în Sistemul Național de Verificare a Medicamentelor (SNMV) de a cărui
implementare este responsabilă Organizația de Serializare a Medicamentelor (OSRM).
Prin medicament se înţelege o substanţă medicamentoasă, o formă farmaceutică sau un
produs tipizat care poate fi administrat bolnavilor după o anumită posologie şi folosit pentru
prevenirea, ameliorarea, vindecarea sau diagnosticarea unor suferinţe.
Nu orice substanţă medicamentoasă este medicament și nu orice formă este
medicament. Pentru a deveni medicament este importantă o anumită dozare și prelucrare în
formă, astfel încât să poată fi administrată bolnavilor. Aceasta presupune, de cele mai multe
ori, pe lângă substanţe medicamentoase, să se uilizeze substanţe auxiliare ca de exemplu:
excipienţi, corectori (gust, miros, pH), adjuvanţi, izotonizanţi, conservanţi), substanțe
transportoare (vehicule) etc. Deasemnea sunt forme farmaceutice care nu pot fi considerate
medicamente deoarece nu pot fi utilizate ca atare (ca de exemplu: tincturile, extractele etc.) și
forme farmaceutice care permit o administrare şi eliberare controlată a substanţelor
medicamentoase.
Avantajul utilizării sistemelor terapeutice este deosebit, începând de la reducerea
numărului de administrări, menţinerea unor concentraţii sanguine terapeutice şi chiar o terapie
foarte specifică (ţintită) cu adresabilitate la un ţesut sau un singur organ.
1.1.2 Clasificarea medicamentelor
Cea mai cunoscută clasificare a medicamentelor este cea care are la bază următoarele
criterii de clasificare:
[1] După modul de formulare:
a) medicamente oficinale
b) medicamente magistrale
c) medicamente industriale
[2] După modul de administrare:
a) medicamente de uz intern

Pagina 2/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

b) medicamente de uz extern
c) medicamente parenterale
[3] După gradul de dispersie:
a) dispersii omogene
b) dispersii eterogene
[4] După compoziţie:
a) simple
b) compuse
[5] După toxicitate:
a) medicamente obişnuite sau anodine
b) medicamente puternic active
c) medicamente toxice.
d) stupefiante
[6] După concepţia terapeutică:
a) medicamente alopate
b) medicamente homeopate
[7] După modul de eliberare a substanţei:
a) cu efect prompt
b) cu efect obişnuit
c) cu acţiune modificată
d) cu acţiune controlată
e) cu efect ţintă
[8] După operaţia tehnologică folosită la preparare:
a) soluţii
b) pulberi
c) comprimate
[9] După locul de acţiune:
a) topice
b) sistemice
[10] După originea substanţei active
a) vegetală
b) animală
c) minerală
d) de sinteză
[11] După acţiunea farmacologică
a) antibiotice
b) anestezice
c) antiinflamatoare etc.
[12] După domeniul de aplicare
a) uman
b) veterinar
c) fitoterapic
[13] După modul de condiţionare
a. preparate unidoze
b. preparate multidoze
[14] După modul de eliberare din farmacie
a. medicamente etice

Pagina 3/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

b. medicamente eliberate la cerere fără reţetă.

Există însă și alte criterii de calsificare care țin cont de caracterul chimic al
ingredientului activ, compoziția chimică a medicamentului, efectele pe care aceste
medicamente le au asupra organismului, definiția juridică (respectiv încadrarea juridică a
medicamentului care paote fi diferită de la un stat la altul) etc.
După caracterul chimic al ingredientului activ sau după modul în care este utilizat pentru
a trata o anumită afecțiune medicamentele mai pot fi clasificate în una sau mai multe clase de
medicamente. În momentul de față există o listă ordonată alfabetic care conține apoximativ 500
de clase de medicamente care ține cont de criteriul amintit (https://www.drugs.com/drug-
classes.html).
Dacă se ține cont de compoziția chimică, efectele pe care le au asupra organismului
uman și definiție juridică, unele medicamente, la un moment dat, se pot grupa într-o singură
clasă de medicamente sau, un singur medicament poate aparține mai multor clase de
medicamnete în același timp. (Pharmacology Classifications of Drugs (Drug Classifications)
(sanalake.com).
1.2 Puritatea substanţelor. Grade de puritate
În contextul tendintelor şi exigenţelor actuale referitoare la exactitatea, precizia,
selectivitatea, sensibilitatea metodelor de analiză şi control, mai ales atunci când trebuie să se
separe, detecteze şi dozeze urme de substanţe, inclusiv farmaceutice, puritatea solvenţilor, a
materiilor prime prin care se înţeleg materiile prime biologic active şi cele ajutătoare, precum
şi reactivii, standardele şi materialele de laborator, au o importanţă cu totul deosebită, deoarece
impurităţile din aceste materiale au efecte nedorite şi adesea dăunătoare.
În general, impurităţi le constituie componente interferente în determinările analitice,
alterând substanţial rezultatele experimentale şi scăzând performanţele analitice. Pe de altă
parte, atunci când este vorba de substanţe medicamentoase, o serie de impurităţi cum sunt cele
de metale grele (ex.: Pb, Cd, Hg etc.), de arsen, monoxid de carbon, cianură etc., prezintă un
potenţial toxic ridicat. Mai mult, în cazul unor molecule medicamentoase, adesea urme dintr-
un izomer poate avea efecte catastrofale asupra omului, aşa cum s-a întâmplat în cazul
talidomidei, care are un izomer mutagen, chiar şi în cantităţi foarte mici.
Legislaţiile în vigoare în întreaga lume modernă sunt ample, profunde şi responsabile,
restrictive faţă de impurităţile care contaminează apa, solvenţii, medicamentele, aerul, solul şi
în general toate produsele alimentare, cosmetice etc. de uz uman.
În acest context, Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din
România (ANMDMR)face numeroase referiri în înscrisurilc și hotărârile sale, privitoare la
medicamente și la toate produsele de uz uman (naturale și industriale).
Pentru stabilirea gradului de puritate a substanţelor medicamentoase, a apei,
adjuvanţilor şi reactivilor sunt necesare metode de separare, detecţie şi de dozare cu
performanţe analitice deosebite, precum şi substanţe de referinţă de înaltă puritate garantată,
atât pentru substanţele bioactive, cât şi pentru impurităţile. La acestea se adaugă şi
profesionalismul şi responsabilitatea legală şi morală a analiştilor, care trebuie să asigure o
înaltă calitate a actului analitic, ceea ce implică un mare grad de încredere în calitatea, respectiv
veridicitatea rezultatelor analitice experimentale pentru care se prezintă obligatoriu regăsirile
procentuale, RSD% şi evaluarea statistică, toate acestea constituind criterii obiective de
evaluare a calităţii (la acestea se adaugă selectivitatea, sensibilitatea, exactitatea, precizia,
liniaritatea şi adesea robusteţea metodelor de anal iză: a se vedea mai departe în acest volum şi
„Problemele generale ale analizei" şi "Validarea metodelor analitice".

Pagina 4/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

Puritatea materialelor are o importanţă deosebită şi pentru domeniile electrotehnice şi

electronice (producătoare de aparate şi echipamente de analiză instrumentală, inclusiv
calculatoare), precum şi în cel al producţiei senzori lor electrochimici specii chimice selectivi
în care se încadrează şi senzorii "inteligenţi", domenii în care se cer şi se utilizează siliciu,
germaniu, bor de foarte mare puritate (minimum 99,999%).
Exigenţe mari în privinţa purităţii şi pentru laboratoarele chimice, de toxicologie
judiciare şi medicină legală, în cele de biologie şi în producerea medicamentelor biologice.
Se acordă în prezent o atenţie sporită metodelor de analiză şi performanţelor lor, pentru
obţinerea cărora se utilizează numeroase instrumente sofisticate, automatizate, capabile de
autoreglare, inclusiv în privinţa reducerii zgomotului de fond şi interferenţelor, instrumente care
beneficiază de programe de calculator performante.
Acest fapt este firesc dacă admitem că nu se mai poate vorbi de calitate în nici un
dorneniu al activităţilor economico-sociale fără utilizarea metodelor analitice actuale, pe baza
rezultatelor cărora se pot adopta decizii farmaceutice, medicale, biologice, economice, juridice
şi chiar politice. Nu există în prezent nici un domeniu al ştiinţelor experimentale şi naturale care
să nu necesite metode de analiză şi rezultate obiective sigure şi de încredere.
În acest context conceperea medicamentelor, adică a moleculelor farmacologic active şi
obţinerea unor formule farmaceutice sigure pentru omul suferind necesită metode analitice
sofisticate, de mare eficienţă şi precizie pentru determinarea compoziţiei, a structurii şi purităţii
acestora, pe baza cantităţii mari şi a calităţii informaţiilor care se obţin prin metode analitice.
Dintre metodelor de analiză moleculară utilizate pentru determinarea purităţii
substanţelor chimice, inclusiv medicamentoase, cea mai utilizată metodă este metoda lichid
cromatpgrafica de înaltă performanță - HPLC (30%) urmată de Spectrometria de Masă – SM
(14%) Cromatografia în fază gazoasă - CFG (17%), Spectrometria în infraroşu - IR (11%),
spectrometria în ultraviolet şi vizibil - UV/VIS (7%), Rezonanţa Magnetică Nucleară - RMN
(7%), alte met. cromatografice (5%), Fluorimetria (3%), alte met. (5 %)
Obţinerea unor substanţe şi reactivi foarte puri necesită metode potrivite de sinteză şi
purificare, aceasta din urmă însemnând adesea şi pierderi importante concomitent cu eliminarea
impurităţilor şi costuri adesea însemnate. Pentru caracterizarea gradului de puritate al unui
reactiv există diverse denumiri şi anume:
1. reactiv pur care trebuie să conţină minimum 99,5% component principal; aşa de exemplu,
sarea Mohr utilizată curent în analiză conţine minimum 99,5% Fe(NH4)2(SO4)2*6H2O,
diferenţa de 0,5% fiind constituită din impurităţi diverse;
2. reactiv pentru analiză, p.a. (pro analysi, analytic grade, pour analyse), care semnifică o
puritate mai avansată; aşa de exemplu, sarea Mohr - substanţă etalon trebuie să conţină
minimum 99,95% Fe(NH4)2(SO4)2*6H2O, iar dintre impurităţi cel mai mult 0,002% Cl şi
0,01% compuşi de Fe (III);
3. reactiv chimic pur care semnifică o puritate şi mai mare; aşa de exemplu, clorura de
potasiu chimic pură trebuie să conţină minimum 99,98% KCl şi maximum 0,0005% Ba
(11), Pb (II), sol etc.;
4. reactiv spectral pur (spec pure) care semnifică o puritate atât de mare încât conţinutul de
impurităţi să fie extrem de mic, pentru a nu se putea detecta prin metode spectrale;
5. reactiv cromatografic pur (chromatographic grade, pour chromatographie) ale cărui
impurităţi trebuie să fie atât de mici încât să nu stânjenească separările şi detecţiile
cromatografice;
6. reactiv nuclear pur care semnifică o puritate atât de înaltă încât substanţa să conţină un
singur izotop;

Pagina 5/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

7. reactiv farmaceutic pur sau de puritate farmaceutică (R) care trebuie să corespundă
exigenţelor FR X (de remarcat că în unele cazuri nu deranjează ionii comuni, dar
deranjează întotdeauna metalele grele, arsenul şi alte impurităţi toxice).
Deasemnea este potrivit să se definească cele trei tipuri de componenţi ai eșantioanelor
(probelor) date spre analiză:
1. componenți majori(tari), numiţi şi componenţi principali, care sunt conţinuţi în
proporţie mare, adesea predominantă;
2. componenţi secundari care sunt con ţinuţi constant dar în proporţie mult mai mică decât
componenţii majori;
3. componenţi minori(tari) sau impurităţi care se găsesc în proporţii foarte mici, de obicei
sub 0,01 %, alături de componenţii majori(tari) şi secundari.
1.3 Impurităţi în preparatele farmaceutice
1.3.1 Contaminare. Surse de contaminare. Evaluarea gradului de contaminare
Una dintre cele mai importante probleme care stau în faţa industriei în general şi a
industriei de medicamente în special, dar şi în faţa celor ce se ocupă cu analiza şi controlul
medicamentelor este aceea a contaminării materiilor prime, a produşi lor intermediari, a apei şi
solvenţilor, a produşi lor finali, deci a medicamentelor. Contaminarea este un proces de
impurificare accidentală, dar şi din ignoranţă, cu urme de substanţe străine a probelor de
analizat.
Contaminanţii sunt prezenţi peste tot în lume, sub formă de particule fine care produc
mari neajunsuri în ceea ce priveşte compoziţia, calitatea, stabilitatea şi acţiunea
farmacodinamică a substanţelor medicamentoase. Situaţia este şi mai complicată atunci când
este vorba de bacterii invizibile, care-şi fac vizibilă prezenţa prin efecte dramatice. De altfel FR
X, în Capitolul IX (p. 1071) are prevederi clare în privinta "sterilizării" și controlului acestora,
ca și în privința contaminării microbiene.
Din punctul de vedere al analizei şi controlului de medicamente interesează în primul
rând contaminarea chimică a probelor, solvenţilor, reactivilor etc., cu componenți chimici
străini, existenţi în aer, inclusiv în atmosfera laboratoarelor de analiză chimică şi
instrumentală,în apă distilată şi mai puţin în apa de mare puritate; contaminarea se poate
produce şi prin materialele de laborator, cum sunt: sticlăria, hârtia de filtru și evident aparatele
şi ustensilele de analiză păstrate în condiţii necorespunzătoare de întreţinere.
Contaminanţii pot să fie interferenţi sau nu ai proceselor analitice, prezenţa lor fiind
oricum o sursă de "semnale analitice parazite", care dau zgomotul de fond, iar aceasta poate
afecta grav semnalul analitic fundamental pe care se bazează o metodă de analiză, falsificând
rezultatele analitice şi deci calitatea actului analitic; iar prin scăderea încrederii în aceste
rezultate analitice sunt prejudiciate deciziile care se iau de către analist şi de către beneficiarul
rezultatelor analitice. în context, trebuie subliniat că zgomotul de fond micşorează selectivitatea
şi sensibilitatea metodelor de detecţie şi de determinare cantitativă care devin mai puțin exacte
şi mai puţin precise (repetabile şi reproductibile). Pe de altă parte, trebuie să se ţină seama şi de
aspectul economic, deoarece analizele nereuşite înseamnă şi pierdere de timp, de materiale,
înseamnă salarii plătite pentru activităţi necorespunzătoare şi înseamnă repetarea analizelor
care aduc costuri suplimentare enorme.
1.3.1.1 Contaminarea prin adsorbţie
Aceasta se produce mai ales în cazul precipitatelor, cu precădere în cazul precipitatelor
coloidale sau amorfe, alcătuite dintr-un număr foarte mare de particule care au o mare suprafaţă,
care la rândul ei este în contact cu soluţia multicomponentă în care se formează. Pe această

Pagina 6/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

mare suprafaţă a particulelor se adsorb substanţele străine, chiar şi unele specii ionice care în
mod normal sunt solubile în apă.
Așa de exemplu, precipitatul de sulfat de bariu poate adsorbi proprii săi ioni (în mod
preferenţial), dar adsoarbe și ioni de potasiu, sodiu, calciu, strontiu etc, dar și ioni de sarcină
contrară (contraioni); în fapt, pe suprafața precipitatelor se formează un strat de ioni cu afinitate
mai mare față de suprafața adsorbantă, care atrag apoi un al doilea strat de ioni.
Gradul de contaminare prin adsorbţie este determinat, în cazul precipitatelor, de marea
suprafaţă a particulelor ce le alcătuiesc, exprimată de obicei prin "suprafaţa specifică", iar
aceasta se exprimă în cm2/g.
În cazul precipitatelor cristaline, suprafata specifică este cuprinsă în domeniul 30- 300
cm /g de precipitat. În schimb, în cazul precipitatelor coloidale, suprafața specifică este de cca.
2

300 m2/g (30.000 cm2/g), ceea ce explică impurificarea mult mai accentuată, prin contaminare,
a precipitatelor coloidale. Adsorbţia este mai mică în cazul precipitatelor amorfe și evident și
mai mică în cazul precipitatelor cristaline.
De aceste aspecte trebuie să se ţină seama la prepararea substanţelor medicamentoase,
când se urmăreşte obţinerea lor în forme cu mare biodisponibilitate, dată de solubilitatea lor
mai mare, în stare coloidală şi amorfă, care sunt termodinamic mai puţin stabile din cauza
neregularităţii suprafeţei particulelor (mai multe unghiuri, colţuri, spărturi etc.)
Reducerea contaminării în astfel de cazuri se poate realiza prin filtrare, redizolvare şi
reprecipitare, respectiv prin recristalizare din solvenţi potriviţi; desigur că prin aceste operaţiuni
creşte puritatea substanţelor, dar concomitent se produc şi pierderi de substanţă activă, ceea ce
se răsfrânge asupra preţului de cost.
1.3.1.2 Contaminarea cu substanţe solide
Aceasta se poate produce cu particule de substanţe solide comune, cum sunt particulele
fine de praf, rugină, sticlă, cuarţ, de hârtie de filtru sau particule fine de fibre care intervin în
procesul de fabricaţie a substanţelor medicamentoase şi a produselor finite în care acestea se
condiţionează. Prezenţa contaminanţilor solizi în unele forme farmaceutice prezintă un risc real
şi mare pentru sănătatea şi securitatea omului bolnav.
În unele cazuri se pot forma în timpul procesului de fabricaţie contaminanţi indezirabili,
greu solubili.
În literatură au fost semnalate numeroase cazuri de contaminări în urma unor reacţii
chimice între substanţa activă şi unul dintre excipienţii tabletelor. În astfel de cazuri este vorba
de o incompatibilitate în tabletă, între substanţa activă şi unul sau mai mulţi excipienţi, care pot
participa la reacţii neprevăzute (neaşteptate). În general excipienţii sunt adăugaţi pentru
îmbunătăţirea gustului, pentru creşterea vitezei de dizolvare, pentru întărirea tabletelor etc. În
unele cazuri, prin analiza fiecărui excipient s-a constatat prezenţa acidului oxalic, compus
indezirabil care trebuie să lipsească din toate materiile prime utilizate în procesul de fabricaţie
a medicamentelor.
1.3.1.3 Contaminarea prin impurităţi solubile
Existenţa unui component nociv solubil într-una din materiile prime folosite la
producerea unui medicament poate produce efecte grave asupra sănătăţii pacienţilor.
Așa de exemplu, existenţa dietilenglicolului (DEG) în glicerina utilizată la producerea
unui sirop cu paracetamol a condus la decesul mai multor copii tratati în Marca Britanie cu
acest produs (1997).
Cercetările efectuate au dovedit că este dificil să se distingă prin spectroscopie IR,
glicerina de etilenglicol, în fiecare container de glicerină destinată folosirii în procesul de

Pagina 7/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

fabricaţie a medicamentelor. Spectrele IR ale acestor două substanţe, obținute după metoda Ph.
Eur/BP sunt întrutotul similare datorită structurii lor foarte asemănătoare.
De aceea, cercetătorii atrag atenţia (lnt. Lab. March 1998, p. 9A-9J) că picurile de
absorbţie asociate DEG apar la 1085,9 cm-1, 881,9 cm-1 şi 894,1 cm-1, inclusiv pentru amestecul
glicerină-DEG = 50:50. De aceea, în astfel de cazuri se impune o vigilență sporită, impunându-
se utilizarea şi aplicarea unor teste suplimentare de identitate; în cazul DEG este necesar testul
de identitate prevăzut în Ph. Eur/BP de obţinere a spectrului derivatei de ordinul unu, spectrul
FT-IR fiind un test mai sensibil.
În experienţele efectuate pe amestecuri de glicerină-DEG în diferite proporții au fost
luate în considerare diferenţele care apar, faţă de spectrul glicerinei pure la 910, 1080,114 şi
1350 cm-1, ca şi observaţia că are loc o schimbare a număr uhu t picului în regiunea 1130-1150
cm-1, odată cu creşterea gradului de contaminare cu DEG.
În contextul detecţiei contaminării glicerinei cu DEG o importanță prezintă domeniul
spectral 1330 şi 1370 cm-1, deoarece aici prima derivată a spectrului arată un "dublu pic"
distinct, care nu apare în prima derivată a spectrului glicerinei. Astfel, pentru o contaminare de
10% cu DEG, spectrul derivat arată un „dublu pic” la 1354 cm-1
Prin urmare, având în vedere că glicerina de uz farmaceutic se comercializează în
containere de inox sau plastic mari (250 L sau mai mult), este foarte important să se obţină o
probă reprezentativă, să se execute spectrele IR şi FTI R pentru glicerina comercială, standardul
de glicerină şi de dietilenglicol care trebuie să fie apoi comparate pentru a sesiza eventualele
diferenţe care pot evidenţia contaminarea cu DEG.
Din cele discutate rezultă că depistarea prezenţei şi a identificării contaminananţilor,
mai ales în urme, este dificilă şi complicată.
Totuşi, pentru examinarea particulelor de contaminanţi solizi se poate utiliza
microscopul cu lumină polarizată (PLM - polarizing light microscope). De exemplu, o culoare
roşie inchisă, aproape opacă, cu particule de formă neregulată, poate sugera prezenta ruginii;
un indice de refracție foarte mare poate indica de asemenea prezenta ruginii sau a altor oxizi de
fier. În acelasi scop se poate utiliza microscopia de scanare electronică cu energie dispersivă a
razelor X (SEM -EDX).
Este interesant faptul că utilizarea cuplajului SEM-EDX, a difracţiei cu raze X (XRD),
a FTIR şi a PLM poate evidenţia, printre altele, şi prezenţa cristalelor de CaC2O4 în ţesuturile
de rinichi, deoarece CaC2O4 este birefringent.
Unii contaminanţi pot fi vizualizaţi în soluţiile parenterale, de exemplu în flacoanele de
soluţie a unui medicament în ser, prin observarea şi examinarea lor cu un microscop răsturnat,
care permite detectarea contaminanţilor fixaţi pe pereții flacoanelor.
1.3.1.4 Contaminarea cu adsorbenţi utilizaţi la purificarea medicamentelor
Polimetilmetacrilatul (PMMA), sorbent sintetic reticulat, este utilizat în procesul de
purificare a medicamentelor, pe care le şi contaminează; PMMA rezidual în medicamente a fost
determinat cantitativ prin cuplajul piroliză – gaz cromatografie (Py-GC); în fapt se utilizează
punctul de piroliză Curie, iar picul metilmetacrilatului în pirolizate a fost utilizat la determinarea
eficientă a polimerului în medicament; nivelul de concentraţie al PMMA în medicamentele
analizate este < 0,1%, precizia fiind de 4,7% pentru clorhidratul de tetraciclină şi 4,5% pentru
vitamina C.
În ultimii ani se utilizează, în locul cărbunelui activ, în procesul de purificare a
medicamentelor, polistirenul şi polimetilmetacrilatul, adsorbenţi sintetici reticulaţi, insolubili.
Pentru determinarea acestor polimeri nu se pot obţine valori exacte mici prin spectroscopie
RMN (de supraconductibilitate) şi nici prin IR cu transformantă Fourier, dar se pot obţine

Pagina 8/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

rezultate de încredere prin utilizarea cuplajului Py-GC, ceea ce este foarte important dacă se
ţine seama de concentraţi a scăzută a PMMA de numai 0, 1%.
Acest cuplaj se poate utiliza la determinarea unui strat film de 1 nm de PMMA depus
pe polietilentereftalat, fără nici un pretratament. Structura PMMA, notat de firma producătoare
(Mitsubishi Chemical Co. Ltd - Tokyo) cu HP 1 MG, este următoarea:

Pentru aceste determinări s-a utilizat un gaz-cromatograf HP 5890 (Hewlett-Packard),

echipat cu un detector de ionizare în flacără (FID) şi o coloană capilară din silice topită,
acoperită cu acid nitrotereftalic - modificat cu PEG (TC-FFAP gros de 0,5 μm) imobilizat prin
legare chimică în cruce. Pentru caracterizarea HP 1 MG au fost utilizate capilare de silice topită
de 25 m x 0,25 mrn d.i., acoperite cu dimetilsilicon (NB-1 de 0,25 μm), s-a supus pirolizei
rapide la 445°C o probă de 200 μg, timp de 5 s, folosind un pirolizor automat JPS-330 (Japan
Analyst. Ind. Co., Tokyo), ataşat direct la portinjectorul gazcromatografului.
Identificarea picurilor caracteristice rezultate din pirogramă s-a realizat cu sistemul GC-
MS (GCMS-QP 5000, Shimadzu Corp., Kyoto, Japan) cu o sursă de ionizare prin impact
electronic de 70 eV, la care este ataşat pirolizorul.
În aceste experimente s-a determinat solubilitatea HP 1 MG (polimetilmetacrilat) pe o
probă de 200 mg suspendată în 20 mL metanol şi agitare 30 min, după care s-a lăsat la
temperatura camerei 24 ore; s-au luat apoi 15 mL supernatant (transparent, adică limpede) şi s-
au evaporat complet în rotavapor. Sistemul Py-GC nu trebuie să detecteze nici o substanţă
organică în reziduu, ca de altfel nici în cazul unui reziduu apos. Piroliza s-a efectuat la o
temperatură optimă de 445oC (sub această temperatură acordul picurilor pentru determinări
cantitative este mai mic, iar reproductibilitatea raportului picului este redusă).
În Figura 1 este prezentată o pirogramă a HP 1 MG obţinută după piroliza la 445oC,
timp de 5 s, într-o coloană capilară de silice topită (NB-1) în domeniul de temperatură
programat de 50-280oC la 15°C/min.

Fig. 1 Exemplu de pirogramă caracteristică a HP 1 MG, adsorbent sintetic reticulat, la 445oC, timp de 5 sec.
1 = metanol; 2 = hidroxietilmetacrilat; 3 = etilenglicol dimetilmetacrilat, 4 = dietilenglicol dimetilmetacrilat, 5 =
trietilenglicol dimetilmetacrilat, iar MMA = metilmetacrilat (Bojiță ș.a., 2002)

A fost calculată RSD a ariei relative a picului (picul analitului/MMA+EtdiMMA) pentru

picurile caracteristice în şase cicluri repetate; reproductibilităţile sunt de 0,52 pentru MMA şi
de 0,16 pentru EtdiMMA; valorile RSD pentru DietdiMMA și Triet-diMMA au fost şi ele mai

Pagina 9/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

mici de 1,0. A fost stabilită şi o curbă de calibrare pentru determinarea HP 1 MG în Vitamina

C şi o alta pentru determinarea HP I MG în clorhidart de tetraciclină; în Figura 2 este prezentată
pirograma vitaminei C în prezența a 0,1 wt% HP 1 MG, în Figura 3 este prezentată pirograma
clorhidratuluide tetraciclină în prezenţa a 0,1 wt% HP 1 MG, iar în Figura 4 pirograma
filtratului după tratarea vitaminei C cu HP 1 MG.

Fig. 2 Pirograma probei cu 0,1 % HP1 MG în vitamină C, piroliză la 445oC, 5 sec; 1 = propilenă; 2 = dihidrofuran; 3 = 2-
butanol; 4 = furfural; MMA = metilmetacrilat (Bojiță ș.a., 2002)

Fig. 3 Pirograma probei cu 0,1% HP 1 MG în clorhidrat de tetraciclină; piroliză la 445oC; 1 = cloroform; 2 = metanol; 3 =
acetonitril; 4 = dimetilamino-acetonă; 5 = diemtilamină; 6 = dimetilacetamidă; MMA = metilmetacrilat (Bojiță ș.a., 2002)

Fig. 4 Pirograma filtratului după tratarea vitaminei C cu HP1 MG; piroliză la 4450C, 5 sec; (numerele picurilor sunt
identice celor din Figura 2) (Bojiță ș.a., 2002)

Din datele experimentale rezultă că prin această metodă se pot determina cantitativ
conţinuturi < 0,15% de PMMA rezidual în medicamente ceea ce este în acord cu limita de 0,1%
impurităţi organice în substanţele medicamentoase, menţionată în ghidul ICH (International
Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use).

Pagina 10/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

La această limită de concentraţie a fost determinat conţinutul HP 1 MG al clorhidratului

de tatraciclină şi vitaminei C cu o exactitate de 4,7%, respectiv 4,5%.
1.3.1.5 Contaminarea microbiană
Medicamentele sunt mijloace de prevenire şi ocrotire a sănătăţii, de aceea, pe lângă
puritatea chimică, ele trebuie să fie "cât mai pure posibil" şi din punct de vedere microbiologie.
Infestarea medicamentelor se poate produce în procesul de fabricare a acestora, pornind de la
materiile prime şi continuând cu fazele de producţie care implică sinteza compuşi lor
intermediari şi a celor finali şi chiar purificarea substanţelor a căror puritate trebuie să
corespundă exigenţelor FR X. Dar infestarea poate să se datoreze şi fazei de condiţionare a
medicamentelor, respectiv datorită unor condiţii tehnice şi sanitare necorespunzătoare şi
datorită insuficientei pregătiri în acest domeniu a lucrătorilor.
Pentru a asigura o calitate corespunzătoare şi din acest punct de vedere, FR X (p. 1081)
impune controlul contaminării microbiene care constă în determinarea numărului total de
microorganisme aerobe şi în stabilirea lipsei unor microorganisme patogene sau condiţionat-
patogene care afectează grav siguranţa medicamentelor.
Acest control al contaminării microbiene se face în mai multe etape dintre care se expun
în continuare cele mai importante.
1. Prelevarea şi prelucrarea (pretratarea) probelor, care se face în condiţii aseptice, pe probe
de l0 g sau 10 mL luate dintr-un omogenizat obţinut din conţinutul mai multor recipiente.
Modul de prelucrare a probei depinde de natura ei; proba prelevată se dizolvă, se
diluează, se suspendă sau se nnulsionează într-un solvent potrivit. Pe de altă parte, dacă proba
are activitate antimicrobiană, aceasta se îndepărtează prin diluare, neutralizare sau prin filtrare.
Există trei tipuri de substanţe şi preparate farmaceutice, care se prelucrează diferit:
✓ substanţe şi preparate hidrosolubile, care după dizolvare în apă se diluează la 100 mL
cu tampon fosfat cu pH = 7,0 (R) sau cu un alt solvent care nu trebuie să aibă activitate
antimicrobiană; În acest fel se realizează o diluţie de 1: 1 a probei prelevate;
✓ substanţe şi preparate nelipidice insolubile în apă, care se suspendă în tampon fosfat
(R) cu pH = 7,0 sau Într-un alt solvent care nu are activitate antimicrobiană; dacă este
necesar se adaugă un agent tensioactiv steril, cum este polisorbatul 80 RO, 1 % m/v,
cornpletându-se la 100 mL cu acelaşi solvent; există cazuri în care pH-ul se ajustează la
7,0 cu o soluţie sterilă 1 M de HCI sau cu o soluţie sterilă de NaOH 1 M, în prezenţa a 2-3
picături de soluţie de albastru de bromtimol (1);
✓ substanţe şi preparate lipidice, care se emulsionează prin omogenizare cu polisorbat 20
sau 80 (5 g), încălzind uşor până la cel mult 40oC, după care se diluează cu tampon fosfat,
cu pH = 7,0 (R) până la 100 mL (deci se face o diluţie probei de 1: la); temperatura se
menţine constantă până la formarea emulsiei, care nu durează mai mult de 30 min; uneori
pH-ul trebuie ajustat la 7,0 printr-unul din procedeele menţionate mai sus; pentru diluţie la
100 mL (1: 1 00) sau la 1000 mL (1: I 000) se utilizează solventul folosit pentru diluţie
1/10;
2. Determinarea numărului total de microorganisme aerobe
Această determinare se referă la două procedee:
[1] însămânţarea directă în mediul de cultură care se aplică pentru determinarea numărului
total de:
▪ bacterii aerobe;
▪ fungi: levuri şi fungi filamentoşi;
▪ bacterii coliforme/gram sau /mL de probă; (pentru detalii vezi FRX p. 1082-1083)

Pagina 11/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

[2] filtrarea prin membrane poroase cu diametrul pori lor egal cu 0,45 ± 0,02 um (vezi şi
prepararea apei pure; pentru detalii vezi FR X p. 1084).
3. Evidenţierea microorganismelor patogene sau condiţionat patogene, care se referă la
următoarele microorganisme:
[1] Staphylococcus aureus, din culturi pe diverse medii; se face un frotiu colorat Gram sau
un test de coagulare a plasmei;
[2] Pseudomonas aeruginosa, din culturi pe diverse medii, obţinându-se coloraţii
caracteristice sau se face testul oxidazei;
[3] Escherichia coli, din culturi pe diverse medii;
[4] Salmonella, din culturi pe unele medii.
Pentru detalii tehnice si pentru 16 medii de cultură care se pot utiliza în determinările
menționate, trebuie să se consulte FR X, p. 1086-1090.
Pe aceeaşi linie a calităţii şi siguranţei medicamentelor se înscriu şi alte determinări
biologice şi biochimice şi anume:
[1] sterilizarea cu vapori de apă sub presiune (vezi FR X, p. 1071/72), prin căldură uscată
(FR X, p. 1072), prin filtrare (FR X, P 1072/73), cu gaz (FR X, p. 1073);
[2] controlul sterilizării, conform FR X, p. 1073-1081;
[3] controlul eficacităţii conservanţilor antimicrobieni, conform FR X, p. 1091-1093;
[4] activitatea microbiologică a antibioticelor, conform FR X, p. 1093-110 1;
[5] identificarea proteinelor serice, FR X, p. 1101;
[6] activitatea enzimatică a:
▪ chimotripsinei, FR X, p. 1101;
▪ pancreatinei, FR X, p. 1102;
▪ pepsinei, FR X, p. 1105;
▪ tripsinei, FR X, p. 1107.
[7] controlul impurităţilor pirogene, FR X, p. 1112;
[8] controlul impurităţi lor toxice, FR X, p. 1115.
1.3.2 Impurităţi în materiile prime. Impurităţi în produsul finit
Impurităţile conţinute de substanţele farmaceutice pot preveni fie din producţie, fie ca
un rezultat al descompunerii lor. Evident că impuritățile conţinute în aceste substanţe variază
în funcţie de producători şi în funcție de metodele utilizate de aceştia pentru obţinerea aceloraşi
substanţe farmaceutice; de aici și conținuturile lor diferite ca şi diferenţe de stabilitate.
Monografiile farmaceutice pun la punct definiţiile legate, de analiză şi limitele de
impurităţi pentru o substanţă dată. Impurităţile dintr-o substanţă farmaceutică pot să schimbe
efectele principale şi secundare ale preparatului. Acest fapt impune detecţia exactă a
impurităţilor. De aceea, orice creștere a performanţei tehnicilor de separare în procedeele
analitice, ca şi în domeniul „substanțelor de referinţă pentru analiza impurităţi lor
farmaceutice", conduce la scăderea semnificativă a riscului impurităţilor nedeterminate.
Creşterea importanţei materialelor de referinţă - impurități devine evidentă de asemenea
la înregistrarea medicamentelor, când identificarea exactă și cuantificarea impurităţilor
susceptibile a exista este cerută pentru o asigurare a documentației.
În catalogul Promchem axat pe impuritățile substanțelor farmaceutice și a produșilor
finiți nu sunt incluse impurităţile care sunt „protejate prin patent” ca și cele cunoscute numai
de fabricant. Cu toate acestea sunt listate numeroase impurități cunoscute pentru monografiile
individuale.

Pagina 12/13
C1. PREPARATE FARMACEUTICE. PURITATE/IMPURITATE ÎNTR-UN PREPARAT FARMACEUTIC

Întrucât mediul înconjurător joacă un rol important în cercetarea metaboliților și a

impurităţilor conţinute în reziduurile substanţelor medicamentoase este evidentă importanţa
materialelor de referinţă şi pentru acest domeniu.
Există Ghiduri pentru impurităţi în monografii şi Ghiduri interne ale fabricanților,
precum şi Ghiduri elaborate în cadrul Conferinţelor Internaţionale de armonizare, aşa numitele
„Ghiduri ICH”. Limita de impurităţi maxim acceptată este de 0,1 %, dar pentru impurităţile
considerate ca toxice limita este mai joasă.
Există trei Ghiduri - ICH pentru impurităţi, şi anume:
1) ICH Q3A (R): Impurităţi în produse noi medicamentoase (ICH Q3A (R2) Impurities
in new drug substances | European Medicines Agency (europa.eu))
De subliniat că impurităţile din produsele noi medicamentoase provin din descompuneri
ale substanţei sau din reacţiile dintre substanţele organice active şi substanţele inactive sau
dintre substanţele active şi contarninanţi.
2) ICH Q3B (R): Impurităţi în substanţe medicamentoase noi (ICH Q3B (R2) Impurities
in new drug products | European Medicines Agency (europa.eu)).
Aceste impurităţi se împart în trei grupe:
✓ impurităţi organice
✓ impurităţi anorganice
✓ soluţii de solvent rezidual
3) ICH Q3C: Ghid de impurităţi pentru solvenţi reziduali (ICH Q3C (R6) Residual
solvents | European Medicines Agency (europa.eu))
Aceste impurităţi constau din chimicale organice volatile care sunt utilizate sau produse
în timpul procesului de fabricaţie a substanţelor medicamentoase sau a excipicnţilor, sau în
procesele de preparare a formulelor farmaceutice.
În mod curent se lucrează în baza Ghidului ICH Q3A (R), fiind în discuţie şi modificările
la cerinţele Ghidurilor ICH Q3A (R)/ICH Q3B (R).
Pe de altă parte, este important şi faptul că o echipă mixtă de chimişti şi farmacişti au
reuşit să producă un portofoliu cuprinzător de substanţe de referinţă de înaltă calitate pentru
analiza impurităţi lor farmaceutice, care vor fi distribuite prin Grupul Promochem, sub
denumirea de MIKROMOL GmbH ISO 9000 înregistrat şi care urmează Ghidul GMP (BPF)
(Good Manufacturing Practices - GMP) (Bune Practici de Fabricație - BPF). Fiecare unitate
eliberată este însoţită de un certificat detaliat de analiză, care dă informaţii asupra identităţii şi
purităţii, împreună cu diferite metode analitice şi condiţii de aplicare a acestora.

Pagina 13/13