Planul cursului

 ORGANIZAREA CONTROLULUI MEDICAMENTELOR

 NORME DE CONTROL ale MEDICAMENTELOR
 GENERALITATI privind CONTROLUL FIZICO-CHIMIC al
MEDICAMENTULUI

 METODOLOGIA GENERALA de CONTROL a MEDICAMENTULUI

1
 Medicament (OMS) - “orice substanţă sau produs utilizat, ori destinat a fi utilizat, în vederea
modificării sau studierii unui sistem fiziologic, în interesul subiectului căruia îi este
administrat”, care reflectă cu pregnanţă importanţa dictonului “primum non nocere“.

 Medicament (Legea 95/2006, Titlul XVIII) – orice substanta sau combinatie de substante
prezentate ca avand proprietati pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om si care poate fi
folosita sau administrata, fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea functiilor
fiziologice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical.
Substanţă activă: orice substanţă sau amestec de substanţe utilizate la fabricaţia unui
medicament şi care, prin folosirea în procesul de fabricaţie, devine un ingredient activ al
produsului respectiv, destinat să exercite o acţiune farmacologică, imunologică sau
metabolică în vederea restabilirii, corectării sau modificării funcţiilor fiziologice sau destinat
stabilirii unui diagnostic medical
Excipient: orice constituent al unui medicament care nu este o substanţă activă sau un
material de ambalare
Substanţă:
orice materie, indiferent de origine care poate fi:
 umană: sânge uman şi produse derivate din sânge uman,
 animală: microorganisme, animale întregi, părţi de organe, secreţii animale, toxine, extracte,
produse derivate din sânge,
 vegetală: microorganisme, plante, părţi de plante, secreţii vegetale, extracte,
 chimică: elemente, substanţe chimice naturale şi produşi chimici obţinuţi prin transformare
chimică sau sinteză

2
 Medicament din plante medicinale cu utilizare tradiţională
Orice medicamente din plante care îndeplinesc cumulativ următoarele criterii:
 datorită compoziţiei şi scopului lor, sunt concepute şi destinate pentru a fi utilizate fără
supravegherea unui medic pentru stabilirea diagnosticului, prescrierea şi monitorizarea
tratamentului;
 se administrează exclusiv în conformitate cu o concentraţie şi o posologie specificate;
 sunt preparate de uz oral, extern şi/sau pentru inhalaţii;
 dovezile bibliografice sau opinia unui expert privind faptul că medicamentul respectiv sau un
medicament corespondent a fost utilizat timp de cel puţin 30 de ani înainte de data depunerii
cererii, dintre care cel puţin 15 ani în Uniunea Europeană;
 informaţiile referitoare la utilizarea tradiţională a medicamentului trebuie să dovedească faptul
că medicamentul nu este dăunător în condiţiile de utilizare specificate, iar efectele
farmacologice şi eficacitatea sunt plauzibile pe baza utilizării îndelungate şi a experienţei.

 Preparate din plante - obţinute prin supunerea substanţelor din plante la tratamente precum
extracţia, distilarea, presarea, fracţionarea, purificarea, concentrarea sau fermentarea. Acestea
includ: produse din plante concasate sau pulverizate, tincturi, extracte, uleiuri esenţiale, sucuri
obţinute prin presare, exudate procesate.

3
MEDICAMENT DE REFERINŢĂ
- un medicament autorizat în conformitate cu prezentul titlu sau un medicament autorizat în
unul din statele membre ale UE sau în UE prin procedura centralizată.
MEDICAMENT GENERIC
- un medicament care are aceeaşi compoziţie calitativă şi cantitativă în ce priveşte substanţele
active şi aceeaşi formă farmaceutică cu medicamentul de referinţă şi a cărui bioechivalenţă
cu medicamentul de referinţă a fost demonstrată prin studii de biodisponibilitate.

MEDICAMENT FALSIFICAT - orice medicament pentru care se prezintă în mod fals:

 a) identitatea, inclusiv ambalajul şi etichetarea, denumirea sau compoziţia în ceea ce
priveşte oricare dintre ingredientele sale, inclusiv excipienţii şi concentraţia ingredientelor
respective
 b) sursa, inclusiv fabricantul, ţara de fabricaţie, ţara de origine sau deţinătorul autorizaţiei
de punere pe piaţă
 c) istoricul, inclusiv înregistrările şi documentele referitoare la canalele de distribuţie
utilizate.

4
 Informatii si documente - Cererea de autorizare de punere pe piata :
1. numele sau denumirea si domiciliul sau sediul social ale solicitantului/ fabricantului
2. denumirea medicamentului
3. caracteristicile calitative si cantitative ale tuturor constituentilor medicamentului
4. evaluarea riscurilor pe care medicamentul le-ar putea prezenta pentru mediu
5. descrierea metodei de fabricatie
6. indicatiile terapeutice, contraindicatiile si reactiile adverse
7. posologia, forma farmaceutica, modul si calea de administrare, perioada de valabilitate
prezumata
8. explicatiile privind masurile de precautie si siguranta care trebuie luate pentru depozitarea
medicamentului, administrarea sa la pacienti si eliminarea reziduurilor, indicarea riscurilor
potentiale pe care medicamentul le prezinta pentru mediu
9. descrierea metodelor de control utilizate de fabricant
10. o confirmare scrisă a faptului că fabricantul medicamentului a verificat respectarea de către
fabricantul substanţei active a principiilor şi ghidurilor de bună practică de fabricaţie prin
efectuarea de audituri (data auditului si declaratie)
11. rezultatele:
 - testelor farmaceutice (fizico-chimice, biologice sau microbiologice)
- testelor preclinice (toxicologice si farmacologice)
 - studiilor clinice
12. o declaratie privind faptul ca studiile clinice derulate in afara Romaniei si UE indeplinesc
criteriile etice din Normele referitoare la implementarea regulilor de buna practica in
desfasurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman

5
13. descrierea detaliata a sistemului de farmacovigilenta si a sistemului de management al
riscurilor
14. un rezumat al caracteristicilor produsului, o macheta a ambalajului secundar si ale
ambalajului primar al medicamentului
15. o copie a prospectului propus
16. un document care sa ateste faptul ca fabricantul este autorizat sa produca medicamente
in tara sa
17. orice APP a medicamentului obţinută într-un alt stat membru sau într-o ţară terţă, un
rezumat al datelor privind siguranţa, inclusiv datele disponibile în rapoartele periodice
actualizate privind siguranţa, în cazul în care acestea există, precum şi rapoartele privind
reacţiile adverse suspectate, însoţite de o listă a statelor membre în care se află în curs de
examinare o cerere pentru autorizare
18. detalii ale oricărei decizii de refuzare a autorizării, pronunţate fie în UE, fie într-o ţară
terţă, precum şi motivele acestei decizii.

6
 ORGANIZAREA CONTROLULUI MEDICAMENTELOR

Autorități de reglementare în domeniul medicamentului

 International
America - Food and Drug Administration – FDA
Europa - European Medicines Agency - EMA

National
Autoritati
nationale specifice fiecarui stat
Agentia Nationala a Medicamentului si Dispozitivelor Medicale din
Romania - ANMDMR

7
8
 • evaluarea APP
• coordonarea farmacovigilenței europene
Roluri: • furnizarea de consultanță științifică privind dezvoltarea medicamentelor
• evaluarea:
cererilor de medicamente orfane în UE
planurilor de investigație pediatrică (sau derogări)
procedurilor de arbitraj și de sesizare
• furnizarea de informații cu privire la medicamente
• coordonarea inspecțiilor statelor membre
9
Comitetele științifice EMA

1. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

2. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)
3. Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP)
4. Committee for Orphan Medicinal Products (COMP)
5. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC)
6. Committee for Advanced Therapies (CAT)
7. Paediatric Committee (PDCO)

Reteaua europeana de reglementare in domeniul medicamentelor

10
11
 1929 - se infiinteaza Institutului Farmaceutic - atributii administrative si organizatorice in
domeniul sanatatii publice.
 1956 - se infiinteaza Institutul pentru Controlul Medicamentului si Cercetari Farmaceutice -
atributii in domeniul metodologiei de control si al verificarii medicamentelor folosite in
terapeutica, precum si de sprijinire a retelei farmaceutice.
 Institutul a reprezentat un moment important in directia asigurarii controlului medicamentului
si a crearii bazei corespunzatoare pentru cercetarea farmaceuticã.
 1960 - Institutul pentru Controlul de Stat al Medicamentului si Cercetari Farmaceutice
(ICSMCF) sarcinile Comisiei Medicamentului si ale Comitetului Farmacopeei.
 1973 - rolul de coordonator al retelei de farmacovigilenta, activitate exercitatã prin Comisia
Medicamentului, acesta devenind centru colaborator OMS in problema supravegherii reactiilor
adverse la medicamente.
 1979 - asigura Secretariatul Comisiei Medicamentului.
 1981 - autoritate competenta de a efectua inspectiile privind respectarea regulilor de bunã
practica de fabricatie si control.
 1984 - Centru Colaborator OMS pentru medicina traditionala.
 1991 - cele 17 laboratoare teritoriale de control al medicamentelor, care au apartinut fostelor
oficii farmaceutice, au fost preluate si trecute in structura organizatorica a ICSMCF.

12
 1996 - România este reprezentata la Comisia Farmacopeei Europene, din cadrul
Consiliului Europei, cu statut de observator, de un specialist din cadrul
ICSMCF/ANM.

 2003 - România a aderat la Conventia privind elaborarea Farmacopeei Europene, din

cadrul Consiliului Europei si a devenit membru cu drepturi depline incepând din
24.09.2003.

 1 ianuarie 1999 (OGR nr. 125/1998) - s-a infiintat Agentia Nationala a

Medicamentului (ANM), institutie publica, in subordinea Ministerului Sanatatii,
prin reorganizarea ICSMCF “Petre Ionescu – Stoian”, care s-a desfiintat.

 1 ianuarie 2000 (OMS nr. 802/1999) - in structura ANM a fost inclus si Centrul
pentru Controlul de Stat al Produselor Biologice de Uz Uman.

 30 iunie 2010 (OUG nr.72/2010) - denumirea se schimba in ANMDM (prin

fuzionarea cu Oficiul Tehnic de Dispozitivele Medicale Bucuresti)

 16 octombrie 2019 - ANMDMR

13
Misiunea Agentiei Nationale a Medicamentului si Dispozitivelor Medicale: contribuie la
protejarea si promovarea sanatatii publice prin:

 evaluarea la cel mai inalt nivel de competenta stiintifica a documentatiei de autorizare in

vederea punerii pe piata a unor produse medicamentoase de buna calitate, sigure si eficace
 supravegherea sigurantei produselor medicamentoase aflate in circuitul terapeutic prin
activitatea de inspectie si farmacovigilenta
 asigurarea pentru pacienti si personalul medico-sanitar a accesului la informatii utile si
corecte privind produsele medicamentoase autorizate de punere pe piata in Romania
 asigurarea eficacitatii si eficientei administrative a organizatiei (ANMDM) si transparentei
practicilor si procedurilor utilizate.

Principalele activitati profesionale:

 activitatea de autorizare de punere pe piata si activitatile conexe (aprobarea variatiilor,

aprobarea studiilor clinice, aprobarea materialelor publicitare pentru produse OTC,
farmacovigilenta, comunicari directe catre profesionistii din domeniul sanatatii privind
medicamentele)
 activitatea de control a calitatii medicamentului
 activitatea de inspectie farmaceutica
 activitatea de reglementare sub coordonarea MS
 activitatea referitoare la Farmacopee
 activitatea de management al calitatii

14
15
 Departamente ANMDMR
 Compartiment activităţi specifice ştiinţifice
 Serviciul monitorizare şi raportare
 Direcţia generală evaluare-autorizare
 Direcţia procedură naţională
 Direcţia proceduri europene
 Direcţia farmacovigilenţă şi managementul riscului
 Serviciul emitere autorizaţii
 Compartiment lizibilitate
 Compartiment nomenclator
 Compartiment evaluare produse biologice
 Direcţia evaluare tehnologii medicale
 Direcţia studii clinice
 Direcţia control calitatea medicamentelor
 Direcţia generală inspecţie farmaceutică
 Direcţia inspecţie de bună practică de fabricaţie, de laborator, de laborator analitic,
în studiul clinic şi de farmacovigilenţă
 Serviciul inspecţie de bună practică de distribuţie
 Serviciul alertă rapidă, medicamente falsificate
 Direcţia supravegherea calităţii medicamentelor şi unităţi teritoriale
 Direcţia generală dispozitive medicale
 Direcţia reglementare, supraveghere piaţă
 Direcţia avizare
 Serviciul publicitate
 Biroul de consultanţă ştiinţifică
 Direcţia resurse umane şi managementul calităţii 16
 Direcţia control calitatea medicamentului:
efectuarea analizelor de laborator în timpul procedurii de autorizare de
punere pe piaţă/reînnoire a APP
efectuarea controlului curent de laborator al medicamentelor biologice de
uz uman autohtone şi din import
elaborarea reglementărilor specifice

 Direcţia generală inspecţie farmaceutică

Direcţia administrarea proceselor DGIF
Direcţia inspecţie de bună practică de fabricaţie, de laborator, de
laborator analitic, în studiul clinic şi de farmacovigilenţă
Serviciul inspecţie de bună practică de distribuţie
Serviciul alertă rapidă, medicamente falsificate
Direcţia supravegherea calităţii medicamentelor şi unităţi teritoriale

Direcţia generală dispozitive medicale

Direcţia reglementare, supraveghere piaţă
Direcţia tehnic-laboratoare
Direcţia avizare

17
 NORME DE CONTROL ale MEDICAMENTELOR
 DEX:
calitatea
- totalitatea însușirilor și laturilor esenţiale, în virtutea cărora un lucru este ceea ce
este, deosebindu-se de celelalte lucruri
- însușire percepută restrictiv, drept o caracteristică pozitivă, însu șire bună.

 Dicţionarul Oxford Popular English - calitatea = grad sau nivel de excelenţă/un

atribut

 British Encyclopaedia
calitatea
-un termen general care se aplică oricărei însu șiri sau caracteristici individuale sau
generice
-o proprietate care implică o caracteristică ce aparţine naturii esenţiale a unui lucru și
poate fi folosită la descrierea unui tip sau a unor specii

 Standardul ISO 9000/2001: măsura în care un ansamblu de caracteristici

implicite satisface cerinţele

18
  caracteristici fizico – chimice ale principiilor active

 caracteristici fizico – chimice ale formei farmaceutice

 inocuitatea
 puritatea
Caracteristicile de calitate
produse farmaceutice
 caracteristici farmacotehnice

 calitatea reglementată
 eficienţa terapeutică
 asigurarea toleranţei locale la administrare
 capacitatea de a se vinde

 Conferinţa O.M.S., Helsinki (1968): “controlul calităţii preparatelor farmaceutice

presupune controlul de la un capăt la altul al procesului de fabricaţie, începând de
la materia primă până la forma finală a preparatului farmaceutic, al purităţii,
activităţii, sterilităţii, stabilităţii medicamentului, cât şi al conformităţii acestuia
cu indicaţiile prevăzute pe ambalaj”.

19
Documente – Ghiduri - Standarde

20
21
22
Sistemul calităţii

■ Țări membre ai asociației

■ Țări corespondente cu asociația
■ Țări observatoare
■ Țări cu ISO 3166-1 care nu sunt membre la ISO
23
  document, stabilit prin consens și aprobat de către un organism recunoscut, care asigură,
pentru uz comun și repetat, reguli, linii directoare sau caracteristici pentru activită ți sau
rezultatelor lor, cu scopul de a se ob ține gradul optim de ordine într-un anumit context.

Standard
 document care trebuie sa contina  document cu rol de instrument cu
prevederi care sa nu contravina scopul de a asigura imbunatatirea
legislatiei in vigoare. permanenta a calitatii produselor, in
vederea satisfacerii cerintelor
consumatorului.

 aplicarea unui standard are caracter voluntar.

 poate avea un caracter obligatoriu, in totalitate sau in parte, pe intreg teritoriul, pe plan
zonal sau pe plan local, numai printr-o reglementare tehnica adoptata de catre o autoritate,
in cazul in care considerente de ordin public, de protectie a vietii, a sanatatii si a securitatii
persoanelor fizice, a mediului inconjurator si de aparare a intereselor consumatorilor fac
necesara o astfel de masura.
Tipuri de standarde:
 Standarde internationale: ISO
 Standarde europene: EN
 Standarde nationale romane: SR (STAS)
 Standarde nationale din alte tari 24
 MEDICAMENT DE CALITATE

MANAGEMENTUL CALITATII TOTALE (TQM – Total Quality Management)

mod de management al unei organizatii, concentrat pe calitate, bazat pe participarea tuturor
membrilor acesteia si care vizeaza un succes pe termen lung prin satisfacerea clientului precum
si avantaje pentru toti membrii organizatiei si societatii.

ASIGURAREA CALITÃŢII
(QA – Quality Assurance)
 reprezintã un ansamblu de activitãţi planificate şi sistematice, implementate în cadrul
sistemului calitãţii şi demonstrate atât cât este necesar pentru a da încrederea corespunzãtoare
cã o entitate va satisface condiţiile referitoare la calitate.

RBPF CONTROLUL CALITÃŢII VALIDARE

(QC – Quality Control) PROCEDEE
se referã la tehnicile şi activitãţile cu caracter
operaţional utilizate pentru îndeplinirea condiţiilor de
calitate, care are la bazã metode, procedee, teste
specifice. 25
 Reguli de buna practica de fabricatie

INTRODUCERE
ISTORICUL REVIZUIRILOR
CUPRINS
GLOSAR

PARTEA I CERINŢE DE BAZĂ PENTRU MEDICAMENTE

CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALITĂŢII
CAPITOLUL 2 – PERSONALUL
CAPITOLUL 3 - LOCALURILE ŞI ECHIPAMENTELE
CAPITOLUL 4 - DOCUMENTAŢIA
CAPITOLUL 5 – FABRICAŢIA
CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALITĂŢII
CAPITOLUL 7 - ACTIVITĂŢILE EXTERNALIZATE
CAPITOLUL 8 - RECLAMAŢIILE NECONFORMITĂŢILE DE CALITATE ŞI RETRAGEREA PRODUSULUI
CAPITOLUL 9 – AUTOINSPECŢIA

PARTEA a II-a CERINŢE DE BAZĂ PENTRU SUBSTANŢELE ACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME

26
PARTEA a III-a DOCUMENTE LEGATE DE BPF

•Dosarul Standard al Locului de Fabricaţie

•Managementul riscului în domeniul calităţii
•Ghid privind sistemele de calitate în domeniul farmaceutic
•Conţinutul certificatului seriei de fabricaţie a unui medicament exportat de fabricant într-o ţară în
baza unui acord de recunoaştere mutual (Mutual Recognition Agreement = MRA)
•Modelul pentru “confirmarea scrisă” pentru substanțe active utilizate la medicamente de uz uman
exportate ȋn Uniunea Europeană, ȋn acord cu art. 763 alin. 2 lit. b din Legea 95/2006, Titlul XVIII-
Medicamentul
•Ghidul privind stabilirea limitelor de expunere bazate pe starea de sănătate, pentru utilizare la
identificarea riscului pentru fabricația medicamentelor ȋn aceleaşi clădiri
•Ghid privind evaluarea standardizată a riscurilor pentru identificarea bunelor practici de
fabricaţie corespunzătoare pentru excipienţii medicamentelor de uz uman

27
Anexa 1 Fabricaţia medicamentelor sterile  

Anexa 2 Fabricaţia substantelor active si a medicamentelor biologice de uz uman  

Anexa 3 Fabricaţia medicamentelor radiofarmaceutice  

Anexa 4 Fabricaţia medicamentelor de uz veterinar altele decât cele imunologice

Anexa 5 Fabricaţia medicamentelor imunologice de uz veterinar
Anexa 6 Fabricaţia gazelor medicinale  

Anexa 7 Fabricaţia medicamentelor de origine vegetală  

Anexa 8 Prelevarea materiilor prime şi a materialelor de ambalare  

Anexa 9 Fabricaţia lichidelor, cremelor şi unguentelor  

Anexa 10 Fabricaţia medicamentelor sub formă de aerosoli presurizaţi pentru  

inhalat, cu valvă dozatoare
Anexa 11 Sisteme computerizate  

Anexa 12 Utilizarea radiaţiilor ionizante în fabricaţia medicamentelor  

Anexa 13 Fabricaţia medicamentelor pentru investigaţie clinică  

Anexa 14 Fabricaţia medicamentelor derivate din sânge şi plasmă umane  

Anexa 15 Calificarea şi validarea  

Anexa 16 Certificarea de către o persoană calificată şi eliberarea seriei  

Anexa 17 Eliberarea parametrică  

Anexa 19 Probe de referinţă şi contraprobe 28

 
GENERALITATI PRIVIND CONTROLUL
FIZICO-CHIMIC AL MEDICAMENTULUI

Controlul fizico-chimic al medicamentului cuprinde 3 faze:

1. Identificarea componentelor.

2. Cercetarea purităţii.

3. Determinarea cantitativă a substanţelor active.

29
1. Identificarea substanţelor medicamentoase

 - evidenţiază încă de la început orice greşeală legată de identitatea

componentelor asociate în preparatul analizat.

 - se va declara necorespunzător şi se va respinge orice medicament în privinţa

căruia există dubii asupra identităţii sale.

 - se vor efectua în întregime toate testele fizice şi chimice prevăzute în

monografia/norma de calitate/fişa analitică a substanţei sau produsului
farmaceutic:
a) determinarea unor constante fizico-chimice:
 Exemple:
 punct de topire - variază cu gradul de puritate, cu gradul de hidratare şi cu
starea polimorfică a produsului
 indice de refracţie - utilizat pentru caracterizarea uleiurilor volatile, a
substanţelor şi formelor farmaceutice lichide
 densitate relativă
 putere rotatorie specifică
 vascozitate cinematică.

30
b) reacţii chimice specifice şi sensibile
Exemple:
 microreacţiile (reacţiilor în picătură) care necesită cantităţi reduse de
probă şi de reactivi.
Testul cu acid sulfuric şi formaldehida (testul Marquis)
 formează cu majoritatea substanţelor medicamentoase şi auxiliare fie o singură culoare,
fie mai multe culori.
 Culoarea obţinută depinde de cantitatea de substanţă folosită şi de puritatea sa
 Exemple:
- apomorfina, etilmorfina: negru
- clorpromazina, codeina, morfina: purpuriu - violet
- berberina, harman, propranolol: verde
- clorfenoxamina, clortetraciclina: galben - verde
- colchicina, clordiazepoxid, mepacrin, vancomicina: galben
- dipiridamol, etacridina, fentanil, tetraciclina: oranj
- flufenazina, vinblastina: roşu.
Rc Marquis morfina amfetamina

31
 coloraţia A

Testul Vitali
se aplică alcaloizilor cu nucleu
tropanic
se observa mai multe coloraţii:
- coloraţia A se obţine după
tratarea probei cu acid nitric
concentrat
- coloraţia B se observă după
evaporarea la sec pe baia de apă
a probei tratate cu acid nitric
- coloraţia C se obţine la tratarea
reziduului colorat B cu o soluţie
proaspăt preparată de hidroxid
de potasiu etanolic.

coloraţia C coloraţia B
32
c) metode cromatograficeă
Exemple:
 separarea compuşilor medicamentoşi şi identificarea lor fie pe cale
chimică, fie prin parametrii cromatografici (Rf, VR, TR, etc.).

d) trasarea spectrelor de absorbţie în UV-VIS, IR

Exemple:
 identificarea substanţelor medicamentoase prin maximele spectrale şi
benzile de absorbţie caracteristice grupărilor cromofore sau diverselor
legături chimice

33
e) Microcristaloscopia
 sunt teste simple, rapide, sensibile şi specifice pentru identificarea unui număr mare de
substanţe medicamentoase.
 constau în amestecarea unei picături din soluţia substanţei de analizat cu aceeaşi
cantitate din soluţia unui reactiv.
 Operaţia se execută pe o lamă de microscop şi cristalele formate se examinează la microscop
(imediat sau/si se fotografiază) din punct de vedere al: aspectului, poziţiei şi dispunerii lor.
 Această examinare este posibilă dacă există cantitate suficientă din proba de analizat şi dacă
cristalele care trebuie să se formeze apar instantaneu sau în foarte scurt timp.
 Se recomandă ca identificarea finală să se facă prin compararea cristalelor formate din proba
de analizat cu cele obţinute dintr-o soluţie cu substanţă etalon.
 Dacă cristalele apar lent şi dacă pentru mărirea sensibilitãţii se folosesc cantitãţi mai mari de
soluţie este posibil ca prin pierderea solventului să se obţină o soluţie saturată în care să
cristalizeze reactivul şi să mascheze astfel cristalele adevărate.

Dificultãţi în caracterizarea cristalelor:

 impuritãţile din soluţia de testat conduc la crearea de cristale neregulate → impuritãţile se pot
îndepărta numai după o prealabilă cromatografiere.
 polimorfismul - in condiţii diferite de temperatură, presiune etc. un compus poate cristaliza în
forme foarte variate → cristalele, test probă şi standard se obţin în condiţii identice.
 concentraţia - influenţează forma cristalelor → proba test şi cea standard să fie de
concentraţii apropiate

34
 Ac = cristal lung şi subţire cu capetele
ascuţite.
 Baghetă = formă asemănătoare unui ac
având însă capetele pătrate.
 Lamă = formă asemănătoare acului ce
devine plat când lungimea şi lãţimea
cresc în mod egal şi proporţional.
 Tabletă = placă de grosime apreciabilă ce
devine prismă când creşte în grosime.
 Rozetă = colecţie de cristale ce radiază
dintr-o singură încrengătură.

 Stea = rozetă cu patru sau cel mult şase colţuri, în timp ce o cruce
defineşte un cristal de această formă.
 Evantai = îngrămădire de rozete.
 Snop = coamă dublă
 Buchet = complex de cristale denumite astfel când toate sunt orientate în
aceeaşi direcţie.
 Dendritele = cristale cu multe ramificaţii.

35
Reactivi
 acizi minerali: acid sulfuric, acid clorhidric, acidul acetic, fosforic
 acid picric (soluţie saturată apoasă) pentru: acetofenazina, acetildihi-drocodeina,
ambazina, atropina, benzocaina, fenazona, fentanil, guanetidina, ergometrina,
nicotinat de benzil, primaquin
 carbonat de sodiu (5 % în apă) pentru: aconitina, adrenolona, amifenazol,
antazolin, clordiazepoxid, cinconina, cinconidina, chinidina, tetraciclina, tebaina
 clorura de aur (5 % în apă) pentru: amilocaina, cafeină, clorpromazina, cocaina,
feniramina, metildopa, tiamina
 clorura mercurică (5 % în apă): acetilcolina, adrenalina, amidopirina, benzocaina,
cofeină, metadona, tebaina, vancomicina
 clorura de zinc (5 % în apă): alfametadol, benzetoniu, imipramina, papaverina,
norcodeina, metixen
 cromat de potasiu (5 % în apă): acetofenazina, alfametadol, desipramina,
sulfanilamida
 fosfat disodic (5 % în apă): adrenalona, oxitetraciclina, sulfadiazina,
sulfametoxazol, sulfafenazol, tetraciclina
 nitroprusiat de sodiu (1 % în apă): hidromorfon
 permanganat de potasiu: pentru aconitina, promazina
 tetraiodobismutat de potasiu: amidricaina, carbacol, efedrina, etamfilina,
etinamat, gentamicina, isoniazid, metronidazol
 tiocianat de amoniu (5 % în apă): acriflavina, ambazona, cipro-heptadina,
droperidol
 triiodura de potasiu: acepromazina, atropina, codeina, difenhidramina, dionina,
fentanil, mepacrin, oxicodon, progesterona;
36
 EXEMPLE

 Fenmetrazina şi fendimetrazina
- fenmetrazina + acidul picrolonic →
rozete dense
- fendimetrazina + acidul picrolonic →
masă de ace mici.

 Atropina / hiosciamină + triiodura de

potasiu

- cristale sub forma de hexagoane neregulate

asociate în buchete sau snopi → atropina
- plăci şi prisme, cristale în formă de cruce
şi capete de săgeţi → hiosciamina

37
 3-hidroxi-N-metil-morfinanul:

 izomerul (-) levorfanul şi racemicul racemorfanul = actiune

narcotica
 Izomerul (+) dextrorfanul = lipsit de această acţiune.

 Diferenţierea:
 racemorfanul se dizolvă în acid

clorhidric 2N şi se tratează cu Na2CO3

→ buchete de plăci mici în 30
minute

 în aceleaşi condiţii levorfanul şi

dextrorfanul → precipitate amorfe
care nu cristalizează nici după 48 de
ore.

38
 Pentru a diferenţia izomerii optici între ei se procedează astfel:

o picătură din soluţia de analizat

+
o picătură dintr-o soluţie etalon de levorfanol
+
o picătură din reactivul carbonat de sodiu

dacă proba conţine levorfanol → adaosul de

soluţie etalon nu va afecta şi precipitatul
format va fi amorf.

dacă proba conţine dextrorfan → la

adăugarea soluţiei etalon de levorfan şi a
reactivului se vor forma cristale tipice pentru
racemic.

39
 2. Cercetarea purităţii
 Impurităţile în substanţele farmaceutice = substanţe chimice care însoţesc
ingredientele farmaceutice active sau cele ce apar în timpul formulării sau din
ambele căi.

 Ghiduri ICH
1. Reglementări privind substanţele medicamentoase noi (Ghid ICH Q3A)
2. Reglementări privind produsele medicamentoase noi (Ghid ICH Q3B)
3. Reglementări privind solvenţii reziduali (Ghid ICH Q3C)
4. Reglementări privind limita impurităţilor genotoxice

 Ghid ICH Q6A - impuritate: “orice component al produsului medicamentos care nu

este entitate chimică definită ca şi substanţă medicamentoasă sau excipient în
produsul medicamentos”

 După gradul de puritate, substanţele pot fi grupate în:

 substanţe tehnice
 substanţe pure
 substanţe chimic pure (pro analysi)
 substanţe cu grad de puritate foarte avansat (pro chromatography, pro
spectroscopy).

40
Decelarea impurităţilor:

•substanţe minerale:
reacţii de precipitare
reacţii de culoare
alte tipuri de reacţii chimice, cât mai sensibile şi specifice

• substanţe organice:
analiza elementală
determinarea unor constante fizico-chimice (punct de topire, punct de fierbere, indice de
refracţie, putere rotatorie specifică, constante spectrale în domeniul UV-VIS, IR, etc.).
gaz-cromatografia - urmărirea proceselor industriale de sinteză şi de biosinteză a
medicamentelor.
spectroscopia în UV - evidenţiază prezenţa impurităţilor puternic absorbante care
deformează spectrul normal al substanţei active.
spectroscopia IR - decelarea impurităţilor atunci când acestea se găsesc în concentraţii
suficient de mari sau atunci când provin din modificări structurale ale unor grupări
funcţionale ori ale moleculei active în întregime.
polarografia, analiza termică, calorimetria diferenţială,etc.

41
 SOLVENŢI REZIDUALI
Clasa I - solvenţi ce trebuie evitaţi Clasa II - solvenţi ce trebuie limitaţi
Solvent Limita de expunere zilnică Concentraţie limită (ppm)
Solvent Concentraţie Importanţă permisă (mg/zi)
1,1,2-tricloretena 0.8 80
limită (ppm)
1,2-dicloretena 18.7 1870
1,1,1-tricloretan 1500 pericol pentru 1,2-dimetoxietan 1.0 100
mediu 1,4-dioxan 3.8 380
1,1-dicloretena 8 toxic 2-etoxietanol 1.6 160
1,2-dicloretan 5 toxic 2-metoxietanol 0.5 50

Benzen 2 cancerigen Acetonitril 4.1 410

Ciclohexan 38.8 3880
Tetraclorura de 4 toxic şi pericol
Clorobenzen 3.6 360
carbon pentru mediu
Cloroform 0.6 60

Clasa III - solvenţi cu potenţial toxic redus Diclormetan 6.0 600

Etileglicol 6.2 620
1-butanol Acetona Formamida 2.2 220
1-pentanol Acid acetic Hexan 2.9 290
1-propanol Acid formic Metanol 30.0 3000

2-butanol Anisol Metil, butil-cetona 0.5 50

2-metil-1-propanol Dimetilsulfoxid Metil, ciclohexan 11.8 1180

N,N-dimetil acetamida 10.9 1090
2-propanol Etanol
N,N-dimetil formamida 8.8 880
3-metil-1-butanol Etil eter
Nitrometan 0.5 50
Acetat de butil Formiat de etil N-metil pirolidona 5.3 530
Acetat de etil Heptan Piridina 2.0 200
Acetat de izobutil Metil, izobutil cetona Tetrahidrofuran 7.2 720
Acetat de izopropil Metil,etil cetona Tetralina 1.0 100
Acetat de metil Pentan Toluen 8.9 890

Acetat de propil t-butil,metil eter Xilen 21.7 2170

42
3. Determinarea cantitativă
Produsele medicamentoase se pot doza prin metode fizice, chimice si fizico-chimice:
metode clasice de analiza: (gravimetrice, titrimetrice)
metode instrumentale (absorbţiometrice, potenţiometrice, cromatografice, etc.).

Metode chimice:

Avantaje:
procedee simple si precise
se bazeaza pe masuratori absolute
necesita echipament simplu, accesibil si usor de intretinut

Dezavantaje:
timp relativ mare de realizare a analizei
precizia scade cu micsorarea cantitatii de proba
lipsite de flexibilitate
uneori lipseste specificitatea
poluante pentru mediu

43
Metode fizico-chimice:

Avantaje:
determinari rapide si cu sensibilitate ridicata
se pot analiza cantitati mici de proba
se pot analiza probe complexe

Dezavantaje:
necesita etalonarea initiala si continua a aparatului
sensibilitatea si precizia depind de aparatura sau de metodele chimice de
etalonare
costul initial si de intretinere este ridicat
necesita uneori spatiu pentru aparatura
implica personal cu pregatire speciala

44
 METODOLOGIA GENERALA DE CONTROL A
MEDICAMENTULUI

“Monografie - Metode generale de analiză”:

 Prelevarea probelor pentru analiză.

 Controlul organoleptic
 Determinări fizice şi fizico-chimice
 Determinări cantitative
 Determinări farmacotehnice

 Determinări farmacognostice
 Determinări biologice şi biochimice
 Controlul preparatelor radiofarmaceutice

45
 MEDICAMENT/
SUBSTANTA 1. Prelevarea probei
MEDICAMENTOASA

2. Pregatirea probei
PROBA FINALA pentru analiza PROBA REPREZENTATIVA
DE ANALIZAT

3. Determinari experimentale
(preliminare, calitative, cantitative) DATE
- direct, fara pregatire EXPERIMENTALE
- dupa o prelucrare specifica

4. Evaluarea critica
a rezultatelor

REZULTATUL ANALIZEI
BULETIN DE ANALIZA
46
 PRELEVAREA PROBELOR PENTRU ANALIZA

« Probele prelevate pentru determinarile calitative şi cantitative

trebuie să reprezinte, sub toate aspectele, caracteristicile produsului
din lotul sau seria respectiva»

• lot - o cantitate de materie primă, presupusă a fi unitară, din care se

obţin una sau mai multe serii de produse

• serie - totalitatea unităţilor de produs obţinute în condiţii identice,

într-un singur ciclu de operaţii

• recipient - conţine unităţile de produs care constituie o serie,

ex. flacoane, fiole, folii, tuburi, cutii, pungi etc.

• ambalaj - conţine recipientele grupate adecvat

47
 Prelevarea probelor din depozit

Prelevarea din LOT: Prelevarea din SERIE:

- probe lichide (omogenizare) Se prelevează din recipiente diferite:
 probă reprezentativă pentru seria respectivă
- probe solide, moi, vascoase
(diferite adâncimi)  condiţiile sunt stabilite de producător, în
conformitate cu normativele în vigoare
 cantitatea prelevată din unităţi:
a  alese aleator
Numărul de unităţi (necesar analizei) din serie:
b
- în corelaţie cu monografia individuală
c - în corelaţie cu monografia generală a formei farmaceutice
- în corelaţie cu monografia metodei de analiză

Eticheta cuprinde:
 denumirea produsului
 numărul de ordine al lotului
 provenienţa materialului
 data prelevării probei
 numărul procesului verbal întocmit
 cantitatea prelevată
 semnătura celui care a prelevat proba

48
 Prelevarea probelor din farmacii

substante farmaceutice produse industriale produse elaborate în

farmacii

Control la masa de analiză

Control de laborator
(analiza completa)

Eticheta probelor/contraprobelor ambalate şi sigilate conţine:

- denumirea produsului
- denumirea unităţii respective
- numărul şi data procesului verbal
- cantitatea prelevată
- semnătura celui care a prelevat proba
49
 PRELEVAREA PROBELOR

DEPOZIT FARMACII

Lot Serie Subst. farm. Prep. ind. Elaborate

Cantitate
Laborator
– 4p Cantitate – 3p Cantitate – 3p Cantitate – 2p
2p proba 2p proba
Masa de analiza Cantitate – 3p 2p proba 1p proba
Cantitate – 1p
2p contraproba 1p contraproba 2p proba 1p contraproba 1p contraproba
1p contraproba

50
50
 CONTROLUL ORGANOLEPTIC

Aspect

Miros CONTROL ORGANOLEPTIC Gust

Culoare

51
 produse solide
produse solide
Aspect produse lichide Culoare
produse lichide
produse moi

produse solide
“fără miros”
produse lichide
Miros
produse solide
"miros caracteristic"
produse lichide

produse solide
substanţe netoxice
Gust produse lichide
substanţe toxice

52