1BA - CLORAMFENICOL

Prezentare farmaceutica
Cutii cu 50-100 flacoane cu pulbere injectabila.
Actiune terapeutica
Antibiotic de sinteza cu spectru larg de actiune. Fiind solubil in apa, poate fi utilizat in
injectii intramusculare si intravenoase. In organism este absorbit rapid si sufera un
proces de hidroliza (in special la nivelul ficatului), prin care se pune in libertate
cloramfenicol activ. Se elimina in cea mai mare parte prin rinichi, in forma biologic
inactiva. Este eficace in infectii biliare. Are un spectru antibacterian larg, avand actiune
bacteriostatica asupra multor germeni gramnegativi si grampozitivi.
Indicatii
Infectii severe provocate de germeni sensibili la cloramfenicol: febra tifoida, meningite
purulente, peritonite purulente, pneumonii si bronhopneumonii; septicemii cu germeni
sensibili la cloramfenicol si rezistenti la alte atibiotice.
Contraindicatii
Leucopenie, anemie, agranulocitoza, boli hepatice grave; in insuficienta renala si la
nou-nascuti la femei gravide, in ultima perioada de sarcina; in profilaxia infectiilor.
Reactii adverse
La tratamente prelungie si repetate se pot produce: deprimarea severa a
hematopoiezei, anemie aplastica, purpura trombopenica, agranulocitoza (la doze mari),
uscaciunea gurii, greata, eruptii cutanate, reactii neurotoxice (cefalee, confuzie mintala,
nevrita optica); la nou-nascuti, mai ales prematuri, dozele obisnuite pot provoca un
sindrom toxic mortal (sindromul cenusiu).
Precautii
Se vor evita curele repetate (chiar cele scurte), fiind posibila aparitia unor depresiuni ale
maduvei hematogene. Se va administra cu prudenta la hepatici si renali, la gravide, la
sugari.
Mod de administrare
Continutul unui flacon se dizolva in 10 ml solutie izotonica de clorura de sodiu. Adulti:
0,5 g cloramfenicol la 6-8 ore; Copii: 25-50 mg/kg corp/zi; Nou nascuti: 10 mg/kg
corp/zi.
Conditii de pastrare
La loc uscat, ferit de caldura.
FARMACOLOGIA este stiinta din domeniul medical care se ocupa cu studiul interrelatiei
medicament - organism. Etimologic cuvantul farmacologie deriva de la cuvintele din greaca
vechepharmakon = medicament, remediu si logos = stiinta.
MEDICAMENTUL, dupa OMS, este o substanta sau un produs utilizate pentru studierea
unui sistem fiziologic sau a unei stari patologice, in interesul celui caruia i s-a administrat.
Medicamentele sunt substante care actioneaza pe sistemele vii, la nivel molecular.
Medicamentul reprezinta un produs natural sau sintetic folosit in tratamentul, atenuarea,
vindecarea sau prevenirea unei maladii, a unei stari fizice anormale sau a simptomelor lor, la om
sau animal.
RAMURILE FARMACOLOGIEI
Farmacologia moderna cuprinde 6 ramuri principale si anume, 3 ramuri cu caracter
fundamental (farmacodinamia, farmacocinetica, farmacotoxicologia) carora le corespund 3 ramuri cu
caracter aplicativ (farmacologia clinica, farmacografia, farmacotoxicologia).
Farmacodinamia studiaza actiunile farmacodinamice ale medicamentelor, mecanismele prin
care se realizeaza aceste actiuni.
Farmacocinetica studiaza procesele de absorbtie, transport, distributie, metabolizare si
eliminare ale medicamentelor.
Farmacotoxicologia studiaza efectele adverse ale medicamentelor, intoxicatiile acute si
cronice si modalitatile de tratament.
Farmacografia studiaza regulile de prescriere a medicamentelor in functie de forma
farmaceutica, calea si modul de administrare, posologie etc.
Farmacologia clinica sudiaza folosirea practica a datelor de farmacologie la bolnav in
functie de afectiune, forma clinica de boala, varsta bolnavului si de alte particularitati.
Farmacoepidemilogia studiaza contraindicatiile si precautiile, cat si bolile iatrogene (boli cu
etiologie medicamentoasa) cu mare raspandire. Ea studiaza tipurile si tendintele
farmacotoxicologice pe grupe de medicamente, grupe de varsta, zone geografice, evolutia in timp a
reactiilor adverse si a intoxicatiilor, elaboreaza masuri pentru impiedicarea aparitiei tulburarilor
farmacotoxicologice.
In cadrul farmacoepidemiologiei farmacovigilenta reprezinta activitatea de depistare,
examinare, inregistrare, validare si evaluare sistematica a reactiilor adverse la medicamente.
In 1968 s-a infiintat centrul OMS de farmacovigilenta si retele nationale
defarmacovigilenta. Centrul OMS de farmcovigilenta primeste de la centrele nationale informatii
referitoare la reactiile adverse ale medicamentelor pe fise de raportare, prelucreaza informatiile si
intocmeste rapoarte care sunt trimise periodic la centrele nationale, fara nici o recomandare.
Hotararea finala asupra pastrarii sau indepartarii unui medicament din terapeutica este luata de
comisiile nationale de specialitate.
Sistemul de farmacovigilenta din Romania este format din:
-Agentia nationala a medicamentului,
-Centrele de referinta de la nivelul rectoratelor,
-Nuclee de farmacovigilenta in clinicile universitare si spitalele judetene.
La activitatea de farmacovigilenta participa medici, farmacisti, personalul tehnic ajutator.
Farmacognozia studiaza originea medicamentelor. Materiile prime medicamentoase se mai
numesc droguri si sunt de origine minerala, vegetala, animala si sintetica.
In prezent se dezvolta noi ramuri ale farmacologiei:
-Farmacodinamia fundamentalp biochimica - studiaza locul si mecanismul ctiunii
medicamentului la nivel celular si molecular biochimic.
-Farmacogenetica - studiaza influentele variabilitatii genetice asupra compotamenului
farmacodinamic si farmacocinetic al medicamentului.
-Psihofarmacologia - studiaza influentele medicamenului asupra psihicului.
-Imunofarmacologia - studiaza influentele medicamentului asupra sistemului imunitar al
organismului.
-Farmacocibernetica - studiaza nteractiunile medicamentelor cu mecanismele de reglare
cibernetica de tip feed-back a organismului.
-Cronofarmacologie - studiaza influentele bioritmurilor (bioritm circadian sau nictemeral -
nictemerul are 24 ore, biorit mensual - lunar) asupra efectelor medicamentului.
-Farmacologia clinica neonatologica si pediatrica studiaza particularitatile farmacologice
la nou nascut si asupra organismului in crestere, sanatos sau bolnav.
-Gerontofarmacologia - studiaza particularitatile actiunii medicamentelor la varstnici.
-Farmacoeconomia evalueaza costul tratamentului medicamentos avand drept scop analiza
raportului cost/eficacitate si beneficiu/cost.
Dupa etapele de obtinere a unui medicament nou farmacologia are urmatoarele ramuri:
-Farmalogia experimentala pe animal,
-Farmacologia experimentala clinica,
-Farmacoterapia - introducerea unui medicament nou se face numai dupa inregistrarea
oficiala si autorizarea fabricarii. 919f56j
Farmacologia se clasifica si in:
-Farmacologie generala cuprinde generalitati privind mecanismul de actiune,
farmacocinetica, factorii ce pot influenta actiunea medicamentelor.
-Farmacologia speciala - studiaza clasele de medicamente in functie de actiunea lor
terapeutica.
DENUMIREA MEDICAMENTELOR
-Denumirea chimica este legata de structura chimica a substantei medicamentoase.
Deobicei este prea complicata pentru a fi folosita in practica .Medicamentele cu structurea chimica
simpla sunt prescrise cu denumirea chimica: sulfat de magneziu, carbonat de calciu.
-Denumirea comuna internationala (D.C.I.) - Denominatio communis internationalis) este
propusa de OMS si se foloseste in literatura de specialitate.
-Denumirea oficinala este prevazuta in Farmacopeea unei tari unde reprezinta denumirea
oficiala pentru acel preparat. Formula unui preparat oficinal este fixa si este inscrisa in Farmacopee,
iar pe reteta medicala se scrie doar denumirea oficinala. SE prepara in farmacii. Preparatele
magistrale au o formula terapeutica variabila da la bolnav la bolnav si se prepara de asemenea in
farmacii.
-Denumirea comerciala sau depusa este stabilita de firma de medicamente producatoare a
medicamentului. Numarul mare al denumirilor comerciale reprezinta o dificultate in recunoasterea
medicamentelor. De exemplu, numai pentru acidul acetilsalicilic sunt peste 250 de denumiri.
Sistemul ATC de clasificare a a medicamentelor
Sistemul ATC - anatomic, terapeutic, chimic reprezinta o modalitate moderna de
clasificare a medicamentelor. Clasificarea ATC cuprinde 5 niveluri:
-anatomic - se refera la locul de de actiune a medicamentelor si se noteaza cu litera mare
(explu. A - aparat respirator),
-grupul terapeutic principal - nivelul doi - antiastmatice,
-subgrupa terapeutica - nivelul trei - antiastmatice bronhodilatatoare,
-subgrupa chimica/terapeutica - nivelul patru - antiastmatice bronhodilatatoare beta-
adrenomimetice,
-substanta chimica sau medicamentul - nivelul cinci - salbutamol.
Medicamente OTC (over the counter drugs)
Sunt medicamente eliberate fara prescriptie medicala si destinate automedicatiei unor
afectiuni minore, fara implicarea medicului. Automedicatia impune masuri menite sa evite abuzurile
si accidentele.
FARMACOLOGIE GENERALA
INTERACTIUNE SUBSTANTA FARMACODINAMIC ACTIVA - ORGANISM
Actiunea farmacodinamica este rezultatul interactiunii substantei farmacodinamic active
(SFA) cu organismul.
SFA, in sens larg, substanta medicamentoasa, in sens restrans, interactioneaza cu structuri
specifice ale organismelor vii determinand in final aparitia efectului farmacodinamic. Ea nu
genereaza nimic nou in contextul functionalitatii organismului, dar stimuleaza sau deprima functii
preexistente.
Efectul farmacodinamic reprezinta consecintele interactiunii medicamentului cu o anumita
structura vie.
Efectul farmacodinamic poate fi:
-direct - ca urmare a interactiunii directe intre medicament si o veriga efectoare (
efectul adrenalinei pe receptorii adrenergici, al acetilcolinei pe receptorii colinergici, al histaminei pe
receptorii histaminergici);
-indirect - urmare a interactiunii medicamentului printr-o veriga intermediara
(neostigmina blocheaza reversibil colinesteraza, nu mai este hidrolizata acetilcolina care, in exces,
interactioneaza cu receptorii colinergici generand efectul farmacodinamic;
-reversibil, limitat in timp; el dispare odata cu metabolizarea si eliminarea
medicamentului;
-ireversibil, cu o durata de ordinul zilelor sau lunilor; este indepartat numai prin
neosinteza structurilor receptoare (efect ireversibil in intoxicatia cu substante organofosforice care
blocheaza ireversibil acetilcolinesteraza);
-local - la nivelul tegumentelor si mucoaselor;
-general sau sistemic - efect ce apare dupa absorbtia medicamentului si realizarea
unei concentratii plasmatice eficiente;
-principal - efectul care devine manifest la doze care nu genereaza alte efecte si care
este favorabil organismului;
-secundar - efectul care din punct de vedere terapeutic este nedorit, avand caracter
de efect advers. El poate fi asociat efectului principal la doze medii eficiente, prin cresterea dozelor
sau datorita unei reactivitati particulare a organismului. Acelasi efect poate fi principal sau secundar,
in functie de intentia terapeutica. De exemplu, atropina este folosita ca antispastic (efect principal) in
colica ureterala, dar produce midriaza, cu tulburari de acomodare a vederii (efect secundar). In alte
situatii atropina este administrata local, in sacul conjunctival, sub forma de colir pentru a realiza
midriaza necesara examenului FO (efect principal).
Organotropism
Proprietatea substantei medicamentoase de a se concentra preferential in anumite organe.
Organotropismul poate fi corelat in oarecare masura cu specificitatea de actiune a medicamentului.
Exista - un organotropism real sau de substanta ca acumularea iodului in tiroida, a
calciului in oase;
- un organotropism de actiune sau functional (actiunea hormonilor hipofizari pe
organe tinta ACTH pe receptori specifici din corticosuprarenala, hormonul tireotrop pe glanda
tiroida).
Deobicei specificitatea de actiune nu este direct corelata cu organotropismul functional.
Glicozizi cardiotonici sunt activi la nivelul inimii insuficiente in doze mici; ei se acumuleaza in cantitati
mai mici in inima fata de ficat.
In afara structurilor receptoare cu care interactioneaza o substanta medicamentoasa pentru
a produce efectul farmacoterapeutic ea se fixeaza intr-o maniera mai putin specifica pe alti receptori
generand efecte secundare, se acumuleaza in diferite organe si tesuturi, se fixeaza in proportii
varibile de proteinele plasmatice. Aceste alte locuri de interactiune ale substantei medicamentoase
se numesc locuri de pierdere si prezinta importanta pentru viteza si durata de actiune, intensitatea
actiunii etc.
MECANISME GENERALE DE ACTIUNE ALE MEDICAMENTELOR. Mecanismele
generale de actiune ale medicamentelor sunt clasificate in:
-mecanisme fizice;
-mecanisme chimice;
-mecanisme biochimice.
Mecanisme fizice si fizico-chimice
-mecanism osmotic (purgative osmotice, diuretice osmotice);
-adsorbtia (carbune medicinal, silicat de aluminiu adsorb toxine, gaze),
-modificarea tensiunii superficiala (detergenti, polimixine),
-chelare (tetraciclina cheleaza ionii de calciu, magneziu etc realizand complexe
neabsorbabile),
-emulsionare (acizii biliari favorizeaza emulsionarea grasimilor),
-precipitarea proteica (saruri de mercur, argint).
Mecanisme chimice
-reactie chimica de tip acid+baza (antiacidele in reactie de neutralizare a HCl,
-reactii de oxidare (apa oxigenata, permanganat de potasiu)
-reactii de reducere (albastru de metilen).
Mecanismele chimice si biochimice au o specificitate mai mare decat cele fizice si
fizicochimice.
Mecanisme biochimice
-legatura covalenta - este o legatura puternica, ireversibila, realizand complex medicament
receptor stabil, de lunga durata (legarea moleculei de organofosforic de centru esterazic al
acetilcolinesterazei);
-legatura covalent-coordinativa - Mg
2+
, Ca
2+
, Cu
2+
, Zn
2+
realizeaza legaturi coordinative
complexe de tip chelati. EDTA realizeaza chelati cu metalele grele;
-legatura de hidrogen - capacitatea unui proton de a accepta o pereche de electroni de la
atomi donori de electroni (oxigen si azot). Legatura este mult mai slaba decat cea covalenta;
-legatura ionica se realizeaza prin atractii ale ionilor incarcati cu sarcini electrice contrare.
Proteinele au multe grupari potentiale, anionice si cationice. Medicamentele pot contine grupari
cationice sau anionice capabile sa realizeze legaturi ionice cu molecule receptoare;
-legatura dipol-dipol, Van der Waals - interactiuni foarte slabe dintre atomi asemanatori.
Actiunea medicamentelor la nivel molecular
Activitatea biologica a substantelor medicamentoase presupune o interactiune initiala, de
ordin chimic, biochimic sau fizico-chimic cu molecule componente ale materii vii. Aceasta actiune
primara la nivel molecular declanseaza un complex de reactii, avand drept rezultat raspunsul
organismului si realizeaza efectul farmacodinamic.
Receptori farmacodinamici
Medicamentele actioneaza specific asupra unor structuri macromoleculare denumite
farmacoreceptori. Pe aceste structuri actioneaza si liganzii endogeni.
Din punct de vedere biochimic receptorii farmacodinamici sunt macromolecule, parti din
macromolecule sau complexe macromoleculare de natura proteica. Ei sunt localizati in
membrana celulara, organite celulare sau in citoplasma.
Tipuri de receptori localizati la nivelul membranei celulare:
-receptori muscarinici (M) si nicotinici (N) pentru acetilcolina:
-receptori alfa- si beta-adrenergici pentru adrenalina;
-receptori H
1
si H
2
pentru histamina etc.
In unele cazuri enzimele, sisteme transportoare membranare joaca rol de receptori:
acetilcolinesteraza pentru inhibitorii de colinesteraza, ATP-aza Na
+
- K
+
membranara a celulelor
miocardice pentru glicozizii cardiotonici, dihidropteroatsintetaza bacteriana pentru sulfamide etc.
Receptorii farmacodinamici sunt localizati si intracelular. Asfel hormonii steroizi se combina
cu un receptor citoplasmatic pe care il activeaza, complexul medicament receptor patrunde in
nucleu, unde se fixeaza de ADN , modificand procesul de transcriptie al ARN-ului. Rezerpina
blocheaza mecanismul transportor la nivelul veziculelor presinaptice din terminatiile adrenergice,
impiedicand recaptarea catecolaminelor in vezicule. Unele antibiotice se leaga de anumite fractiuni
ribozomale cu inhibarea sintezei proteice.
Receptorii farmacodinamici sunt impartiti in 4 superfamilii:
-receptori formati dintr-o proteina care include un canal ionic membranar (receptori
colinergici nicotinici, receptori GABA-ergici). Proteina alosterica este formata din 4 - 5 subunitati.
Fiecare subunitate consta dintr-un lant peptidic care traverseaza membrana celulara de 4 ori,
portiunile terminale NH
2
si COOH fiind extracelular.Fata hidrofila a fiecaruia dintre segmente
delimiteaza canalul ionic.
-receptori formati dintr-o proteina transmembranara care fixeaza agonistul la nivelul
portiunii ce proemina extracelular si are activitate enzimatica in portiunea
dinspre citoplasma (receptorul insulinic). Insulina activeaza o proteinkinaza cu functie de receptor,
cu fosforilarea unor substraturi proteice din citoplasma in cascada si stimularea sau inhibarea
expresiei genelor pentru anumite enzime.
-receptori in serpentina
Receptorul in serpentina este un complex care include o proteina receptoare, o proteina de
cuplare cu functie reglatoare si un sistem efector (enzima, canal ionic). Proteina receptoare este
cudata si traverseaza de 7 ori membrana celulara, formand 3 bucle extracelulare, 3 bucle
intracelulare si 6 portiuni intramembranare (intre bucle). Capetele lantului proteic sunt situate
extracelular pentru portiunea NH
2
terminala si intracelular pentru portiune COOH terminala.
Agonistul se fixeaza pe suprafata exterioara a proteinei receptoare.
Cuplarea cu proteina reglatoare se face la nivelul celei de-a 3-a bucle intracelulare si al
portiunii C terminale.Proteinele reglatoare, denumite proteine G, sunt formate din
subunitati o, | si . Subunitatile cuprind locuri de legare pentru GTP si activitate ATP-azica.
Formarea complexului agonist- proteina receptoare comanda schimbul GDP-GTP la nivelul
subunitatii o, cu disocierea consecutiva a subunitatii o de subunitatile |, . Ca urmare sunt
activate anumite enzime efectoare (adenililciclaza, fosfolipaza C, fosfolipaza A
2
), cu punerea in
functiune a sistemelor mesager secunde (AMP
C
, IP
3
, DAG/Ca
2+
, prostanoizi) sau cu modificarea
permeabilitatii unor canale ionice membranare (ale Ca
2+
sau K
+
). Ca receptori in serpentina se
cunosc receptorii muscarinici, alfa- si beta-adrenergici, dopaminergici, histaminergici, opioizi etc.
-receptori intracelulari - denumiti receptori nucleari. Sunt receptorii pentru steroizi, vitamine
D, hormoni tiroidieni. Hormonii steroizi se leaga de un receptor citoplasmatic si patrund in nucleu
unde se leaga de receptori nucleari specifici. Complexul agonist - receptor se fixeaza de ADN la
nivelul unui situs specific. Legarea de acidul nucleic presupune un proces de dimerizare a
receptorului si o rearanjare a cromatinei. Receptorii apartin grupei homodimerilor (heterodimeri
pentru hormonii tiroidieni, vit. D). Legarea de ADN este urmata de activarea functiei transcriptionale,
receptori nucleari actionand ca factori de transcriptie a unor gene specifice.
Receptorii recunosc in mod specific semnalul chimic reprezentat de anumite molecule.
Aceasta se datoreste existentei pe suprafata receptoare a unuisediu de legare, complementar
chimic, electric si/sau spatial cu molecula medicamentoasa sau ligandul endogen.
Fixarea moleculei de medicament de sediul activ de pe receptor se realizeaza deobicei prin
legaturi biochimice labile.
Reglarea receptorilor
Receptorii initiaza reglarea functiei biochimice si fiziologice celulare si in acelasi timp
sunt sub influenta multor controale reglatorii si fiziologice.
Stimularea continua a unor receptori celulari cu agonisti duce la o stare
de "desensibilizare", cu diminuarea efectului in timp. Acesta desensibilizare este deobicei
reversibila astfel incat dupa un timp de la scoaterea agonistului reintroducerea lui produce un
raspuns de aceeasi intensitate ca cel initial. Mecanismul de producere este putin cunoscut. In cazul
receptorilor beta-adrenergici agonistul care activeaza receptorul determina in final activarea unei
kinaze specifice(|adrenoceptor kinaza - |ARK). Aceasta enzima fosforileaza resturile serinice
sau treoninei la nivelul lantului capatului C terminal. Prezenta fosfoserinei permite fixarea unei
proteine reglatoare numita |-arestina de receptor cu impiedicarea interactiunii acestuia cu proteina
G
S
diminuand raspunsul la agonist (de exemplu stimularea adenililciclazei). Defosforilarea reface
sensibilitatea sistemului.
In alte cazuri scaderea raspunsului la agonist se poate produce
prin internalizarea receptorului, cresterea vitezei de metabolizare sau scaderea vitezei
de sinteza a lui.
In mod contrar, hipersensibilitatea receptorilor la agonisti apare ca urmare a reducerii cronice
a nivelului de stimulare a lor. De exemplu, administrarea cronica a propranololului, care blocheaza
receptorii beta-adrenergici, duce la cresterea secundara a sintezei de receptori. Lipsa cronica a
agonistului creste reactivitatea tisulara la acesta, iar excesul de agonist diminua reactivitatea -
fenomenul se numeste de "up" si "down" reglare.
Proprietatile fundamentale ale substantei farmacodinamic active
SFA poate avea 2 proprietati fundamentale:
-afinitatea - capacitatea de a se lega de receptor;
-activitate intrinseca sau eficacitate - capacitatea de a se lega de receptor cu
stimularea acestuia si declansarea secventei de reactii ce vor genera efectul farmacodinamic.
Unele SFA poseda atat afinitate, cat si activitate intrinseca si se numesc substante
agoniste. Alte substante poseda numai afinitate si se numesc substante antagoniste sau
blocante. Antagonistii impiedica in mod specific fixarea agonistilor de receptori, deci le impiedica
efectul.
Conform teoriei activitatii intrinseci fixarea de receptori nu are consecinte egale in cazul
tuturor agonistilor. Activarea acelorasi receptori poate declansa, in functie de substanta, efecte de
intensitate diferita. Un agonist deplin sau total produce un raspuns maximal cand se leaga de un
numar suficient de receptori.Agonistii partiali provoaca efecte submaximale chiar daca se leaga de
acelasi numar de receptori. Uneori agonistii partiali pot antagoniza actiunea altor agonisti si deci
apar ca agonisti-antagonisti.Nalorfina antagonizeaza actiunea deprimanta respiratorie a morfinei in
intoxicatia acuta sau declanseaza sindromul de abstinenta la morfinomani. In administrarea
singulara are unele efecte proprii de tip agonist ca analgezie, sedare, efecte psihotomimetice.
Fixarea medicamentului de receptor declaseaza o secventa de reactii fizico-chimice si
biochimice cu repercursiuni functionale. Intra in functie mecanisme amplificatoare prin declansarea
de reactii enzimatice in lant, prin transformari de energice sau prin alte mecanisme multiplificatoare.
Sisteme mesager secunde
Substantele endogene reglatoare sau medicamentele agoniste care actioneaza pe receptori
specifici sunt considerate "mesageri primi" in transmiterea informatiei spre celula. Agonistul prin
interactiunea cu receptorul declanseaza efectul prin interventia unor sisteme
intermediare, "mesageri secunzi" apartinand economiei metabolice celulare. Receptorul are 2
functii: de legare a ligandului si domeniul efector. Efectorul intracelular este fie un canal ionic
transmembranar, fie o proteinkinaza.
Pana in prezent s-au conturat clar trei sisteme de mesageri secunzi: AMP
C
IP
3
/DAG si
Ca
2+
.
-AMP
C
este sintetizat prin intermediul adenilil ciclazei din ATP ca raspuns la activarea
multor receptori. Stimularea enzimei este mediata prin proteina G
S
, iar inhibarea prin una sau mai
multe proteine G. Hidroliza AMP
C
este catalizata prin cateva fosfodiesteraze. AMP
C
activeaza o
serie de proteinkinaze care fosforileaza diferite proteine, cu consecinte metabolice diferite la nivel
celular:
-mobilizarea energiei stocate in ficat prin activarea glicogenfosforilazei cu cresterea
glicogenolizei si tendinta la hiperglicemie si in tesutul adipos prin activarea trigliceridlipazei cu
cresterea concentratiei de acizi grasi liberi in sange (stimularea receptorilor beta-adrenergice prin
catecolamine);
-conservarea apei prin rinichi mediata prin vasopresina;
-fosforilarea kinazei miozinei cu lant usor cu relaxarea musculaturii netede prin beta-
adrenomimetice etc;
-calciu si fosfoinozitidele reprezinta alt sistem mesager secund.
Concentratia citoplasmatica a Ca
2+
, un alt mesager secund este controlata prin reglarea
diferitelor canale specifice ale Ca
2+
din membrana plasmatica sau prin eliberarea sa din locurile de
stocaj. Canalele calciului pot fi deschise prin:
-depolarizare electrica,
-interactiune cu proteine G
S
,
-fosforilarea unei proteinkinaze dependenta de AMP
C,

-ionii de calciu insisi.
Canalele Ca
2+
pot fi inchise de alte proteine G (G
i
si G
o
).
Activarea fosfolipazei C dupa stimularea unor receptori determina hidroliza
inozitolfosfolipidelor membranare cu formarea inozitol-1,4,5- trifosfat (IP
3
) sidiacilglicerol (DAG).
Acestia transmit informatia catre 2 ramuri ale sistemului mesager. IP
3
legat de membrana activeaza
o proteinkinaza fosfolipid- si calciu senzitiva, numita proteinkinaza C. Alt IP
3
,solubil in apa
difuzeaza prin citoplasma si declanseaza eliberarea de Ca
2+
din depozitul celular. Cresterea
Ca
2+
intracelular determina activarea proteinkinazelor dependente de calmodulina. Aceste enzime
catalizeaza fosforilarea unor proteine, fenomen reponsabil de reactia celulara. DAG si
Ca
2+
activeaza o proteinkinaza C membranara, cu fosforilarea consecutiva a altor proteine,
responsabile de sustinerea raspunsului celular in timp. Functia proteinkinazei C active este
controlata de circulatia Ca
2+
prin membrana.
Acest mecanism este implicat in interventia mesagerului calcic pentru reactiile celulare de
lunga durata - secretia de insulina indusa de glucoza, secretia de aldosteron sub influenta
angiotensinei, contractia data de acetilcolina prin receptorii muscarinici ai musculaturii traheale,
vasoconstrictia adrenalinica prin receptorii alfa-adrenergici.
Cand receptorii membranari nu mai sunt stimulati de agonist fenomenele metabolice
declansate prin activarea fosfatazelor specifice, dependente de calciu-calmodulina sau calciu-
fosfolipide, sunt oprite prin defosforilare.
-GMP
C
constituie un mesager secund in putine celule. In celulele mucoasei intestinale si
musculatura neteda vasculara, unde mecanismul de semnalizare prin GMP
C
merge paralel, dar
foarte strans legat cu mecanismul de semnalizare prin AMP
C
. Ligandul se leaga de receptorul
membranar si stimuleaza o guanilil ciclaza care determina formarea GMP
C
; acesta stimuleaza o
GMP
C
-dependent proteinkinaza. Actiunea se termina prin degradare enzimatica si prin
defosforilarea substratului kinazei. Mecanismul il intalnim in cazul relaxarii musculaturii netede
vasculare. Factorul natriuretic atrial stimuleaza un receptor membranar cu activarea unei guanilil
ciclaze si cresterea GMP
C
ce mediaza relaxarea musculaturii netede vasculare printr-un mecanism
dependent de o kinaza care defosforileaza lanturile usoare ale miozinei. NO (FRDE) rezultat prin
actiunea acetilcolinei asupra celulelor endoteliului vascular intra in celula musculara si activeaza o
guanilil kinaza citoplasmatica.Unele medicamente vasodilatatoare actioneaza prin generarea sau
mimarea actiunii NO.
-Interconexiunile mecanismelor semnalizatoare
In unele celule caile de semnalizare reprezentate de calciu-fosfoinozitide si AMP
C
sunt
opuse, iar in alte celule sunt complementare. Agentii vasopresori care contracta musculatura neteda
actioneaza prin mobilizarea Ca
2+
mediata prin IP
3
, iar agentii care relaxeaza musculatura adesea
actioneaza prin crestere cantitatii de AMP
C
. Din contra, la nivel hepatic AMP
C
si
fosfoinozitidele actioneaza in acelasi sens, de stimulare a eliberarii glucozei.
Conform teoriei ocupationale in cazul agonistilor efectul este proportional cu nuumarul de
receptori ocupati. Substanta medicamentoasa, agonista sau antagonista, interactioneaza cu
receptorul conform legii actiunii maselor. Cantitatea receptorilor ocupati este proportionala cu
cantitatea de medicament si cantitatea de receptori disponibili. Cresterea concentratiei de
medicament va duce la cresterea complexului medicament-receptor, in anumite limite, deoarece
numarul de receptori este limitat. Intervin, de asemenea, 2 constante ale reactiei, constanta
ritmului de asociere (k
1
) si cea a ritmului de disociere (k
2
). Raportul k
1
/k
2
reprezinta constanta
de echilibru a reactiei sau constanta de afinitate (k
a
); relatia corespunzatoare este:
C
m
.C
r
.k
1

C
mr
= = C
m
.C
r
.k
a

K
2

Deoarece concentratia complexului medicament - receptor corespunde efectului:
E = C
m
.C
r
.k
a


Efectul este deci proportional cu doza de medicament, cantitatea receptorilor disponibili si
afinitatea pentru receptori.
Actiunea medicamentelor la nivel celular
Actiunea medicamentelor la nivelul membranei celulare
-actiune pe receptori specifici ca substante agoniste sau antagoniste (adrenalina -agonist,
propranololul - antagonist pe receptorii beta-adrenergici, pilocarpina - agonist, atropina - antagonist
pe receptorii muscarinici;
-interferenta cu pasajul selectiv al ionilor prin membrana (blocante ale canalelor lente ale
calciului, anestezice locale care blocheaza canalele sodiului);
-inhibitia unor enzime legate de membrana sau a unor pompe membranare(glicozizi
blocheaza ATP-aza Na
+
/K
+
membranara, omeprazolul blocheaza ATP-aza K
+
/H
+
membranara,
antidepresivele triciclice blocheaza pompa prin care aminele biogene sunt transportate din exterior
in interiorul celulei nervoase;
-interferente fizico-chimice (anestezicele generale par a actiona cu componentele
membranare modificand fluiditatea acesteia);
Actiunea medicamentelor asupra unor procese metabolice
-inhibitia unor enzime (neostigmina inhiba acetilcolinesteraza, alopurinolul inhiba
xantinoxidaza, unele antidepresive inhiba MAO, acidul acetilsalicilic blocheaza ciclooxigenaza, etc);
-inhibitia unor enzime la nivelul unor bacterii (rifampicina inhiba ARN-polimeraza blocand
sinteza ARN-ului microbian, chinolonele blocheaza AND-giraza microbiana, sulfamidele inhiba
dihidropteroatsintetaza impiedicand trecerea acidului paraaminobenzoic in acid dihidropteroic);
Interventii in caile metabolice ale unor substante endogene (L-Dopa trece in dopamina
prin dopadecarboxilaza la nivelul formatiunii nigrostriatal, alfametildopa intra in lantul de sinteza al
catecolaminelor, cu formarea unui fals mediator - alfa-metil-noradrenalina);
Activarea unor enzime (heparina activeaza antitrombina III, actionand ca anticoagulant,
streptokinaza activeaza plasminogenul).
Actiunea medicamentelor asupra organitelor celulare:
-nucleul este tinta de actiune a substantelor citotoxice anticanceroase, hormonilor steroizi,
analogilor metabolici ai acidului folic, purinelor si pirimidinelor ce inhiba sinteza acizilor nucleici, cu
proprietati anticanceroase, antimicrobiene, antimicotice sau antivirotice;
-ribozomii bacterieni sunt influentati de diferite antibiotice (tetracicline, cloramfenicol,
macrolide) cu inhibarea sintezei proteice si efect bacteriostatic;
-mitocondriile sunt locul de actiune al cianurilor care blocheaza citocromoxidaza, cu
alterarea respiratiei celulare;
-lizozomii sunt stabilizati de catre glucocorticoizi impiedicand eliberarea enzimelor litice,
-formatiunile veziculare si granulare din anumite celule ce contin neurotransmitatori
(acetilcolina, catecolamine), substante autacoide (histamina) sunt influentate de diferite
medicamente sau toxice.
Prin actiunile medicamentelor la nivel celular, realizate prin interactiunile medicament -
structura vie la nivel molecular, ele isi pot datora efectul asupra organelor si sistemelor
organismului prin modificarea controlului nervos, umoral sau hormonal sau printr-o actiune directa
asupra celulelor componente (musculare, glandulare etc).
FACTORII CARE INFLUENTEAZA ACTIUNEA FARMACODINAMICA se clasifica in:
-factori dependenti de SFA sau medicament;
-factori dependenti de oganism;
-factori dependenti de medicament si de organism.
A.FACTORI DEPENDENTI DE SUBSTANTA FARMACODINAMIC ACTIVA
-structura chimica,
-cantitatea administrata (doza).
Corelatia structura chimica - actiune farmacodinamica
Intre structura receptorului si a SFA exista o relatie de complementaritate.
Pentru moleculele mari exista o structura suport, care confera afinitate pentru structura vie si
radicali reponsabili de activitatea intrinseca a substantei si proprietatile farmacocinetice.
Pentru moleculele mici exista in general un paralelism intre scaderea activitatii intrinseci
produsa prin modificarea structurii si scaderea afinitatii. Orice modificare structurala influenteza toate
caracteristicile moleculei (exemplu: NaCl si KCl).
Exemple de corelatie structura chimica - actiune farmacodinamica in grupa medicamentelor
cu molecula mare:
-structura sterolica constituie nucleul de baza pentru cardiotonice, hormoni steroizi
(glucorticosteroizi, hormoni sexuali), vitamine A si D, unele curarizante de tip steroizi compusi
cuaternari de azot (pancuroniu, piperocuroniu);
-nucleul fenotiazinic este structura suport pentru unele neuroleptice (clorpromazina),
antiemetice (proclorpromazina), antihistaminice H
1
(prometazina);
-nucleu imidazolinic intalnit la nafazolina (vasocostrictor local), clonidina (antihipertensiv);
-structura sulfonamidica se intalneste la sulfamidele antibacteriene, sulfamidele
antidiabetice (tolbutamid), diuretice tiazidice (hidroclorotiazida).
In domeniul colinergic sunt numeroase exemple care arata corelatia intre structura chimica si
actiunea farmacodinamica.
Exemplu O
CH
3

CH
3
- C - O - CH
2
- CH
2
- N - CH
3
acetilcolina
CH
3

Inlocuirea gruparilor metil (-CH
3
) cu grupari etil (-CH
2
- CH
3
) scade treptat activitatea intrinseca
pana la disparitie, iar derivatul care are toti cei trei metili inlocuiti devine o substanta antagonista,
care poseda numai afinitate pentru receptori.
Structurile biscuaternare de azot poseda proprietati farmacodinamice diferite functie de
lungimea lantului metilenic
CH
3
CH
3
n = 5-6 C efect ganglioblocant
CH
3
- N
+
- (CH
2
)
n
- N
+
- CH
3
n = 8-12 C efect curarizant
CH
3
CH
3
n - 12 C actiune anticolinesterazica
Izomeria optica poate determina proprietati farmacodinamice diferite.
Exemple:
-L-noradrenalina si L-adrenalina sunt mai active decat izomerii dextrogiri,
-forma levogira de warfarina , anticoagulant oral, este de 4 ori mai activa decat forma
dextrogira,
-atropina, are izomerul levogir activ si izomerul dextrogir inactiv; in practica se foloseste
amestecul racemic,
-D-tubocurarina , D-amfetamina sunt mai active decat izomerii levogiri.
Doza
Doza este cantitatea de medicament care produce un efect farmacodinamic.
Dozele se exprima in unitati ponderale de substanta.
Doza eficienta minima - cantitatea minima de SFA care produce un efect farmacodinamic.
Doza eficienta maxima - cantitatea maxima de SFA care produce efect farmacoterapeutic,
fara a produce efecte adverse toxice prin supradozare.
Doza eficienta 50 = DE
50
- cantitatea de medicament care produce efect terapeutic la 50%
din numarul subiectilor din lotul de studiu.
In cazul dozelor letale la animal se stabilesc DL
50
, doza letala minima (DL
1
)si doza letala
maxima (DL
99
), respectiv care omoara 50%, 1% si 99% din animalele luate in studiu.
Stabilirea relatiilor cantitative doza - efect furnizeaza informatii asupra securitatii unui
medicament.
Raportul DL
50
/DE
50
= I.T. (indice terapeutic). Cu cat acest raport este mai mare de 10 cu
atat toxicitatea substantei este mai mica, iar marginea de siguranta este mai mare. Sunt importanti
pentru definirea securitatii si factorul de securitate cert exprimat prin raportul DL
1
/DL
99
si limita
de securitate standard, exprimata prin relatia:
DL
1
-DE
99

-100
DE
99

In terapeutica se utilizeaza ca tipuri de doze - doza pentru o data, doza pentru 24 ore, doza
maxima pentru o data si 24 ore, doza/kg, doza pe unitatea de suprafata corporala (m
2
), doza pe
cura de tratament, doza de atac si doza de intretinere.
Corelatia doza - efect
In functie de tipul de SFA, de reactivitatea organismului se stabilesc anumite relatii intre
cantitatea de substanta activa si efectul farmacodinamic inregistrat.
+Corelatia de tip linear
Este reprezentata grafic printr-o dreapta si corespunde algebric unei functii lineare de tip
y=ax+b
Acest tip de interactiune se intalneste in cadrul substantelor care actioneaza asupra celulei
intregi ca substantele narcotice.
+Corelatia de tip hiperbola

Corespunde unei functii exponentiale y=a
x
. Apare in cazul interactiunii medicamentului cu
receptorii specifici, care sunt in numar limitat. Pe graficul de corelatie se constata o doza sau o
concentratie prag care declanseaza efectul farmacodinamic si o doza sau concentratie maxima care
produce efectul maximal. Substanta se cupleaza cu toti receptorii disponibili.Peste doza maxima
efectul nu mai creste in amplitudine. Aceasta arata capacitatea functionala maxima a organului
respectiv.
+Corelatia de tip sigmoida sau curba Trevan
Se obtine in cazul inscrierii grafice a curbei log dozei - efect. Ea permite detalierea datelor
corespunzatoare dozelor mici si cuprinderea unui domeniu de doze mai larg. Pe grafic se constata
ca la cresteri initiale ale dozei sau concentratiei de medicament se produc cresteri foarte mici ale
efectului, pentru ca la o anumita doza sa se produca o crestere neta a efectului desi variatiile
dozelor sunt comparabil reduse. Centrul de simetrie al acestei curbe, din portiunea ei mijlocie,
proectat pe abscisa defineste DE
50
care produce efect 50% din efectul maximal.
Cand doua medicamente actioneaza pe aceeasi receptori, producand acelasi efect, forma
curbelor este identica, cand mecanismul de actiune este diferit, forma curbelor este diferite.
Intensitatea efectului exprimata prin efectul maximal (inaltimea curbei doza-efect
proectata pe ordonata) poate fi egala sau diferita de la un medicament la altul.
Potenta unui medicament este capacitatea lui de a avea activitate biologica. Se exprima
prin doze eficace (DE). Cu cat dozele eficace sunt mai mici cu atat potenta este mai mare. Potenta
este data de proectia curbei pe abscisa. Cand moleculele de medicament ocupa 50% din receptori,
deci la 50% din efectul maximal concentratia medicamentului corespunde reciprocei constantei de
afinitate - 1/k
a
, parametru folosit pentru definirea cifrica a potentei medicamentului.
Cand doua sau mai multe substante actioneaza pe aceeasi receptori forma curbelor este
asemanatoare si curbele sunt paralele, potentele lor sunt diferite. Aceasta se poate explica in cadrul
teoriei ocupationale prin afinitati diferite pentru receptori. Cunoasterea potentei este utila pentru
stabilirea dozelor terapeutice. Glucocorticoizii, de exemplu au potente diferite, dar aceeasi
intensitate a efectului antiinflamator, deci dozele terapeutice vor fi diferite pentru medicamente din
acesta clasa.
Eficacitatea maxima diferita a substantelor medicamentoase ce actioneaza pe aceeasi
receptori se explica prin activitati intrinseci diferite, conform teoriei activitatii intrinseci. Conform
acestei teorii medicamentele se clasifica in agonisti totali (deplini) si partiali si antagonisti totali
si partiali. Agonistii totali au activitate intrinseca maxima si provoaca efect maximal. Agonistii partiali
au activitate intrinseca submaximala si efecte submaximale. Antagonistii totali au activitate intrinseca
zero.
B.FACTORI DEPENDENTI DE ORGANISM CARE INFLUENTEAZA ACTIUNEA
FARMACODINAMICA
Sunt factori biologici care conditioneaza un anumit tip de reactivitate.
Specia
In functie de specie pot sa apara efecte calitativ si cantitativ diferite.
Substantele care sunt hidrosolubile si deci nu se metabolizeaza produc efecte egale la
diferite specii de animal - exemplu D-tubocurarina.
Diferentele mari sunt corelate cu liposolubilitatea substantei respective, proprietate ce
implica un metabolism intens al acesteia in vederea eliminarii. De exemplu rozatoarele suporta fata
de om doze mult mai mari de atropina datorita prezentei la aceste specii a unei atropinesteraze care
inactiveaza rapid atropina ajunsa in sange. Pisica nu poate converti fenolii in glucuronizi, iar cainele
nu poate acetila aminele primare.
Sexul
Sexul nu influentat in mod deosebit efectele medicamentelor in afara diferentelor legate de
greutatea corporala, masa musculara. Exceptie face perioada sarcinii cand particularitatile
hormonale si prezenta fatului pot determina modificari farmacocinetice si farmacodinamice.
Medicamentele care actioneaza in sfera sexuala se comporta diferit.
Varsta
Varsta exercita influente de ordin cantitativ sau calitativ, mai ales in cazul varstelor extreme.
Sistemele enzimatice si mecanismele active de excretie imature, bariera hematoencefalica
slab dezvoltata fac nou nascutul vulnerabil la efectele toxice ale medicamentului.
La nou nascut, mai ales prematur si la sugar absorbtia prin piele si mucoase este crescuta
si pot apare efecte toxice (unguente cu glucocorticoizi, toxicitatea acidului boric din lotiuni, creme,
tradusa prin voma, diaree, convulsii si eventual moartea).
Legarea de proteinele plasmatice este redusa la nou nascut datorita unei concentratii mai
scazute a albuminelor plasmatice si a capacitatii de legare mai reduse. Sulfonamidele, acidul
acetilsalicillic, vitamina K pot dislocui bilirubina de pe proteinele plasmatice cu risc de icter nuclear.
La nou nascut, mai ales prematur, unele enzime metabolizante sunt incomplet maturate si
metabolizarea medicamentelor devine deficitara, cu aparitia efectelor toxice. Metabolismul oxidativ
hepatic si glucuronoconjugarea sunt deficitare. Cloramfenicolul poate produce sindromul cenusiu
(Gray syndrom) datorita acumularii sale prin glucuronoconjugarea deficitara (voma, refuzul
alimentatiei, respiratie rapida si insuficienta, cianoza, scaune apoase verzi, paloare cadaverica
cenusie, musculatura flasca, hipotermie si exitus). Epurarea fenobarbitalului, diazepamului este
diminuata datorita unei hidroxilari insuficiente.
Filtrarea glomerulara si functia tubulara imature la n.n. se normalizeaza spre 6 luni.
Aminoglicozidele care se elimina renal nemetabolizate trebuie riguros dozate la n.n.
Sunt remarcate si modificari farmacodinamice la n.n., sugar sau copil. Nou nascutii sunt
mai sensibili la curarizantele antidepolarizante (tubocurarina) si mai putin la curarizantele cu
depolarizare prelungita (succinilcolina). Copii mici au o sensibilitate crescuta la morfina, cu
deprimare marcata a respiratiei. La copil uneori apar efecte paradoxale la medicamente cu actiune
pe SNC (fenomene de excitatie la fenobarbital).
La batrani viteza de metabolizare scade cu varsta. Toxicitatea unui mare numar de
medicamente creste. Functia de detoxifiere a ficatului si clearance-ul hepatic sunt diminuate, se
reduce activitatea sistemului oxidativ la nivelul microzomilor hepatici. Scade clearance-ul hepatic al
hipnoticelor barbiturice, benzodiazepinelor, antidepresivelor, neurolepticelor, teofilinei,
paracetamolului etc. Din cauza scaderii functiei renale la batrani se scad dozele la aminoglicozide,
digoxin, procainamida etc. Distributia apei si grasimii se modifica si medicamentele liposolubile tind
sa se acumuleze mai mult decat la tineri datorita cresterii cantitatii de grasime. Farmacodinamic s-a
constata ca batranii sunt mai sensibili la digoxin datorita cresterii sensibilitatii ATP-azei Na
+
-K
+
din
membrana celulelor cardiace. Creste riscul hipotensiunii ortostatice la antihipertensive, scade
reactivitatea la stimulantele si blocantele beta-adrenergice.
Factori nutritionali
Privarea de hrana scade net oxidarea si glucuronoconjugarea medicamentelor.
Starea fiziologica
Ciclul menstrual, sarcina, oboseala pot influenta reactivitatea individuala la medicamente.
In sarcina apa totala creste si deci este crescut volumul de distributie al medicamentelor
hidrosolubile. Cantitatea de lipide totale este de asemenea crescuta si constituie un rezervor pentru
medicamente liposolubile. Metabolismul hepatic creste si consecutiv creste clearance-ul unor
medicamente ca teofilina. Glucuronoconjugarea medicamentelor scade datorita cantitatii mari de
hormoni sexuali metabolizati prin aceasta reactie. Fluxul plasmatic renal se dubleaza si se elimina
mai rapid medicamentele prin rinichi (doza de amoxicilina se dubleaza din aceasta cauza in infectiile
sistemice). Particularitatile hormonale in sarcina, ca si prezenta fatului pot determina modificari
farmacodinamice si farmacocinetice importante.
Starea fiziologca a unui organ poate modifica intensitatea raspunsului farmacodinamic. Cu
cat un organ sau sistem functioneaza mai intens cu atat efectul medicamentului care il stimuleaza
este mai slab, iar efectul medicamentului care il deprima este mai puternic. De exemplu, relaxantele
musculaturii netede sunt mai evident eficace in starile spastice. Efectele medicamentelor sunt mai
evidente cand se exercita in acelasi sens cu tendintele fiziologice (hipnoticele sunt mai active seara,
antitermicele sunt mai active cand febra incepe sa scada spontan).
Greutatea si dimensiunea corporala
Sunt factori care influenteaza concentratia medicamentului la locul de actiune. Dozele
terapeutice medii la un adult sunt calculate pentru o greutate medie de 70 kg (18 - 65 ani). Corectia
dozei functie de greutate se poate face dupa relatia:
Doza individuala=(doza medie/70)xgreutatea corporala (kg)
La indivizi foarte slabi si foarte obezi apar deosebiri, uneori foarte mari, ale volumului
lichidian. La indivizii slabi volumul lichidian reprezinta circa 70% din greutate, iar la obezi circa 50%,
ceeace impune corectarea dozei deoarece concentratiile de medicament realizate sunt mici la primii
si mari la ultimii. Deci la persoane slabe se administreaza doze mai mari, iar la obezi doze mai mici.
Exceptie fac substantele care se acumuleaza in proportie mare in tesutul adipos pentru care la obezi
sunt necesare doze mai mari (anestezice generale).
Starea patologica conditioneaza uneori efectul farmacodinamic.
Astfel, stimularea fortei de contractie a miocardului prin tonicardiace are consecinte
favorabile hemodinamice numai in insuficienta cardiaca, diureticele sunt eficiente in edeme,
antiaritmicile in aritmii.
In plus, starile patologice pot modifica efectele medicamentelor, fie interferand dispozitia lor
in organism, fie modificand reactivitatea tesuturilor tinta. Diferite boli pot modifica farmacocinetica
unor medicamente.
Modificarea absorbtiei
-rezectia gastrica reduce absorbtia fierului, acidului folic,
-rezectia de ileon scade absorbtia vitaminei B12,
-socul, cu vasoconstrictie periferica scade absorbtia de la injectarea s.c. sau i.m.,
-reducerea fluxului hepatic prelungeste prezenta in plasma a medicamentelor care
sunt rapid epurate prin ficat (lidocaina);
Modificarea distributiei - hipoalbuminemia de orice cauza (n.n., malnutritie, septicemie)
duce la cresterea fractiunii libere de medicament, cu cresterea riscului reactiilor toxice (fenitoina);
Modificarea metabolizarii - inflamatiile acute ale ficatului (hepatite virale, alcoolice), cirozele
afecteaza atat functia hepatocitelor, cat si fluxul sanguin prin ficat. Medicamentele care se
metabolizeaza in proportie mare la prima trecere prin ficat (propranolol) ajung in proportie mare in
circulatia sistemica la cei cu afectare hepatica. T1/2 plasmatic este prelungit si clearance-ul scade in
insuficienta hepatica cronica pentru medicamente ca diazepam, tolbutamid, rifampicina.
Metabolismul medicamentelor este crescut in hipertiroidism si redus in hipotiroidism.
Insuficienta renala are profunde efecte asupra farmacocineticii medicamentelor care se
elimina nemodificate prin rinichi si prelungeste durata actiunii acestora.
Sunt boli care pot modifica actiunea farmacodinamica a medicamentelor. Astfel beta-
adrenoblocantele pot precipita o criza de astm la astmatici. La bolnavi cu insuficienta respiratorie
cronica opioidele pot precipita insuficienta respiratorie acuta prin deprimarea centrului respirator.
Bolnavii cu miastenia gravis sunt intoleranti la blocanti neuromusculari si antibiotice aminoglicozide.
C.FACTORUL CE INFLUENTEAZA ACTIUNEA FARMACODINAMICA SI ESTE
DEPENDENT DE MEDICAMENT SI ORGANISM ESTE CALEA DE ADMINISTRARE
Intensitatea efectului farmacodinamic pentru acelasi medicament , in
aceeasi doza creste in ordinea oral<s.c.<i.m.<i.v.
In aceeasi ordine scade timpul de latenta, adica timpul scurs de la administrarea
medicamentului pana la aparitia efectului.
Alegerea caii de administrare tine cont de liposolubilitatea substantei. Astfel, digitoxina,
tonicardiac cu liposolubilitate mare, se administreaza oral, pe cand, strofantina, substanta
hidrosolubila, nu se poate administra decat i.v.
Dintre factorii care favorizeaza absorbtia amintim prezentarea medicamentului in solutie
apoasa, concentratia mare de medicament, circulatia bogata la locul absorbtiei, suprafata mare de
absorbtie.. Furosemidul administrat oral la bolnavi cu edeme in insuficienta cardiaca congestiva
ramane fara raspuns probabil din cauza absorbtiei precare; are efect numai i.v.
Unele medicamente sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac (penicilina G) sau de
enzime digestive (insulina) si nu se administreaza oral.
Calea de administrare poate influenta nu numai cantitativ efectul ci si calitativ.
Astfel, sulfatul de magneziu administrat pe cale digestiva este purgativ , iar administrat i.v.
are efecte sedative, antiaritmice, antispastice, vasodilatatoare.
Lidocaina administrata prin infiltratie produce anestezie locala, iar i.v. are efect antiaritmic.
ASPECTE PARTICULARE ALE MODIFICARILOR DE SENSIBILITATE
FARMACODINAMICA
INTOLERANTA
Se caracterizeaza prin raspuns anormal cantitativ si/sau calitativ la un medicament. Apare la
un numar restrans de indivizi.
Se clasifica in intoleranta:
-congenitala,
-dobandita.
Intoleranta congenitala (inascuta) sau idiosincrazie
Se datoreste unor particularitati genetice, cu aparitia unor anomalii enzimatice determinate
genetic (absenta unei enzime, prezenta unor forme enzimatice diferite de forma uzuala - izoenzime).
Exista doua tipuri mari de manifestari idiosincrazice:
-manifestari farmacodinamice,
-manifestari farmacocinetice.
Idiosincrazii cu manifestari farmacodinamice
Se produc tulburari clinice si biologice datorita unei reactivitati tisulare neobisnuite la anumite
medicamente.
-Deficitul eritrocitar in glucozo-6-fosfat dehidrogenaza
Se intalneste la 3% din populatia globului, afecteaza rasa neagra, populatia mediteraniana si
din Asia de sud-est. Deficitul genetic este localizat pe cromozomul X de unde si frecventa mai mare
la barbati.
In acest deficit este scazut glutationul redus in eritrocite si este diminuata rezistenta
hematiilor fata de substantele oxidante, care vor produce hemoliza la doze terapeutice.
Medicamentele incriminate sunt: antimalarice (chinina, clorochina, mepacrina), sulfonamide
antimicrobiene (sulfacetamida, sulfametoxazol etc),sulfoniluree
hipoglicemianta (tolbutamid), nitroderivati (nitrofurantoin).
-Deficitul eritrocitar in NADPH-methemoglobinreductaza
Deficitul afecteaza reducerea methemoglobinei in hemoglobina.
Medicamentele puternic oxidante produc methemoglobinemie severa la doze terapeutice cu
dispnee si cianoza:
-analgetoantipiretice derivati de p-aminofenol (fenacetina, paracetamol),
-nitriti si nitrati antianginosi,
-sulfonamide,
-nitroderivati, cloramfenicol
-antimalarice.
-Inductie de ALA-sintetaza
Excesul de ALA-sintetaza hepatica poate fi determinat de o deficienta a genei responsabile
de sinteza hemului, ce are functie represoare in sinteza de ALA-sintetaza.
Aceasta tulburare genetica este responsabila de porfiriile hepatice. Clinic apar crize de
porfirie manifestate prin tulburari digestive (colici, voma, constipatie severa), nevrite periferice,
tulburari psihice severe, fotodermatoze cutanate.
Substantele care induc crize de porfirie sunt: alcool etilic, hipnotice
barbiturice, analgezice antipiretice (aminofenazona), antimicotice(griseofulvina), anticonvul-
sivante (fenitoina) etc.
-Idiosincrazii cu manifestari farmacocinetice
-Deficit de pseudocolinesteraza
Psedocolinesteraza (butirilcolinesteraza) se sintetizeaza in ficat si se gaseste in plasma. Ea
metabolizeaza printre alte medicamente si succinilcolina. Datorita unei pseudocolinesteraze atipice
cu afinitate redusa pentru succinilcolina capacitatea de metabolizare a enzimei este redusa si apar
efecte toxice cu apnee prelungita, pana la 2 - 3 ore. Bolnavul este pus pe ventilatie mecanica.
-Anomalii de acetilare
N-acetiltransferaza hepatica prezinta un polimorfism ce determina viteze diferite de acetilare.
Indivizii se diferentiaza in acetilatori lenti si rapizi. Acetilatorii lenti sunt homozigoti pentru o gena
autosomal recesiva. Acetilatorii rapizi sunt fie homozigoti pentru o gena autosomal dominanta , fie
heterozigoti.
Exemple de medicamente polimorfic acetilate:
-izoniazida (tuberculostatic)
-hidralazina (antihipertensiv),
-procainamida (antiaritmic),
-fenelzina (antidepresiv),
-dapsona (chimioterapic ).
Curba de distributie a vitezei de acetilare polimodala poate fi bimodala ca in cazul izoniazidei
sau trimodala ca in cazul dapsonei.
La acetilatorii lenti apar reactii toxice la izoniazida de tip neuropatii periferice, sindrom lupoid.
La acetilatorii rapizi se formeaza mai rapid si crescut acetilhidrazina metabolit toxic pentru ficat.
-Anomalii de oxidare
S-a constatat prezenta polimorfismului pentru unele sisteme oxidazice dependente de
citocromul P450. Toxicitatea fenitoinei, fenacetinei, blocantelor beta-adrenergice este mai mare
la unele persoane care au capacitate redusa de metabolizare a acestor medicamente prin deficitul
de oxidare.
Alte exemple de idiosincrazie
Hipertermie maligna
Sindrom grav produs rareori de unele anestezice generale (halotan) si
de curarizante (succinilcolina) se caracterizeaza prin febra inalta 40 - 41C, rigiditate musculara,
tahicardie, tahipnee, greata, cianoza. Sindromul se datoreaza probabil unui defect al canalelor
Ca
2+
la nivelul membranei RS al celulelor musculare striate. Tratamentul se poate face prin
dantrolen, cu scaderea eliberarii calciului din RS.
Hipertensiune intraoculara la cortizonice aplicate local. Se transmite autosomal recesiv.
Mecanismul este necunoscut.
Intoleranta dobandita
Apare dupa administrari repetate si se identifica in mod obisnuit cu sensibilitatea alergica.
S-a descris o predispozitie la alergie, care este probabil predominant de natura genetica.
Alergia presupune o perioada de timp necesara instalarii starii de hipersensibilitate care deobicei
este de 5 - 14 zile de la prima administrare. Riscul sensibilizarii este mai mic la administrarea orala a
medicamentului si mai mare in cazul administrarii locale pe tegumente sau mucoase. Alergia este
specifica pentru o anumita substanta chimica, dar poate fi si incrucisata.
Mecanismul imunologic implica un contact prealabil al medicamentului alergizant (antigen)
cu organismul, cu formarea de anticorpi (imunoglobuline) si/sau limfocite sensibilizate. Un contact
ulterior al antigenului cu organismul sensibilizat declanseaza reactia alergica.
Antigenii pot fi completi (macromoleculele proteice sau polizaharidice - vaccinuri, insulina,
dextran etc) sau incompleti (haptene). Moleculele mici de medicament sau metaboliti pot actiona ca
haptene si se combina cu moleculele organismului pentru a produce antigene. Complexul antigenic
format activeaza sistemul imun (macrofage, limfocite B, limfocite T). Iau nastere imunoglobuline care
functioneaza ca anticorpi si limfocite sensibilizate.
Odata constituita starea de alergie reactia alergica este declansata de cantitati foarte mici de
medicament alergenic. Antigenul (haptena + molecule ale organismului) se fixeaza de anticorpi sau
de receptorii de pe suprafata limfocitelor. Aceasta permite reactia cu complementul si eliberarea de
peptide citoactive, modificarea permeabilitatii membranare cu eliberarea de substante tisulare active
sau transformarea limfocitelor.
Reactiile alergice pot fi de patru tipuri:
-tip I, anafilaxie sau hipersensibilitate imediata
In aceasta reactie medicamentul sau metabolitul reactioneaza cu IgE fixate pe celulele
mastocite si bazofile. Consecutiv sunt eliberati mediatori umorali - histamina, kinine, leucotriene
(LT), prostaglandine (PG), care actioneaza la nivelul unor organe sau sisteme, declansand
raspunsul alergic.
Manifestari clinice: urticarie, rinita seroasa, astm bronsic, edem angioneurotic, soc anafilactic
care poate fi letal. Medicamente care pot sa produca soc anafilactic: peniciline, streptomicina,
anestezice locale, compusi radioopaci cu iod.
-tip II, reactii citotoxice
In aceste reactii anticorpii circulanti (IgG, IgM, IgA) interactioneaza cu o haptena
(medicamentul) cuplata cu un constituent membranar celular (proteina) formand un complex
haptena-proteina (antigen) - anticorp. Este activat complementul, cu liza celulei.
Exemple:
-trombocitopenie prin chinidina, chinina, sulfamide;
-neutropenie prin fenilbutazona, tolbutamid, anticonvulsivante, metronidazol;
-anemie hemolitica prin peniciline, cefalosporine, rifampicina, chinidina, metildopa, sulfamide.
-tip III, reactii prin complexe imune
Se datoresc formarii de complexe intre antigeni si anticorpii circulanti, deobicei IgG. Aceste
complexe imune solubile se fixeaza pe vasele mici si membranele bazale, activand complementul si
determinand fenomene inflamatorii.
Manifestari clinice: boala serului (febra, adenopatie, artralgii, urticarie), edem Quincke,
urticarie, vascularite, nefrita interstitiala, pneumonie cu cu precipitine. O forma particulara de
manifestare a vascularitei prin complexe imune este reprezentata de reactii cutanate grave, dar rare
ca eritem polimorf, sindrom Stevens - Johnson, sindrom Lyell, la peniciline, fenilbutazona,
barbiturice etc.
Medicamente incriminate in alergiile de tip III: peniciline, sulfamide, streptomicina,
antitiroidiene, nitrofurantoina.
Rareori se dezvolta sindroame asemanatoare unor boli de colagen, mai ales sindrom lupoid -
semnalate in timpul tratamentului indelungat cu doze mari de hidralazina, procainamida, izoniazida.
-tip IV, alergia mediata celular
Sunt reactii intarziate si se datoresc interventei limfocitelor T sensibilzate, care genereaza
limfokine, determinand infiltrate monocelulare perivasculare.
Manifestarile clinice sunt deobicei cutanate: dermatita de contact produsa de unele
antibiotice - neomicina, gentamicina, creme cu antihistaminice, anestezice locale, antifungice etc.
sau fotoalergia cutanata medicamentoasa
Reactiile alergice medicamentoase se trateaza cu antihistaminice H1, adrenalina sau
glucocorticoizi. In socul anafilactic se injecteaza imediat adrenalina i.v. de preferinta 0,1 - 0,5 mg in
diluata in 10 ml ser fiziologic foarte lent; daca colapsul persista - hemisuccinat de hidrocortizon 250
- 500 mg in caz de edem glotic se face traheostomie.

REACTII DE TIP TOXIC LA MEDICAMENTE
Reactiile adverse
- legate de doza - supradozare absoluta
- supradozare relativa
- nelegate de doza - reactii imunologice
- reactii pseudoalergice
- variatii farmacogenetice
-legate de durata tratamentului si de doza
- modificari adaptative
- fenomenul rebound
-reactii intarziate
- carcinogenetice
- efecte asupra reproducerii si sarcinii
- medicamente eliminate prin lapte cu efecte
asupra sugarului
Reactiile adverse de tip toxic sunt dependente pe de -o parte de doza. Ele pot apare si la
doze obisnuite in functie de medicament sau de bolnav. Dintre factorii care tin de bolnav amintim in
primul rand reactivitatea individuala. La un mic numar de indivizi, foarte sensibili, situati in extrema
stanga a curbei normale de distributie a variabilitatii in populatie, curba Gaus, dozele obisnuite pot
produce reactii toxice. Aceste se pot datora unor particularitati de metabolism sau a unei sensibilitati
excesive a tesutului tinta.

Stari patologice produse de medicamente
-Aparat cardiovacular
-insuficienta cardiaca declansata sau agravata prin medicamente cu efect inotrop
negativ (antiaritmice - chinidina, procainamida, beta-adrenoblocante - propranolol, calciu blocante -
verapamil),
-aritmii cardiace (digitalice, paradoxal antiaritmicile in anumite conditii, antidepresive
triciclice, preparate de litiu, levodopa etc.),
-lezarea miocardului (daunorubicina, doxorubicina),
-ischemie miocardica (ergotamina, ganglioplegice, guanetidina),
-tahicardie (amine simpatomimetice, hidralazinele),
-bradicardie, bloc AV (blocante beta-adrenergice, calciu blocante de tip verapamil,
diltiazem),
-hipotensiune ortostatica (ganglioblocante, guanetidina),
-hipertesiune arteriala (amine simpatomimetice, antidepresive triciclice si IMAO,
hormonii corticosteroizi, estrogeni, contraceptive orale, androgeni etc.)
-vasoconstrictie periferica (beta-adrenoblocante, ergotamina).
-Sange
Medicamentele pot produce relativ frecvent efecte adverse la nivelul sangelui prin
mecanisme toxice, alergice, idiosincrazice.
-aplazie medulara (cloramfenicol -efect advers nelegat de doza, precoce sau
tardiv,cu mortalitate ridicata, acid acetilsalicilic, fenacetina, aminofenazona etc.)
-agranulocitoza (cloramfenicol, agenti alchilanti, antimetaboliti citotoxici,
aminofenazona, metamizol, clorpromazina, tioamide antitiroidiene etc.)
-anemie aplastica (cloramfenicol, fenitoina, agenti alchilanti citotoxici, aminofenazona
etc.),
-anemie megaloblastica (metotrexat, co-trimoxazol prin trimetoprimul pe care-l
contine, barbiturice, fenitoina etc.)
-anemii hemolitice (prin mecanisme imune - peniciline, rifampicina, sulfamide, prin
mecanisme autoimune - metildopa, levodopa, prin deficit de G-6-fosfat dehidrogenaza -
antimalarice, sulfamide etc),
-trombocitopenie (diuretice tiazidice, estrogeni, glucocorticoizi etc),
-disfunctie plachetara cu risc de sangerare (acid acetilsalicilic, fenilbutazona,
carbenicilina etc),
-hipoprotrombinemie cu risc de hemoragii (supradozarea anticoagulantelor orale,
unele cefalosporine din generatia 3-a).
Rinichi
-nefropatie tubulara, nefropatie tubulo-interstitiala acuta (antibiotice aminoglicozide,
-nefropatie interstitiala acuta (meticilina, cefalotina,sulfamide, rifampicina),
-nefropatie glomerulara cronica (saruri de aur, saruri de mercur,litiu etc),
-nefrita interstitiala cronica si necroza papilara (fenacetina, fenazona, acid
acetilsalicilic),
-insuficienta renala acuta prin mioglobinurie (in cadrul sindromului de hipertermie
maligna la succinilcolina, unele anestezice generale inhalatorii - halotan),
-tubulopatii cronice (amfotericina B, tetracicline perimate, litiu etc)
-cristalurie (unele sulfamide, primidona etc)
-nefrocalcinoza (compusi de calciu, acetazolamida),
-nefropatie uratica (citotoxice, tiazide, probenecid),
-retentie hidrosalina cu edeme (glucocorticoizi, carbenoxolona, steroizi androgeni,
estrogeni, fenilbutazona),
-hipokaliemie (corticosteroizi, diuretice tiazide, furosemid, carbenoxolona),
-hiperkalemie (spironolactona, triamteren, amilorid, captopril).
Aparat digestiv
-greata, voma (citotoxice anticancerose, opioide, aminofilina, eritromicina, digitalice -
supradozare, levodopa etc.)
-ulcer gastro-duodenal (glucocorticoizi, aspirina si alte antiinflamatoare nesteroidiene
),
-diaree (purgative iritante, antibiotice -tetracicline, peniciline, cloramfenicol,
clindamicina, rezerpina, metildopa),
-malabsorbtie (colestiramina, metformin - diminua absorbtia vit. B12).
Ficat
-hepatita acuta sau subacuta (paracetamol, fenacetina, acid valproic, sulfamide,
izonizida, rifampicina, mercaptopurina),
-hepatita cronica activa (halotan, clorpromazina, metildopa, azatioprina),
-steatoza hepatica (tetracicline),
-ciroza (metotrexat, supradozare cronica de vitamina A)
-icter colestatic (steroizi anabolizanti, clorpromazina, eritromicina estolat)
-tumori hepatice (contraceptive orale, estrogeni, steroizi androgeni etc).
Aparat respirator
-astm bronsic (acid acetilsalicilic si alte antiinflamatoare nesteroidiene, peniciline,
cefalosporine, eritromicina, beta-blocante, parasimpatomimetice, IMAO),
-pneumonie interstitiala, alveolita, fibroza pulmonara (bleomicina, busulfan,
clorambucil si alte anticanceroase, amiodarona, nitrofurantoina, acebutolol, saruri de aur,
penicilamina etc),
-eozinofilie pulmonara (nitrofurantoin, foarte rar sulfamide, peniciline, metrotexat, acid
acetilsalicilic, carbamazepina),
-determinari pulmonare in cadrul sindroamelor de tip colagenoza:
-lupus eritematos diseminat (PAS, izoniazida, sulfonamide, peniciline,
hidralazine, procainamida, fenitoina, carbamazepina),
-poliarterita sistemica (sulfamide, peniciline, tetracicline etc).
Glande endocrine
-corticosteroizii pot da insuficienta corticosuprarenala, sindrom Cushingoid,
-reactii hipoglicemice: insulina, antidiabetice orale, amfetamine, propranolol,
-diabet indus de glucocorticoizi, contraceptive hormonale orale, diuretice tiazide,
-hiperglicemie: diazoxid, teofilina,
-hipotiroidism: saruri de litiu, iodul si iodurile, amiodarona,
-disfunctii sexuale: antihipertensive inhibitoare ale simpaticului.
SNC si periferic
-stare confuziva mai ales la batrani data de antiparkinsoniene anticolinergice,
antidepresive triciclice
-sindroame depresive: rezerpina, haloperidol, levodopa, metildopa,
-convulsii: lidocaina in supradozare, doze foarte mari de penicilina i.v., izoniazida,
fenotiazine etc,
-sindroame extrapiramidale la doze mari de antipsihotice,
-sindroame cerebeloase la antiepileptice,
-polinevrite: nitrofurantoina, vincristina, izoniazida, etambutol, etionamida.
Organe de simt
Ochi
-presiune intraoculara crescuta: antidepresive triciclice, glucocorticoizi topic la nivelul
ochiului, anticolinergice,
-depozite corneene: clorpromazina, fenotiazine, clorochina,
-opacitati ale cristalinului: glucocorticoizi, clorpromazina,
-cataracta: glucocorticoizi, miotice,
-retinopatie pigmentara: chlorochina, clorpromazina, fenotiazine,
-nevrita optica: fenotiazine, digitalice, cloramfenicol.
Ureche
-tulburare a auzului (toxicitate cochleara),
-tulburare a echilibrului (toxicitate vestibulara);
-aceste tulburari sunt produse de antibiotice aminoglicozide, acid etacrinic,
furosemid, cisplatina,
-tinitus date de salicilati, chinina, clorochina.
Nas
-congestia mucoasei si obstructie nazala: antihipertensive inhibitoare ale simpaticului,
abuz cu decongestive nazale, contraceptive hormonale orale.
Cavitatea bucala
-stomatita si ulceratii ale mucoasei bucale: toxice mielodepresive, aminofenazona,
tioamide antitiroidiene,
-candidoza bucala: glucocorticoizi, citostatice, neuroleptice,
-hiperplazie gingivala: fenitoina
-discromii dentare: tetracicline administrate in a doua parte a sarcinii si la copii pana
la 8 ani,
-tumefierea glandelor parotide: guanetidina, clonidina.
Musculatura striata
-mialgii, crampe musculare, fenomene de miopatie acuta: glucocorticoizi,
carbenoxolona, diuretice, clofibrat,
-tremor al extremitatilor: beta2-adrenomimetice,
-agravarea miasteniei gravis antibiotice aminoglicozide, polimixine, propranolol,
lidocaina, chinidina,
-hipertermie maligna cu rigiditate musculara: halotan, succinilcolina,
-osteoporoza: glucocorticoizi,
-osteomalacie si rahitism la tratamentul prelungit cu fenobarbital, fenitoina,
Piele
-la aplicarea locala a medicamentelor pot sa survina numeroase efecte adverse de
natura toxica sau alergica.
-unele efecte tegumentare apar dupa administrarea sistemica a medicamentelor
(acnee - glucocorticoizi, litiu, bromuri, ioduri, alopecie -citotoxice, heparina, carbimazol, eritem
polimorf, sindrom Stevens- Johnson, sindrom Lyell - peniciline, sulfamide, barbiturice eruptii fixe -
barbiturice, fenacetina, fotosensibilizare - sulfamide, tetracicline, tiazide, urticarie, prurit, edem
angioneurotic).
Tipuri de reactii adverse la intreruperea brusca a unei terapii prelungite
Sunt trei tipuri:
-efect de ricoseu (rebound effect)
-sindrom de retragere (withdrawal syndrom)
-insuficienta functionala.
Efectul rebound este declansat de intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata cu
antagonisti farmacologici (blocanti ai receptorilor). El se manifesta prin revenirea bolii tratate cu o
simptomatologie exacerbata. Intreruperea brusca a administrarii antianginoaselor beta-adrenolitice
(propranolol) poate declansa crize grave de angina pectorala pana la infarct de miocard, a
antihistaminicelor H2 poate agrava ulcerul gastro-duodenal pana la perforare. Apare datorita "up
reglarii" receptorilor blocati.
Sindromul de retragere este declansat de intreruperea unui tratament de lunga durata cu
agonisti ai receptorilor (morfina agonist opioid, barbituricele, benzodiazepinele agonisti pe situsurile
amplificatoare de pe complexul receptor GABA-ergic). De exemplu declansarea crizelor de epilepsie
la interuperea brusca a terapiei cu barbiturice.
Insuficienta functionala a unor glande endocrine poate fi declansata la intreruperea brusca
a unui tratament prelungit hormonal in doze farmacologice (insuficienta corticosuprarenalei la
intreruperea brusca a unui tratament prelungit cu doze mari de glucocorticoizi).
DESENSIBILIZAREA
Apare la administrari repetate de medicament si se manifesta prin:
-tahifilaxie
-toleranta.
Tahifilaxia apare la administrari repetate a unei substante medicamentoase la intervale
scurte de timp. Se obtine un efect farmacodinamic din ce in cemai redus, dupa fiecare doza, pana
la disparitia completa a efectului. Este necesara o intrerupere a administrarii pe un timp mai
indelungat pentru ca efectul sa apara comparabil de aceeasi intensitate ca cel initial.
Fenomenul se intalneste la medicamente ce actioneaza prin mecanism
indirect ca tiramina, amfetamina si mixt (direct si indirect) ca efedrina, nafazolina. Prin
administrari repetate la intervale scurte de timp se epuizeaza rezervele endogene de catecolamine,
cu pierderea efectului. Fenomenul apare din cauza eliberarii de catecolamine din veziculele
presinaptice intr-un ritm mai mare decat cel al sintezei si depozitarii catecolaminelor in vezicule.
Acest fenomen poate apare si datorita desensibilizarii receptorului pe care actioneaza
medicamentul prin stimulari repetate. De exemplu, substantele beta-adrenergice stimuland repetat
receptorii beta
2
la nivel bronsic determina scaderea efectului bronhodilatator.
Toleranta
Este un fenomen biologic ce consta dintr-un raspuns farmacodinamic diminuat.
Toleranta inascuta
Se intalneste de exemplu la rozatoare care suporta doze foarte mari de atropina in
comparatie cu omul datorita unei atropinesteraze care hidrolizeaza rapid atropina.
Toleranta dobandita sau obisnuinta
Consta in diminuarea treptata a unor efecte ale medicamentelor in urma administrarii
repetate si obtinerea aceluiasi efect, cu doze sporite.
Se instaleaza lent si niciodata nu este completa, are intensitati diferite pentru diferite efecte.
Reprezinta un fenomen reversibil deoarece dispare dupa o perioada de timp de la interupere.
Obisnuinta poate avea un mecanism farmacocinetic. Astfel, administrarea repetata a
alcoolului etilic, hipnoticelor face ca aceeasi doza sa realizeze concentratii plasmatice mai mici
datorita stimularii metabolizarii lor prin inductie enzimatica (toleranta metabolica). De regula insa
toleranta este de natura farmacodinamica si anume scade reactivitatea neuronilor interesati in
actiune, ca urmare a interventiei unor fenomene adaptative, in sens contrar interventiei substantei
medicamentoase. Se produce o "desensibilizare" a celulelor sau receptorilor (down
regulation). Toleranta functionala, care este cel mai comun tip de toleranta, este data de modificari
compensatorii ale receptorilor, enzimelor efectoare sau actiunilor membranare ale medicamentului.
In consecinta aceeasi concentratie de medicament produce progresiv raspunsuri mai slabe.
Farmacodependenta
Definitia OMS Farmacodependenta este o stare psihica sau/si fizica caracterizata prin
modificari de comportament si alte reactii, incluzand nevoia de a lua substanta continuu sau periodic
pentru a resimti efecte psihice deosebite sau a evita suferintele privatiunii. Este o stare provocata de
medicamente ce induc o senzatie agreabila sau deosebita (euforie) asociata cu impulsul de a se
repeta administrarea. Aceasta se poate sau nu asocia cu toleranta.
Farmacodependenta apare in cazul abuzului de droguri.
Cele 4 componente care definesc dependenta sub forma ei completa sunt:
-dependenta psihologica,
-toleranta,
-dependenta fizica,
-psihotoxicitatea.
Substante care produc farmacodependenta sunt:
-deprimante SNC (alcool etilic, hipnotice barbiturice, tranchilizante minore ca
benzodiazepine, meprobamat),
-morfinomimetice (tip morfina, heroina etc),
-stimulante SNC (tip amfetamina, tip cocaina),
-halucinogene (dietilamida acidului lisergic -LSD, mescalina),
-canabinoide (marihuana, hasis, tetrahidrocanabinol),
-solventi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen),
-kava (arecolina),
-fenciclidina,
-in mai mica masura nicotina (tutun), cafeina(cafea).
Farmacodependenta psihologica
Este o stare psihica ce consta in modificari de comportament si o stare mentala
particulara, cu necesitatea psihica imperioasa si emotionala de administrare continua a substantei,
procurata prin orice mijloc, pentru a obtine o senzatie de bine (euforie). Indivizii, desi cunosc ca le
dauneaza sanatatii, situatiei familiale si sociale se expun la riscuri pentru procurarea drogului.
Administrarea repetata dezvolta toleranta si dependenta fizica, care deobicei evolueaza
paralel.
Toleranta
Toleranta apare mai ales pentru efecte nervos centrale cu caracter subiectiv. In cazul
morfinei ca si a altor opioide toleranta cuprinde efectul sedativ, euforizant si analgezic, ca si alte
efecte deprimante centrale (deprimarea respiratiei). Se produce de asemenea o crestere marcata a
dozei letale. Pentru dozele obisnuite de alcool si barbiturice se dezvolta toleranta la efectele
sedative si hipnotice, dar nu si la deprimarea respiratorie. In consecinta aceleasi doze de
medicament produc efecte mai slabe, ceeace necesita cresterea dozei. Toleranta incrucisata este
foarte importanta pentru opioide.
Farmacodependenta fizica
Arata necesitatea fiziologica fundamentala de a lua substanta respectiva. Intreruperea
administrarii declanseaza sindromul de intrerupere sau de abstinenta.
Sindromul de interupere reflecta un rebound exagerat al efectelor farmacologice acute. El
se manifesta prin fenomene subiective - sete intensa, anxietate, iritabilitate, fenomene
comportamentale, vegetative, somatice obiective - convulsii, hipotensiune arteriala, colaps, moarte.
Simptomele sindromului de intrerupere reprezinta o manifestare fiziopatologica a hiperfunctiei unui
sistem activator, modulat de sistemul in care a activat substanta.
Medicamentul agonist (morfina, diazepam etc) stimuleaza receptorii dintr-un sistem
modulator sau inhibitor (opioid sau GABA-ergic) si deprima eliberarea neurotransmitatorului la
nivelul heterosinapsei unui sistem activator cuplat (sistemul adrenergic respectiv glutamat-ergic).
Compensator sistemul activator se adapteaza prin cresterea numarului de receptori externalizati. La
intreruperea brusca a agonistului modulator (morfina, diazepam) neurotransmitatorul sistemului
activator (NA sau glutamat) va fi eliberat normal si va actiona brusc asupra receptorilor sensibilizati,
declansand efecte exagerate.
Farmacodependenta fizica reclama necesitatea continuarii administrarii substantei, pentru a
evita simptomele neplacute si uneori grave ale sindromului de intrerupere.
Mecanismul farmacodependentei si abuzului de drog este partial cunoscut. Pentru
fiecare clasa de medicamente sau substante care produc farmacodependenta s-a descris o biologie
moleculara complexa care cuprinde substraturi neuroanatomice specifice legate de
neurotransmitatori diferiti in timpul intoxicatiei acute sau al sindromului de interupere dupa instalarea
dependentei. Efectele de "reinforcing" ale medicamentelor ce produc abuz sunt evident o functie a
legarii de receptori specifici, dar si de viteza de modificare la nivelul sinapsei a dopaminei,
neurotransmitatorul cheie implicat in "reinforcement" in nucleul accumbens. In timpul sindromului
de interupere la opiacee se produce o activare a sistemului adrenergic in locus coeruleus. Prin studii
de neuroimagistica s-a demonstrat ca abuzul cronic de o substanta care produce toleranta,
dependenta si sensibilizare se asociaza cu modificari ale numarului de receptori (numarul
receptorilor D2 scade la cei cu abuz la cocaina) si de transportori (numarul de transportori ai
cocainei creste la cei cu abuz).
Psihotoxicitatea se manifesta prin tulburari de comportament, uneori cu caracter psihotic,
care apar in timpul folosirii indelungate a unor doze mari de substanta care produc dependenta.
Barbituricele, alcoolul etilic, cocaina, amfetaminele, lisergida au in mod pregnant aceasta
caracteristica.
Eufomania sau toxicomania (drug addiction) este o stare de intoxicatie cronica ce cuprinde
farmacodependenta psihologica si fizica asociate cu toleranta fata de un drog cu potental euforizant.

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE
Asocierile medicamentoase pot determina interactiuni, cu modificari cantitative ale unui
efect farmacoterapeutic, in sensul cresterii sau scaderii sale ca intensitate sau durata, al modificarii
timpului de latenta. Uneori cresterile efectului pot merge pana la efecte adverse si chiar fatale.
Interactiunile pot fi de ordin:
-farmaceutic,
-farmacodinamic,
-farmacocinetic.
Mecanismele de ordin farmaceutic tin de compozitia preparatelor medicamentoase,
structura chimica a substantelor, proprietatile fizico-chimice.
In cazul asocierii unor medicamente pot exista incompatibilitati de ordin fizico-chimic. De
exemplu inactivarea meticilinei de catre kanamicina, reactia dintre heemisuccinat de hidrocortizon si
heparina la amestecul in seringa. Penicilina G nu se amesteca cu teofilina, vit. C, B.
Interactiuni farmacodinamice
Sinergism farmacodinamic
Este corelatia care se stabileste intre efectele a doua sau mai multe medicamente care
actioneaza la nivelul aceleasi structuri reactive, consensual, fapt ce determina cresterea efectului
farmacodinamic ca intensitate, rapiditatea instalarii sale, durata.
Sinergism de sumatie sau aditie
Apare cand, de exemplu, doua substante asociate actioneaza pe aceeasi receptori, in
acelasi sens. Efectul final al asocierii celor doua substante asociate, notate cu A si B este egal sau
mai mic decat suma efectelor fiecarei substante administrate separat.
A efect "a" prin ocuparea a 70% din receptori de tip a',
B efect "b" prin ocuparea a 60% din receptori de tip a',
A+B efect c
Efectul c s a+b prin ocuparea a 100% receptori.
Aceasta relatie este reala deoarece numarul de receptori este finit si cele doua substante nu
pot ocupa mai mult de 100% din receptori.
Exemplu: asocieri de tip analgeto-antipiretice din clase chimic diferite, cu aceleasi efecte
terapeutice, dar efecte adverse oarecum diferite. La asociere se folosesc doze mai mici din fiecare
pentru a pastra efectul terapeutic (analgetic), cu efecte adverse diferite (acid acetilsalicilic cu
fenacetina in preparate antinevralgice).
Sinergism de superaditie sau potentare
Este rezultatul administrarii asociat a doua substante care actioneaza in acelasi sens, pe
receptori diferiti. Efectul rezultat este mai mare sau cel putin egal cu suma efectelor fiecarei
substante administrate separat.
A efect "a" prin ocuparea 70% receptori de tip a'
B efect "b" prin ocuparea a 60% receptori de tip b'
A+B efect "c"
Efectul c > a+b prin ocupare a 70% receptori a' si 60% receptori b'.
Exemple:
-potentarea somnului narcotic produs de pentothal sodic (substanta deprimanta a SNC din
grupa anestezicelor generale) la asocierea cu clorpromazina(substanta deprimanta a SNC din
grupa neurolepticelor) sau cu diazepam (substanta deprimanta a SNC din grupa anxioliticelor);
-rezerpina prin golirea depozitelor de catecolamine si lipsa cronica de neurotransmitator in
fanta sinaptica, cu "down" reglarea receptorilor adrenergici, potenteaza efectul catecolaminelor
exogene, cu risc de aritmii, tahicardie, HTA.
-antidepresivele triciclice ca imipramina, impiedicand recaptarea catecolaminelor, din
sinapsa potenteaza actiunea catecolaminelor administrate ca medicamente,
-uneori mecanismul nu se cunoaste : hiperpirexia maligna la asocierea inhibitorilor de
MAO cu meperidina. Se presupune existenta unui exces de mediator excitator. Nu se asociaza.
La asocierea acestor substante in unele cazuri se pot folosi doze mai mici pentru fiecare,
alteori se evita asocierea.
Antagonism farmacodinamic
Consta in diminuarea sau anularea efectului unei substante (A) active, ca urmare a asocierii
cu o alta substanta (B), concomitent sau intr-o succesiune data.
Antagonism competitiv
Se realizeaza cand doua substante asociate actioneaza in sens contrar pe aceeasi receptori.
Substanta A este activatoare a receptorilor, poseda atat afinitate cat si activitate intrinseca si se
numeste substanta agonista. Substanta B este blocanta sau antagonista deoarece poseda numai
afinitate pentru receptori.
Exemple de antagonism
-acetilcolina - atropina pe receptorii M,
-acetilcolina - D-tubocurarina pe receptorii N la nivelul placii motorii,
- mecamilamina pe receptorii N din ganglionii vegetativ,
-noradrenalina - fentolamina pe receptorii alfa-adrenergici,
-adrenalina - propranolol pe receptorii beta - adrenergici,
-histamina - prometazina pe rec. H
1,

- cimetidina pe rec. H
2
.
Antagonism necompetitiv sau de efect
Substantele A si B actioneaza asupra unor receptori diferiti a caror activare se soldeaza cu
efecte opuse.
Substanta B actioneaza la nivelul organului efector, diminuand capacitatea de raspuns (prin
scaderea permeabilitatii celulare, prin blocarea dinamicii calciului celular, prin blocarea sau activarea
unor sisteme enzimatice).
Exemple:
-acetilcolina - adrenalina la nivelul inimii, musculaturii bronsice, intestinale,
-acetilcolina - papaverina pe musculatura neteda.
Interactiuni in faza farmacocinetica
Interactiuni in faza de absorbtie
Interactiunile medicamentoase in aceasta faza pot determina modificari ale cantitatii de
substanta absorbita sau a vitezei de absorbtie.
La nivel digestiv:
-prin modificarea pH-ului sucurilor digestive. Antiacidele produc o intarziere a evacuarii
stomacului si al doilea medicament administrat asociat ajunge mai tarziu in intestin, cu intarzierea
absorbtiei,
-prin inactivarea medicamentului sau formarea de compusi neabsorbabili in intestin,
-prin modificarea motilitatii gastro-intestinale,
-prin interferarea proceselor de epurare in tubul digestiv si la primul pasaj hepatic.
Antiacidele formeaza cu tetraciclina, digitoxina, preparatele de fier compusi neabsorbabili.
Preparatele cu fier, calciu, magneziu formeaza cu tetraciclina compusi neabsorbabili de tip
chelati.
Colestiramina formeaza chelati cu digitoxina, diuretice tiazidice, scazand absorbtia.
Medicamentele care accelereaza peristaltismul intestinal (purgative) sau il diminua
(muscarincolinolitice) modifica in mod corespunzator absorbtia intestinala a unui medicament
Metoclopramida, prokinetic gastric, creste viteza de absorbtie a tetraciclinei, paracetamolului,
care ajung mai repede in intestin.
Modificarea pH-ului gastric care favorizeaza ionizarea unui medicament scade absorbtia.
Uneori insa rezultanta este inversa datorita influentei asupra dizolvarii medicamentului. De exemplu,
aspirina se absoarbe mai bine la pH mai ridicat deoarece se dizolva mai bine in mediu alcalin.
Clorpromazina inhiba transportul intestinal al levodopei cu micsorarea absorbtiei.
Interactiunile medicamentoase influenteaza si absorbtia medicamentelor administrate pe alte
cai. Substantele vasoconstrictoare micsoreaza absorbtia substantelor administrate s.c. sau i.m.
(lidocaina se asociaza cu cantitati mici de adrenalina care micsoreaza viteza de absorbtie prin
vasoconstrictie, cu cresterea duratei anesteziei locale). Penicilina G formeaza cu procaina o
combinatie greu solubila procainpenicilina care se injecteaza i.m. sub forma de suspensie realizeaza
o forma retard de penicilina. Asocierea medicamentelor inj. cu vasodilatatoare, hialuronidaza
favorizeaza absorbtia.
Interactiuni in procesul de distributie
La nivelul proteinelor plasmatice exista posibilitatea competitiei pentru proteinele
transportoare, in functie de gradul de afinitate pentru acestea.
Medicamentul este activ numai in stare libera, deaceea cresterea cantitatii de medicament
liber in plasma duce la intensificarea efectului pana la aparitia efectelor adverse.
Competitia este semnificativa cand sediile de legare sunt aproape saturate, medicamentul se
caracterizeaza printr-o proportie mare de legare (peste 90%) si cand volumul de distributie este mic.
In aceste conditii concentratia plasmatica a formei libere a medicamentului deplasat creste evident si
daca medicamentul are indice terapeutic mic apar efecte toxice.
Anticoagulantele orale, salicilatii, fenilbutazona deplaseaza tolbutamida de pe locurile de
legare ,cu hipoglicemie severa la doze terapeutice.
Fenilbutazona, acidul nalidixic, sulfamidele antibacteriene deplaseaza anticoagulantele orale
de pe proteinele plasmatice, cu risc de hemoragii.
Fenilbutazona deplaseaza fenitoina si metotrexatul de pe proteinele plasmatice, cu riscul
efectelor toxice.
Deplasarea unui medicament se poate face si de pe locurile de legare de la nivelul
tesuturilor. Chinidina, verapamilul, nifedipina pot deplasa digoxina din tesuturi marind concentratia
plasmatica.
Interactiuni in faza de metabolizare a medicamentelor
Interactiuni prin inhibitie enzimatica
Unele medicamente inhiba enzimele metabolizante, in special enzimele microzomale
hepatice si cu precadere cele oxidative. Consecutiv scade clearance-ul hepatic si creste
concentratia plasmatica a medicamentelor ce se metabolizeaza prin aceste enzime.
Cimetidina, fenilbutazona, eritromicina, alcoolul pot micsora procesul de metabolizare
oxidativa a fenitoinei, anticoagulantelor orale, teofilinei, cu cresterea efectelor farmacologice si a
riscurilor toxice.
Uneori efectul interactiunii poate merge pana la consecinte fatale. Astfel, 6-mercaptopurina
este metabolizata de xantinoxidaza, enzima care la randul ei poate fi inhibata de alopurinol.
Asocierea celor doua substante sau a azotiperitei, care in organism se transforma in 6-
mercaptopurina duce la efecte toxice letale. La asocierea cu alopurinolul dozele de 6-
mercaptopurina si azotiperita se reduc la -1/3 din doza obisnuita.
Inhibitia enzimatica se datoreste competitiei dintre diferitele medicamente pentru locurile de
legare pe enzima. Sunt mai susceptibile enzimele de felul citocromului P450, care pot interactiona
cu multe substante si au locuri de legare aproape saturabile la doze terapeutice. De exemplu,
paroxetina si fluoxetina sunt inhibitoare puternice ale citoromului P450 2D6 cu inhibarea
metabolismului nortriptilinei, desipraminei. La conc. inalte fluvoxamina inhiba citocrom P450 3A4
blocand metabolismul terfenadinei, astemizolului si cisapridei cu aparitia de aritmii fatale.
Disulfiramul inhiba aldehiddehidrogenaza blocand metabolismul alcoolului etilic la
acetaldehida, care prin acumulare determina greata, voma, cefalee, sudoratie.Este metoda folosita
in dezintoxicarea alcoolica prin crearea unui reflex neplacut la vederea alcoolului.
Interactiuni prin inducte enzimatica
Unele medicamente precum si unele substante (DDT, aditivi alimentari, benzpirenul din
fumul de tigara) au proprietati inductoare asupra enzimelor metabolizante, mai ales asupra
oxidazelor hepatice. Consecutiv creste metabolizarea medicamentelor biotransformate de enzimele
respective.
Principalele medicamente inductoare: barbiturice, glutetimida, fenitoina, carbamazepina,
rifampicina, griseofulvina.
Fenobarbitalul este un inductor activ, creste activitatea enzimelor oxidative,
glucuronitransferazei ca si a enzimelor nemicrozomale (ALA-sintetaza, aldehiddehidrogenaza).
Efectul inductor se instaleaza dupa 2 - 3 zile de la inceputul administrarii, este maxim dupa o
saptamana de tratament si se mentine timp de cateva zile dupa oprirea tratamentului.
Toleranta la barbiturice se datoreaza stimularii propriului lor metabolism (autoinductie).
Fenobarbitalul stimuleaza metabolismul anticoagulantelor orale, chinidinei, corticosteroizilor,
metrotexatului, colesterolului, vit. K si D. Ca interactiuni semnificative clinic: fenobarbitalul scade
eficacitatea anticoagulantelor orale, fiind necesara cresterea dozei si creste riscul reactiilor toxice la
ciclofosfamide (care este activata prin metabolizare).
Datorita inductiei sintezei de glucuroniltransferaza si a unor proteine importante pentru
transportul hepatic al bilirubinei, fenobarbitalul favorizeaza metabolizarea acesteia si se foloseste in
icterul hemolitic al nou nascutului pentru a preveni icterul nuclear.
Prin inductia enzimatica rifampicina scade eficacitatea anticoagulantelor orale, antibioticelor
orale, glucocorticoizilor, estrogenilor, chinidinei.
Interactiuni la nivelul excretiei urinare
Diureticele, marind fluxul de urina, cresc eliminarea medicamentelor prin scaderea
reabsorbtiei lor tubulare. Fortarea diurezei prin diuretice (furosemid, manitol) este larg utilizata in
intoxicatiile medicamentoase acute, pentru a grabi eliminarea toxicului.
Reabsorbtia tubulara a medicamentelor sau a metabolitilor, acizi slabi si baze slabe poate fi
influentata prin modificarea pH-ului urinii, care schimba proportia intre forma ionizata si cea
neionizata. Modificarea pH-ului urinar poate provoca pentru unele medicamente efecte toxice, in alte
situatii este utila in grabirea eliminarii unor toxice din organism.
Medicamentele acizi organici slabi se elimina mai putin prin acidifierea urinii datorita cresterii
formei neionizate in urina, cu accentuarea reabsorbtiei tubulare. De exemplu, adminitrarea unor
doze mari de salicilati la reumatici poate da efecte toxice (salicilism) daca urina se acidifica prin acid
citric, acid ascorbic, clorura de amoniu. Alcalinizarea urinii (doze mari de bicarbonat de sodiu)
mareste eliminarea renala a medicamentelor acide (fenobarbital, salicilati) in intoxicatii acute.
Medicamente baze organice slabe se reabsorb in cantitati mai mare tubular in cazul
alcalinizarii urinii (creste proportia formei neionizate). In intoxicatia cu amfetamina, opiacee,
imipramina se acidifica urina marind eliminarea urinara.
La nivelul secretiei tubulare exista doua tipuri de transporturi active (pentru anioni si
cationi organici) putin specifice, cu limita de saturare. Medicamentele slab acide, respectiv slab
bazice pot intra in competitie pentru secretia tubulara. De exemplu, secretia tubulara a penicilinei G,
fenilbutazonei, salicilatilor este inhibata de probenecid. Acest fenomen este folosit in cazul asocierii
penicilina - probenecid pentru a realiza concentratii mai mari de penicilina timp mai indelungat.
Cloramfenicolul a fost izolat din Streptomyces venezuelae n 1947, caracterizat chimic i
sintetizat n 1948. Chiar n 1947, infima cantitate disponibil a fost utilizat pentru tratamentul
unei epidemii de tifos exantematic n Bolivia cu rezultate spectaculoase. Ulterior acelai succes
terapeutic a fost obinut n Malaezia ntr-o epidemie de tifos de tufi. Din 1948 a devenit
disponibil pentru utilizarea clinic. Odat cu punerea n eviden a unor reacii adverse deosebit
de grave n anii 50, utilizarea terapeutic a cloramfenicolului a intrat ntr-o regresie
evident. Dei activitatea antibacterian i proprietile farmacocinetice sunt remarcabile, se
menine n continuare o anumit temperare n utilizarea antibioticului, iar relansarea sa este
moderat.

Proprieti fizico- chimice.
Este o pulbere cristalin de culoare alb sau alb glbui, inodor, foarte amar, greu solubil n
ap. Este foarte stabil n soluie apoas. Unii esteri i menin gustul amar. Unii dintre ei
(hemisuccinat) sunt solubili n ap. Toi sunt microbiologic inactivi.

Farmacocinetica
Absorbia din tubul digestiv este rapid i complet. Se absoarbe dup aplicare local prin
mucoasa conjunctival. Realizeaz concentraii plasmatice maxime la administrarea unei doze
orale de 1 g la 2-3 ore cu valori de 10-13 g/ml. Esterii cloramfenicolului administrai per os se
absorb dup hidroliz. Administrai i.m. i i.v. (hemisuccinat) au biodisponibilitate similar.
Esterul este hidrolizat la nivel tisular dup distribuia n organe. Esterazele tisulare au activitate
mai redus la sugari i copilul mic. Legarea de proteinele plasmatice este de 25-60 %. La nou-
nscui i cirotici legarea este mai redus. Distribuia tisular a cloramfenicolului este excelent.
Ptrunde i se concentreaz n SNC. Trece prin placent i este prezent n laptele matern.
Cloramfenicolul ca atare se metabolizeaz n ficat prin glucuronoconjugare. Cloramfenicolul
poate fi redus la arilamine inactive. Formeaz i ali metabolii minori. Metabolizarea
cloramfenicolului este mai redus la nou-nscut i n ciroza hepatic.
Eliminarea clormafenicolului liber se face prin ultrafiltrare glomerular ( 5-10%) i n cantitate
redus prin bil (0-14%). Glucuronoconjugatul cloramfenicolului se elimin prin secreie
tubular renal.
n afeciunile hepatice crete concentraia seric a cloramfenicolului liber, iar n
insuficiena renal a conjugatului cloramfenicolului care nu este toxic. Prin hemoperfuzie i
dializ peritoneal se ndeprteaz doar o mic parte din cloramfenicolul plasmatic.


Mecanism de aciune
In majoritatea cazurilor cloramfenicolul acioneaz bacteriostatic. Se admite la ora actual un
efect bactericid pe unele specii (Haemophilus influenzae, E. coli, N. meningitidis i pneumococ).
Medicamentul blocheaz biosinteza proteic la procariote i ntr-o msur mai redus la
eucariote. Penetreaz cu uurin nveliul bacterian, probabil prin difuziune facilitat.
Cloramfenicolul se leag reversibil de componenta 50 S ribozomal. Cloramfenicolul blocheaz
interaciunea dintre peptidiltransferaz i substratul reprezentat de aminoacizi, cu inhibiia
formrii legturii peptidice. Dei legarea tRNA pe locul de recunoatere al codonului pe
subunitatea 30S ribozomal nu este alterat, blocarea sintezei de proteine apare prin aciunea
blocant pe peptidiltransferaz. In efectele produse de cloramfenicol necesitile stereochimice
sunt date de lanul lateral dicloroacetil prin distribuia sarcinilor electrice. La eucariote
cloramfenicolul acioneaz pe ribozomii mitocondriali dar nu pe cei citoplasmatici. Pe lng
inhibiia biosintezei proteice n mitocondrii, cloramfenicolul inhib oxidarea NADH. De
asemenea inhib biosinteza ADN. La eucariote efectele celulare sunt mai exprimate pe linia
eritropoetic. Cloramfenicolul inhib ireversibil enzimele microzomiale. Suprim selectiv
somnul paradox la animale (pisic).

Rezistena bacterian
Rezistena dobndit se produce de obicei prin inactivare enzimatic. Enzima, cloramfenicol
acetiltransferaza, este codificat plasmidic. Cloramfenicolulu acetilat i pierde afinitatea pentru
ribozmii bacterieni.
Rezistena la cloramfenicol se poate produce i prin scderea permeabilitii celulare i prin
mutaii ribozomale.
Spectru de activitate
Este considerat larg.
Streptococi o i | hemolitici
Pneumococi
Stafilococ aureu
Corynebacterium diphteriae
B. anthracis
Listeria monocytogenes
Clostridium perfrigens
Neisseria meningitidis
Neisseria gonorrhaee
Bordetella pertussis
Haemophillus influenzae.
Salmonella typhi
Brucella
Yersinia
Pasteurella multocida
E. coli
Klebsiella pneumoniae
Vibrio cholerae
Proteus mirabilis
Providencia
Citrobacter
Enterobacter
Serratia marcescens
Pseudomonas pseudomallei
Bacteroides fragilis
Ricketsii
Chlamidii
Micoplasme
Actinomyces
Treponema
Borrelia
Leptospira


Rezisten natural
Pseudomonas aeruginosa
Proteus indol +
Micobacterii
Virusuri
Fungi
Protozoare


Indicaii terapeutice
1. Febra tifoid i alte salmoneloze invazive (se prefer cefalosporinele de generaia a treia-
ceftriaxona - sau chinolonele),
2. Infecii sistemice dar i meningite, epiglotite, artrite, osteomielite cu Haemophilus
influenzae,
3. Meningite i ventriculite (i cele cu meningococi, pneumococi)
4. Infecii oculare profunde (oftalmite)
5. Infecii cu anaerobi
o Abcese cerebrale (+drenaj chirurgical)
o Abcese intraabdominale (+drenaj chirurgical)
Alternativ
o Perforaii intestinale
2. Boli granulomatoase cronice
3. Rickettsioze (alternativ la tetracicline)
4. Local , n infecii
oftlmologie
dermatologie
ORL
Posologie
Cloramfenicolul se administreaz preferenial pe cale oral. Esterii pot fi administrai oral, i.m.
sau iv (hemisuccinat).
La adult dozele uzuale sunt de 3 g/zi, dublndu-se, eventual, n infeciile severe. La copii
se administreaz 4 x 25 mg/kg/zi. La nou nscut 25 mg/kg/zi, iar la sugari cu vrsta de 1-4
sptmni, 2 x 25 mg/kg/zi, pentru ca la copiii mai mari sa se ajung la 4 x 25 mg/kg/zi.
La prematur, nou nscut i la pacienii cu ciroz hepatic se evit administrarea medicamentului,
cu excepia indicaiilor vitale. La aceti pacieni, nivelul plasmatic limitant superior este de
25 g/1 ml cloramfenicol liber. Se va ine seama de metodologia determinrii concentraiilor
plasmatice,ntruct unele metode dozeaz global att esterii ct i glucuronoconjugaii
cloramfenicolului.


Efecte adverse
A. Efecte directe, toxice. Sunt dependente de doz dar pot aprea i prin supradozare relativ
prin metabolizare insuficient. La doze mari sau chiar la doze obinuite la prematuri i nou
nscui, ca i la copilul mic, apare sindromul cenuiu (grey baby). Simptomatologia se
dezvolt atunci cnd concentraiile serice depesc 25 g/1 ml. La copii exist o variabilitate
extrem a concentraiilor serice, mai ales dup administrarea parenteral a esterilor
cloramfenicolului. Aceast variabilitate se datoreaz variabilitii activitii esterazelor tisulare i
a deficienei glucuronoconjugrii hepatice. La concentraii mari simptomatologia este
impresionant, nsoit de o mortalitate de peste 40%. Recuperarea este deobicei fr sechele.
Simptomatologia i evoluia este asemntoare i la supradozrile ntlnite la copiii mari i la
aduli. n situaiile unor indicaii exprese, pentru evitarea apariiei acestui sindrom se
monitorizeaz concentraiile serice ale cloramfenicolului. Este recomandabil, ns, evitarea
administrrii antibioticului la aceast categorie de pacieni.
Deprimarea mduvei hematogene prin cloramfenicol este dependent de doz. Este mai
exprimat pe seria roie (defect de maturare) dar este prezent i pe linia granulocitar i
megacariocitar. Efectul medulotoxic dependent de doz este predictibil i potenial reversibil.
Cel mai grav efect advers al cloramfenicolului este anemia aplastic. Are caracter
idiosincrazic, fiind imprevizibil, independent de doz. Frecvena de apariie este ntre 1/24.500
1/40.800. Mecanismul este necunoscut, apare ns mai frecvent dup administrarea pe cale
oral a cloramfeniclolului. Mortalitatea este considerabil iar la supravieuitori se observ o
frecven crescut a leucemiilor.
Dup administrarea cloramfenicolului apar numeroase efecte adverse minore: greuri
vrsturi, gust metalic, iritaie perineal, diaree. Mai rar se observ nevrite optice, ototoxicitate,
anemie hemolitic la cei cu deficit de glucozo-6 fosfat dehidrogenaz, fenomene
imunodepresive, reacii leucemice.
B. Efecte alergice. Acestea sunt rare, neobinuite i constau n febr, erupii cutanate, sindrom
Stevens-Johnson, angioedem.
C. Efecte adverse biologice. Sindromul Jarisch Herzheimer dup administrarea
cloramfenicolului a fost observat n sifilis, febr tifoid, bruceloz. Dismicrobismul este urmat
de suprainfecii i, prin fenomene careniale, de apariia unui sindrom hemoragipar.
Rezumnd efectele adverse ale cloramfenicolului, dou dintre acestea sunt implicate n limitarea
utilizrii pe scar larg a acestui antibiotic i anume, sindromul cenuiu i anemia aplastic.

Contraindicaii
1. Infecii banale ce rspund la antibiotioce mai puin toxice;
2. Reacii anterioare toxice i de hipersensibilitate,
3. Discrazii medulare,
4. Insuficien hepatic,
5. Pruden n insuficiena renal,
6. Sarcin, alptare,
7. Imunizri active,
8. Se evit tratamente de lung durat i repetate

Interaciuni ale cloramfenicolului

1. Inhib metabolizarea medicamentelor n sistemul oxidazelor mixte (CYP 450) (anticoagulante
orale, sulfamide antidiabetice, fenitoin),
2. Inductorii enzimatici (fenitoin) pot scurta t
1/2
al cloramfenicolului,
3. Efecte de tip antalcool, la asociere cu etanol,
4. Toxicitate convergent cu deprimantele mduvei hematopoetice,
5. De cele mai multe ori, efecte antagonice cu antibioticele bactericide.

Preparate
1. Cloramfenicol; caps. 0, 125g
caps. 0, 250g
2. Cloramfenicol hemisuccinat, flac. injectabil (echivalent cu 1 g cloramfenicol)
3. Spersadex

- sol. oftalmic, flac. 5 ml

cloramfenicol 5mg,
dexametazona fosfat disodic 1 mg.

(
)

.

. ,
-
,
.

- (-,
, ),
(, . .),
.
,
, ,
.

:
-
;
- , .

: ,
, , , , ,
(), ,
( .), , , ().
.
.

.

,
, ,
;



(
)
, ;

, -
;
,
, ,
, ,

,
, ,
, ,

;



,
( , ,
, ) ,
.
.
(, ) .

.
(),

.
, , -

. ,
,
.

, .
.

.

( , ).
,
() .
(,
, pH .),
, .

( 2-3- ) .

.


( ,
, )










()


(
() , ,
,
)
( ,
, )


(
)








()





,
.

: ,

. ,
, , , -
, (),
.
- .
()
, .

,
() .

, .
. ,
,
.



(

)




()



(
)



()




(
)

()
,

-
( )
()
( )


,
,

()
(
)


-
( )



(
)


.

- ,

()
Share on facebookShare on twitterShare on emailShare on pinterest_shareMore Sharing
Services0
, 12th, 2012 20:31 .
RSS 2.0 . , .
-


Wildp
ro
Speci
es
Chemic
als
Physi
cal
"Ho
w
to...
"

Diseas
es
Environm
ents
Refs
&
Glos
s.
Hel
p

Chemicals / Complex Chemical Agents/ Chemical:
Chloramphenicol (with special reference to
Hedgehogs, Elephants, Bears, Lagomorphs, Ferrets
and Great Apes)
INFORMATION AVAILABLE
GENERAL CHEMICAL
INFORMATION
- Summary
- Names and Formulae
- Physical Properties /
Chemistry
- Pharmacology &
General Information
- References
THERAPEUTIC
INFORMATION [DOSE,
FREQUENCY & ROUTE]
- Uses / Indications
- Pharmacokinetics and
Drug Interactions
- Administration
- Withdrawal period /
Withholding Time
NUTRITIONAL INFORMATION
- Nutritional Data
- Associated Diseases
TOXICITY INFORMATION
- Toxic effects of
Pharmaceutical
Products
- Detailed Toxicological
Information
- Associated Diseases
ENVIRONMENTAL
INFORMATION
- External / Environmental
Uses
- Effects on the
Environment
- Persistence in the
Environment
Information in this page has been entered to support the current volumes of
Wildpro and further information will be added as new volumes are completed.
This page is not intended to substitute for the manufacturer's data sheet and the
information is not yet complete for all species, or for all contra-indications etc.
CAUTION: Before any pharmaceutical product is used, the manufacturer's
data sheet, containing information on uses, dosage and administration,
contra-indications, warnings etc., should always be consulted. It is
important to remember that licensing of pharmaceutical products for use in
a particular species/condition, as well as mandatory meat and milk
withdrawal times for food-producing animals, varies between countries and
changes with time. Withdrawal times also may vary between different
pharmaceutical formulations and depending on route of administration. In
the EU, the prescription cascade must be followed (see LCofC1.2H
and W564.Apr05.w1); note that specific restrictions apply for food-
producing animals. In the USA, FARAD may be consulted regarding
residues and meat and milk withdrawal times.
General Chemical Information
Summary
Broad spectrum, usually bacteriostatic, antibiotic. (B201.1.w1, B263)
Return to Top of Page
Names and Formulae
Type Antibiotic, originally isolated from Streptomyces venezuelae and now
produced synthetically. (B263)
Alternative
Names
"Chlormycetin R; Amphicol; Cloramical; Intramyctin; Leukomycin;
Chloromycetin; D-(-)-threo-1-(p-nitrophenyl)-2-dichloroacetamido-1,3-
propanediol; 2,2-Dichloro-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-
nitrophenyl)ethyl]acetamide; D-threo-N-dichloroacetyl-1-p-nitrophenyl-2-
amino-1,3-propane-diol; D(-)-threo-2-dichloroacetamido-1-p-nitrophenyl-
propanediol; D-threo-N-(1,1'-dihydroxy-1-p-
nitrophenylisopropyl)dichloroacetamide; Ak-chlor; Alficetyn; Anacetin;
Aquamycetin; Austracol; C.A.F.; Chemiceticol; Chlomycol; Chloramex;
Chloramfilin; Chloramsaar; Chlorasol; Chloricol; Chlorocaps; Chlorocid;
Chloronitrin; Chloroptic; Cidocetine; Ciplamycetin; Cloramfen; Cloramficin;
Cloramicol; Clorocyn; Cloromissan; Cylphenicol; Duphenicol; Embacetin;
Enicol; Enteromycetin; Farmicetina; Fenicol; Globenicol; Interomycetine;
Intramycetin; Juvamycetin; Kamaver; Kemicetine; Klorita; Levomicetina;
Levomycetin; Loromicetina; Myscel; Mycinol; Novomycetin; Opclor;
Ophthochlor; Pantovernil; Paraxin; Quemicetina; Ronfenil; Septicol;
Sintomicetina; Sno Phenicol; Stanomycetin; synthomycetine; Tea-Cetin;
Tevcocin; Tifomycine; Treomicetina; Unimycetin; Veticol; Viceton;
Acetamide, 2,2-dichloro-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-
nitrophenyl)ethyl]-, [R-(R*,R*)]-; D-(-)-threo-2,2-Dichloro-N-[beta-hydroxy-
alpha-(hydroxy-methyl)-p-nitrophenethyl]acetamide; Chlorsig;
CHLORAMPHENICOL CRYSTALLINE." (W324)
Chemical
Formula
C
11
H
12
Cl
2
N
2
O
5
(W324)
Chemical
Structure

Molecular
Weight
323.1322 (W324)
Related
Chemicals
--
Return to Top of Page
Physical Properties / Chemistry
Appearance - Chloramphenicol: Fine white to greyish yellow white elongated
plates/needle-like crystals. (B263); colourless crystals, intensely
bitter taste. (B135.44.w44)
- Chloramphenicol palmitate: bland, mild tasting, fine white unctuous
crystalline powder with a faint odour. (B263)
- Chloramphenicol sodium succinate: white to light yellow powder.
(B263)
Melting point - 151C. (W324)
Boiling point --
Density --
Water solubility - Chloramphenicol: poorly soluble (B135.44.w44); about 2.5 mg/ml
water at 25C. (B263); slightly soluble. (W324)
- Chloramphenicol palmitate: insoluble in water. (B263)
- Chloramphenicol sodium succinate: highly soluble in water.
(B135.44.w44, B263)
Other solubility - Chloramphenicol: highly soluble in alcohol. (B135.44.w44, B263)
- Chloramphenicol palmitate: sparingly soluble in alcohol (B263)
- Chloramphenicol sodium succinate: freely soluble in alcohol. (B263)
- Lipid-soluble. (B201)
Acid/Base - Chloramphenicol: neutral. (B135.44.w44)
Return to Top of Page
Pharmacology & General Information
Pharmacology - Binds (reversibly) to the 50S ribosomal subunit of susceptible
bacteria, blocking the action of peptidyl transferase and interfering
with amino acid incorporation into peptides, preventing bacterial
protein synthesis. (B135.44.w44,B263)
- Also bind to mitochondrial ribosomes of rapidly proliferating
mammalian cells such as bone marrow, inhibiting mitochondrial
protein synthesis. (B135.44.w44,B263)
- Irreversibly inhibits cytochrome P450 enzymes involved in
barbiturate metabolism (B201)
Storage /
Stability
- Chloramphenicol: capsules and tablets should be stored at room
temperature (15-30C) (B263)
- Chloramphenicol palmitate: oral suspension should be stored in tight
containers at room temperature with protection from light and from
freezing. (B263)
- Chloramphenicol sodium succinate: powder for injection should be
stored preferably at 15-30C, certainly below 40C. Following
reconstitution with sterile water, stable at room temperature for 30
days or frozen for six months. Discard if solution becomes cloudy.
(B263)
- Saturated aqueous solution of chloramphenicol (0.25%) if protected
from light maintains stability, at room temperature or refrigerated, for
many months. (B135.44.w44)
Legal Category
(In UK)
--
Return to Top of Page
References
Associated
Techniques
--
ORGANISATIONS --
ELECTRONIC
LIBRARY
(Further Reading)

--
Authors Debra Bourne (V.w5); Gracia Vila-Garcia (V.w67)
Referees Suzanne I. Boardman (V.w6); Becki Lawson (V.w26); Susan Mikota (V.w72)
Return to Top of Page
Therapeutic Information
Uses/Indications
Activity - Usually bacteriostatic; may be bactericidal at higher concentrations or
against very susceptible organisms such as Haemophilus
influenzae, Neisseria meningitidis, some strains of Bacteroides.
(B135.44.w44, B263)
- Wide spectrum of activity. (B263)
o Active against many Gram-positive aerobic organisms including
many streptococci and staphylococci (B201.1.w1, B263).
Inhibitory at concentrations on 1.0-10 g/ml. (B135.44.w44)
o Active against some Gram-negative aerobic bacteria
including Neisseria, Brucella, Salmonella, Shigella, Haemophilus
spp. (B263) Inhibitory at concentrations of 0.2-0.5 g/ml. (B263)
o Active against Actinobacillus, Bordetella,
Haemophilus, Pasteurella spp. (B201.1.w1)
o Active against many anaerobic bacteria
including Clostridium spp., Bacteroides (including Bacteroides
fragilis), Fusobacterium, Veillonella. (B263)
o Active against Nocardia, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia.
(B201.1.w1, B263)
Activity against Mycoplasma is unreliable. (B201.1.w1)
Appropriate
Use
- Particularly for infections with anaerobic bacteria. (B263)
Limitations - Prohibited for use in food-producing animals. (B201.1.w1, B263)
- In dogs: not the best choice for lower urinary tract infections as only a
small amount is excreted unchanged in the urine. (B263)
- Clinically ineffective against chlamydiae (Chlamydia spp.).
(B135.44.w44)
- Increasing frequency of plasmid-mediated resistance in salmonellae
(Salmonella spp.). (B135.44.w44)
- Plasmid-mediated resistance is due to production of chloramphenicol
acetyltransferase; this bacterial enzyme inactivates chloramphenicol.
(B135.44.w44)
- Activity against Mycoplasma and Proteus spp. is unreliable. (B201.1.w1)
- Inactive against Pseudomonas spp. (B201.1.w1)
Notes - Usual serum therapeutic range five to 15 g/ml.(B263)
- Chloramphenicol sodium succinate for injection: contains 2.3 mEq sodium
per gram of chloramphenicol. (B263)
- Bitter tasting: crushed tablets or capsule contents may be rejected by
animals. (B263)
- Occasional resistant mutant bacteria which are less permeable to
chloramphenicol (two to four times more resistant than the main
population) emerge only slowly in treated individuals. (B135.44.w44)
Return to Top of Page
Pharmacokinetics and Drug Interactions
Absorption /
Bioavailability
- Rapid and complete absorption; peak serum levels about 30 minutes
after oral administration. (B135.44.w44, 263)
o In humans: daily oral dose of 2g results in blood
chloramphenicol levels of 8g/ml. (B135.44.w44)
- In cats: lower peak serum level when chloramphenicol palmitate oral
suspension is given to fasted individuals. (B263)
- Chloramphenicol sodium succinate: rapid and good absorption
following intramuscular or subcutaneous administration; does not
need to be administered only intravenously. (B263)
- Hydrolysis of chloramphenicol palmitate and chloramphenicol
sodium succinate to chloramphenicol occurs in the liver. (B263)
Distribution - Wide distribution throughout the body.
(B135.44.w44, B201.1.w1, B263)
- Readily crosses cell membranes. (B135.44.w44, B201.1.w1)
- Highest levels in liver and kidneys. (B263)
- Therapeutic levels are reached in most tissues and fluids, including:
aqueous humour and vitreous humour of the eye, synovial fluid.
(B201.1.w1, B263)
- In cerebrospinal fluid (CSF), levels are up to 50% of serum levels,
and higher if the meninges are inflamed (N.B. four to six hours lag
time to reach peak CSF levels). (B263)
o Brain levels may reach serum levels. (B135.44.w44)
- In the prostate levels reach about 50% of serum levels. (B263)
- Crosses the placenta. (B263)
- Enters milk; in humans reaches 50% of plasma levels. (B263)
Volume of distribution:
- Dog: 1.8 L/kg. (B263)
- Cat: 2.4 L/kg. (B263)
- Horse: 1.41 L/kg. (B263)
Plasma Protein - About 30-60% plasma protein bound. (B263); about 30% plasma
binding / Storage protein bound. (B135.44.w44)
Elimination
Route
- Primarily hepatic, metabolised by glucuronidative mechanisms.
(B263)
o Conjugation with glucuronic acid. (B135.44.w44, B201)
- Also inactivated by reduction to inactive aryl amines.(B135.44.w44)
- About five to 15% excreted unchanged in urine. (B263); about 10%
of active chloramphenicol and most of the inactive products are
excreted in urine. (B135.44.w44)
- Small amounts of active drug are excreted in bile or faeces.
(B135.44.w44)
- In cats: 25% or more excreted unchanged in urine, due to low ability
to glucuronidate drugs. (B263)
Elimination half-
life / Clearance
Rate
Elimination half life:
- Dog: 1-1.5 hours. (B263)
- Pony/foal less than one hour. (B263)
- Cat: 4-8 hours. (B263)
- Pigeon: 26 minutes. (B263)
- Bald eagle: nearly five hours. (B263)
- Peafowl: nearly five hours. (B263)
Drug
Interactions
- May inhibit hepatic metabolism of various drugs including
chlorpropamide, cyclophosphamide, pentobarbital, phenobarbitone,
phenytoin, primidone, tolbutamide, warfarin. (B135.44.w44, B263)
o Metabolism of barbiturates may be affected for up to three
weeks by a single 50mg/kg dose of chloramphenicol in
dogs.(B201)
o Shown to increase pentobarbital anaesthesia duration in
dogs by 120%, in cats by 200%.(B263)
o Phenobarbital may decrease chloramphenicol plasma
concentrations.(B263)
o Anorexia and CNS depression may occur in dogs with
concurrent primidone administration, (B263)
- May decrease haematological response to iron salts and to Vitamin
B
12
. (B263)
- Serum half life may be increased slightly by concurrent
administration of Penicillin. (B263)
- May antagonise the bactericidal activity of penicillins or
aminoglycoside antibiotics, although this has not been
demonstrated in vivo. (B263)
- Serum levels may be decreased by concomitant administration of
rifampin.(B263)
- Potential antagonism of other antibacterial agents which act by
binding to the 50S ribosomal subunit (e.g. erythromycin, clindamycin,
lincomycin, tylosin); chloramphenicol may also antagonise the action
of these other antibiotics. However the clinical significance of such
potential interactions has not been determined.(B263)
- Response to vaccinations may be decreased as chloramphenicol
may suppress antibody production if given prior to an antigenic
stimulus.(B263)
Chloramphenicol sodium succinate:
- Reported compatible with: "all commonly used intravenous fluids,
amikacin sulfate, aminophylline, ampicillin sodium (in syringe for 1
hr.), ascorbic acid, calcium chloride/gluconate, cephalothin sodium,
cephapirin sodium, colistimethate sodium, corticotropin,
cyanocobalamin, dimenhydrinate, dopamine HCl, ephedrine sulfate,
heparin sodium, hydrocortisone sodium succinate, hydroxyzine HCl,
kanamycin sulfate, lidocaine HCl, magnesium sulfate, metaraminol
bitartrate, methicillin sodium, methyldopate HCl, methylprednisolone
sodium succinate, metronidazole w/ or w/o sodium bicarbonate,
nafcillin sodium, oxacillin sodium, oxytocin, penicillin G
potassium/sodium, pentobarbital sodium, phenylephrine HCl w/ or
w/o sodium bicarbonate, phytonadione, thiopental sodium, verapamil
HCl, and vitamin B-complex with C." (B263)
- Reported incompatible with (or conflicting data): "chlorpromazine
HCl, glycopyrrolate, metoclopramide HCl, oxytetracycline HCl,
polymyxin B sulfate, prochlorperazine edislyate/methsylate,
promethazine HCl, tetracycline HCl, and vancomycin HCl." (B263)
- Compatibility is affected by factors including pH, concentration,
temperature and diluents used. (B263)
Return to Top of Page
Administration
Formulations
available
- Chloramphenicol sodium succinate: May be given by the
intravenous, intramuscular or subcutaneous routes. (B263)
Doses /
Administration
Routes /
Frequencies
Use of Drugs (Medication):
- Before administration of any pharmaceutical product the
manufacturer's datasheet must be consulted regarding operator
safety, relevant withdrawal times etc.
- Many drugs are not registered for use in particular species and
additional care should be taken in their use, with proper regard for
possible toxic effects.
- Consideration should be given to relevant legislation regarding the
use of drugs.
- In the UK, guidelines regarding the use of drugs are set out in the
Royal College of Veterinary Surgeons' Guide to Professional
Conduct 2000: (See: LCofC1 - RCVS Guide to Professional
Conduct 2000 - Choice of Medicinal Products).
Erinaceus europaeus - West European Hedgehog:
- 30 mg/kg intramuscularly every 12 hours. Broad spectrum; for acute
salmonellosis (Salmonellosis). (B22.27.w3, B267)
- 50 mg/kg orally twice daily. Broad spectrum; for acute
salmonellosis. (B22.27.w3, B267)
- Chloramphenicol sodium succinate 20 mg/kg intramuscularly or
subcutaneously twice daily or 40 mg/kg oral once daily. (D93)
- Ocular: ophthalmic ointment, 5-6 times daily topically. (D93)
Atelerix albiventris - Four-toed hedgehog:
- 50 mg/kg orally, subcutaneously or intramuscularly, every twelve
hours. (B267)
- 30 mg/kg every 12 hours or 50 mg/kg oral every 12
hours. Bacteriostatic, useful against Salmonellae. (J204.59.w1)
"Hedgehog" (species not distinguished between Atelerix albiventris -
Four-toed hedgehog or Erinaceus europaeus - West European
Hedgehog):
- 50 mg/kg orally, every 12 hours. (B150.w1)
- 30-50 mg/kg subcutaneously, intramuscularly, intravenously or
intraosseously, every 12 hours. (B150.w1)
Ocular: topical administration for treatment of eye infections (N.B. not
effective against Chlamydia spp. infection). (B135.44.w44)
Lagomorphs - Oryctolagus cuniculus domesticus - Domestic rabbit:
- 50 mg/kg orally once daily. (B373.Guide.w41)
- 15 mg/kg intramuscularly twice daily. (B373.Guide.w41)
- 50 mg/kg orally every 12 - 24 hours. (B546)
- 25 mg/kg orally every 8 - 12 hours. (B548.w8)
- 30 mg/kg orally every 12 hours. (B548.w8)
- 30 mg/kg subcutaneously, intramuscularly or intravenously every 8 -
12 hours. (B548.w8)
- 50 mg/kg orally, subcutaneously, intramuscularly or intravenously
every eight hours. (B548.w8)
- 1.3 mg per mL of drinking water. (B548.w8)
o Note: "Partially effective at 0.5 mg/kg in clinical trial
for Pasteurellosis in Lagomorphs." (B548.w8)
- Chloramphenicol palmitate 50 mg/kg orally every 12 to 24 hours for 5
- 7 days. (B601.15.w15)
o Not for use in food animals. (B601.15.w15)
- Chloramphenicol succinate 50 mg/kg subcutaneously every 12
hours. (B601.15.w15)
- 30 - 50 mg/kg orally every 12 hours. (B602.41.w41)
- 30 mg/kg intramuscularly daily. Broad-spectrum bacteriostatic
agent. Note: there are restrictions on the use of chloramphenicol,
particularly since rabbits are a species used as food animals.
(B603.5.w5)
- Topically, ophthalmological. (B601.15.w15)
In Elephants:
Loxodonta africana - African Elephant
- Daily flushing of an infected tusk tract with 2-5 g of chloromycetin
sodium succinate (chosen based on culture and sensitivity) was
used in the treatment of a six-year-old Loxodonta africana -
African Elephant. (J4.189.w4)
In Bears (Ursidae - Bears (Family)):
- 20-50 mg/ kg orally every eight hours has been used for the
treatment of Bacterial Gastroenteritis in Bears. (B64.26.w5)
- 250 mg parenterally three times daily for six days in the treatment
of Leptospirosis. (B16.9.w9, P1.1975.w1)
- Topical application to the skin at 10 g/gallon weekly, for treatment
and continuing control of Dermatophilosis in Bears. (P1.1977.w1)
- In general: "Domestic dog drugs and dosages are used to treat
bears." (B336.51.w51)
In Dogs:
- 50 mg/kg orally or by slow intravenous injection, 1-2 times daily.
(B373.1.w1)
In Ferrets - Mustela putorius furo - Ferret:
- Chloramphenicol palmitate liquid 50 mg/kg orally twice daily. "Drug
of choice but now restricted use (children)." (B626.App.w22)
- Chloramphenicol succinate 30 - 50 mg/kg intramuscularly or
subcutaneously twice daily. "Can be given orally but with sugar
solution as it is bitter."(B626.App.w22)
- 30 - 50 mg/kg intramuscularly or subcutaneously every 12 hours.
(B631.21.w21)
- 25 - 50 mg/kg orally every 12 hours. (B602.41.w41)
- 50 mg/kg orally (chloramphenicol palmitate) or subcutaneously or
intramuscularly (chloramphenicol succinate) twice daily. (J213.3.w1)
Great Apes
- Adult Pan troglodytes - Chimpanzee: Chloramphenicol succinate
20 mg/kg intramuscularly twice daily, or 50 mg/kg subcutaneously
three times daily. (W768.Jun2012.w1)
- 45 mg/kg in the treatment of Shigellosis. (P6.2.w10)
- Primates 25-50 mg/kg intramusclarly or orally, twice to four times
daily. Excellent broad-spectrum; this may be the antibiotic of choice
in gorillas.(D425.3.15.w3o)
Monitoring
parameters
- In cats: close monitoring is indicated if prolonged high-dose therapy
is required. (B263)
- Serum monitoring may be required if chloramphenicol is
administered with other drugs with which it may interact (see: Drug
Interactions above)
Return to Top of Page
Withdrawal period / Withholding time
Notes Before the use of any pharmaceutical product in food-producing
animals the label instructions for the product should be consulted
regarding withdrawal requirements.
- Prohibited for use in food-producing animals by the USA FDA.
(B263)
Return to Top of Page
Toxic Information
Toxic effects of Pharmaceutical Products
Contraindications
/ Precautions
- Contraindicated in individuals hypersensitive to chloramphenicol.
(B263)
- Extreme caution is suggested if used at all in individuals with pre-
existing haematological abnormalities, particularly pre-existing non-
regenerative anaemia. (B263)
- Not for use in patients with hepatic failure unless no other effective
antibiotics are available. (B263)
- Use with caution in individuals with hepatic impairment or renal
impairment as the drug may accumulate; monitoring of blood levels
and dosing adjustment (decrease) may be required in such
individuals (B263)
- Use with caution in neonates, particularly young kittens. (B263)
- Use with caution in nursing bitches/queens, particularly in the first
week after parturition, since the drug is excreted in milk. (B263)
- Use with extreme caution, if at all, concurrently with other drugs
causing myelosuppression (such as cyclophosphamide). (B263)
- Use with extreme caution, if at all, in cats with renal failure. (B263)
- Vaccinations should be postponed if possible in individuals receiving
chloramphenicol (see above: Drug Interactions).
Adverse Effects /
Side Effects /
Warnings
- Dose-related reversible bone marrow suppression.
o Early signs of bone marrow toxicity may include vacuolation
of early cells in the myeloid and erythroid series,
lymphocytopaenia, neutropaenia. (B263)
o Development of aplastic anaemia (as reported in humans)
does not appear to be a significant problem in veterinary
patients. (B263)
- Anorexia, vomiting, diarrhoea and depression may be noted. (B263)
- High incidence of adverse effects noted in cats given 50 mg/kg twice
daily for two to three weeks. (B263)
- In cats may accumulate (due to limited metabolism) resulting in
reversible bone-marrow suppression. (B201.1.w1)
Operator
Warnings
- Before the use of any pharmaceutical product the label
instructions for the product should be consulted regarding
operator safety/warnings.
- Handle with care: increased risk of fatal aplastic anaemia
following human exposure to
chloramphenicol. (B135.44.w44, B263)
o Do not inhale powder.(B263)
o Wash hands after handling tablets.(B263)
o Wear gloves, avoid drug-skin contact. (B201.1.w1)
Return to Top of Page
Detailed
Classification --
Acute Toxicity - Potentially serious bone marrow toxicity.(B263)
o The gut should be emptied using standard protocols. (B263)
Chronic Toxicity - Dose-related reversible bone marrow suppression may be seen,
particularly with long term therapy. (B263)
Reproductive
effects
- Not shown safe for use during pregnancy. May decrease protein
synthesis (particularly in the bone marrow) in the fetus.(B263)
Teratogenic
effects
--
Mutagenic
effects
--
Carcinogenic
effects
--
Organ toxicity --
Bird Toxicity --
Aquatic
organism activity
--
Other organism
toxicity
--
Return to Top of Page
Interactions --
Return to Top of Page

- Home
- Browse
o Drug Browse
o Pharma Browse
o Geno Browse
o Reaction Browse
o Pathway Browse
o Class Browse
o Association Browse
- Search
o ChemQuery
o Text Query
o Interax Interaction Search
o Sequence Search
o Data Extractor
- Downloads
- About
o About DrugBank
o Statistics
o Other Databases
o Data Sources
o News Archive
o Wishart Research Group
- Help
o Citing DrugBank
o DrugCard Documentation
o Searching DrugBank
- Tools
o Human Metabolome Database
o T3DB Toxin Database
o Small Molecule Pathway Database
o FooDB Food Component Database
o More
- Contact Us
Search:
Search
Help / Advanced
- Identification

- Taxonomy

- Pharmacology

- Pharmacoeconomics

- Properties

- References

- Interactions

- 2 Comments
targets (3) enzymes (9) transporters (1)
Show Drugs with Similar Structures
for
All
drugs
Identification
Name Chloramphenicol
Accession Number DB00446 (APRD00862, EXPT00942)
Type small molecule
Groups approved
Description
An antibiotic first isolated from cultures of Streptomyces venequelae in 1947 but now produced synthetically. It has a relatively simple
structure and was the first broad-spectrum antibiotic to be discovered. It acts by interfering with bacterial protein synthesis and is mainly
bacteriostatic. (From Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th ed, p106)
Structure

Download: MOL | SDF | SMILES | InChI
Display: 2D Structure | 3D Structure
Synonyms
CAF
CAP
Chloramfenikol
Chloramphenicole
Chloroamphenicol
Cloroamfenicolo
D-Chloramphenicol

Salts Not Available
Brand names
Name Company
Ak-chlor
Ak-Chlor Ophthalmic Ointment
Ak-Chlor Ophthalmic Solution
Alficetyn
Ambofen
Amphenicol
Amphicol
Amseclor
Anacetin
Aquamycetin

10


Brand mixtures
Brand Name Ingredients
Actinac Pwr Allantoin + Butoxyethyl Nicotinate + Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate + Sulfur
Actinac Pws Allantoin + Butoxyethyl Nicotinate + Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate + Sulfur
Chlorasone Chloramphenicol + Prednisolone Acetate
Elase Chloromycetin Ont Chloramphenicol + Deoxyribonuclease Pancreatic + Fibrinolysin
Liquichlor Chloramphenicol + Prednisolone + Squalane + Tetracaine
Ophthocort Ont Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate + Polymyxin B
Sopamycetin/Hc Ointment Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate
Sopamycetin/Hc Ont Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate
Sopamycetin/Hc Susp Chloramphenicol + Hydrocortisone Acetate
Zoomycetine Spray Chloramphenicol + Isopropyl Alcohol + Methyl Violet

Categories
- Anti-Bacterial Agents
- Protein Synthesis Inhibitors
CAS number 56-75-7
Weight
Average: 323.129
Monoisotopic: 322.012326918
Chemical Formula C
11
H
12
Cl
2
N
2
O
5

InChI Key InChIKey=WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N
InChI
InChI=1S/C11H12Cl2N2O5/c12-10(13)11(18)14-8(5-16)9(17)6-1-3-7(4-2-6)15(19)20/h1-4,8-10,16-17H,5H2,(H,14,18)/t8-,9-/m1/s1
Plain Text
IUPAC Name 2,2-dichloro-N-[(1R,2R)-1,3-dihydroxy-1-(4-nitrophenyl)propan-2-yl]acetamide
SMILES
OC[C@@H](NC(=O)C(Cl)Cl)[C@H](O)C1=CC=C(C=C1)[N+]([O-])=O
Plain Text
Mass Spec show (10.9 KB)
Taxonomy
Kingdom Not Available
Classes Not Available
Substructures Not Available
Pharmacology
Indication
Used in treatment of cholera, as it destroys the vibrios and decreases the diarrhea. It is effective against tetracycline-resistant vibrios. It is also
used in eye drops or ointment to treat bacterial conjunctivitis.
Pharmacodynamics
Chloramphenicol is a broad-spectrum antibiotic that was derived from the bacterium Streptomyces venezuelae and is now produced
synthetically. Chloramphenicol is effective against a wide variety of microorganisms, but due to serious side-effects (e.g., damage to the bone
marrow, including aplastic anemia) in humans, it is usually reserved for the treatment of serious and life-threatening infections (e.g., typhoid
fever). Chloramphenicol is bacteriostatic but may be bactericidal in high concentrations or when used against highly susceptible organisms.
Chloramphenicol stops bacterial growth by binding to the bacterial ribosome (blocking peptidyl transferase) and inhibiting protein synthesis.
Mechanism of
action
Chloramphenicol is lipid-soluble, allowing it to diffuse through the bacterial cell membrane. It then reversibly binds to the L16 protein of the
50S subunit of bacterial ribosomes, where transfer of amino acids to growing peptide chains is prevented (perhaps by suppression of peptidyl
transferase activity), thus inhibiting peptide bond formation and subsequent protein synthesis.
Absorption
Rapidly and completely absorbed from gastrointestinal tract following oral administration (bioavailability 80%). Well absorbed following
intramuscular administration (bioavailability 70%). Intraocular and some systemic absorption also occurs after topical application to the eye.
Volume of
distribution
Not Available
Protein binding Plasma protein binding is 50-60% in adults and 32% is premature neonates.
Metabolism
Hepatic, with 90% conjugated to inactive glucuronide.
Route of
elimination
Not Available
Half life
Half-life in adults with normal hepatic and renal function is 1.5 - 3.5 hours. In patients with impaired renal function half-life is 3 - 4 hours. In
patients with severely impaired hepatic function half-life is 4.6 - 11.6 hours. Half-life in children 1 month to 16 years old is 3 - 6.5 hours,
while half-life in infants 1 to 2 days old is 24 hours or longer and is highly variable, especially in low birth-weight infants.
Clearance Not Available
Toxicity
Oral, mouse: LD
50
= 1500 mg/kg; Oral, rat: LD
50
= 2500 mg/kg. Toxic reactions including fatalities have occurred in the premature and
newborn; the signs and symptoms associated with these reactions have been referred to as the gray syndrome. Symptoms include (in order of
appearance) abdominal distension with or without emesis, progressive pallid cyanosis, vasomotor collapse frequently accompanied by
irregular respiration, and death within a few hours of onset of these symptoms.
Affected organisms
- Enteric bacteria and other eubacteria
Pathways Not Available
Pharmacoeconomics
Manufacturers
- John j ferrante
- Ivax pharmaceuticals inc sub teva pharmaceuticals usa
- Parkedale pharmaceuticals inc
- Armenpharm ltd
- Parke davis pharmaceutical research div warner lambert co
- Altana inc
- Pharmafair inc
- Allergan pharmaceutical
- Alcon laboratories inc
- Akorn inc
- Optopics laboratories corp
- Elkins sinn div ah robins co inc
- App pharmaceuticals llc
- Gruppo lepetit spa sub merrell dow pharmaceuticals inc
- Angus chemical co
Packagers
- Akorn Inc.
- APP Pharmaceuticals
- Darby Dental Supply Co. Inc.
- General Injectables and Vaccines Inc.
- Gruppo Lepetit SPA
- Ivax Pharmaceuticals
- Medisca Inc.
- Professional Compounding Centers America LLC
- Spectrum Pharmaceuticals
Dosage forms
Form Route Strength
Liquid Ophthalmic
Ointment Ophthalmic
Powder, for solution Intramuscular
Solution Ophthalmic
Solution / drops Ophthalmic

Prices
Unit description Cost Unit
Chloramphen na succ 1 gm vial 28.74 USD vial
Chloramphenicol palm powder 2.52 USD g
Chloramphenicol crystals 1.32 USD g
DrugBank does not sell nor buy drugs. Pricing information is supplied for informational purposes only.
Patents Not Available
Properties
State solid
Experimental
Properties
Property Value Source
melting point 150.5 C PhysProp
water solubility 2500 mg/L (at 25 C) MERCK INDEX (2001)
logP 1.14 HANSCH,C ET AL. (1995)
logS -2.11 ADME Research, USCD
Caco2 permeability -4.69 ADME Research, USCD
Predicted
Properties
Property Value Source
water solubility 4.61e-01 g/l ALOGPS
logP 1.15 ALOGPS
logP 0.88 ChemAxon
logS -2.9 ALOGPS
pKa (strongest acidic) 7.49 ChemAxon
pKa (strongest basic) -2.8 ChemAxon
physiological charge 0 ChemAxon
hydrogen acceptor count 5 ChemAxon
hydrogen donor count 3 ChemAxon
polar surface area 115.38 ChemAxon
rotatable bond count 6 ChemAxon
refractivity 73.2 ChemAxon
polarizability 28.08 ChemAxon

References
Synthesis
Reference
Not Available
General Reference
1. Bhutta ZA, Niazi SK, Suria A: Chloramphenicol clearance in typhoid fever: implications for therapy. Indian J Pediatr. 1992 Mar-Apr;59(2):213-9. Pubmed
2. Wali SS, Macfarlane JT, Weir WR, Cleland PG, Ball PA, Hassan-King M, Whittle HC, Greenwood BM: Single injection treatment of meningococcal
meningitis. 2. Long-acting chloramphenicol. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1979;73(6):698-702. Pubmed
3. Puddicombe JB, Wali SS, Greenwood BM: A field trial of a single intramuscular injection of long-acting chloramphenicol in the treatment of meningococcal
meningitis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1984;78(3):399-403. Pubmed
4. Pecoul B, Varaine F, Keita M, Soga G, Djibo A, Soula G, Abdou A, Etienne J, Rey M: Long-acting chloramphenicol versus intravenous ampicillin for
treatment of bacterial meningitis. Lancet. 1991 Oct 5;338(8771):862-6. Pubmed
5. Nathan N, Borel T, Djibo A, Evans D, Djibo S, Corty JF, Guillerm M, Alberti KP, Pinoges L, Guerin PJ, Legros D: Ceftriaxone as effective as long-acting
chloramphenicol in short-course treatment of meningococcal meningitis during epidemics: a randomised non-inferiority study. Lancet. 2005 Jul 23-
29;366(9482):308-13. Pubmed
External Links
Resource Link
KEGG Drug D00104
KEGG Compound C00918
BindingDB 50028502
ChEBI 17698
ChEMBL 17698
Therapeutic Targets Database DAP001356
PharmGKB PA448927
HET CLM
Drug Product Database 798398
RxList http://www.rxlist.com/cgi/generic3/chloramphenicol.htm
Drugs.com http://www.drugs.com/mtm/chloramphenicol-ophthalmic.html
Wikipedia http://en.wikipedia.org/wiki/Chloramphenicol

ATC Codes
- D06AX02
- D10AF03
- G01AA05
- J01BA01
- S01AA01
- S02AA01
- S03AA08
AHFS Codes - 08:12.08
- 52:04.04
PDB Entries
- 3CLA
FDA label show (191 KB)
MSDS show (74.1 KB)
Interactions
Drug Interactions
Drug Interaction
Acetohexamide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, acetohexamide.
Butalbital
Barbiturates such as butalbital may increase the metabolism of Chloramphenicol. Chloramphenicol may decrease the metabolism of
Barbiturates. Monitor for decreased serum concentrations/therapeutic effects of chloramphenicol if a barbiturate is initiated/dose
increased, or increased effects if a barbiturate is discontinued/dose decreased. In addition, monitor for increased effects of barbiturates
if chloramphenicol is initiated/dose increased, or decreased effects if chloramphenicol is discontinued/dose decreased.
Chlorpropamide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, chlorpropamide.
Cyclosporine Chloramphenicol may increase the effect of cyclosporine.
Ethotoin Increases phenytoin, modifies chloramphenicol
Fosphenytoin Increases phenytoin, modifies chloramphenicol
Gliclazide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, gliclazide.
Glipizide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, glipizide.
Glisoxepide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, glisoxepide.
Glyburide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, glibenclamide.
Glycodiazine Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, glycodiazine.
Lurasidone
Concomitant therapy with a strong CYP3A4 inhibitor will increase level or effect of lurasidone. Coadministration with lurasidone is
contraindicated.
Mephenytoin Increases phenytoin, modifies chloramphenicol
Phenytoin Increases phenytoin, modifies chloramphenicol
Rifampin Rifampin decreases the effect of chloramphenicol
Silodosin
Chloramphenicol is a strong inhibitor of CYP3A4 may increase the serum concentration of silodosin by decreasing its metabolism thus
increases the potential for adverse side effects. Combination therapy is contraindicated.
Tacrolimus
Chloramphenicol may increase the blood concentration of Tacrolimus. Monitor for changes in the therapeutic/toxic effects of
Tacrolimus if Chloramphenicol therapy is initiated, discontinued or altered.
Thiopental
Chloramphenicol may increase the serum concentration of Thiopental by decreasing Thiopental metabolism. Thiopental may decrease
the serum concentration of Chloramphenicol by increasing Chloramphenicol metabolism. Monitor for changes in therapeutic effects of
both agents if concomitant therapy is initiated, discontinued or doses are adjusted.
Tolazamide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, tolazamide.
Tolbutamide Chloramphenicol may increase the effect of sulfonylurea, tolbutamide.
Food Interactions
- Take on an empty stomach.
Targets
1. 50S ribosomal protein L16
Pharmacological action: unknown
Actions: inhibitor
UniProt ID: P0ADY7
Gene: rplP
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Murray IA, Cann PA, Day PJ, Derrick JP, Sutcliffe MJ, Shaw WV, Leslie AG: Steroid recognition by chloramphenicol acetyltransferase: engineering and structural analysis of a high
affinity fusidic acid binding site. J Mol Biol. 1995 Dec 15;254(5):993-1005. Pubmed
2. Nierhaus D, Nierhaus KH: Identification of the chloramphenicol-binding protein in Escherichia coli ribosomes by partial reconstitution. Proc Natl Acad Sci U S A. 1973
Aug;70(8):2224-8. Pubmed
3. Baxter RM, Ganoza MC, Zahid N, Chung DG: Reconstruction of peptidyltransferase activity on 50S and 70S ribosomal particles by peptide fragments of protein L16. Eur J Biochem.
1987 Mar 16;163(3):473-9. Pubmed

2. Dr hemagglutinin structural subunit
Pharmacological action: unknown
Actions: antagonist
Hemagglutinins of uropathogenic E.coli mediate adherence to the upper urinary tract. These adhesins bind to the Dr blood group antigen and also agglutinate
human erythrocytes in the presence of D-mannose (mannose-resistant hemagglutination (MRHA))
Organism class: bacterial
UniProt ID: P24093
Gene: draA
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6. Pubmed
2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34. Pubmed
3. Swanson TN, Bilge SS, Nowicki B, Moseley SL: Molecular structure of the Dr adhesin: nucleotide sequence and mapping of receptor-binding domain by use of fusion constructs. Infect
Immun. 1991 Jan;59(1):261-8. Pubmed

3. Complement decay-accelerating factor
Pharmacological action: unknown
Actions: other
Also acts as the receptor for echovirus 7 and related viruses (echoviruses 13, 21, 29 and 33)
Organism class: human
UniProt ID: P08174
Gene: CD55
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Pettigrew D, Anderson KL, Billington J, Cota E, Simpson P, Urvil P, Rabuzin F, Roversi P, Nowicki B, du Merle L, Le Bouguenec C, Matthews S, Lea SM: High resolution studies of
the Afa/Dr adhesin DraE and its interaction with chloramphenicol. J Biol Chem. 2004 Nov 5;279(45):46851-7. Epub 2004 Aug 24.Pubmed
2. Korotkova N, Chattopadhyay S, Tabata TA, Beskhlebnaya V, Vigdorovich V, Kaiser BK, Strong RK, Dykhuizen DE, Sokurenko EV, Moseley SL: Selection for functional diversity
drives accumulation of point mutations in Dr adhesins of Escherichia coli. Mol Microbiol. 2007 Apr;64(1):180-94. Pubmed

Enzymes
1. Cytochrome P450 3A4
Actions: inhibitor
Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport
pathway. It performs a variety of oxidation reactions (e.g. caffeine 8-oxidation, omeprazole sulphoxidation, midazolam 1'-hydroxylation and midazolam 4-
hydroxylation) of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics. The enzyme also hydroxylates etoposide
UniProt ID: P08684
Gene: CYP3A4
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). Accessed May 28, 2010.
2. Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450
enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24. Pubmed

2. Cytochrome P450 3A5
Actions: inhibitor
Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport
pathway. It oxidizes a variety of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics
UniProt ID: P20815
Gene: CYP3A5
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). Accessed May 28, 2010.

3. Cytochrome P450 3A7
Actions: inhibitor
Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport
pathway. It oxidizes a variety of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics
UniProt ID: P24462
Gene: CYP3A7
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). Accessed May 28, 2010.

4. Cytochrome P450 2C19
Actions: substrate, inhibitor
Responsible for the metabolism of a number of therapeutic agents such as the anticonvulsant drug S-mephenytoin, omeprazole, proguanil, certain barbiturates,
diazepam, propranolol, citalopram and imipramine
UniProt ID: P33261
Gene: CYP2C19
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). Accessed May 28, 2010.
2. Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450
enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24. Pubmed

5. Chloramphenicol acetyltransferase 3
Actions: substrate
This enzyme is an effector of chloramphenicol resistance in bacteria
UniProt ID: P00484
Gene: cat3
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6. Pubmed
2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34. Pubmed
3. Murray IA, Cann PA, Day PJ, Derrick JP, Sutcliffe MJ, Shaw WV, Leslie AG: Steroid recognition by chloramphenicol acetyltransferase: engineering and structural analysis of a high
affinity fusidic acid binding site. J Mol Biol. 1995 Dec 15;254(5):993-1005. Pubmed
4. Derrick JP, Lian LY, Roberts GC, Shaw WV: Analysis of the binding of 1,3-diacetylchloramphenicol to chloramphenicol acetyltransferase by isotope-edited 1HNMR and site-directed
mutagenesis. Biochemistry. 1992 Sep 8;31(35):8191-5. Pubmed
5. Murray IA, Lewendon A, Shaw WV: Stabilization of the imidazole ring of His-195 at the active site of chloramphenicol acetyltransferase. J Biol Chem. 1991 Jun 25;266(18):11695-
8. Pubmed

6. Chloramphenicol acetyltransferase
Actions: substrate
This enzyme is an effector of chloramphenicol (Cm) resistance in bacteria. Acetylates Cm but not 1-acetoxy-Cm
UniProt ID: P26841
Gene: cat
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6. Pubmed
2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34. Pubmed
3. Potrykus J, Baranska S, Wegrzyn G: Inactivation of the acrA gene is partially responsible for chloramphenicol sensitivity of Escherichia coli CM2555 strain expressing the
chloramphenicol acetyltransferase gene. Microb Drug Resist. 2002 Fall;8(3):179-85. Pubmed
4. Potrykus J, Wegrzyn G: Chloramphenicol-sensitive Escherichia coli strain expressing the chloramphenicol acetyltransferase (cat) gene. Antimicrob Agents Chemother. 2001
Dec;45(12):3610-2. Pubmed
5. Navia MM, Capitano L, Ruiz J, Vargas M, Urassa H, Schellemberg D, Gascon J, Vila J: Typing and characterization of mechanisms of resistance of Shigella spp. isolated from feces of
children under 5 years of age from Ifakara, Tanzania. J Clin Microbiol. 1999 Oct;37(10):3113-7. Pubmed

7. Chloramphenicol 3-O phosphotransferase
Actions: substrate
Inactivates chloramphenicol by catalyzing the transfer of the gamma-phosphate of ATP to the antibiotic's C-3' hydroxyl group
UniProt ID: Q56148
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA

References:
1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6. Pubmed
2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34. Pubmed
3. Ellis J, Campopiano DJ, Izard T: Cubic crystals of chloramphenicol phosphotransferase from Streptomyces venezuelae in complex with chloramphenicol. Acta Crystallogr D Biol
Crystallogr. 1999 May;55(Pt 5):1086-8. Pubmed
4. Izard T, Ellis J: The crystal structures of chloramphenicol phosphotransferase reveal a novel inactivation mechanism. EMBO J. 2000 Jun 1;19(11):2690-700.Pubmed
5. Mosher RH, Camp DJ, Yang K, Brown MP, Shaw WV, Vining LC: Inactivation of chloramphenicol by O-phosphorylation. A novel resistance mechanism in Streptomyces venezuelae
ISP5230, a chloramphenicol producer. J Biol Chem. 1995 Nov 10;270(45):27000-6. Pubmed

8. Cytochrome P450 2C8
Actions: inhibitor
Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport
pathway. It oxidizes a variety of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics. In the epoxidation of arachidonic acid it
generates only 14,15- and 11,12-cis-epoxyeicosatrienoic acids. It is the principal enzyme responsible for the metabolism the anti- cancer drug paclitaxel (taxol)
UniProt ID: P10632
Gene: CYP2C8
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450
enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24. Pubmed

9. Cytochrome P450 2C9
Actions: inhibitor
Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport
pathway. It oxidizes a variety of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics. This enzyme contributes to the wide
pharmacokinetics variability of the metabolism of drugs such as S- warfarin, diclofenac, phenytoin, tolbutamide and losartan
UniProt ID: P11712
Gene: CYP2C9
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450
enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24. Pubmed

Transporters
1. Solute carrier family 22 member 6
Actions: inhibitor
UniProt ID: Q4U2R8
Gene: hROAT1
Protein Sequence: FASTA
Gene Sequence: FASTA
SNPs: SNPJam Report

References:
1. Jariyawat S, Sekine T, Takeda M, Apiwattanakul N, Kanai Y, Sophasan S, Endou H: The interaction and transport of beta-lactam antibiotics with the cloned rat renal organic anion
transporter 1. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Aug;290(2):672-7. Pubmed

Comments
Drug created on June 13, 2005 07:24 / Updated on February 08, 2013 16:19
This project is supported by Genome Alberta & Genome Canada, a not-for-profit organization that is
leading Canada's national genomics strategy with $600 million in funding from the federal
government. This project is also supported in part by GenomeQuest, Inc., an enterprise genomic
information company serving the life science community.
DrugBank Version: 3.0 Contact Us