Farmacologie Generala - Ioan Rad

-
Farmacologie general
SCOALA POSTLICEALA DIMITRIE CANTEMIR TG-MURES
IOAN
RAD
FARMACOLOGIE GENERALA
S U P O R T
( t e o r i e s i
D E
C U R S
t e h n o l o g i -
l a b o r a t o r A M F I !
"##$
1
CAPITOLUL I INTRODUCERE N FARMACOLOGIE

1.1. Generaliti
1.1.1. Definiie
Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de medicament, ca: originea, compoziia, proprietile fizico-chimice, traseul S.M.(substane medicamentoase de la ingerare p!n la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaii terapeutice, reacii ad"erse, contraindicaii, c!t i alte aspecte legate de farmacografie i manipularea medicamentului. #timologic: cu"!ntul farmacologie deri" de la cu"intele din limba greac: - pharmacon $ medicament, leac, remediu etc.
logos $ tiin, %n"tur
1.1.2. Istoric
&nteresul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din cele mai "echi timpuri. 'imp de milenii, actul terapeutic se baza pe empirism. &deea obinerii principiului acti" dintr-un produs "egetal, substan responsabil de efectul farmacodinamic a aprut %n perioada e(perimental i a fost emis pentru prima dat de )aracelsius ( sec. *+-*+& d. ,ristos . -up aceast perioad a urmat perioada tiinific, %n care s-a dez"oltat %n mod deosebit: chimia, industria chimic, sintetiz!ndu-se noi substane chimice, astfel %nc!t problemele legate de medi-cament s-au pus %ntr-o nou con.unctur. )reocuparea iniial a fost obinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fie tehnice de preparare i control bine puse la punct. / deosebit dez"oltare %n domeniul medical i farmaceutic a a"ut loc %ncep!nd cu secolul *&*. 0n decada a +&-a a secolului ** au aprut multe medicamente noi. / parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii
ad"erse nebnuite. 1a urmare acestui fapt, se dez"olt noi ramuri ale farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacoto(i-cologia farmacoepidemiologia etc., c!t i o nou disciplin de grani %ntre tehnologia farmaceutic i farmacologie, disciplin numit Biofarmacia (2342 . /dat cu dez"oltarea intens a tiinelor biologice (mai ales %n ultimii 25 ani a a"ut loc o dez"oltare deosebit a farmaco-logiei, at!t din punct de "edere al ramurilor cu caracter fundamental, c!t i a celor cu aspect aplicati". 6stfel, mai ales %n ultimii ani, s-au pus la punct o serie de aspecte legate de farmacologia general, discipiln care %mprit %n mai multe ramuri, fiecare din ele studiind aspecte importante at!t cu caracter fundamental c!t i aplicati".
1.1.3. Ramurile farmacologiei

7amurile farmacologiei sunt %mprite %n dou categorii: 1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental -in acest grup fac parte urmtoarele ramuri: a. Farmacocinetica 6ceast ramur studiaz traseul medicamentului %n organism de la ingerare p!n la eliminare. 0n cadrul acestui traseu sunt e"aluate aspecte calitati"e i cantitati"e legate de medicament, aspecte dependente de doz, calea de administrare, i anume: absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea medicamentului din organism. b. Farmacodinamia Studiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor medicamentoase la diferite ni"eluri: molecular, celular, organ, esut sau la scara %ntregului organism. c. Farmacotoxicologia #ste ramura farmacologiei care studiaz reaciile ad"erse ale medicamentelor c!t i aspecte legate de farmacodependen, into(icaii acute, cronice etc. 1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ a. Farmacoterapia [22] #ste tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor cu scop: profilactic, curati" (ameliorarea i "indecarea bolilor i cu scop in"estigaional (pentru e(plorri funcionale .
Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se %mparte %n funcie de concepia terapeutic %n: - alopat, care se bazeaz pe principiul lui ,ipocrates contraria contraris curantur; - i homeopat, care utilizeaz principiul lui ,ipocrates similia similibus curantur. 0n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri de terapie, ca de e(emplu: - fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice, ca de e(emplu: masa.ul, electroterapia, balneoterapia etc.8 - dietoterapia, terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar esenial pentru sntatea organismului8 - crenoterapia, terapia cu ape minerale8 igienoterapia, modalitate care are la baz un mod de "ia echilibrat, ordonat etc. 0n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat %n tratamentul unei suferine, e(ist urmtoarele tipuri de farmacoterapie - etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz bolii8 simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii8 - patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor fiziopatologice ale boli8 - i de substitu!ie, farmacoterapie prin care se substituie o substan biogen carenial. -in punct de "edere farmacoterapic, medicamentele se clasific %n urmtoarele grupe: medicamente care acioneaz %n anumite dereglri fiziopatologice (apro(imati" 9:; din totalul medicamentelor 8
medicamente

care combat agenii patogeni (antibiotice, chimioterapice etc. 8 medicamente care %nlocuiesc produse careniale din organism8 medicamente utilizate %n e(plorri funcionale. b. Farmacoepidemiologia
6ceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile, precauiile i posibilele interaciuni medicamentoase. c. Farmacografia Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, c!t i modalitile de prescriere i respecti" eliberare a medicamentelor din farmacie. 1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei a. Farmacologia experimental Studiaz diferite aspecte legate de substane medicamentoase mai "echi sau substane medicamentoase noi introduse %n terapie. Studiile substanelor amintite se efectueaz pe animale de e(perien sau pe organe izolate. b. Farmacologia clinic Studiaz efectele diferitelor substane medicamentoase care au depit faza e(perimental de laborator. Studiile se realizeaz pe subieci umani %n condiiile consimm!ntului informat. c. Farmacogenetica 6ceast ramur studiaz modul %n care substana medicamentoas administrat interfereaz cu genotipul uman. d. "ronofarmacologia Studiaz modul %n care momentul administrrii din zi poate influena efectul farmacodinamic. e. Farmacocibernetica Studiaz modul %n care o substan medicamentoas interfereaz cu mecanismele cibernetice comple(e care regleaz acti"itatea organismului uman. f. #erontofarmacologia Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor %n "!rst pri"itore la administrarea medicamentelor. g. Farmacologia informa!ional Studiaz aspecte comple(e legate de capacitatea unei substane medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de informaia pe care o poart, informaie care are ca suport structura chimic a substanei respecti"e. h. Farmacologie fundamental
Studiaz mecanismele comple(e care au loc la ni"el molecular i celular %n urma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la ni"elul organelor, aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara %ntregului organism.
1.2. oiuni generale despre medicament. !ubstan medicamentoas. "orm farmaceutic

1.2.1. Definiie
$ubstan!a medicamentoas este o structur chimic capabil s produc un efect farmacodinamic. Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei substane medicamentoase asociat cu substane au(iliare potri"ite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale %n interes terapeutic. %edicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra %n interes terapeutic dup o anumit posologie. -in punct de "edere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte substane cu semnificaie biologic, ca de e(emplu de:
aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale

alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente8 substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente. <n alt aspect care trebuie luat %n calcul %n cazul medicamentelor este doza care poate s produc un efect farmacodinamic. =a doze mari, medicamentele pot de"eni to(ice. Substanele to(ice sunt produse cu scopul de a pro"oca tulburri funcionale sau chiar moartea organismului dup administrare. >in!nd cont de acest aspect, administrarea medicamentelor necesit o atenie deosebit.
1.2.2. #fectul farmacologic al medicamentelor
#fectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse de o substan medicamentoas dup ptrunderea acesteia %n organism. )entru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie s %ndeplineasc c!te"a condiii, i anume: a. S posede anumite propriet!i pentru a reaciona cu o structur fiziologic. 6cest deziderat este dependent de structura chimic a substanei medicamentoase (nucleu?grupare funcional . b. 6sigurarea unei concentra!ii terapeutice la locul de aciune a farmaconului. )entru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe l!ng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale substanei medicamentoase, ca de e(emplu: b.1. $olubilitatea (lipo- i hidrosolubilitatea . 6ceast proprietate este dependent at!t de structura nucleului de baz, c!t i de diferiii substitueni grefai pe acest nucleu. )rezena gruprilor nepolare fa"orizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor polare fa"orizeaz hidrofilia. Ma.oritatea substanelor medicamentoase sunt electrolii slabi, a"!nd %n molecul at!t grupri hidrofile, c!t i lipofile %n procente "ariabile i dependent de compusul respecti". 0n funcie de acest procent pentru fiecare substan este caracteristic un coeficient de partiie lipide:ap. b.2. "oeficientul de parti!ie este reprezentat de raportul concentraiei substanei medicamentoase obinut %n dou lichide nemiscibile, un lichid nepolar (sol"ent organic i un lichid polar (o soluie apoas tampon cu p,$@,A , %n urma agitrii acesteia cu lichidele menionate. )entru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este foarte important ca substana medicamentoas s aib un coeficient de repartiie %n fa"oarea lipofiliei. b.3. "onstanta de ionizare (pBa . 6cest parametru este caracteristic fiecrei substane medicamentoase i influeneaz hotr!tor transferul acestora prin membranele biologice. Forma disociat (ionizat este mai hidrosolubil, iar forma nedisociat este mai liposolubil. Moleculele disociate %n ioni nu tra"erseaz membranele biologice prin difuziune simpl
b.$. &egarea de structuri biologice cu rol de cru sau comple(area, sunt de asemenea, aspecte de importan deosebit pentru transferul substanelor prin membranele biologice.
b.5. Masa molecular. Acest parametru este specific fiecrei substane medicamentoase i influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici i solubile n ap pot penetra prin membranele biolo!ice la ni"elul porilor apoi dac dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor #de apro$imati" % &m'.
1.3. #tapele parcurse de medicament de la administrare p%n la eliminarea din organism

0n cadrul acestui traseu pot fi e"ideniate trei faze importante care, %ntr-o oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume: a. Faza farmaceutic 6ceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape:
eliberarea substan!ei medicamentoase din forma farmaceutic8 i dizol'area substan!ei %n lichidele biologice e(istente la locul 0n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este
administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic. disponibilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru a fi absorbit pe o anumit cale de administrare. b. Faza farmacocinetic ()*%+, 6ceast faz cuprinde urmtoarele etape:
absorb!ia (transferul substanei medicamentoase %n mediul intern 8 distribu!ia (transferul substanei medicamentoase din compartimentul central %n alte compartimente hidrice 8 metabolizarea medicamentoase 8 (biotransformarea substanelor
eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism. Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe
care substana medicamentoas %l parcurge %n organism, de la absorbie p!n la eliminare.
c. Faza farmacodinamic 6ceast faz cuprinde urmtoarele etape: fi(area, interaciunea farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare
i producerea efectului farmacodinamic.
C A P I T O L U L II NOIUNI DE BIOFARMACIE
1)
2.1. Generaliti
-e importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit i cu efecte ad"erse absente sau minime. -esigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme care s cedeze substana medicamentoas %n cantiti c!t mai mari i cu "itez rapid. -ei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i terapeutic, totui aceste aspecte au fost %nelese deficitar p!n la %nceputul celei de a doua .umti a secolului **, perioad p!n la care obinerea unor preparate de calitate, corect dozate, rspunz!nd e(igenelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare era dezideratul suprem, iar urmrirea eficienei terapeutice era considerat o problem de cercetare. -ez"oltarea tiinelor farmaceutice, dez"oltarea cercetrii i tehnologiei farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri %n cadrul farmacologiei ca de e(emplu: farmacocinetica, farmacoto(icologia, farmacoepidemiologia etc. /bser"area diferenelor %ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de substan acti" a condus la apariia unei tiine noi %n anul 2342, tiin numit Biofarmacia. 6ceast tiin a fost fondat de C.D. Eagner. Fiofarmacia studiaz: - relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul farmacodinamic rezultat, pe de alt parte8 - c!t i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul terapeutic.
*entru a caracteriza diferitele forme farmaceutice+ s,a introdus n literatura de specialitate o noiune nou+ i anume biodisponibilitatea.
2.2. &iodisponibilitatea medicamentelor

2.2.1. Definiie 11
/rganizaii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilitatea %n urmtoarele moduri: , /rganizaia Mondial a Sntii (/.M.S definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan acti" care este absorbit de la locul de aciune i a.unge %n circulaia sistemic. , /rganizaia Food G -rug 6dministration (F.-.6 definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan medicamentoas eliberat din forma farmaceutic care este absorbit, a.unge la locul de aciune i e(ercit efectul farmacodinamic H3I. , /rganizaia )merican -harmaceutical )ssociation ().-.), definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan acti" absorbit i nemodificat cu ocazia primului pasa. (intestinal, hepatic sau pulmonar , H3I. 0n concluzie, biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic cantitatea de substan acti", cedat din form, absorbit, distribuit i care a.unge la locul de aciune, manifest!nd efect terapeutic, precum i "iteza cu care se deruleaz acest proces.
2.2.2. #chivalena medicamentelor' tipuri de echivalen' bioechivalena medicamentelor

)entru e"aluarea medicamentelor utilizate %n terapie, din punct de "edere al substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i efect terapeutic, a"em urmtoarele tipuri de echi"alen: A. +chi'alen!a farmacologic #ste c!nd e(ist dou forme farmaceutice care conin substane diferite, dar care sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic. B. +chi'alen!a chimic #ste prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai doze din aceleai substane medicamentoase. C. +chi'alen!a farmaceutic #ste c!nd e(ist dou forme identice cu aceleai doze de substan acti", dar care pot diferi din punct de "edere al au(iliarilor utilizai.
12
D. +chi'alen!a biologic (bioechi"alena #ste c!nd e(ist dou forme identice sau diferite care conin aceeai substan %n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale realizeaz aceleai concentraii sanguine %n acelai timp. /biecti"ul principal %n prescrierea i administrarea medicamentelor a fost, pentru o lung perioad de timp, administrarea de forme farmaceutice echi"alente din punct de "edere farmaceutic (forme identice care conin doze egale din aceeai substan acti", dar care pot a"ea au(iliari deosebii . 0n urma obser"aiilor clinice, s-a a.uns la concluzia c uneori administrarea unor forme echi"alente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorit supradozrilor sau datorit atingerii unor concentraii plasmatice %n domeniul subterapeutic. 1auzele incriminate %n apariia unor astfel de probleme erau: , fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare, serii diferite etc. 8 , fie legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul. 0n urma acestor obser"aii, s-a infirmat postulatul echi"alenei medicamentelor i s-a introdus %n farmacologie o noiune nou, i anume: bioechi'alen!a medicamentelor. -ou medicamente sunt bioechi"alente dac au aceeai biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dat de cantitatea de substan medicamentoas absorbit (disponibil biologic , capabil de efect farmacodinamic la locul de aciune i de "iteza cu care se realizeaz acest proces.
2.2.3. (tilitatea cunoa)terii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

+ariaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de e(emplu: latena, durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecine asupra efectului terapeutic al substanelor medicamentoase. 0n funcie de modul %n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume:
13
a. %nt!rzierea
efectului terapeutic prin scderea "itezei de absorbie, e"ident mai ales la substane medicamentoase cu debut rapid, ca de e(emplu: analgezice, hipnotice etc. b. diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de substan absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la echilibru (1ss , c!nd administrarea se face %n doze repetate la substane administrate %n boli cronice, ca de e(emplu: antihipertensi"e, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc. c. apariia unor efecte ad"erse locale datorit scderii "itezei de absorbie prin creterea timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, do(iciclina etc. d. apariia unor efecte ad"erse sistemice prin supradozare (creterea "itezei de absorbie , mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de e(emplu: digo(ina, fenitoina etc. #(ist substane medicamentoase la care diferena de biodisponibilitate %ntre diferitele forme este mare, ca de e(emplu: digo(ina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc. -atorit problemelor legate de fluctuaii ale biodisponibilitii diferitelor forme farmaceutice, conin!nd aceeai substan acti", se recomand urmtoarele: , %nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai %n cazul %n care medicamentele respecti"e sunt bioechi"alente8 , nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin aceeai substan medicamentoas %n cazul %n care: substana medicamentoas coninut are indice terapeutic mic, medicamentul este o form retard, substana medicamentoas are aspecte particulare din punct de "edere farmacocinetic i %n cazul %n care medicamentele respecti"e sunt utilizate %n tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de e(emplu: cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.
2.2.$. *odaliti de determinare )i e+primare a biodisponibilitii

-eterminarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii, i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic.
14
)rin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei medicamentoase %n diferite lichide biologice din organism, ca de e(emplu: s!nge, urina, sali", =17 etc., determinrile fc!ndu-se la diferite inter"ale de timp. 7ezultatele sunt %nscrise pe un grafic cartezian %n urmtorul mod: , timpul pe abscis8 iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe ordonat. )rin reprezentare grafic, se poate obine o curb asemntoare curbei Dauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat %n figura nr. 9.2.
Figura nr.2..."urba 'aria!iei concentra!iei plasmatice /n func!ie de timp dup administrare extra'ascular [0] 0n mod similar, criteriul farmacoterapic e"alueaz modul %n care "ariaz efectul substanei medicamentoase (pe ordonat %n funcie de timp, care este reprezentat pe abscis. 7eprezentarea grafic este similar celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraiei %n funcie de timp se poate obine timpul de %n.umtire. -in reprezentri grafice, se pot determina urmtorii parametrii H3I: , 6.S.1. (aria de sub curb , latena8
, ,
efectul ma(im8 timpul efectului ma(im8
15
, , , ,
durata efectului8 concentraia minim eficace8
concentraia ma(im eficace8 concentraia medie eficace (1.ss . -etermin!nd 6S1-ul, se afl cantitatea total de substan medicamentoas din organism. 6ceast determinare (concentraia plasmatic sau efectul %n funcie de timp se poate realiza prin regula trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor rezultate pe 6S1 prin msurtori efectuate %ntre dou inter"ale de timp. 1alcularea 6S1 se face cu a.utorul urmtoarei relaii:
( C + C n+1 )( t n+1 t n ) ( C + C1 ) ( t1 t ) ) ASC = ) + ... + n 2 2
Figura nr. 2.2.#rafic care prezint modul de determinare a )$".[0] 0n graficul din figura nr. 9.9. sunt prezentate trapezele rezultate prin determinarea concentraiei la diferite inter"ale de timp i %nregistrarea lor pe graficul cartezian. Fiodisponibilitatea opereaz cu dou "ariabile: , cantitate de substan medicamentoas absorbit8 , i "iteza de absorbie. Fiodisponibilitatea, %n funcie de metoda prin care este determinat, este de trei tipuri i anume: , biodisponibilitate absolut8
16
, biodisponibilitate relati"8 , biodisponibilitate optim. a. Biodisponibilitatea absolut

#ste reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care este absorbit i distribuit de la locul administrrii %n teritoriul afectat. -eterminarea concentraiei substanei medicamentoase %n biofaz este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil. 6"em %ns la %ndem!n determinarea concentraiei substanei medicamentoase %n plasm (circulaia arterial, "enoas , tiind c aceast concentraie este %n echilibru cu concentraia substanei medicamentoase la locul de aciune. )entru determinarea biodisponibilitii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt administrare dec!t intra"ascular, se ia ca i cale de referin calea intra"ascular. 1alea de referin absolut este calea intraarterial, cale %n care este eliminat at!t primul pasa. intestinal, hepatic i pulmonar. 6ceast cale este dificil de abordat datorit unor nea.unsuri. -e aceea, %n mod frec"ent se utilizeaz, ca i cale de referin absolut, calea intra"enoas. Fiodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indi"izi, care corespund din punct de "edere fiziologic pentru asemenea testri i care se anga.eaz s respecte condiiile impuse de studiu, %n urma semnrii unui consimm!nt informat. )entru determinarea biodisponibilitii absolute se utilizeaz urmtoarele relaii: , F- abs. $Hcantitatea absorbit din preparatul testat : cantitatea absorbit din preparatul administrat intra"enosI ( 2JJ8 , F $ 6S1 p.o. : 6S1 i.". H3I8
, , , , , ,
F $ 6S1 p.o. : 6S1 i.a. H3I8 F $ fracie de substan absorbit peroral8 6S1 $ aria de sub curb8 p.o. $ peroral8 i.". $ intra"enos8 i.a. $ intraarterial.
17
0n situaia %n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci i pentru substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar, formulele anterioare se pot corecta %n urmtorul mod: ASC p .o. D F = i .v. 8 H3I ASC i.v. D p .o . %n care - $ doza +aloarea lui F trebuie s fie c!t mai aproape de 2. +ariaii acceptabile ale lui F sunt %ntre J,@5-2 #(ist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte mare (FKJ,3 . 0n continuare sunt prezentate substane medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare i FKJ,3 ca de e(emplu: amo(icilina, cefale(ina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobarbital, sulfameto(azol, trimetoprim, teofilin, acid "alproic etc. 1!nd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai mic dec!t @5L (FM J,@5 , datorit unei absorbii incomplete sau datorit unor biotransformri, %n cazul primului pasa. se impune s fie luate urmtoarele msuri de ordin terapeutic: , alegerea altei ci de administrare, ca de e(emplu %n cazul: nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz sublingual8 , administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraiei sanguine a medicamentelor %n domeniul terapeutic, ca de e(emplu: o(acilina, neostigmina, nifedipina etc. )entru substane medicamentoase cu FMJ.@5 se impune determinarea detaliat a biodisponibilitii absolute. #(ist substane medicamentoase care sufer un prim pasa. puternic la administrarea peroral, ca de e(emplu: hormoni polipeptidici (insulin, 61', , hormoni steroizi se(uali (testosteroniI etc. b. Biodisponibilitatea relati' )entru determinarea biodisponibilitii relati"e, se utilizeaz urmtoarele relaii:
BD rel = cantitatea de substanta absorbita din preparatul testat 1)) canttatea absorbita din preparatul standard
BD rel =
ASC T 1)) , %n care: ASC R
1%
6S1' $ aria de sub curb a preparatului testat, 6S17 $ aria de sub curb a preparatului de referin. Fiodisponibilitatea relati" se determin %n urmtoarele situaii: , c!nd substana medicamentoas nu poate fi administrat intra"ascular8 , c!nd se e"alueaz biodisponibilitatea unei substanei medicamentoase administrate pe dou ci diferite8 , c!nd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic comparati" cu produsul ino"ator (leader - primul produs introdus %n terapie . )entru determinarea biodisponibilitii relati"e este ne"oie, %n afar de determinarea 6S1 (care e(prim cantitatea de substan medicamentoas absorbit , i de "iteza cu care substana medicamentoas este transferat %n circulaia sistemic. 1hiar dac dou suprafee 6S1 sunt egale, ele pot diferi ca poziie %n grafic, datorit modului de realizare a 6S1 %n raport cu timpul. c. Biodisponibilitatea optim [01 22] )rin determinarea biodisponibilitii optime se e"alueaz dou forme farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu biodisponibilitate ma(im. Scopul determinrii este gsirea formei cu biodisponibilitate optim pentru o anumit cale de administrare. 0n continuare se "a prezenta %n ordine descresctoare biodisponibilitatea relati" optimal a diferitelor forme farmaceutice administrate per os: , soluie apoas8 , emulsie <:68
, , , , , , , , ,
soluie uleioas8 emulsie 6:<8 suspensie apoas8 suspensie uleioas8 pudr8 granule8 comprimate, capsule8 forme cu eliberare prelungit8 forme cu eliberare controlat.
1(
-.iar dac+ n !eneral+ este "alabil ordinea prezentat anterior+ totui ea prezint relati"itate+ deoarece este dependent at/t de substana medicamentoas respecti"+ c/t i de substanele au$iliare utilizate. 2.2.,. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate
6ceste studii sunt obligatorii %n numeroase situaii, ca de e(emplu: , formularea unor substane acti"e noi8 , pentru modificarea formei farmaceutice8 , c!nd se schimb calea de administrare8 , pentru studiul influenei unor factori fiziologici ("!rst, se( etc. 8 pentru studiul influenei unor factori patologici (afeciuni hepatice etc. 8 , pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane acti"e, prezente %ntr-o form farmaceutic8 , pentru studii farmacocinetice8 , pentru studii de cronofarmacologie etc. )entru efectuarea acestor studii se impun c!te"a reguli care sunt stipulate %n protocolul de determinare a biodisponibilitii, i anume: , se stabilete scopul studiului8 , se stabilesc metodele de analiz a substanelor medicamentoase , se aleg subieci umani sntoi de "!rste apropiate, acelai se(, aceeai greutate i care desfoar acti"itate asemntoare8 , se stabilesc condiiile e(perimentale (calea de administrare, frec"ena prele"rii probelor, tipul alimentaiei etc. .
2.3. "actori care influenea- biodisponibilitatea

Fiodisponibilitatea substanelor dependent de diferii factori, i anume: , factori dependeni de medicament8 , factori dependeni de organism8 , factori dependeni de alte condiii. medicamentoase este
2)
2.3.1. "actori dependeni de medicament

Factorii dependeni de medicament, care influeneaz biodisponibilitatea medicamentelor, pot fi %mprii %n urmtoarele grupe: , factori dependeni de substana medicamentoas8 , factori dependeni de forma farmaceutic. 2.3.1.1. "actori dependeni de substana medicamentoas 0n continuare "om prezenta factorii dependeni de substana medicamentoas, care influeneaz biodisponibilitatea medicamentelor, i anume: a. #radul de dispersie a substan!ei medicamentoase 0n general, "iteza de dizol"are i absorbia crete proporional cu creterea gradului de dispersie. b. $olubilitatea substan!elor -izol"area substanelor medicamentoase are loc c!nd gradul de dispersie crete p!n la ni"el molecular i substana este solubil %n lichidul biologic e(istent la locul administrrii. +iteza de dizol"are este dependent de anumii factori, care sunt cuprini %n urmtoarea relaie: dc V = = Kd S #Cs C ' - relaia lui NoOes - EithneO dt Bd $ constanta de dizol"are a substanei medicamentoase8 S $ suprafaa de schimb substan-sol"ent8 1s $ concentraia de saturaie8 1 $ concentraia substanei medicamentoase la timpul t, %n "olumul total de sol"ent. 1s depinde de solubilitatea substanei respecti"e. 0n "i"o, 1 tinde spre zero %n raport cu 1s, iar relaia anterioar poate fi scris astfel. dc V = = Kd S Cs dt Solubilitatea substanelor depinde de urmtorii factori: , caracteristicile fizice a substanei medicamentoase8 , structura chimic a substanei medicamentoase8
pBa (constanta de disociere a substanei etc.
21
b1. $tarea fizic a substan!ei medicamentoase Solubilitatea substanelor este dependent de urmtoarele caracteristici, i anume: b..... $tarea amorf1 polimorfism sau starea cristalin a substan!ei Formele amorfe ale aceleiai substane medicamentoase sunt mai hidrosolubile dec!t formele cristaline. Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile dec!t formele polimorfe stabile. b...2. Forma hidratat sau anhidr Forma anhidr a aceleiai substane medicamentoase este mai solubil dec!t forma hidratat. b2. $tructura chimic -izol"area substanelor %n lichidul biologic de la locul administrrii i biodisponibilitatea sunt influenate i de acest parametru. -izol"area i biodisponibilitatea pot fi influenate prin urmtoarele modificri structurale, ca de e(emplu: b.2... -rin formare de sruri Substanelor medicamentoase slab acide i slab bazice li se poate mri hidrosolubilitatea prin transformare %n sruri, ca de e(emplu: , alcaloizii sunt transformai %n sruri prin combinare cu acizi %n sruri, ca de e(emplu: papa"erin hidrocloric, atropin sulfuric etc.8 , substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se transform %n sruri prin reacii cu baze, ca de e(emplu: fenobarbital sodic etc. )rin formarea de sruri nu crete %ntotdeauna hidrosolubilitatea. 0n continuare se "a prezenta solubilitatea %n ordine descresctoare a diferitelor sruri ale penicilinei, comparati" cu penicilina: penicilin sodic K penicilin potasic K penicilin calcic K penicilin K procain penicilina K benzatin penicilina H3I. b.2.2. -rin formare de esteri #sterificarea este utilizat din di"erse moti"e, ca de e(emplu: , mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase (palmitat de cloramfenicol 8
22
pentru a %mpiedica degradarea substanei %n tractul digesti" (propionat de eritromicin 8 , pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi 8 , pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat . b.2.2. -rin modificarea 'alen!ei )rin modificarea "alenei se poate modifica absorbia, ca de e(emplu: Fe9? este mai absorbabil dec!t Fe;? c. #radul de disociere Dradul de disociere influeneaz hidrosolubilitatea substanei i depinde de diferena dintre pBa-ul substanei i de p,-ul de la locul de administrare. Modificarea p,-ului influeneaz hidrosolubilitatea substanelor %n urmtorul mod: , pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi, substanele au(iliare bazice cresc hidrosolubilitatea8 , pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe, substanele au(iliare acide cresc hidrosolubilitatea8 )rin modificarea gradului de disociere, respecti" al coeficientului de partiie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci i transferul substanelor prin membranele biologice, ca de e(emplu: , creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei neionizat, care este mai liposolubil, scz!nd astfel transferul prin difuziune simpl8 , scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei neionizate8 , p,-urile e(treme fa"orizeaz disocierea i dizol"area, dar defa"orizeaz transferul pasi". #ste important gsirea unui p, optim pentru realizarea transferului prin membrane biologice. d. %rimea moleculei &nflueneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane i implicit biodisponibilitatea diferitelor substane, deoarece prin porii apoi pot tra"ersa odat cu apa substane solubile %n ap dependent de raportul dintre mrimea moleculei i mrimea porilor membranei respecti"e. e. *oza
23
)rin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice chiar la substane medicamentoase care au biodisponibilitate peroral mic, ca de e(emplu: neostigmina.
2.3.2. "actori dependeni de organism

Factorii dependeni de organism pot fi %mprii %n dou grupe: , factori generali, factori "alabili pentru fiecare cale de administrare8 , i factori specifici pentru o anumit cale de administrare, stare fizio-patologic etc. &n continuare se "or prezenta principalii factori dependeni de organism care influeneaz biodisponbilitatea, fr a-i %ncadra strict %n una din subgrupele menionate anterior. 2.3.2.1. .ipul de membran biologic -in punct de "edere al permeabilitii a"em urmtoarele tipuri de membrane biologice: a. %embrane lipidice u3or permeabile pentru medicamente lipofile 3i neionizabile , pielea8 , mucoasa bucal8 , mucoasa gastric8 , bariera s!nge : lichid cefalorahidian8 , bariera s!nge : S.N.1.8 , epiteliul tubular renal. b. %embrane lipidice cu pori u3or permeabili pentru medicamente lipofile 3i neionizate 3i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile 3i cu molecul a'4nd greutate molecular relati' mare , mucoasa intestinului subire8 , mucoasa colonului i a rectului8 , mucoasa nazal8 , mucoasa ocular8 , mucoasa "ezicii urinare8 , bariera s!nge : lapte. c. %embrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile 3i hidrofile cu greutate molecular mare , al"eolele pulmonare8
24
, , ,
capilarele din piele i muchi8 placent8 bariera lichid cefalorahidian : s!nge8 , bariera S.N.1. : s!nge8 , bariera s!nge : ficat8 , bariera ficat : bil. d. %embrane poroase u3or permeabile pentru substan!e medicamentoase cu mas molecular relati' foarte mare1 chiar p!n la 5J.JJJ u.a.m. (uniti atomice de mas : , glomerulii renali. 2.3.2.2. p/0ul lichidelor apoase aflate 1n contact cu membranele absorbante 1antitatea de substan absorbit prin difuziune simpl este dependent de corelaia %ntre pBa i p,. p,-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane permeabile este prezentat %n continuare. a. p5-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digesti' - p,-ul din ca"itatea bucal $ 4,@ P @,98 , p,-ul coninutului gastric $ 2,J P ;,J8 , p,-ul coninutului duodenal $ A,Q P Q,98 , p,-ul coninutului .e.unal $ @,5 P Q,J8 , p,-ul coninutului din colon $ @,J P @,58 , p,-ul coninutului rectal $ 5,5 P @,5. b. p5-ul existent /n alte regiuni ale organismului cptu3ite de mucoase , p,-ul coninutului "aginal $ ;,5 P A,98 , p,-ul coninutului uretral $ 5,J P @,J8 , p,-ul secreiilor con.uncti"ale $ @,; P Q,J8 , p,-ul secreiilor nazale $ 4,J P @,5. 2.3.2.3. 2ariaii ale p/0ului gastric cu implicaii asupra biodisponibilitii , p,-ul coninutului gastric "ariaz %n funcie de "!rst, i anume: la nou-nscut p,-ul este neutru, a.ung!nd la un p, acid asemntor adulilor doar %n .urul "!rstei de apro(imati" trei ani8 , p,-ul gastric la femei gra"ide crete cu AJL fa de normal8
25
, ,
e(ist stri patologice %n care p,-ul nu are "alori fiziologice, ca de e(emplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.8 p,-ul difer %n funcie de bioritm, ca de e(emplu: scade %n timpul nopii (%n timpul somnului , rezult!nd acidoz.
2.3.2.$. umrul de membrane traversate Fiodisponibilitatea medicamentelor este dependent at!t de numrul, c!t i de tipul de membrane tra"ersate. -in acest punct de "edere, e(ist dou tipuri de ci, care presupun diferene pri"ind tipul i numrul de membrane tra"ersate, i anume: a. "i naturale =a acest ni"el, absorbia se realizeaz prin tra"ersarea a dou tipuri de membrane, i anume: , epiteliul mucoasei respecti"e8 , i endoteliul capilar din esutul subepitelial. b. "i artificiale =a acest ni"el, absorbia se realizeaz prin tra"ersarea unui singur tip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. -atorit acestui fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou e(cepii: administrarea sublingual i al"eolar. 2.3.2.,. !uprafaa membranei #(ist membrane biologice cu suprafa foarte mare, prin care absorbia se realizeaz %n procent ridicat, ca de e(emplu: , mucoasa intestinului subire, care are apro(imati" 2JJ m98 , mucoasa epiteliului al"eolar, care are apro(imati" 2JJ m9. 2.3.2.3. #+istena membranelor biologice subiri 6cest tip de membrane fa"orizeaz absorbia, iar ca e(emple amintim: , mucoasa sublingual8 , epiteliul al"eolar. 2.3.2.4. .impul de contact #(ist locuri de administrare %n care timpul de contact cu mucoasa prin care are loc absorbia este mare, ca de e(emplu:
26
, , ,
calea peroral, la ni"elul intestinului8 calea intramuscular8 calea subcutanat etc. #(ist factori care tind s influeneze timpul de contact prin reducerea sau prelungirea acestui timp. 0n continuare se "or prezenta c!i"a dintre factorii care inter"in %n modul amintit anterior %n cinetica medicamentului, i anume: a. Factori care reduc timpul de contact , la ni"elul cii sublinguale, secreiile sali"are8 , la ni"elul mucoasei oculare, secreia lacrimal8 , la ni"elul ca"itii nazale, secreia nazal etc.8 b. Factori care prelungesc timpul de contact -intre factorii care prelungesc timpul de contact %n cadrul administrrii perorale amintim : prezena alimentelor %n tractul digesti". 2.3.2.5. 2asculari-aia )i debitul circulator local #(ist mucoase foarte bine "ascularizate, unde absorbia este ridicat, ca de e(emplu: , mucoasa intestinal ("ase limfatice, "ase sanguine 8 , mucoasa nazal8 , mucoasa sublingual. 2.3.2.6. #fectul primului pasa7 8intestinal9 hepatic )i pulmonar: 6cest efect se manifest prin metabolizarea substanei medicamentoase %nainte de transferul acesteia %n circulaia sistemic, a"!nd ca rezultat scderea biodisponibilitii. #ste ocolit total primul pasa., la cele trei ni"eluri amintite anterior, numai de ctre medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac. =a administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent %n mod diferit primul pasa., i anume: , primul pasa. pulmonar este %nt!lnit la medicamentele administrate: i."., sublingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase8 , primul pasa. hepatic i pulmonar este %nt!lnit prin administrarea medicamentelor %n calea rectal superioar8 , primul pasa. intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale peroral. 2.3.2.1;. *odul de administrare
27
#ste un factor care poate influena biodisponibilitatea %n funcie de posologie, i anume: , administrarea prin perfuzare (administrare continu 8 , administrarea ritmic8 - administrare de preparate retard8 , administrarea sistemelor terapeutice8
, utilizarea terapiei la int etc. 2.3.2.11. "actori fi-iologici 6ceti factori pot fi obinuii sau particulari, ca de e(emplu factorii prezeni %n: sarcin, alptare, la copii, la btr!ni sau influena bioritmurilor asupra biodisponibilitii etc. 0n continuare se "or prezenta c!i"a factori care pot determina modificarea biodisponibilitii %n cadrul administrrii perorale, i anume: a. Factori care produc modificri ale func!iei aparatului digesti' cu repercusiuni asupra biodisponibilit!ii a... 6aria!ii ale p5-ului gastrointestinal p,-ul gastric poate "aria %n funcie de: , "!rst: la nou-nscut p,-ul este egal cu: 4-Q8
alimentele, cu e(cepia celor acide, cresc p,-ul8 , dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate 8 , administrarea de antiacide care cresc p,-ul gastric. 1reterea p,-ului gastric influeneaz biodisponibilitatea, prin "ariaii ale absorbiei, ca de e(emplu: , scade absorbia gastric a medicamentelor acide8 , scade absorbia Fe;?, deoarece %n aceste condiii ionul de fier tri"alent nu se mai reduce la ion de fier bi"alent, care este uor absorbabil8 , poate a"ea loc dizol"area precoce a preparatelor enterosolubile. a.2. 6aria!ii ale debitului sanguin local la ni'elul tractului digesti' -ebitul sanguin la acest ni"el, cu repercusiuni asupra absorbiei, poate a"ea diferite surse de "ariaie, i anume: a.9.2.64rsta 0n primele luni de "ia, tensiunea arterial a nou-nscutului este mai mare dec!t la adult, fapt care are consecine asupra debitului sanguin local. a.9.9. *iferite stri patologice1 ca
2%
insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial influeneaz debitul sanguin local. a.9.;. )limenta!ia poate influena debitul sanguin local, %n funcie de cantitate i compoziie. a.9.A. -ozi!ia corpului culcat crete debitul sanguin local. a.9.5. %edicamentele pot influena debitul sanguin local, ca de e(emplu: "asodilatatoarele, "asoconstrictoarele etc. a.2. 6aria!ii ale 'itezei de golire a stomacului Surse de "ariaie a "itezei de golire a stomacului pot fi di"erse, i anume: , fiziologice ("!rsta, starea emoional, poziia corpului, starea somn : "eghe etc. 8 , patologice (afeciuni digesti"e, hepatice, metabolice etc. etc.8 Scderea "itezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal. Scderea "itezei de golire a stomacului este %nt!lnit %n diferite situaii, ca de e(emplu: - administrarea de substane medicamentoase antipropulsi"e8 , la nou-nscut8 , ingestia de lipide8 , administrarea de medicamente antispastice8 , %n ulcer gastric8 , infarct etc. 1reterea "itezei de golire a stomacului este %nt!lnit %n urmtoarele situaii: - ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsi"e (metoclopramid etc. a.7. 6aria!ii ale motilit!ii intestinale Sursele de "ariaii ale motilitii intestinale pot fi: "!rsta, starea patologic, asocierea medicamentelor cu alimentele etc. Scderea motilitii intestinale este %nt!lnit la: btr!ni, bolna"i cu insuficien cardiac etc. 1reterea motilitii poate a"ea loc dup administrarea de: la(ati"e, propulsi"e, medicamente care scad absorbia sistemic. a.8. 6aria!ii ale primului pasa9
2(
care, , , ,
)rimul pasa. hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, la r!ndul lui, depinde de urmtorii factori: clearance-ul hepatic intrinsec8 debitul sanguin hepatic8 fraciunea de medicament nelegat plasmatic.
1learance-ul hepatic crete proporional cu creterea factorilor amintii anterior. 1learance-ul hepatic poate "aria %n funcie de anumii factori: stri patologice, interaciuni medicamentoase. Strile patologice care influeneaz clearance-ul hepatic sunt: , ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec, cresc!nd astfel fraciunea liber plasmatic8 , insuficiena cardiac scade debitul sanguin hepatic, conduc!nd la scderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca de e(emplu: propranolol8 , hipertiroidia crete metabolismul bazal i biotransformrile hepatice8 , hipotiroidia scade metabolismul bazal i biotransformrile hepatice8 , insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor. &nteraciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic intrinsec %n urmtorul mod: , medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, carbamazepin, rifampicin cresc clearance-ul hepatic intrinsec8 , medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazon, cimetidin, contracepti"e perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasa. hepatic. -ebitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de "asodilatatoare i "asoconstrictoare. #fectul factorilor care influeneaz primul pasa. i clearance-ul hepatic este important %n cazul medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat i biodisponibilitate peroral redus, ca de e(emplu: R-adrenolitice (propranolol , lidocain, "erapamil, antidepresi"e triciclice (amitriptilin , morfin etc. b. :nfluen!a bioritmului asupra biodisponibilit!ii perorale [0]
3)
0n urma cercetrilor, s-au e"ideniat la om "ariaii fiziologice legate de bioritm, i anume: , acti"itatea enzimatic la om este ma(im la ora Q8 , "iteza de golire a stomacului crete cu peste 5JL la ora Q, comparati" cu ora 9J etc. Fioritmul influeneaz biodisponibilitatea prin influena transportului transmembranar, al biotransformrilor i al efectului primului pasa.. c. :nfluen!a sarcinii asupra biodisponibilit!ii medicamentelor administrate peroral Starea de gra"iditate influeneaz biodisponibilitatea %n urmtorul mod: , %n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determin!nd scderea "itezei de golire a stomacului cu circa ;J5JL8 , scade secreia acid cu apro(imati" AJL, %n trimestrul &. 1a rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarele "ariaii ale biodisponibilitii: , scderea "itezei de absorbie, datorit scderii "itezei de golire a stomacului, duce la scderea biodisponibilitii8 , crete absorbia gastric a medicamentelor c!nd scade "iteza de golire a stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu medicamentul8 , absorbia acizilor i bazelor este realizat %n corelaie cu diferena pBa-p,. 2.3.2.12. "actori patologici care influenea- biodisponibilitatea la administrarea peroral -iferite %mboln"iri ale aparatului digesti" pot influena procesele farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de e(emplu: , hipoclorhidria modific absorbia %n detrimentul substanelor acide8 , hiperclorhidria modific absorbia %n detrimentul substanelor bazice8 , atrofia mucoasei intestinale ("ilozitilor poate duce la o suferin numit malabsorbie, rezult!nd o scdere a absorbiei, respecti" a biodisponibilitii8
31
di"erticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la malabsorbie intestinal, di"erticulii fiind nite ca"iti %n care se pot acumula resturi din coninutul intestinal i se pot dez"olta diferii germeni patogeni8 diareea scade biodisponibilitatea etc.8
2.3.3 "actori dependeni de alte condiii

2.3.3.1. "actori dependeni de asocierea medicament 0 medicament &nteraciunile medicament-medicament pot aprea la diferite ni"eluri (loc de absorbie, la ni"elul etapelor farmacocinetice etc. . 6cest tip de interaciuni pot fi de dou feluri: a. :nterac!iuni directe -intre interaciunile care se %ncadreaz %n aceast grup, amintim: , creterea p,-ului gastric de ctre antiacide sau de ctre antiulceroase, anti ,9 (cimetidin , factori fa"orizani pentru dizol"area preparatelor enterosolubile sau a unor substane acti"e8 , administrarea de adsorbani cum sunt caolinul, crbunele, pot adsorbi anumite substane medicamentoase8 , interaciunea dintre ionii bi"aleni, 1a9?, Mg9?, care formeaz compleci neabsorbabili cu anumite substane medicamentoase, ca de e(emplu cu tetraciclina etc.8 b. :nterac!iuni indirecte 6cest tip de interaciuni apar c!nd se asociaz medicamente care acioneaz asupra unor funcii ale aparatului digesti" i cardio"ascular, a"!nd repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, flu(ului sanguin hepatic, "itezei de golire a stomacului etc. 0n continuare se "or prezenta c!te"a tipuri de interaciuni indirecte i modul %n care aceste interaciuni influeneaz biodisponibilitatea, ca de e(emplu:
32
este sczut "iteza de absorbie intestinal de ctre medicamente care scad "iteza de golire a stomacului, ca de e(emplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.8 , este mrit absorbia intestinal de ctre medicamentele care cresc "iteza de golire a stomacului, ca de e(emplu: propulsi"ele (metoclopramid etc. 8 , biodisponibilitatea este crescut, rezult!nd chiar uneori efecte ad"erse datorate supradozrii, c!nd se administreaz medicamente care scad flu(ul sanguin hepatic (propranolol, lidocain , scz!nd astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient de e(tracie hepatic ridicat, ca de e(emplu: morfin, nifedipin, propranolol etc.8 , biodisponibilitatea este crescut de ctre medicamentele care inhib enzimele microzomiale (cimetidin, cloramfenicol , scz!nd astfel clearance-ul hepatic8 , biodisponibilitatea unor medicamente, ca Earfarina, este sczut de ctre medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, rifampicin , rezult!nd concentraii %n domeniul subterapeutic. 2.3.3.2. "actori dependeni de interaciuni medicament0 alimente )rezena alimentelor %n tractul digesti" influeneaz negati" biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele mecanisme: , interaciuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic8 , prin reducerea contactului substanelor medicamentoase cu suprafaa mucoaselor. -atorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fie administrate %n inter"alele dintre mese, i anume: %ncep!nd cu dou ore dup m!ncare i p!n la o or %naintea mesei urmtoare. Fac e(cepii de la aceast regul c!te"a categorii de medicamente: , medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup m!ncare (sruri de Fe, de B, indometacin etc. 8 , medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anore(igenele, care se administreaz cu ;J de minute %naintea mesei8
33
medicamentele antiacide, care se administreaz la ;J-4J minute dup m!ncare. &nteraciunile dintre alimente i medicamente pot fi de asemenea: , directe8 , indirecte. a. :nterac!iuni medicamente-alimente directe 6cest tip de interaciuni poate a"ea la baz diferite mecanisme, ca de e(emplu: , mecanisme fizico-chimice (absorbie cu eliminarea digesti" a medicamentelor, interaciuni e(ercitate de absorbantele aciditii gastrice8 , comple(area ionului de 1a din produsele lactate cu tetraciclina, rezult!nd compleci neabsorbabili8 , modificarea p,-ului prin administrarea concomitent a medicamentelor cu buturi acidulate8 b. :nterac!iuni indirecte medicament-alimente 6cest tip de interaciuni poate a"ea diferite mecanisme, ca de e(emplu: , modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digesti"8 , modificarea acti"itii enzimatice prin inducie sau inhibiie enzimatic. 0n continuare "om da e(emple de alimente care acioneaz %n modul prezentat anterior: , buturile alcoolice stimuleaz enzimele, conduc!nd la creterea biotransformrii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele perorale, anticoagulantele cumarinice etc.8 , lichidele bogate %n proteine cresc "iteza circulaiei sanguine locale, cresc!nd absorbia prin mecanism pasi"8 , glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scz!nd absorbia prin mecanism pasi".
34
C A P I T O L U L III FARMACOCINETICA GENERAL

3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament %n organism de la ingerare p!n la eliminare, e"alu!nd diferite aspecte calitati"e i cantitati"e legate de farmacon %n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat. #tapele farmacocinetice se deruleaz, %n cea mai mare parte a timpului, simultan. -iferite aspecte legate de "iteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase. #tapele farmacocinetice au fost prezentate de.a %n capitolul anterior i sunt urmtoarele: a. )bsorb!ia #ste procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din mediul e(tern %n mediul intern al organismului, i %n special %n spaiul intra"ascular. b. *istribu!ia #ste procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din compartimentul central %n alte compartimente hidrice. c. %etabolizarea (biotransformarea,
35
#ste procesul prin care substanele medicamentoase care tra"erseaz membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate %n produi cu hidrofilie mai ridicat i %n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism. d. +liminarea #ste procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai %n urma biotransformrilor sunt %ndeprtate din organism.
3.2. <rocesele de ba- privind cinetica medicamentelor 1n organism

0n cinetica medicamentului sunt implicate c!te"a procese de importan deosebit, i anume: - transferul prin membrane8 - legarea de proteinele plasmatice8 - metabolizarea medicamentelor.
3.2.1. .ransferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice

/rganismul uman este format din mai multe compartimente biologice separate de membrane semipermeabile. 6ceste compartimente pot fi de dimensiuni mari, ca de e(emplu: aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc. Membranele biologice care separ diferitele compartimente pot diferi structural, %n funcie de rolul fiziologic %ndeplinit. <nele membrane biologice, cum este de e(emplu: pielea, au o permeabilitate sczut, rolul principal al acesteia fiind protecia organismului fa de mediul %ncon.urtor. 6lte membrane au o permeabilitate ridicat, ca de e(emplu epiteliul tractului digesti", care este specializat %n absorbie. 'ra"ersarea membranelor biologice este un proces %nt!lnit at!t la absorbie, distribuie, c!t i la eliminare, fiind unul dintre procesele importante ale farmacocineticii. 'ra"ersarea membranelor biologice
36
depinde de structura chimic a substanei medicamentoase, fiecare substan a"!nd un profil farmacocinetic propriu. Membranele biologice au o grosime de QJ-2JJ 6ngstromi. )e l!ng separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controleaz schimburile de substan dintre compartimente. Singer i Nicolson au propus %n anul 23@9 pentru membrane o structur de mozaic, format din straturi bimoleculare cu proprieti fluide. 0n compoziia membranelor intr glicoproteine, lipoproteine, precum i diferite grupri ionice sau polare %nt!lnite pe suprafeele acestora. 0n urma unor interaciuni ale diferitelor substane endogene sau e(ogene cu receptorii aflai pe membranele biologice, acestea pot suferi schimbri, prin modificri ale orientrii spaiale a compuilor rezultai i, ca urmare, deschiz!ndu-se canale sau pori a cror dimensiune este de p!n la Q 6 la ni"elul membranelor celulare i de p!n la 4J-QJ de 6 la ni"elul capilarelor. 0n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii mediator - receptor poate consta %n mobilizarea unor enzime care au rolul de a mobiliza anumii mesageri secunzi. )otenialul necesar transferului prin membrane este dependent de diferii factori, care "or fi prezentai %n continuare. 'ra"ersarea membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase depinde de urmtorii factori: a. Factori dependen!i de membrane biologice1 i anume: - coninut lipidic8 - e(istena unor sisteme de transport specializat8 - polarizarea membranei8 - prezena porilor8 - starea fizic-patologic a membranei. b. Factori dependen!i de substan!a medicamentoas - masa molecular8 - structura chimic8 - constanta de ionizare(pBa 8 - doza8 - lipo- sau hidrosolubilitatea substanei medicamentoase etc.
37
c. Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafe!e ale membranelor biologice: - p,-ul8 - legarea de proteine8 - "ascularizaie8 - debit sanguin etc. Substanele medicamentoase pot tra"ersa membranele biologice prin dou modaliti, i anume: - transfer pasi"8 - transfer specializat. 3.2.1.1. *odaliti de transfer pasiv al substanelor medicamen0toase la nivelul membranelor biologice =a acest ni"el se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasi":
- difuziunea simpl8 - i filtrarea. a. *ifuziunea simpl #ste o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic i se bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la ni"elul celor dou fee ale membranei, difuziunea a"!nd loc %n sensul gradientului de concentraie. 6cest transfer este dependent de mai muli factori, i anume: - dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid 8 - liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu at!t mai uor cu c!t coeficientul de partiie este %n fa"oarea lipofiliei. )este un anumit grad de solubilitate, substana rm!ne absorbit la ni"elul membranelor biologice8 - gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei. Membranele biologice sunt uor tra"ersate de moleculele neionizate, dar nu pot fi tra"ersate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate i de ctre substanele legate de proteinele plasmatice. Ma.oritatea medicamentelor utilizate %n terapie sunt electrolii slabi (acizi slabi i baze slabe , soluiile apoase conin!nd amestecul de molecule neionizate i ionizate %ntr-un anumit echilibru.
3%
6, $ 6- ? ,?
6, $ molecule neionizate8 6- $ molecule ionizate8 )osibilitatea tra"ersrii membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase este dependent de pBa (care este propriu fiecrei substane i de p,-ul e(istent la locul absorbiei. 1u a.utorul ecuaiei ,#N-#7S/N - ,6SS#=F61, se poate calcula procentul formei ionizate %n funcie de p,, ca de e(emplu: a2. )entru substane sub form de acizi slabi:
lo!
[ AH ] = pKa pH
[A ]
H6,I$concentraia molar a formei neionizate8 H6-I$ concentraia molar a formei ionizate8 H6-I:H6,I$2J(p,-pBa 69. )entru substane sub form de baze slabe: lo!
[ BH ] = pKa pH
+
[ B]
HF,?I:HFI $ 2J(pBa-p, HF,?I $ concentraia molar a formei ionizate8 HFI $ concentraia molar a formei ionizate. 1!nd pBa$p,, cele dou forme ionizat i neionizat sunt %n concentraii egal de 5JL. -in cele afirmate rezult, c pentru substanele medicamentoase acide, un p, alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru substanele medicamentoase bazice un p, acid crete procentul formei ionizate. 1a urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice este dependent de p,-ul lichidului biologic %n care s-a dizol"at substana respecti". -in stomac, unde p,-ul $ 2-9, se absorb bine substanele medicamentoase acide, pe c!nd bazele slabe sunt ionizate %n procent foarte mare i neabsorbabile din stomac. -in intestinul subire, unde p,-ul este de la slab acid %n prima poriune a duodenului p!n la slab alcalin %n continuarea intestinului subire, se absorb bine substanele medicamentoase bazice, pe c!nd acizi slabi sunt ionizai %n procent foarte mare i neabsorbabili din aceast poriune a tractului digesti". b. Filtrarea
3(
#ste o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i este "alabil pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic dec!t Q6 hidrosolubile, care tra"erseaz membranele biologice la ni"elul porilor apoi sub form de soluie apoas, transferul realiz!nduse datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari pot tra"ersa membranele biologice la ni"elul capilarelor, unde diametrul porilor este de 4J-QJ 6. 3.2.1.2. *odaliti de transfer speciali-at =a multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu se poate realiza %n modul prezentat anterior. )entru astfel de substane este ne"oie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate de substane cu anumite structuri chimice care interacioneaz cu substanele medicamentoase, dup care tra"erseaz membrana biologic odat cu substana transportoare, facilit!nd %n modul acesta penetrarea prin membrane. )rin transport acti" pot fi transportate transmembranar i substane ionice. 0n continuare se "or prezenta principalele modaliti de transfer specializat transmembranar: a. *ifuziunea acti' (;ransportul acti', #ste transfer realizat %mpotri"a gradientului de concentraie care presupune cost energetic i e(istena unui transportor specific. 6cest transportor leag medicamentul la una din feele membranelor biologice, form!nd comple(ul substan medicamentoas Preceptor, form sub care tra"erseaz membrana i elibereaz substana pe partea opus a membranei. )roteina transportoare se caracterizeaz printr-un ma(im de transport %n unitatea de timp, ma(im dependent de saturarea situsurilor de legare a substanei medicamentoase pe transportor. Substanele asemntoare din punct de "edere structural intr %n competiie pentru sediile de legare. 0n continuare se "or prezenta c!te"a modaliti de transfer acti", i anume: - pompa calcic, reprezentat de 6')-aza calcic, care realizeaz e(truzia calciului din spaiul intracelular %n spaiul e(tracelular8 - pompa natric, care transport ionii de Na? %n afara celulei prin schimb cu ionii de potasiu, energia necesar procesului fiind produs de molecula de 6')8
4)
iodul este distribuit neuniform cu predilecie %n tiroid8
aminoacizii 3i unele monozaharide (glucoza tra"erseaz bariera hematocefalic prin transport acti"8 - transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intra"ascular prin filtrarea glomerular %n urina primar8 - eliminarea pe cale biliar a unor substan!e medicamentoase sau metabolii. b. *ifuziunea facilitat #ste o modalitate de transfer care se realizeaz %n sensul gradientului de concentraie, nu presupune cost energetic, dar care necesit e(istena unui transportor specializat. Si la aceast modalitate de transfer e(ist concuren pentru un anumit situs de legare. c. -inocitoza #ste o modalitate de transfer care const %n %nglobarea unor substane lichide sub form de picturi %n"elite de membrane rezult!nd "ezicule, form sub care substanele sunt transferate intracelular sau transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar coninutul "eziculelor este eliberat %n citoplasm. 0n acest mod sunt transferate prin membrane %n diferite compartimente hidrice "itaminele liposolubile (6, -, #, F, B etc. . d. Fagocitoza )rocesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c %n "ezicule sunt %nglobate substane semisolide sau solide. e. ;ransportul prin ioni pereche )rin aceast modalitate, membranele biologice pot fi tra"ersate de substane puternic ionizate. Substanele ionizate formeaz compleci cu anumii compui endogeni (e(. mucina , %n acest mod fiind facilitat transferul prin membrane. 3.2.1.3. *odalitile de transfer prin membranele biologice e+istente la nivelul diferitelor ci de absorbie <nele substane medicamentoase pot fi transferate %n mediul intern al organismului %n mai multe moduri, ca de e(emplu: antibioticele R-lactamice pot tra"ersa membranele biologice at!t prin transfer pasi", c!t i prin transfer specializat.
41
0n continuare "or fi prezentate modalitile de transfer e(istente la ni"elul anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca de e(emplu: - din ca"itatea bucal substanele sunt transferate %n mediul intern al organismului prin difuziune pasi" i filtrare8 - din stomac substanele sunt transferate %n mediul intern al organismului prin difuziune pasi"8 - din intestinul subire substanele sunt transferate %n mediul intern al organismului prin toate modalitile de transport8 - din intestinul gros i rect substanele sunt transferate %n mediul intern al organismului prin difuziune pasi", filtrare i pinocitoz8 - prin tegumente substanele sunt transferate %n mediul intern al organismului prin difuziune i filtrare.
3.2.2. =egarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice

<n procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc %n spaiul intra"ascular sub dou forme i anume: - molecule libere8 - i molecule legate de proteinele plasmatice. )roteinele plasmatice pot lega at!t substane medicamentoase, c!t i anumii compui endogeni sau compui pro"enii din alimente. )rincipalele proteine plasmatice sunt: - albuminele care reprezint apro(imati" 5JL din totalul proteinelor serice8 - alfa 2 acid glicoproteina8 - lipoproteinele etc. 6lbuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, e(ist!nd situsuri pentru acizi grai, bilirubin, dar i pentru substane medicamentoase cu caracter acid i puternic ionizate la p,-ul plasmatic de @,A. =egarea substanelor medicamentoase de albumin se realizeaz prin legturi ionice. Substanele medicamentoase cu caracter bazic i cele neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fi(area acestora pe proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi
42
mai slabe, ca de e(emplu: legturi Tan der Eaals, legturi de hidrogen etc. 6lfa 2 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu caracter bazic. Formarea comple(ului substan medicamentoas-protein plasmatic este un proces re"ersibil: $% < - = $%-SM $ substana medicamentoas8 ) $ proteina plasmatic8 SM-) $ comple(ul format %n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina plasmatic. 0n aceast reacie %nter"in dou constante ale "itezei de reacie i anume: B2$constanta de asociere8 B9$constanta de disociere. 7eacia prezentat anterior este re"ersibil, e(ist!nd un echilibru %ntre substana medicamentoas liber i cea legat plasmatic. 0n general, legarea de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar e(ist cazuri mai rare, c!nd substana medicamentoas se leag co"alent. =egtura din comple(ul format, rezultat %n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz prin: - afinitate8 - i procent de fi(are. 6finitatea este e(primat prin constanta Ba, care este egal cu raportul dintre constanta de asociere(B2 i constanta de disociere (B9 Ba$B2:B9 Substanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt inacti"e biologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate tra"ersa membranele biologice semipermeabile. Schimbri ale procentului de legare pot inter"eni %n urmtoarele situaii: - afeciuni hepatice sau renale, c!nd procentul concentraiei plasmatice al substanei medicamentoase libere crete8 la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur pentru acelai situs de legare, a"!nd loc interaciuni de
43
deplasare, acest fenomen fiind prezent la medicamente acide intens ionizate %n s!nge, ca de e(emplu: fenilbutazon, anticoagulante cumarinice, antidiabetice etc. Medicamentele slab acide pot intra %n competiie cu compui endogeni cu structur similar etc. Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe proteinele serice, cresc!nd %n modul acesta bilirubina liber cu efect neuroto(ic la nou-nscut. 1unoaterea procentului de legare seric este important %n terapie, deoarece %n anumite situaii procentul formei libere poate crete mult, rezult!nd reacii ad"erse intense.
3.3. #tape farmacocinetice

1u e(cepia administrrii intra"enoase sau intraarteriale, c!nd substana medicamentoas este introdus direct %n spaiul intra"ascular, la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema absorbiei. #tapele 6-M#, parcurse de substanele medicamentoase (e(cept!nd formele administrate intra"enos, unde lipsete absorbia , se succed i se suprapun parial %n mod specific fiecrei substane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz %ntr-un procent mare peroral, absorbia realiz!ndu-se la diferite ni"eluri ale tractului digesti". )rin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la ni"elul intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de apro(imati" 2JJ m9. -up absorbie, substana este preluat de circulaia portal, a.ung!nd la ni"elul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic (primul pasa. hepatic , iar cantitatea de substan nee(tras a.ung!nd %n diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasa.ul pulmonar. Fraciunea de substan e(tras cu ocazia celor trei pasa.e este dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia. Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici tra"erseaz uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de administrare.
44
hidrosolubile i a
#liminarea substanelor medicamentoase metaboliilor se realizeaz predominant renal.
3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie )rin absorbie se %nelege fenomenul de transfer al substanelor medicamentoase din mediul e(tern %n mediul intern al organismului (%n care un rol deosebit %l are diseminarea sanguin , utiliz!nd ci naturale sau ci artificiale. 3.3.1.2. "actorii care influenea- absorbia medicamentelor )rocesul absorbiei este influenat de di"eri factori, i anume: a. Factori care depind de medicament1 i anume: - structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc. 8 - proprietile fizico-chimice ale substanei (pBa-ul etc. 8 - coeficientul de partiie8 - gradul de dispersie8 - forma polimorf, alotopia8 - concentraia8 - forma farmaceutic8 b. Factori care depind de organism: - calea de administrare8 - suprafaa de absorbie8 - factori fiziologici (circulaia sanguin, p, etc. 8 - factori fiziopatologici (inflamaii etc. 8 - timpul de contact. 3.3.1.3. >i de administrare a medicamentelor Substanele medicamentoase pot fi transferate %n mediul intern al organismului utiliz!nd diferite ci de administrare. 6ceste ci pot fi %mprite %n dou mari categorii, i anume: - ci naturale8 - i ci artificiale. 6legerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume: - locul aciunii8 - starea clinic a bolna"ului (%n stare de contien sau nu, alte aspecte etc. 8
45
- "iteza de instalare a efectului8 - i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase. 3.3.1.$. *odaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe diferite ci A. "i naturale A.1 .)bsorb!ia pe cale bucal (sublingual, Mucoasa sublingual este puternic "ascularizat, factor care influeneaz poziti" absorbia, %ns suprafaa de absorbie este mic, de apro(imati" J,J9 m9, i timpul de contact cu medicamentele este relati" scurt, factor care influeneaz negati" absorbia. Substanele medicamentoase absorbite la acest ni"el sunt transferate %n "ena ca" superioar, apoi %n inim, a.ung!nd %n continuare %n mica i respecti" marea circulaie, e"it!nd %n acest mod primul pasa. intestinal i hepatic c!t i alte posibile degradri ale substanelor medicamentoase %n tractul digesti". 6"anta.ele acestei administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, c!t i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic. 0n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i acti"e %n doze mici, ca de e(emplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc. =a acest ni"el au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea i filtrarea. A.2. )dministrarea pe cale peroral 6ceast cale este cea mai utilizat, a"!nd printre altele i a"anta.ul autoadministrrii. 6bsorbia medicamentelor administrate %n acest mod este realizat la mai multe ni"eluri, i anume %n: , stomac8 , intestinul subire8 , i rect. 6bsorbia substanelor medicamentoase la aceste ni"eluri este dependent de mai muli factori, ca de e(emplu: , factori fiziologici cu caracter general (p,, sisteme enzimatice, motilitate, circulaie sanguin etc. 8
46
, ,
factori fiziologici particulari ("!rst, gra"iditate etc. 8 factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate etc. 8 , asocieri medicamentoase8 , form farmaceutic8 , particulariti farmaceutice ale substanei8 , momentul administrrii (%nainte de m!ncare, dup m!ncare, dimineaa, seara etc. etc8. 0n continuare se "or prezenta modalitile de absorbie a substanelor medicamentoase la aceste ni"eluri. a. )bsorb!ia substan!elor medicamentoase din stomac Suprafaa de absorbie la acest ni"el este de apro(imati" J,5- 2 m9, iar p,-ul gastric este de 2-9 uniti p,. 1onform celor afirmate, din stomac se absorb bine: , substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest ni"el al tractului digesti" (e(. compui barbiturici 8 , substane cu grad de liposolubilitate mare etc. 6numii factori pot modifica absorbia, i anume: , prezena alimentelor %n stomac8 , administrarea de antiacide8 administrarea de alcalinizante etc. 0n mediul gastric sunt inacti"ate unele substane medicamentoase sensibile la p, acid, ca de e(emplu: benzilpenicilina, insulina etc. =a acest ni"el e(ist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasi". b. )bsorb!ia din intestin &ntestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din tractul digesti", a"!nd o suprafa de apro(imati" 2JJ m9. p,-ul la acest ni"el este slab acid sau alcalin, "ariind %n urmtoarele limite: , p,$A,Q-@ %n duoden8 i @,5-Q %n .e.un i ileon. 6bsorbia la acest ni"el este influenat de di"eri factori, ca de e(emplu:
47
, , , , ,
produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie al substanei medicamentoase, e(cipieni utilizai etc. 8 factori anatomici, ca prezena "ilozitilor (%ntre 9J-AJ:cm9 8 factori fiziologici (p,, motilitate, sruri biliare etc. 8
circulaia sanguin local8 prezena alimentelor8 , particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase8 , prezena unor sisteme solubilizante (transport acti" etc. 0n general, la ni"elul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii de substane medicamentoase: , substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de e(emplu: efedrina, atropina etc.8 , substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i a"!nd suficient liposolubilitate. , substane cu structuri di"erse, asemntoare unor compui alimentari, ca de e(emplu: aminoacizi, "itamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de transfer specializat8 , ioni mono"aleni8 , ioni bi"aleni (%n proporie mai mic dec!t ionii mono"aleni 8 =a acest ni"el se absorb %n proporie redus :substane puternic disociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina , butilscopolamina, curarizantele etc. -e asemenea, se absorb %n cantiti mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de e(emplu: ftalilsulfatiazolul etc. =a ni"elul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer. A.3. )dministrarea medicamentelor pe cale rectal =ichidele biologice din aceast ca"itate au un p, de apro(imati" @,Q. 1alea rectal este utilizat at!t pentru tratamente topice (antihemoroidale, la(ati"e etc. , c!t i pentru tratamente sistemice. Formele farmaceutice administrate la acest ni"el sunt: supozitoare, clisme etc. -in rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu liposolubilitate bun, care trec %n procent de apro(imati" QJL prin "enele hemoroidale inferioare i mi.locii %n "ena ca"
4%
inferioar, e"it!nd %n acest mod primul pasa. hepatic. -ozele de substane medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt apro(imati" aceleai ca i la administrarea pe cale peroral. =a ni"elul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea, filtrarea i pinocitoza. 1alea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice %n urmtoarele situaii: , c!nd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosi"e pentru mucoasa gastric8 , %n caz de suferine gastrice e"idente8 , pentru substane medicamentoase inacti"ate digesti" (polipeptide 8 , c!nd calea peroral nu este utilizabil etc. )entru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de medicamente, ca de e(emplu: antiinflamatoare nesteriodiene (6&NS , antipiretice, analgezice, aminofilina etc. -eza"anta.ul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet a substanelor medicamentoase. A.$. )dministrarea medicamentelor prin inhala!ie 6dministrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop at!t tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, c!t i diferite tratamente sistemice. 6dministrarea la acest ni"el are a"anta.ul c mucoasa aparatului respirator este puternic "ascularizat, factor esenial mai ales pentru tratamente sistemice. )rin inhalaie se pot administra diferite forme, ca de e(emplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc. )ulmonar se absorb bine substane gazoase, "olatile, dar i alte substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa al"eolar este subire i are o suprafa total de apro(imati" 2JJ m9, factori care fa"orizeaz transferul rapid al substanelor medicamentoase %n spaiul intra"ascular. Sub form de aerosoli inhalatori se administreaz diferite substane, ca de e(emplu: antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc. )entru tratamente sistemice este important ca aerosolii s a.ung %n al"eolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib o anumit dimensiune.
4(
0n continuare se "a prezenta modul %n care penetreaz aerosolii %n diferite segmente ale tractului respirator %n funcie de dimensiunea fazei interne: - particulele cu diametrul mai mare de ;J Um se rein %n trahee8 - particulele cu diametrul %ntre 9J i ;J Um a.ung %n bronhii8 - particulele cu diametrul %ntre 2J i 9J Um a.ung %n bronhiole8 - particulele cu diametrul %ntre 5 i 2J Um a.ung %n canale al"eolare8 - particulele cu diametrul %ntre 2 i 5 Um a.ung %n al"eole pulmonare8 - particulele cu diametrul mai mic de 2 Um sunt e(pirate. A.,. )dministrarea topic pe mucoase 3i piele )rin administrarea pe epitelii se urmresc, %n special, efecte locale. 'otui, %n anumite situaii, folosind un e(cipient adec"at, se pot obine i efecte sistemice. =a acest ni"el se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de e(emplu: unguente, soluii apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. -iferena %ntre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. )rin piele se absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, %n funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. )rin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane medicamentoase: - antiinflamatoare nesteroidiene8 - hormoni estrogeni8 - nitrii etc. )rin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit pro"ocrii unei "asodilataii i mrirea %n acest mod a debitului sanguin local. )entru substanele hidrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora %n mediul intern fiind realizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc. , un rol important %n aceast direcie a"!nd gradul de fricionare a pielii. )rin administrarea medicamentelor pe mucoase (con.uncti"al, faringian, "aginal etc. se urmrete, %n general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii c!nd prin administrarea pe mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de e(emplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa nazal etc.
5)
6dministrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci c!nd epiteliile sunt lezate, obin!ndu-se %n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite reacii ad"erse. B. "i artificiale (administrarea parenteral 1ile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile naturale urmtoarele a"anta.e: - biodisponibilitate superioar8 - sunt utilizabile %n cazuri de urgene8 - se pot folosi c!nd calea peroral este neutilizabil (inter"enii chirurgicale, bolna"i %n com etc. 8 )e l!ng a"anta.ele menionate, administrarea parenteral are i c!te"a deza"anta.e, i anume: - administrarea necesit personal calificat8 - formele parenterale trebuie preparate %n condiii speciale8 - preparatele parenterale trebuie s %ndeplineasc anumite condiii pentru a fi administrate %n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc. 1ile parenterale pot fi %mprite %n dou grupe: - ci intra"asculare8 - i ci e(tra"asculare. B.1. "ile intra'asculare a. "alea intra'enoas #ste calea prin care %ntreaga cantitate de substan medicamentoas administrat a.unge direct %n circulaia sanguin, elimin!ndu-se prima etap farmacocinetic, i anume absorbia. 6ceast cale este utilizat c!nd este ne"oie de efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intra"enos sunt soluiile in.ectabile i soluiile perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii <:6. Nu se pot administra intra"enos: emulsii 6:<, suspensii, soluii uleioase, substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc "ital. / alt cerin legat de administrarea intra"enoas este c administrarea trebuie fcut lent. Formele farmaceutice parenterale trebuie s %ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie sterile, apirogene, s aib un p, c!t mai
51
apropiat de neutralitate i izotone atunci c!nd sunt condiionate %n cantiti mai mari dec!t 5 ml. 'oate aceste e(igene sunt mai mari la perfuzii datorit "olumului mare administrat la aceast form. -in spaiul intra"ascular, substana este diri.at %n dou direcii: - alte compartimente hidrice8 - sau este eliminat. Modul %n care descrete concentraia sanguin de substan medicamentoas dup administrarea intra"enoas este dat de urmtoarea ecuaie: 1$1J ( e-Bet 1J$-J:+d. 1J $ concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup administrare8 -J $ doza administrat8 +d $ "olumul de distribuie8 e $ baza logaritmului natural8 t $ timpul8 Be $ constanta de eliminare. b. "alea intraarterial 6ceast cale este utilizat foarte rar, i anume %n e(plorri funcionale, ca de e(emplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. 1alea intraarterial este o cale de referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase administrate %n acest mod este eliminat at!t primul pasa. hepatic, c!t i primul pasa. pulmonar. 6dministrarea intra-arterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial etc. B.2. "i extra'asculare a. 1alea subcutanat Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un p, cuprins %ntre 5-Q. 6bsorbia substanelor medicamentoase administrate %n acest mod este dependent de "ascularizaia zonei respecti"e. Moleculele de substan cu mas molecular relati" mai mic de ;.JJJ u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar peste 9J.JJJ u.a.m., se absorb prin "asele limfatice. )entru a mri "iteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit %l are hialuronidaza1 o enzim care lizeaz substana fundamental din esutul con.uncti".
52
1antitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i anume 2-9 ml. b. "alea intramuscular 6ceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii medicamentoase, i anume 5-2J ml. 6bsorbia este mai rapid, deoarece muchiul este mai puternic "ascularizat. &ntramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de e(emplu: - soluii apoase8 - soluii uleioase8 - emulsii8 - suspensii etc. 6dministrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat c!nd se urmrete obinerea unui efect retard, substana medicamentoas dizol"!ndu-se treptat (lent %n lichidul interstiial, de unde este "ehiculat %n s!nge. c. "ile intraseroase 6dministrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarticular etc. 0n continuare se "a prezenta %n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:
c.1. "alea intraperitoneal 6ceast cale se utilizeaz %n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal, administrarea de citoto(ice %n caz de tumori abdominale etc. c.2. "alea intraarticular Membrana sino"ial are absorbie redus, fapt pentru care, %n anumite situaii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant local. 1ondiiile pe care trebuie s le %ndeplineasc medicamentele administrate %n acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. &ntraarticular se administreaz: soluii, suspensii etc. d. "alea intrarahidian <tiliz!nd aceast cale, substanele sunt administrate %n lichidul cefalorahidian, lichid care este situat %ntre arahnoida i piamater.
53
6dministrarea subarahnoidian se face printre "ertebrele =9. - =5. Soluiile administrate intrarahidian trebuie s %ndeplineasc toate e(igenele care se impun formelor parenterale, plus alte c!te"a condiii speciale, dintre care amintim : s nu fie iritante etc. 6dministrarea medi-camentelor la acest ni"el se realizeaz %n cadrul anesteziei spinale. 3.3.1.,. *odaliti de transport ale substanelor medicamentoase 1n spaiul intravascular Substanele medicamentoase pot difuza din spaiul intra"ascular %n alte compartimente hidrice, un rol deosebit %n acest proces a"!ndu-l s!ngele. -up transferul substanelor medicamentoase de la locul administrrii %n spaul intra"ascular pot a"ea loc diferite interaciuni %ntre aceste substane, i anumite componente ale s!ngelui, cum ar fi proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit %l au albuminele. -atorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt "ehiculate %n spaiul intra"ascular sub dou forme, i anume: - forma liber nelegat, care este dizol"at %n plasm8 - i forma legat de proteine plasmatice sau %n unele cazuri de elemente figurate, i anume: de eritrocite etc. =egarea de proteinele plasmatice se face %n funcie de structura chimic a substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt %n general legturi chimice slabe, i anume: legturi polare, legturi Tan der Eaals etc. S-a constatat c de albumin se leag %n special substane cu caracter acid, cum ar fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc. )e proteinele plasmatice e(ist anumite situsuri de legare pe care pot concura mai multe substane medicamentoase. 0n legtur cu interaciunea substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice e(ist urmtoarele relaii: - cu c!t crete concentraia sanguin a substanei, cu at!t scade legarea plasmatic8 - cele dou forme de transport sunt %n echilibru8 - o legare plasmatic puternic crete timpul de %n.umtire8 - numai forma liber determin efect farmacodinamic8 - numai forma liber difuzeaz %n alte compartimente hidrice8
54
- pot e(ista interaciuni de deplasare, c!nd substane cu afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte substane8 - e(ist cazuri particulare de legare, i anume: la btr!ni, unde poate e(ista hipoalbuminemie, la copii unde legarea este mic, la bolna"i cu proteine plasmatice anormale, la gra"ide unde legarea este mare. 3.3.1.3. *odaliti de retardare a absorbiei 6bsorbia substanelor medicamentoase poate fi retardat prin urmtoarele modaliti: a.-relungirea ac!iunii locale prin administrare de "asoconstrictoare (e(. adrenalin la soluiile in.ectabile conin!nd anestezice locale (e(. lidocain , prelungind %n acest mod timpul de stagnare a substanelor la acest ni"el. b. )rin realizarea unui efect sistemic prelungit )entru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti: - utilizarea de forme la care sol"entul este ulei sau polimer hidrofil care cedeaz lent substana acti"8 - administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai substanei, acti"i numai dup hidroliz, dar care sunt con"enabili de administrat datorit a"anta.elor din punct de "edere farmacocinetic8 - administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii8
, administrarea de forme cu eliberare modificat #forme cu eliberare repetat+ forme cu eliberare pro!ramat+ sisteme terapeutice etc.'. 3.3.2. Distribuia 8Difu-iunea:
3.3.2.1. Definiie -istribuia este procesul prin care substanele medicamentoase sunt transferate din compartimentul central %n alte compartimente periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de e(emplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular etc. -istribuia este dependent de anumii factori, i anume: substana medicamentoas (structur chimic, doz, metabolizare, coeficient de partiie, eliminare etc. , c!t i de organism (afinitate fa de proteinele tisulare, "ascularizaie, coninut %n lipide etc. . 3.3.2.2. >omponentele mediului intern al organismului
55
Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente hidrice: , spaiul intra"ascular8 , spaiul interstiial8 spaiul intracelular. 1omponentele hidrice sunt separate %ntre ele de membrane biologice semipermeabile. 6pa circul %ntre spaiile hidrice separate de membrane semipermeabile %n funcie de anumite condiii %n dublu sens, %ntre compartimente e(ist!nd un echilibru dinamic. -istribuia medicamentelor este dependent de anumii factori care, la r!ndul lor, determin "olumul aparent de distribuie i care este o constant specific fiecrei substane medicamentoase. +olumul de distribuie este egal cu raportul %ntre doza de substan medicamentoas administrat pe Vg.corp i concentraia plasmatic a substanei medicamentoase e(primat %n mg:l. 6ceast afirmaie poate fi e(primat prin urmtoarea relaie: +dL$H-:1oI(2JJ, %n care : +d$"olum de distribuie8 -$doza de substan medicamentoas administrat e(primat %n mg:Vg corp8 1J$concentraia plasmatic a substanei medicamentoase e(primat %n mg:litru. 0n funcie de compartimentele %n care este distribuit substana medicamentoas, a"em urmtoarele "alori ale "olumului de distribuie: - +d$ apro(.; litri, c!nd substana medicamentoas se distribuie numai intra"ascular8 , +d$ apro(.29 litri, c!nd substana medicamentoas se distribuie intra"ascular i interstiial8 , +d$ apro(.A9 litri,c!nd substana medicamentoas se distribuie intra"ascular, interstiial i intracelular. 3.3.2.3. *odaliti de difu-iune prin membranele biologice -ifuziunea prin membrane biologice este, %n general, identic, diferene e(ist!nd %n funcie de tipul membranei. 0n continuare se "a prezenta succint modul %n care are loc difuziunea prin diferite tipuri de membrane semipermeabile, i anume: a. *ifuziunea prin peretele capilarelor sanguine
56
-in spaiul intra"ascular substanele medicamentoase a.ung %n lichidul interstiial prin tra"ersarea peretelui capilar. )rin membranele capilarelor, apa i electroliii cu molecule mici trec uor. )rin spaiile intercelulare ale membranei(pori pot trece uor substane cu greutate molecular relati" de p!n la 4J.JJJ, prin mecanismul de ultrafiltrare. #ndoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transportul diferitelor gaze, ca de e(emplu: O2, CO2 i al unor substane nutriti-"e, ca de e(emplu: glucoz, "itamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de e(emplu: aminoacizi, acizi grai, calciu etc. Substanele liposolubile tra"erseaz pereii capilarelor cu o "itez dependent de coeficientul de partiie. 'ransferul unor substane se poate realiza numai prin mecanisme biochimice, care presupun un cost energetic. Moleculele polare pot tra"ersa aceast barier utiliz!nd mecanisme de transport acti"e specifice unor compui endogeni sau alimentari, ca de e(emplu: glucoz, aminoacizi etc. b. *ifuziunea prin bariera hematocefalic )rin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i slab ionizate. Meningele inflamat este mai permeabil pentru diferite substane dec!t %n stare normal. Substanele polare pot tra"ersa aceast membran doar prin sisteme de transport acti"e specifice. 1reierul dispune de mecanisme prin care compuii polari sunt eliminai %n plasm prin bariera creier-s!nge. Fariera hematocefalic este realizat de celulele gliale (ne"roglii , situate %ntre capilarele sanguine i neuroni, care au rol de protecie i nutriie a neuronilor c. *ifuziunea prin bariera hematoplacentar )lacenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecional i anume: de la mam la ft, nu i %n sens in"ers. &n afar de aceast stare fiziologic, ftul nu are sisteme enzimatice dez"oltate care s-i permit s se debalaseze de substane ionizate sau de anumii metabolii, fapt pentru care medicaia la gra"ide presupune anumite restricii. Fariera hematoplacentar este reprezentat de o membran semipermeabil lipidic cu pori largi care permite transferul unor substane medicamentoase de la mam la ft, a.ung!ndu-se ca, %n funcie de anumite condiii, substane e(istente %n organismul mamei s ating ni"eluri tisulare mari la ft i cu posibile efecte to(ice. )rin
57
aceast barier trec uor compui liposolubili i nedisociabili, substane grase nedizol"ate %n s!nge etc. 0n general, prin placent trec substane uor acide sau slab acide, cu un pBaKA,;, i substane slab bazice, cu pBaMQ,5. d. *ifuziunea prin membrana celular Substanele medicamentoase pot a.unge din spaiul e(tracelular %n spaiul intracelular prin strbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei straturi: , proteic %n e(terior8 , lipidic %n mi.locul membranei8 - i proteic %n interior. )rin membranele celulare pot difuza uor medicamente cu coeficient de liposolubilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. )entru ioni, permeabilitatea este posibil numai %n anumite situaii. 'ransferul din spaiul e(tracelular %n intracelular se poate realiza %n dou moduri: transport pasi" i transport acti". e. *ifuziunea prin capilarele ficatului )ermeabilitatea capilarelor difer %n funcie de organ, contribuind astfel la o repartizare inegal a medicamentului %n diferite organe, esuturi, sisteme etc. 1apilarele ficatului sunt foarte permeabile, fapt care uureaz schimbul de substane %ntre celulele hepatice i s!nge.
f. *ifuziunea prin capilarele glomerulare 1apilarele glomerulare sunt pre"zute cu pori largi, care permit trecerea %n urina primar din spaiul intra"ascular a unor molecule a"!nd greutate molecular relati" de p!n la 5J JJJ u.a.m. 3.3.2.$. .ipuri de distribuie a substanelor medicamentoase 1n esuturi 0n organismul uman e(ist urmtoarele tipuri de distribuie: a. *istribu!ie uniform 1!nd substanele medicamentoase se distribuie uniform %n organism, organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-un singur compartiment (model farmacocinetic monocompartimentat . -intre substanele care se distribuie %n acest mod amintim: alcoolul, narcoticele generale etc.
5%
b. *istribu!ie neuniform <nele substane medicamentoase se distribuie %n procent mai mare %n anumite organe, ca de e(emplu: , iodul %n tiroid8 , 1a9? i ionul fosfat %n oase etc.8 c. *istribu!ia mixt <nele substane se distribuie iniial neuniform (%n S.N.1. , dup care sunt redistribuite %n tot organismul, ca de e(emplu: tiobarbituricele. 3.3.2.,. "actori care influenea- distribuia -istribuia medicamentelor %n esuturi este dependent de urmtoarele categorii de factori: a. Factori dependen!i de substan!a medicamentoas 0n aceast categorie intr urmtorii factori: - structura chimic care determin proprietile chimice ale substanei medicamentoase8 - liposolubilitatea8 - gradul de disociere (pBa 8 - greutatea molecular8 - starea de agregare a substanei8 - doza administrat8 - "iteza absorbiei8 - "iteza metabolizrii8 - "iteza eliminrii etc. b. Factori dependen!i de legarea substan!elor medicamentoase de proteinele plasmatice 6cest factor limiteaz micarea medicamentelor %n compartimentele hidrice %n urmtoarele situaii: , c!nd legarea plasmatic este %n procent mai mare dec!t QJL (fenilbutazon, anticoagulante cumarinice etc. 8 , c!nd medicamentul se acumuleaz %n cantiti mari %n plasm, a"!nd o distribuie limitat8 Substanele medicamentoase %n form legat nu pot difuza %n alte teritorii, nu pot filtra glomerular i nu se elimin renal. 1hiar %n condiii de legare puternic, echilibrul este re"ersibil, iar forma liber poate difuza %n anumite condiii. =a unele substane medicamentoase
5(
(fenilbutazon , la doze uzuale terapeutice se realizeaz concentraii plasmatice aproape de saturare, substana persist!nd %n plasm c!te"a zile. =a doze superioare dozelor terapeutice, c!nd este depit capacitatea de legare plasmatic, crete concentraia formei libere care poate difuza %n esuturi i care se poate elimina %n c!te"a ore. =a acest ni"el al legrii substanelor medicamentoase de proteine plasmatice, pot a"ea loc interaciunile de deplasare a unor substane cu afinitate mai mic fa de proteinele plasmatice, de ctre substanele cu afinitate mai mare fa de aceste proteine. c. Factori dependen!i de !esuturi 0n aceast categorie de factori amintim: , "ascularizaia, care determin diferene de concentraie %ntre diferite organe sau esuturi8 , coninutul %n lipide al esuturilor respecti"e8 , p,-ul compartimentelor hidrice8 , afinitate pentru proteinele tisulare8 , difuziunea specific a diferitelor membrane care separ compartimentele hidrice. 3.3.2.3. >ircuitul enterohepatic 0n distribuia medicamentelor %n organism un loc special %l ocup reinerea acestora %n ficat, dup care pot fi eliminate biliar. -up transferul substanelor medicamentoase %n bil, acestea sunt e(cretate biliar, a.ung!nd %n intestin, de unde pot urma dou trasee diferite: , eliminarea prin scaun8 , reabsorbie intestinal8 , readucerea substanei %n circulaia sistemic (circuitul enterohepatic al substanei respecti"e 3.3.2.4. >ircuitul enterogastric 0n cadrul acestui circuit, substanele medicamentoase bazice care nu sunt ionizate la p,-ul sanguin tra"erseaz mucoasa gastric a.ung!nd %n stomac, unde la p, acid disociaz puternic. 1ontinu!nd traseul %n tractul digesti" inferior, aceste substane trec din nou %n form neionizat la p,-ul uor alcalin din intestinal subire, form uor absorbabil la acest ni"el, %n acest mod realiz!ndu-se circuitul enterogastric. 3.3.2.5. "i+area medicamentelor 1n esuturi
6)
=a ni"elul esuturilor, substanele medicamentoase se pot fi(a %n dou moduri, i anume: , re"ersibil (ma.oritatea substanelor 8 , ire"ersibil (azotatul de argint 8 =a ni"elul esuturilor pot e(ista, dependent de tipul substanelor endogene tisulare de care se leag substana medicamentoas, trei modaliti de legare, i anume: a. &egarea de proteinele tisulare =egarea la acest ni"el se realizeaz %n funcie de afinitatea substanelor medicamentoase fa de structurile endogene amintite. -ac legarea substanei este re"ersibil, forma legat poate funciona ca un depozit care elibereaz treptat substana medicamentoas. b. Fixarea substan!elor medicamentoase pe receptori 0n urma legrii substanelor medicamentoase pe receptori rezult structuri care pot s determine un efect farmacodinamic sau s blocheze apariia efectului farmacodinamic. c. $tocarea medicamentelor /n !esuturi #(ist medicamente care se acumuleaz %n anumite esuturi, ca de e(emplu: , medicamentele lipofile %n esutul adipos8 , calciu %n oase etc.
3.3.3. *etaboli-area medicamentelor 1n organism

3.3.3.1. Definiie. Generaliti Metabolizarea substanelor medicamentoase este, %n general, operaia de deto(ifiere prin care organismul transform aceste substane %n metabolii ca urmare a unor reacii biochimice. 1ompuii rezultai pot fi inacti"i farmacodinamic sau cu o alt aciune diferit fa de substana iniial, dar care prezint o hidrosolubilitate mrit, factor important pentru eliminarea pe cale renal. 6bsorbia substanelor %n organism este realizat pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofiliei. >in!nd cont de aceast afirmaie, %n organism, dup absorbia unei substane medicamentoase, se creeaz premisele necesare pentru a opri difuzia substanei %n alte compartimente hidrice i totodat de a-i grbi
61
eliminarea pe cale renal. )rocesul metabolic prin care se realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofile %n molecula farmaconului. Sunt situaii %n care metabolizarea este urmrit din start (cazul pro-drugurilor , c!nd se administreaz medicamente inacti"e din punct de "edere terapeutic, sub form de esteri etc., dar care de"in acti"e %n urma metabolizrii. -in cele afirmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu predilecie substanele cu liposolubilitate ridicat. 3.3.3.2. Importana cunoa)terii biotransformrilor substanelor medicamentoase 1n organism 1unoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor medicamentoase %n organism este important din urmtoarele puncte de "edere: , este util din punct de "edere farmacoterapic8 , prezint importan farmacografic pentru stabilirea cii de administrare, ritmului de administrare etc.8 , i de asemenea prezint importana din punct de "edere farmacocinetic i farmacodinamic etc. 3.3.3.3. Diferene e+istente 1ntre diferite substane medica0 mentoase privind metaboli-area -in punct de "edere a metabolizrii e(ist diferite categorii de medicamente: a. %edicamente care sunt inacti'ate total sau par!ial Substanele medicamentoase din aceast categorie %i pierd parial sau total efectul farmacodinamic %n urma metabolizrii. 6ceste substane sunt transformate %n compui cu liposolubilitate mai mic i uor eliminabili pe cale renal sub form de glucuroncon.ugai. b. %edicamente care sunt transformate /n metaboli!i toxici1 ca de e(emplu: , petidina %n norpetidin (compus to(ic 8 c. %edicamente care sunt biotrasformate /n medicamente cu alt efect terapeutic, ca de e(emplu: fenilbutazona (medicament antiinflamator , este transformat %n urma metabolizrii %n doi metabolii, din care metabolitul doi are efect uricozuric . d. %edicamente care /n urma metabolizrii sunt bioacti'ate, ca de e(emplu:
62
diazepamul este metabolizat %n o(azepam8 , bromhe(inul este metabolizat %n ambro(ol8 , fenacetina este metabolizat %n paracetamol etc. =a unele medicamente s-a trecut, %n urma cunoaterii metaboliilor rezultai, la fabricarea pe cale industrial a diferitelor forme farmaceutice conin!nd aceti metabolii, ca de e(emplu: paracetamolul, %n locul fenacetinei, care este din ce %n ce mai puin utilizat. e. %edicamente care se transform /n metaboli!i acti'i cu alt profil farmacocinetic, ca de e(emplu: diazepamul se transform %n nordazepam, care are timp de %n.umtire mai lung, prelungind sau mrind astfel efectele ad"erse. f. $ubstan!e inacti'e farmacodinamic care /n urma metabolizrii de'in acti'e (pro-druguri , ca de e(emplu: enalaprilul se transform %n enalaprilat. g. %edicamente care se elimin neschimbate1 ca de e(emplu: eter, penicilin etc. 3.3.3.$. =ocul 1n care se desf)oar biotransformrile substanelor medicamentoase -in acest punct de "edere a"em diferite categorii de substane medicamentoase, ca de e(emplu: a. $ubstan!e care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de e(emplu: , neutralizante ale p,-ului gastric (bicarbonat de sodiu 8 , trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influena lipazei pancreatice se transform %n acid ricinoleic, a"!nd efect purgati"8 , sulfasalazina se transform %n sulfapiridin (metabolit to(ic i mesalazin (acid 5 aminosalicilic . <nele substane nu se administreaz digesti", deoarece produii de metabolizare rezultai sunt inacti"i farmacodinamic, ca de e(emplu: penicilina D etc. #(ist medicamente care pun %n libertate substana medicamentoas acti" numai dup hidroliz, ca de e(emplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicin etc.
63
s4nge
b. $ubstan!e medicamentoase care sunt biotransformate /n =a acest ni"el sunt metabolizate diferite substane, dintre care amintim urmtoarele: , procaina, care %n urma hidrolizei se transform %n acid paraaminobenzoic i dietilaminoetanol. c. $ubstan!e medicamentoase care se transform /n !esuturi (ficat, rinichi etc. Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din organism este. =a acest ni"el, metabolizarea este realizat de dou tipuri de enzime: , enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri diferite i a"!nd specificitate de substrat redus8 , enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de substrat %nalt. d. $ubstan!e medicamentoase transformate la locul de ac!iune, ca de e(emplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminoo(idaz (M6/ i catecolortometiltransferaza (1/M' etc. e. $ubstan!e medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare1 ca de e(emplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la ni"el renal. 3.3.3.,. .ipuri de reacii 1nt%lnite 1n ca-ul biotransformrilor 7eaciile de metabolizare decurg %n general %n dou faze, i anume: a. >eac!ii ale stadiului : 0n aceast grup sunt %ncadrate reaciile de o(idare, hidroliz, reducere, reacii prin care crete polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial. b. >eac!ii ale stadiului :: 0n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt con.ugai cu diferite substanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reacia respecti" fiind numit glucuronocon.ugare, glicinocon.ugare, glutationcon.ugare. 0n urma reaciilor stadiului && rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu capacitate redus de a tra"ersa membranele biologice, dar care se elimin renal.
64
3.3.3.3. "actori cu rol important 1n metaboli-area medicamentelor -iferii factori pot influena %n mod difereniat metabolizarea substanelor medicamentoase. -intre aceti factori amintim: a. $tructura chimic 6re rol important %n biotransformri, at!t din punct de "edere al nucleului, c!t i din punct de "edere al substituenilor grefai pe nucleul de baz. <neori chiar substane cu acelai nucleu de baz pot fi metabolizate de enzime diferite, ca de e(emplu: , cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina sunt metabolizate at!t de monoaminoo(idaz (M6/ , c!t i de ctre catecolortometiltransferaz (1/M' 8 b. $pecia <nele medicamente sunt to(ice la anumite specii, %n schimb sunt lipsite de to(icitate la altele, i anume: - iepurii sunt rezisteni la atropin datorit e(istenei la aceast specie a unei enzime numit atropinesteraza, enzim care lipsete la om. -atorit acestor diferene din punct de "edere al sistemelor enzimatice, e(ist diferene %ntre efectele farmacodinamice obser"ate la animalele de e(perien, comparati" cu efectele rezultate la om. c. $exul =a femei, metabolizarea unor medicamente are loc diferit comparati" cu brbaii, ca de e(emplu: , barbituricele se metabolizeaz mai lent la femei dec!t la brbai, moti" pentru care efectele sunt mai puternice c!nd aceste medicamente sunt administrate %n doze similare la femei. d. $tarea fiziopatologic #fectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolna"i care au tulburri de somn (hiposomnii , comparati" cu persoane sntoase. 0n anumite stri fiziologice, ca: gra"iditatea, lactaia, datorit ni"elurilor crescute de hormoni estrogeni, poate fi influenat metabolizarea altor medicamente prin con.ugare, datorit competiiei pe acelai situs de legare. 0n diferite stri patologice, cum sunt: ciroza, insuficiena cardiac rezult un flu( sanguinic hepatic (principalul organ epurator sczut, cu consecine asupra metabolizrii diferitelor substane medicamentoase. e. 64rsta
65
)ersoanele de "!rste e(treme (copii, btr!ni sunt mai sensibile la efectul mrit a diferitelor medicamente, efect rezultat %n urma supradozrii, datorit metabolizrii reduse a acestor substane. Scderea biotransformrilor la aceste categorii de "!rst poate a"ea diferite cauze, ca de e(emplu: , insuficien enzimatic la copii8 , reducerea capacitii de metabolizare la "!rstnici etc. f. -erioada de nictemer Metabolizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada din zi %n care sunt administrate, fiind mai intens %n anumite ore ale zilei. g. +xisten!a unor interac!iuni medicamentoase 6numite medicamente pot influena metabolizarea altor medicamente prin urmtoarele mecanisme: g... :nduc!ie enzimatic <nele medicamente, ca de e(emplu: fenobarbitalul, fenitoina etc., cresc metabolizarea altor medicamente prin creterea procentului de enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane. g.2. :nhibi!ie enzimatic Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt: .osamicin etc., scad metabolizarea altor medicamente, ca de e(emplu teofilina, prin scderea procentului de enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane. g.2. )utoinduc!ie enzimatic )rin acest mecanism, unele medicamente grbesc propria lor metabolizare . >eacti'itatea indi'idual )acieni diferii pot reaciona %n mod specific la administrarea unor medicamente. -atorit acestui moti", este important ca tratamentul s fie indi"idualizat. 3.3.3.4. .ipuri de biotransformri catali-ate de garnitura micro-omial #nzimele microzomiale se gsesc mai ales %n ficat, fiind localizate %n reticulul endoplasmatic neted, %n nucleu, %n corticosuprarenal, %n mucoasa intestinal etc. 6cti"itatea de substrat a acestor enzime este nespecific, adapt!ndu-se cu mare plasticitate la metabolizarea
66
diferitelor structuri. 6cest tip de enzime pot produce transformri at!t ale stadiului & (o(idri, reduceri, hidrolize etc. , c!t i transformri ale stadiului && (con.ugri . 7eaciile de o(idare foarte frec"ente se realizeaz prin intermediului citocromului )A5J, care se gsete %n principal la ni"elul hepatocitului. 1itocromul )A5J este o hemoprotein care formeaz un comple( ternar cu substratul endogen sau e(ogen i o(igen. )entru o(idarea substanelor medicamentoase este ne"oie de: o(igen, N6-), (ca surs de electroni i un sistem enzimatic microzomial dependent de citocromul )A5J. -enumirea citocromului )A5J deri" de la ma(imul de absorbie al acestor enzime dup tratarea acestora cu o(id de carbon (1/ . 1itocromul )A5J reprezint o familie de izoenzime capabile s metabolizeze foarte multe substane medicamentoase. #nzimele acestui citocrom sunt %mprite %n familii, subfamilii, care difer prin anumite sec"ene de aminoacizi. Structura general a acestor enzime cuprinde 2JA resturi de aminoacizi i o grupare prostetic (hemul . 1onform con"eniilor internaionale, pentru acest citocrom se utilizeaz urmtoarea abre"iere ("?- , care este urmat de: , o cifr arab, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel puin AJ de aminoacizi %n comun 8 , o liter (ma.uscul , care reprezint subfamilia (aceasta cuprinde izoenzime care au cel puin 55 de aminoacizi %n comun 8 , o cifr arab, care indi"idualizeaz diferitele enzime. 1a de e(emplu: 1W)964. /(idarea diferitelor medicamente poate fi prezentat prescurtat prin urmtoarea relaie: $% < ( @)*-5 < 5<, < /9 $% A5 < @)*-< < 52A
SM $ substan medicamentoas8 A. >eac!ii metabolice ale stadiului : catalizate de enzime microzomiale A.1. >eac!ii de oxidare #nzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de o(idare ale stadiului &, i anume:
67
a. 5idroxilarea alifatic 0n cazul medicamentelor a"!nd %n structura lor catene alchilice, principala modalitate de biotransformare este hidro(ilarea, iar %n urma acestui proces rezult alcooli primari sau secundari. ,idro(ilarea alifatic se desfoar dup urmtoarea schem general: >5 > A5 0n continuare, aceti metabolii pot s fie transformai prin o(idare %n aldehide, respecti" cetone. 1a e(emple de hidro(ilare alifatic prezentm biotransformarea hepatic a tolbutamidei:
H/I 1,;-(1,9 ;-N,-1(/ -N,-S/9-14,A-1,; 1,;-(1,9 ;-N,-1(/ -N,-S/9-14,A-1,9-/,
'olbutamida
,idro(itolbutamida
b. 5idroxilarea aromatic 6cest tip de o(idare este frec"ent %nt!lnit %n cadrul biotransformrilor biochimice. ,idro(ilarea aromatic se desfoar dup urmtoarea schem general: )r 5 )r A5 1!nd gruparea aromatic este substituit, o(idarea are loc ma.oritar %n poziia para1 ca e(emplu prezentm metabolizarea fenobarbitalului prin hidro(ilare aromatic, %n urma acestei o(idri rezult!nd para-hidro(ifenobarbital.
H N O N H O O H CH2 CH3 O N H O N O CH2 CH3
OH
Fenobarbital
para-hidroxi-fenobarbital
Figura nr.2... 5idroxilarea aromatic a fenobarbitalului -ac %n structura moleculei e(ist i alte nuclee aromatice, hidro(ilarea poate a"ea loc la fiecare din aceste nuclee, obin!ndu-se mai muli metabolii %n urma biotransformrii, ca de e(emplu: la diclofenac. =a substane medicamentoase %n a cror structur e(ist at!t nucleu aromatic, c!t i diferii substitueni alchili, pot e(ista dou ci de
6%
metabolizare: o(idarea alifatic a catenei laterale i o(idarea la ni"elul nucleului aromatic, ca e(emplu: metabolizarea fenilbutazonei: c. *ezaminarea oxidati' 0n urma dezaminrii o(idati"e se obin aldehide sau cetone. 6cest proces are loc conform urmtoarei reacii generale: 7 P 1,(N,9 P 1,;
R C
Amin primar o$idare i dezaminare
(-N,; Figura nr.2.2. *ezaminarea oxidati'
CH3
O ceton
0n continuare se "a prezenta modul %n care este realizat acest proces %n cazul amfetaminei i anume: , amfetamina prin dezaminare o(idati" este transformat %n fenilaceton8 , iar fenilacetona prin o(idare este transformat %n acid fenilacetic
CH2 CH CH3 NH2
H2C C O
CH3
CH2 COOH
amfetamina
fenilacetona
acid fenilacetic
Figura nr. 2.2. %etabolizarea amfetaminei prin dezaminare d. A-dezalchilarea oxidati' a eterilor 6cest tip de o(idare decurge dup urmtoarea schem general: > A "52 [> A "52 A5] > A5 < 5"5A eter intermediar alcool (fenol, formaldehid
6(
1a urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte farmacodinamice superioare substanelor medicamentoase iniiale, ca de e(emplu: , transformarea fenacetinei %n paracetamol8
OC2H5
OH
deetilare
NH C CH3 O
fenacetina
paracetamol acetaminofen
NH C CH3 O
Figura nr.2.7. ;ransformarea fenacetinei /n paracetamol prin deetilare e. @-dezalchilarea oxidati' a aminelor secundare 3i ter!iare 6cest tip de o(idare are loc prin formarea unui comple( intermediar care are o grupare hidro(il legat de gruparea alifatic grefat la atomul de azot, dup care rezult amina primar %n urma eliminrii formaldehidei. N-dezalchilarea o(idati" a aminelor secundare i teriare are loc dup urmtoarea schem general: > @5 "52
amin formaldehid secundar
[> @5 "52 A5]

intermediar
> @52 <

amin primar
5"5A
0n urma acestui tip de o(idare se pot obine metabolii acti"i din punct de "edere biologic, ca de e(emplu la biotransformarea imipraminei %n desipramin. #(ist o(idri de acest tip prin care se obin metabolii cu o to(icitate mai mare dec!t produsul iniial administrat, ca de e(emplu: prin metabolizarea petidinei %n norpetidin, care este un produs neuroto(ic, produc!nd stimulare cerebral e(cesi". #(ist situaii c!nd prin metabolizare de acest tip rezult mai multe tipuri de metabolii %n urma unor o(idri repetate, ca de
7)
e(emplu: prin metabolizarea diazepamului se formeaz: nordazepam, o(azepam etc. f. @-oxidarea aminelor ter!iare 6ceste reacii o(idati"e sunt tipice aminelor teriare, %n urma reaciei obin!ndu-se N-o(idul corespunztor aminei respecti"e. 7eacia de desfoar dup urmtoarea schem general: R R
2
R N
3
R N R N-oxid
3
amin tertiar
o$idare
Figura nr.2.8. @-oxidarea aminelor ter!iare &mipramina poate suferi pe l!ng reacia de o(idare prezentat anterior, rezult!nd demetilare i o reacie o(idati" de tipul N-o(idare. . $ (sulf, oxidarea deri'a!ilor tiolici )rin acest tip de o(idare crete gradul de o(idare a atomului de sulf i implicit crete polaritatea moleculei substanei medicamentoase respecti"e. 6ceast reacie de desfoar dup urmtoarea schem general: oxidare . 2 > $> >. - $ >2 deri'at tiolic A sulfoxid 0n continuare "om prezenta o(idarea clorpromazinei, obin!nduse sulfo(idul corespunztor:
71
CH2 CH2 CH2 N N S
CH2 CH2 CH2 N N S O CH3 CH3
CH3 CH3
Cl
Cl
Figura nr.2.B. $ulf-oxidarea clorpromazinei 0n procesul de metabolizare, ma.oritatea compuilor care conin sulf, sufer un proces prin care atomul de sulf este %nlocuit cu un atom de o(igen. Metaboliii o(igenai corespunztori pot rezulta prin transformarea unui compus lipsit de efect farmacodinamic %ntr-un compus farmacologic acti", ca de e(emplu: transformarea parationului %n parao(on. <neori poate rezulta creterea efectul farmacodinamic la produsul de metabolizare, ca de e(emplu: biotransformarea tiopentalului %n pentobarbital. A.2. >eac!ii de reducere =a ni"elul enzimelor microzomiale, %n afara reaciilor de o(idare se %nt!lnesc i alte tipuri de biotransformri, ca de e(emplu: reacii de reducere. 0n continuare se "or prezenta c!te"a reacii de acest tip: a. >eac!ia de azoreducere )rintr-o reacie de azoreducere s-a transformat prontosilul rou %n sulfanilamid, de ctre -omagV, a.ung!ndu-se %n acest mod la descoperirea unor substane cu efect antimicrobian. Sulfanilamida este capul de serie al clasei sulfamidelor. b. >eac!ii de nitroreducere )rin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult metabolii la care gruparea nitro este transformat %n amin primar. / astfel de biotransformare este metabolizarea nitrazepamului prin nitroreducere. &n continuare se "a prezenta schematic reacia de nitroreducere. 7-N/9 nitroreducere 7-N,98 c. >eac!ii de cetoreducere )rin reacii de acest tip, o grupare cetonic este transformat %n urma reducerii %n grupare alcoolic. 1a e(emplu de cetoreducere se "a prezenta transformarea corticosteriozilor care au %n poziia 22 a
72
nucleului ciclopentanperhidrofenantrenic o grupare cetonic i care %n urma acestui tip de reacie este transformat %n deri"atul hidro(ilat corespunztor, rezult!nd astfel o cretere a efectului farmacodinamic.
CH2 OH O H3C
2 3 1 2 3 11
H3C
13
C O OH HO H3C
1 11
CH2 OH H3C
47
C O OH
13
O cortizon
hidrocortizon
Figura nr.2.C. ;ransformarea cortizonului /n hidrocortizon prin reac!ia de cetoreducere. =a bolna"ii cu funcie hepatic deficitar, reacia de cetoreducere se desfoar cu dificultate, fapt care impune administrarea deri"ailor 22-hidro(ilai corespunztori. B. Biotransformri ale stadiului ::1 catalizate de enzimele microzomiale hepatice Fiotransformrile stadiului && sunt: glucuron-con.ugarea, glutation-con.ugarea, sulfuron-con.ugarea etc. -intre aceste tipuri de biotransformri specifice enzimelor microzomiale sunt glucuroncon.ugrile: a. >eac!ii metabolice de glucuron-con9ugare Dlucuron-con.ugarea este biotransformarea prin care se obin metabolii mai hidrosolubili i mai uor eliminabili renal. Metaboliii rezultai %n urma acestui tip de biotransformari au legturi de tip: esteri sau eteri. )rin glucuron-con.ugare sunt metabolizai i compui endogeni, ca de e(emplu: bilirubina, hormonii steroizi, deri"ai ai colesterolului etc. 7eacia de glucuron-con.ugare este consumatoare de energie, fapt ce impune o acti"are prealabil.
73
Forma acti" a glucuronil-transferazei hepatice este: <-)glucuronil-transferaza. )entru acti"are au loc urmtoarele procese biochimice: # . - < D;D*- # < - D*--#D*- #) < 2@)*5 *ehidrogenaz D*- glucuronilD*- #) < %ed A5 transferaz <-) $ uridin difosfat8 <') $ <ridin trifosfat8 D P 2 P ) $ glucoz 2-fosfat. )rocesului de glucuron-con.ugare %i sunt supuse o serie de substane medicamentoase, ca de e(emplu: diazepam, acid salicilic, morfin, paracetamol, cloramfenicol. / problem aparte o ridic substanele medicamentoase (metabolizate %n stadiul doi %n acest mod care sunt administrate la nou-nscut, deoarece la aceast categorie de "!rst <-)-glucuronil transferaza se gsete %n cantiti foarte mici. -in acest moti", cloramfenicolul este contraindicat la nou-nscut, deoarece %n aceast deficien enzimatic antibioticul poate declana sindromul cenuiu, suferin cu risc letal. 0n continuare se "or prezenta biotransformarea prin glucuron-con.ugare, a acidului salicilic. COOH %ed A #) < D*-
D*- # < 2@)*<
COOH
COOH O
OH
HO
H H HO H
H OH
HO
acid salicilic
glucuronidul acidului salicilic
Figura nr. 2.E. %etabolizarea prin glucuron-con9ugare a acidului salicilic [27];
74
3.3.3.5. .ipuri de biotransformri catali-ate de garnitura en-imatic nemicro-omial #nzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metabolismului intermediar (ciclul Brebs i inter"in %n degradrile substanelor medicamentoase hidrosolubile i a celor care conin structuri asemntoare compuilor fiziologici. 6cest tip de enzime se gsesc rsp!ndite %n mod liber %n plasm, ficat sau %n alte esuturi. A. ;ipuri de reac!ii ale stadiului :1 catalizate de enzimele nemicrozomiale A.1. >eac!ii de oxidare a. Axidarea alcoolilor 3i aldehidelor =a ni"elul hepatocitului, o(idarea alcoolilor are loc %n dou faze p!n la aldehid, dup care continu p!n la acid carbo(ilic. 0n continuare se "a prezenta o(idarea la acest ni"el a alcoolului etilic.
1,;-1,9-/, 1,;-1,$/ 1,;-1//,
alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acetic
acid
b. Axidarea monoaminelor Monoaminele endogene, ca de e(emplu: serotonina, noradrenalina, adrenalina sunt biotransformate prin dezaminare o(idati". 0n continuare se "a prezenta schematic metabolizarea monoaminelor biogene prin aceast modalitate:
7-1,9-1,9-N,9 dezaminare o(idati" (M6/ (-N,;
7-1,9-1//,
Figura nr.2.0. %etabolizarea aminelor biogene 0n afar de aceast tip de biotransformare enzimatic aminele biogene mai pot fi transformate i %n prezena unei alte enzime, cum este: catecolortometiltransferaza (1/M' . c. Axidarea purinelor
75
Nucleul purinic este %nt!lnit %n nucleul a numeroi compui endogeni, cum sunt bazele purinice, care sunt componente ale materialului genetic etc. 0n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i %n alte substane de origine e(ogen, cum sunt: cofeina, teofilina, teobromina etc. /(idarea purinelor are loc %n urma demetilrii urmat de o(idare. &n cazul cofeinei se obine prin demetilare 2- metil(antina care apoi este o(idat sub influena (antino(idazei %n acid 2N-metiluric. A.2. >eac!ii de hidroliz #(ist numeroase substane medicamentoase sub form de esteri, care %n organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de e(emplu: acidul salicilic, procaina, palmitatul de cloramfenicol etc. 0n continuare se "or prezenta c!te"a dintre aceste tipuri de hidroliz: ,//1-14,A-//1-1,; 6cid acetilsalicilic ,//1-14,A-/, 6cid salicilic
hidroliz enzimatic
Figura nr. 2..F.
5idroliza acidului acetilsalicilic
<neori, se utilizeaz sub form de esteri (pro-druguri substane medicamentoase care neesterificate au gust neplcut. )rin esterificare, se corecteaz caracterele organoleptice ale acestor medicamente, iar dup absorbie sau la ni"el intestinal are loc hidroliza acestor substane, eliber!nd substana acti". / astfel de substan utilizat sub form de esteri, pe baza acestor considerente, este palmitatul de cloramfenicol. #(ist substane care sunt utilizate sub form esterificat cu scopul de a realiza un efect retard, substana medicamentoas acti" eliber!nduse lent prin hidroliza esterului respecti", ca de e(emplu: undecaonat de testosteron, decaonat de flupenti(ol etc #(ist substane care sunt metabolizate sub influena esterazelor %n s!nge, ceea ce e(plic durata de aciune scurt a acestor substane medicamentoase, ca de e(emplu: procaina, su(ametoniu etc. b. 5idroliza amidelor Substanele medicamentoase cu structur amidic, cum sunt: lidocaina, procainamida, izoniazida, pot fi hidrolizate de garnitura nemicrozomial citosolic. 0n continuare se "a prezenta modul %n care
76
este metabolizat izoniazida, care iniial este acetilat iar apoi este hidrolizat de enzime specifice rezult!nd un metabolit hepatoto(ic (acetilhidrazida :
O C NH NH2
O C OH
C NH NH C CH2
N izoniazida (hidrazida acidului izonicotinic)
N acetil izoniazida
N acid izonicotinic
H3C C
NH NH2
O acetilhidrazida
Figura nr. 2.... 5idroliza izoniazidei [27] c. >eac!ii de decarboxilare 6cest tip de reacii este frec"ent %nt!lnit la scara organismului, fiind sursa principal pentru obinerea aminelor biogene, %n acest scop utiliz!ndu-se =-aminoacizi, pro"enind din surse endogene sau e(ogene. )rin decarbo(ilarea unor substane poate a"ea loc acti"area lor %n organism, ca de e(emplu: =-dopa este utilizat ca medicament antiparVinsonian, pentru c tra"erseaz bariera hematocefalic, acti"area produc!ndu-se %n sistemul ner"os central, dup hidroliza acestei substane %n dopamin, substan capabil de efect farmacodinamic. B. ;ipuri de reac!ii ale stadiului ::1 catalizate de enzime nemicrozomiale 7eaciile biochimice corespunztoare stadiului && sunt reacii sintetice i cuprind diferite con.ugri ale produilor rezultai %n urma transformrilor din stadiul &. -intre reaciile stadiului && amintim urmtoarele: acetil-con.ugarea, glucuron-con.ugarea, sulfuroncon.ugarea, glutation-con.ugarea etc. a. )cetil-con9ugarea amidelor 6cetilarea este o reacie specific amidelor. 0n general, %n urma reaciilor stadiului && crete solubilitatea metabolitului acetilat. 0n cazul acetilrii gruprii aminice a sulfamidelor, scade solubilitatea produsului
77
de reacie, determin!nd %n anumite situaii chiar suferine renale, datorit cristaluriei. 0n cazul administrrii sulfamidelor este important s se administreze cantiti sporite de lichid, pentru a se elimina incon"enientele pe care le pot produce metaboliii acetilai ai sulfamidelor. 0n continuare se "a prezenta reacia acetilrii pe cale enzimatic a sulfamidelor sub influena acetiltransferazei i %n prezena acetilcoenzimei6:
O H2N SO2 NH R
sulfonamid
H3C
O S Co A
H3C C NH
SO2 NH
derivat acetilat
0 C o A SH
Figura nr.2..2. )cetilarea enzimatic a sulfonamidelor b. A-1 $-1 @-metilarea aminelor 3i fenolilor 'ransferul de grupri metil la ni"elul gruprilor hidrofile fenolice sau aminice are loc la ni"elul citosolului sub aciunea enzimatic a metiltransferazei. Metilarea gruprii fenolice, a catecolaminelor, are loc sub influena catecolortometiltransferazei (1/M' , biotransformare care se desfoar apro(imati" concomitent cu dezaminarea o(idati" a monoaminoo(idazei (M6/I. c. $ulfuron-con9ugarea fenolilor )rin sulfuron-con.ugare sunt metabolizate diferite substane, cum sunt: alcooli, fenoli, steroizi, amine aromatice etc. 6cest tip de reacii la ni"el citoplasmatic se desfoar sub influena fosfoadenozilfosfosulfatului ()6)S . 6cest tip de biotransformare este prezentat prin urmtoarea reacie general: sulfo-con9ugare )r A5 fenol -)-$ )r A $A2 5 sulfocon9ugat
d. )minoacid-con9ugarea acizilor carboxilici 6cidul salicilic, acidul benzoic etc. sufer biotransformarea %n stadiul &&, prin con.ugare cu aminoacizi, ca de e(emplu: glicin etc. 0n urma acestui tip de con.ugare, acidul salicilic este transformat %n acid saliciluric i acidul benzoic %n acid hipuric. )rin aminoacid-con.ugare
7%
sunt metabolizai i unii compui endogeni, ca de e(emplu acizii biliari etc. )rin con.ugarea acizilor biliari cu glicina rezult acid glicocolic iar prin con.ugarea lor cu taurina se obine acid taurocolic. 0n continuare se "a prezenta modul %n care are loc glicin-con.ugarea acizilor biliari:
H3C H OH CH3 H3C H HO H R H O C OH
H3C H OH CH3 H
O C N H C
O OH
O H2C C
HO
H3C H H H (a c id g lic o d e z o x ic o lic ) R

a c id g lic o c o lic
H a c id b ilia r
NH2 OH g lic in a
Figura nr. 2..2. #licocol - con9ugarea acizilor biliari; e. #lutation con9ugarea )rin aceast modalitate se metabolizeaz diferite substane din stadiul &&, rolul acestei biotransformri este de a realiza deto(ifierea unor epo(izi, dar i de a grbi eliminarea unor substane e(ogene. <n rol important al acestui tip de metabolizare este %n metabolizarea paracetamolului, dei numai un procent de 5L din cantitatea de medicament este supus glutation-con.ugrii (cea mai mare parte fiind glucuron-con.ugat , dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea gruprilor S, libere ale glutationului, a"!nd urmri to(ice hepatice, ca insuficien hepatic, necroza hepatic etc. 6ntidotul %n into(icaia cu paracetamol este acetilcisteina. 3.3.3.6. Interaciuni medicamentoase 1n cadrul proceselor de metaboli-are 0n urma administrrii concomitente a mai multor substane medicamentoase, pot e(ista influene pri"ind metabolizarea enzimatic de la ni"el microzomial, rezult!nd, %n funcie de medicament, urmtoarele procese: , inducie enzimatic8 , inhibiie enzimatic8 , autoinducie enzimatic. a. :nduc!ia enzimatic
7(
#ste procesul de stimulare a sintezei unor enzime, cu rol important %n metabolizarea altor substane medicamentoase. Sub aciunea unei substane medicamentoase cu rol inductor enzimatic este stimulat sinteza enzimelor microzomiale la ni"elul citocromului )A5J. 1a urmare a induciei enzimatice, crete metabolizarea unor substane medicamentoase care nu sunt %nrudite structural. )rin creterea induciei enzimatice scade concentraia plasmatic i implicit eficacitatea terapeutic, datorit biotransformrii e(cesi"e a medicamentelor. Fenomenul de inducie enzimatic este dependent de mai muli factori, ca de e(emplu: , specie, unele substane medicamentoase, ca de e(emplu: tolbutamida produc inducie enzimatic la animalele de e(perien, fenomenul ne%nt!lnindu-se la om8 , este dependent de doz, inducia cresc!nd proporional cu creterea dozelor de substan inductor-enzimatic8 , poate produce un efect "ariabil ca durat, dup %ncetarea administrrii substanei medicamentoase, cu efect inductor enzimatic. Substanele medicamentoase cu aciune de acest tip sunt numeroase i aparin la diferite grupe, ca de e(emplu: , hipnotice sedati"e (barbiturice, glutetimida etc. 8 , tranchilizante (meprobamat 8 , anticon"ulsi"ante (fenitoina, carbamazepina 8 , hormoni steroizi8 , antibiotice (rifampicina 8 , antimicotice (griseoful"ina . 1!nd %n schema terapeutic se administreaz medicamente cu efect inductor enzimatic, trebuie a.ustate dozele substanelor utilizate sau este indicat chiar monitorizarea concentraiei plasmatice a substanelor medicamentoase cu care se administreaz concomitent. 0n afar de substane medicamentoase cu rol inductor enzimatic, e(ist diferite substane e(ogene care pot produce inducie enzimatic, ca de e(emplu: fumul de igar etc. #(ist situaii %n care efectul inductor enzimatic este benefic, ca de e(emplu:
%)
- %n icterul neonatal prin administrarea fenobarbitalului are loc creterea acti"itii <-)-glucuroniltransferazei, enzim care este implicat %n con.ugarea bilirubinei. 0n alte situaii, ca de e(emplu %n porfiria hepatic, inducia enzimatic este foarte duntoare. b. )utoinduc!ia enzimatic #(ist substane medicamentoase care dup administrare stimuleaz producerea de enzime care produc propria lor metabolizare. 6ceste substane sunt numite autoinductoare enzimatice. c. :nhibi!ia enzimatic #ste efectul prin care anumite substane inhib producerea de enzime implicate %n biotransformrile altor substane. 0n unele situaii, fenomenul de inhibiie enzimatic are aplicaii terapeutice, ca de e(emplu: , medicamente &M6/ (inhibitoare ale monoaminoo(idazei 8 , inhibitoare a enzimei de con"ersie, a 6ngiotensinei & %n angiotensin &&8 , inhibitori de R-lactamaze. #(ist desigur situaii %n care inhibiia metabolizrii unor substane medicamentoase poate a"ea efecte duntoare prin creterea concentraiei plasmatice. )entru a pre"eni aceste efecte, este important ca dozele s fie a.ustate %n aa mod %nc!t concentraia plasmatic a substanelor medicamentoase s rm!n %n domeniul terapeutic. #(ist multe substane cu efect inhibitor enzimatic. 0n continuare se "or prezenta urmtoarele substane din aceast categorie: , cimetidina scade metabolizarea anticoagulantelor perorale a benzodiazepinelor, a fenitoinei etc.8 , eritromicina scade metabolizarea hepatic a teofilinei, carbamazepinei, ergotaminei etc. 0n situaia c!nd se impun %n schema terapeutic asocieri de substane medicamentoase care au influene asupra enzimelor metabolizante, se impune "erificarea i respecti" a.ustarea dozelor.
3.3.$. #liminarea medicamentelor din organism

3.3.$.1. Definiie0generaliti
%1
#liminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de e(creie a substanelor medicamentoase din organism. -in punct de "edere al eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte: a. "alea de eliminare Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de e(emplu: renal, biliar, sali"ar, piele etc. b. %ecanismele implicate /n eliminare 6cestea sunt dependente de substana medicamentoas, de calea de administrare i de substana medicamentoas. c. 6iteza eliminrii d. +fecte posibile la locul eliminrii e. -osibile interac!iuni care pot aprea la locul eliminrii f. Forma de eliminare (substan!a medicamentoas sau metabolit, 3.3.$.2. #+creia renal #liminarea renal este depinde de di"eri factori i anume: , starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al creatininei sub 2J-9J ml:minut 8 , p,-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un p, alcalin al urinei i in"ers 8 , tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele cu distribuie limitat se elimin mai rapid 8 , legarea de proteinele plasmatice (substane legate %n procent ridicat de proteine se elimin mai lent . #liminarea la ni"el renal implic urmtoarele procese: filtrarea glomerular8 reabsorbia tubular8 secreia tubular. a. Filtrarea glomerular Ma.oritatea substanelor medicamentoase, a"!nd greutate molecular relati" M dec!t @J.JJJ, filtreaz glomerular. 'recerea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor %n urina primar este direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice. , , ,
%2
b. >eabsorb!ia tubular #ste procesul prin care substanele medicamentoase filtrate glomerular trec din urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intra"ascular. 'ransferul substanelor medicamentoase din urina primar, %n diferite spaii hidrice ale organismului, are loc prin fenomen pasi", prin difuziune. =a acest ni"el, substanele reabsorbite sunt substane liposolubile cu coeficient de partiie ridicat. Substanele ionizate, ionii i moleculele polare rm!n %n urin i sunt eliminate. )olarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de p,. 6lcalinizarea urinei "a stimula disocierea substanelor acide i totodat "a crete eliminarea. 6cidularea urinei "a crete disocierea substanelor alcaline i totodat "a crete eliminarea acestora. 6.ustarea p,-ului este foarte important din punct de "edere to(icologic, c!nd trebuie urgentat eliminarea unui to(ic. c. $ecre!ia tubular 6numite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare acti"e. =a acest ni"el e(ist sisteme de transport acti" pentru acizi organici sau pentru baze organice, iar substanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra %n competiie cu diferite substane endogene sau e(ogene pentru secreia tubular, ca de e(emplu: probenecidul scade eliminarea penicilinei, cresc!nd concentraia plasmatic a acesteia. #liminarea renal este caracterizat printr-o constant de eliminare notat cu Be, care se poate afla din urmtoarea relaie: Ge = "l H 6d 1l $ clearance renal al substanei respecti"e8 +d $ "olum aparent de distribuie. 1apacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance-ul creatininei, care %n condiii fiziologice are "alori de 29J-2AJ ml:minut. =a "alori mici ale clearance-ului, de 2J-9J ml:minut, a"em de a face cu insuficien renal a"ansat. 3.3.$.3. #liminarea pe cale digestiv -igesti" se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la acest ni"el, ca de e(emplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc. 3.3.$.$. #liminarea biliar
%3
#(ist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin mecanism de transfer acti". 6ceste medicamente sunt transferate %n bil %n funcie de structura chimic a substanelor respecti"e, e(ist!nd urmtoarele sisteme de transport: , pentru acizi organici8 , pentru baze organice8 , pentru steroizi. -esigur e(ist posibilitatea intrrii %n competiie pe aceste sisteme transportor a unor farmaconi cu structuri similare. #liminarea biliar este dependent de flu(ul biliar. )rintre medicamentele care se elimin biliar, amintim substane medicamentoase cu importan terapeutic, %n diferite afeciuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte medicamente, ca de e(emplu: digo(ina, hormoni steroizi etc. <nele medicamente eliminate biliar se reabsorb din intestin, realiz!nd circuitul enterohepatic. 3.3.$.,. #liminarea prin saliv #liminarea la acest ni"el se realizeaz %n procent mai mic, fiind desigur de importan redus. 'otui, unele substane care se elimin prin sali" pot realiza la locul eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind astfel posibil dozarea lor din sali", %n situaii c!nd nu se poate recolta s!nge. )rin sali" se elimin substane ca de e(emplu: mercurul (,g , plumbul ()b , bismutul (Fi , iodul (& - , bromul (Fr- etc. 3.3.$.3. #liminarea prin secreie lactat #ste o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece medicamentele eliminate la acest ni"el pot afecta sugarul. 1oncentraii ridicate %n secreia lactat sunt realizate de substane lipofile. Substane cu consecine gra"e asupra nou-nscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgati"e antrachinonice etc. 3.3.$.4. #liminarea pulmonar )ulmonar se elimin substanele "olatile, gazoase (anestezice generale , eliminarea realiz!ndu-se la ni"elul al"eolelor pulmonare. 'ot pulmonar se mai pot elimina i alte substane, ca de e(emplu: iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminarea acestora realiz!ndu-se la ni"elul glandelor bronhice. +iteza cu care sunt eliminate substanele la acest
%4
ni"el este dependent de "olumul respirator, c!t i de "olumul secreiilor glandelor bronhice. 3.3.$.5. #liminarea prin piele )rin piele, substanele medicamentoase pot fi eliminate %n dou moduri: , prin secreiile glandelor sudoripare8 i prin secreiile glandelor sebacee. <neori eliminarea la acest ni"el poate fi util %n farmacoterapie, ca de e(emplu: griseoful"ina, utilizat pentru tratamentul micozelor cutanate. )rin piele se elimin substane ca arsen (6s , iod (& - , brom (Fr- , metale grele, uleiuri "olatile etc.
3.$. <arametri farmacocinetici

)rincipalii parametrii farmacocinetici sunt: biodisponibilitatea8 "olumul aparent de distribuie8 clearance-ul8 timpul de %n.umtire8 i concentraia plasmatic.
3.$.1. &iodisponibilitatea
6cest parametru a fost prezentat deliat %n capitolul &&.
3.$.2. 2olumul aparent de distribuie

6cest parametru e"ideniaz modul %n care se distribuie substanele medicamentoase %n organism. 6d=*H "F. - $ doza de substan medicamentoas administrat e(primat %n mg:Vg corp:zi. 1J $ concentraia plasmatic e(primat %n mg:l. +olumul de distribuie este e(primat %n litri sau %n litri:Vg. 0n funcie de modul de distribuie al substanei, "olumul de distribuie poate a"ea diferite "alori, ca de e(emplu:
%5
- +d $ ; l sau J,JA2itri:Vg corp c!nd distribuia substanei se face numai %n spaiul intra"ascular8 - +d $ 2A l sau J,9 litri:Vg corp c!nd distribuia substanei se face %n spaiul intra"ascular i interstiial8 - +d $ A9 l sau J,4 litri:Vg corp c!nd distribuia substanei se face %n spaiul intra"ascular, interstiial, c!t i intracelular. +olumul de distribuie nu e(prim un "olum real, ci doar un "olum imaginar a"!nd o semnificaie relati". +olumul de distribuie teoretic e(prim "olumul total de lichid din organism %n care se dizol" medicamentul, presupun!nd c substana la care se face referire realizeaz concentraii egale %n toate compartimentele hidrice. 0n realitate, distribuia substanei %n diferitele compartimente hidrice este dependent de mai muli factori, ca de e(emplu: pBa, p,, tipul de membran, structura chimic a substanei respecti"e, coeficient de partiie, "ascularizaie, legare plasmatic etc. Se poate concluziona c substane medicamentoase puternic ionizate sau puternic legate plasmatic, ca: fenilbutazona etc. sau cu greutate molecular mare, cum sunt de(tranii, nu se distribuie din compartimentul "ascular %n alte compartimente. 6lte substane, ca: acidul acetilsalicilic, gentamicina, ampicilina, penicilina, care au un "olum de distribuie de 2J-9J de litri, se distribuie i %n spaiul interstiial. #(ist substane medicamentoase, ca: nitroglicerina, alcoolul, teofilina, prednisonul, fenitoina, care au un "olum de distribuie de ;JAJ de litri, care se distribuie practic %n toate compartimentele hidrice din organism. #(ist i substane puternic legate de proteinele tisulare sau care se acumuleaz preferenial %n anumite esuturi (tiroid etc. , %n lipide, unde realizeaz concentraii ridicate. =a aceste substane "olumul de distribuie este mai mare dec!t "olumul total de ap din organism, ca de e(emplu: - digo(ina are un "olum aparent de distribuie de @JJ de litri8 - imipramina are un "olum aparent de distribuie de 92JJ de litri8 +olumul de distribuie pentru aceeai substan medicamentoas poate diferi %n funcie de mai anumii factori, ca de e(emplu: "!rst, greutate corporal, se(, stare patologic etc.
%6
3.$.3. >leareance0ul medicamentelor ?23@

1learance-ul unei substane medicamentoase este cel mai important parametru farmacocinetic. 0n mod frec"ent se face referire la clearance-ul plasmatic, care este egal cu "olumul de plasm epurat %n unitatea de timp i se calculeaz cu urmtoarele formule: "lp=*H)$" - $ doza administrat %n mg8 6S1 $ aria de sub curb a concentraiei plasmatice %n mg:litru, msurarea fc!ndu-se la diferite inter"ale de timp. sau: "lp=Ge x 6d Be $ constanta de epurare specific substanei respecti"e8 +d $ +olumul de distribuie. 1learance-ul se e(prim %n litri:or sau %n ml :minut. 1unoaterea clearance-ului este important pentru stabilirea dozelor, astfel %nc!t concentraia plasmatic s fie meninut %n domeniul terapeutic pe toat perioada tratamentului. -ac se consider c absorbia substanei medicamentoase este de 2JJL, doza necesar pentru meninerea concentraiei plasmatice terapeutice se calculeaz cu a.utorul urmtoarei relaii: *=" x "l x t -$ doza administrat8 1 $ concentraia plasmatic dorit8 1l $ clearance-ul8 t $ inter"alul dintre doze. 1learance-ul plasmatic nu ine cont de eliminarea medicamentului din organism, de aceea cleareance-ul total se calculeaz astfel: "lt ="lh < "lr< "lal ; 1lh $clearance-ul hepatic8 1lr $ clearance-ul renal8 1lal $ clearance-ul altor organe. 1learance-ul de organ definete capacitatea intrinsec de epurare a organului respecti" i este %n str!ns corelaie cu debitul circulator al organului respecti". "lorg= Is x "lint H(I < "lint,;"lorg = I x "lintHI < "lint
%7
1lorg $ clearance-ul de organ8 1lint$ clearance-ul intrinsec8 Xs $ debitul circulator al organului respecti"8 1!nd clearance-ul intrinsec este mic raportat la debitul circulator al organului respecti", epurarea nu este influenat de debitul sanguin local. 1!nd clearance-ul intrinsec este foarte mare raportat la debitul circulator al organului respecti", epurarea este influenat de modificarea debitului sanguin local. -eoarece parametrii funcionali renali sunt mai uor de in"estigat dec!t la alte organe, clearance-ul total se poate calcula astfel : "l total="l renal < "l nereal 6ceast relaie permite aprecierea contribuiei rinichiului %n eliminarea medicamentului respecti". -e e(emplu, dac o substan medicamentoas are un cleareance plasmatic de 2AJ ml:minut si se elimin renal @JL, atunci cleareance-ul renal se calculeaz astfel: "l renal=.7F x CFH.FF = 0E mlHminut. 0n aceast situaie, cleareance-ul nerenal "a fi: 1l nerenal $ 2AJ-3Q$A9 ml:min. -ac se compar clearance-ul renal al unei substane medicamentoase cu clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul de eliminare renal a substanei medicamentoase respecti"e. -ac cele dou "alori sunt egale, rezult c substana respecti" se comport ca i creatinina %n ce pri"ete filtrarea glomerular, dar nu se secret i nici nu se resoarbe tubular. -ac clearance-ul este diferit, inter"in fie fenomene de secreie, fie de resorbie tubular, i anume: - dac clearance-ul substanei este mai mare dec!t clearance-ul creatininei, substana respecti" filtreaz glomerular dar se secret i tubular8 - dac clearance-ul substanei este mai mic dec!t clearance-ul creatininei, substana respecti" se reabsoarbe tubular8
3.$.$. .impul de 1n7umtire

#ste timpul necesar pentru scderea concentraiei plasmatice a unei substane medicamentoase cu 5J L.
%%
'impul de %n.umtire depinde de "olumul de distribuie i de modalitile de epurare a substanelor medicamentoase din organism. ;.H2=ln 2H Ge Be $ constanta de eliminare8 Be $ 1l:+d. 1l $ clearance-ul total (l:h 8 +d $"olumul de distribuie (l 8 '2:9 $ln 9:1l: +d -' Y este in"ers proporional cu cleareance-ul plasmatic + d $ ln 9 ( +d:1l$J,43;(+d:1l$J,43;:Be8 0n urma celor prezentate se poate afirma c: -' Y este direct proporional cu "olumul de distribuie8 'impul de %n.umtire este dependent de "!rst i este foarte important pentru stabilirea inter"alului dintre administrri, pentru a menine o concentraie plasmatic %n domeniul terapeutic8
3.$.,. >oncentraia plasmatic

#ste cel mai important parametru farmacocinetic primar a crui "aloare se obine prin dozarea concentraiei substanei medicamentoase %n plasma sanguin. #fectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent de realizarea i meninerea concentraiei plasmatice %n limitele domeniului terapeutic. 1oncentraia plasmatic depinde de urmtorii factori8 - doza administrat8 - calea de administrare8 - i de profilul farmacocinetic al substanei medicamentoase respecti"e. #fectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent de realizarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune. #"idenierea concentraiei substanei medicamentoase la locul de aciune este greu sau aproape imposibil de realizat, %ns tim c aceast concentraie este %n echilibru cu cea plasmatic. -e aceea, din punct de "edere clinic este important s se cunoasc concentraia plasmatic eficace.
%(
Substanele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de "edere al siguranei terapeutice, prin indice terapeutic. &ndicele terapeutic se calculeaz cu a.utorul urmtoarei relaii8 : ter. = *.&. 8FH*.+. 8F; -.=.5J$doza letal pentru 5JL din animalele de e(perien8 -.#.5J$ este doza la care se manifest efectul terapeutic la 5JL din animalele de e(perien8 )entru o siguran terapeutic este bine ca indicele terapeutic s fie cel puin egal cu 2J. )entru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic este necesar monitorizarea concentraiei plasmatice. 0n practic se face referire la trei domenii de realizare a concentraiei plasmatice (aa cum sunt prezentate %n figura nr. ;.2A. i anume: - domeniul subterapeutic8 - domeniul terapeutic8 - domeniul %n care apar reacii ad"erse de tip to(ic pronunate.
-omeniul 'o(ic -----------------omeniul 'erapeutic ------------omeniul Subterap.
Figura nr. 2..7. "oncentra!ii plasmatice realizate dup administrarea unui medicament /n diferite doze.
3.,. .ipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din organism ?23@

#tapele 6-M# se deruleaz dup o cinetic care este
dependent de mai muli factori, i anume
()
, , , ,
substana medicamentoas8 cantitatea de substan medicamentoas8 forma farmaceutic8 calea de administrare etc. Ma.oritatea acestor procese se deruleaz conform unei cinetici
de ordinul 2 sau J. 0n toate aceste etape, "iteza este egal cu "ariaia concentraiei de substan %n unitatea de timp.
v= d dt
dX $ "ariaia cantitii de medicament8 dt $ unitatea de timp. )rin msurtori e(perimentale s-a constatat c aceast "itez poate fi e(primat prin relaia: v= B $ constant8 1 $ concentraia medicamentului8 n $ ordin al ecuaiei (prin e(trapolare ordin al reaciei . d = K Cn dt
-ac n $ J o cinetic de ordinul J i v = -ac n $ 2 o cinetic de ordinul 2 i v =
d = K C ) = K 1 = K dt d = K C1 = K C1 = K C dt
0n cazul cineticii de ordin J, "iteza este constant %n unitatea de timp i nu depinde de cantitatea de medicament e(istent la locul absorbiei (cinetic neliniar .
(1
-e e(emplu, absorbia cu o cinetic de ordinul J se poate realiza %n condiiile administrrii preparatelor retard sau prin administrarea perfuziei i.". cu ritm constant. 0n cazul cineticii de ordinul & (liniar , "iteza "ariaz procesului liniar de (absorbie, distribuie, metabolizare, eliminare
concentraia substanei respecti"e. Ma.oritatea substanelor medicamentoase se elimin dup o cinetic de ordinul &. 1ontinu!nd argumentarea, se a.unge la concluzia c atingerea 1ma( plasmatice se realizeaz dup A ( '2:9, iar epurarea se realizeaz tot dup A ( '2:9. Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de relaia:
Ke = ln 2 )+6(3 = T1 1 2 T1 1 2
#purarea dup o cinetic de ordinul J apare la puine medicamente, ca de e(emplu la metabolizarea etanolului, care este limitat la capacitatea alcooldehidrogenazei. #(ist %ns un numr relati" mic de medicamente care la doze terapeutice mari realizeaz concentraii care depesc capacitatea de epurare. 0n aceste situaii, cinetica de eliminare trece de la cinetic de ordinul & la cinetic de ordinul J, ca de e(emplu: dicumarol, salicilai etc. -atorit rezultatelor e(perimentale, s-a impus crearea unor modele teoretice care s caracterizeze cinetica medicamentelor %n funcie de compartimentul %n care se realizeaz distribuia i de unde are loc eliminarea. 3.3.
*odele compartimentale
3.3.1. *odelul monocompartimental (2
0n mod con"enional, pentru acest tip de model se consider organismul ca un singur compartiment, deziderat realizat la substane medicamentoase care se distribuie uniform %n toate compartimentele hidrice. 6cest compartiment este caracterizat prin doi parametri: "olumul compartimentului ("olumul de distribuie. 8 concentraia substanei medicamentoase %n interiorul compartimentului. -ac organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci epurarea este singurul proces prin care scade concentraia medicamentului. 6ceast afirmaie este prezentat %n figura nr. ;.25. 6bsorbie Ga 1ompartiment central Ge
#liminare Figura nr.2..8. %odel farmacocinetic monocompartimental;
3.3.2. *odelul bicompartimental

Ma.oritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru care este necesar un model mai comple( dec!t cel monocompartimental. -istribuia %n s!nge i esuturi nu este instantanee. Modelul bicompartimental are un compartiment central (spaiul i.". ? unele esuturi %n care substana medicamentoas difuzeaz
(3
rapid i un compartiment periferic format din restul esuturilor, cu care compartimentul central este %n echilibru. 6bsorbie Ba 1ompartiment central Be #liminare Figura nr.2..B. %odelul farmacocinetic bicompartimental 0ntre compartimentul central i cel periferic pot e(ista, din punct de "edere al instalrii echilibrului, dou situaii, i anume: echilibrare rapid (%n acest caz fiind "orba de un compartiment periferic superficial , echilibrare lent (%n acest caz fiind "orba de un compartiment periferic profund . B289 B982 1ompartiment )eriferic
3.3.3. *odelul multicompartimental

)entru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau pentru e"idenierea eliminrii substanei medicamentoase %n secreia lactat se utilizeaz modelul multicompartimental pentru studiul cineticii acestora %n diferite esuturi.
(4
CAPITOLUL I! FARMACODINAMIE GENERAL

$.1. Generaliti
$.1.1. Definiie
(5
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz mecanismul de aciune a substanei medicamentoase asupra structurilor receptoare i e"alueaz efectul, adic totalitatea modificrilor rezultate %n urma interaciunii substanei medicamentoase cu receptorii de la diferite ni"eluri, efect produs %n urma administrrii medicamentului i transferul acestuia %n compartimentele mediului intern al organismului pentru a a.unge la locul de aciune.
$.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice produs de substanele medicamentoase

Medicamentele nu creeaz funcii noi, ci modific %n sens poziti" sau negati" funciile e(istente. =egat de aciunea farmacodinamic, se "or prezenta succint urmtoarele aspecte: $.1.2.1. !ensul aciunii #fectul unei substane medicamentoase poate fi: a. $;:%D&)@; la ni'elul unei func!ii, ca de e(emplu: - stimulante S.N.1.8 - parasimpatomimetice8 - simpatomimetice. 6ciunea stimulant poate rezulta prin creterea tonusului funcional al unor organe sau prin deprimarea unor funcii antagoniste. b. :@5:B:;A> P c!nd substana medicamentoas acioneaz ca inhibitor al unei funcii, de e(emplu: - simpatolitice8 - parasimpatolitice8 - deprimante S.N.1. $.1.2.2. <otena aciunii - este parametrul care definete capacitatea substanei medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic. 1u c!t efectul este atins la doze mai mici, cu at!t potena este mai mare. #fectul farmacodinamic este dependent de dozZ )rin mrire dozei poate crete efectul p!n %ntr-un anumit punct, numit efect ma(im, care nu poate fi depit. Drafic, aceast funcie se poate reprezenta astfel:
(6
Figura nr. 7... >eprezentarea grafic a rela!iei dozHefect [2B] Matematic, aceast relaie doz:efect poate fi e(primat prin urmtoarea relaie:
!=
! ma$ C 8 H94I C + D! 5)
-#5J $ doza care produce 5J L din efectul ma(im. 6ceasta se datoreaz faptului c e(ist %n organism receptori, efectul fiind produs %n urma interaciunii medicament ? receptor. #fectul ma(im se produce la saturarea receptorilor. Med ? 7
# $ efect8 1 $ doz8 #ma( $ efect ma(im8
K# K"
Med7
#fect farmacodinamic
1onform relaiei, reacia este re"ersibil, a"!nd 9 constante de "itez:
B2 $ constanta "itezei de formare a comple(ului Med78 B9 $ constanta "itezei de desfacere a comple(ului Med7.
1apacitatea unei substane medicamentoase de a interaciona cu un receptor depinde de afinitate, i anume de Ba (constanta de afinitate . 1u c!t aceast constant este mai mare, cu at!t afinitatea este mai mare:
Ka =
K1 K2
7aportul in"ers este dat de Bd (constanta de disociere :
(7
Kd = K2 K1
Minimul curbei doz:efect este dependent de sensibilitatea receptorilor, iar ma(imul este dependent de numrul total de receptori. 0n mod obinuit, graficul curbei doz:efect se e(prim prin reprezentarea efectului farmacodinamic %n funcie de logaritmul dozei, rezult!nd o curb sigmoid. -eoarece se utilizeaz logaritmul %n baza 9, se numete curb semilogaritmic. 0ntre diferite substane medicamentoase, care acioneaz pe aceeai populaie de receptori, pot e(ista diferene %n pri"ina potenei, adic a dozei de substan care produce acelai efect farmacodinamic. -iferena de poten %ntre dou substane a i b poate fi reprezentat grafic aa cum se poate "edea %n figura nr. A.;.
Figura nr. 7.2. *iferen!a de poten!a a sbstan!elor medicamentoase a 3i b.[2B] Substana a are potena mai mare dec!t substana b. <neori se poate determina potena unei substane ' comparati" cu alt substan de referin 7 la -#5J: ' $ substana de testat8 7 $ substana de referin8 &n acest mod se obine potena relati" )7: )7$-#5J(' :-#5J(7 8 1ompar!nd curbele, se a.unge la urmtoarea concluzie:
(%
- sunt prezentate dou substane care acioneaz pe aceeai populaie de receptori (pentru c au acelai minim, acelai ma(im, aceeai pant 8 - sunt prezentate dou substane la care aciunea pe aceeai populaie de receptori este dependent de doz. =a substana a, efectele se obin la doze mai mici dec!t la substana b. $.1.2.3. #ficacitatea este parametrul prin care se face distincie %ntre dou substane care acioneaz pe aceeai populaie, dar difer din punct de "edere al efectului ma(im posibil. 0n figura nr. A.A. se reprezint grafic modul de aciune a dou substane a i b.
Figura nr. 7.2. -rezentarea grafic a curbelor eficacitate /n func!ie de logaritmul /n baza 2 a dozei pentru dou substan!e cu eficacitate diferit. Substana b este mai eficace dec!t substana a. #(emplu: furosemidul produce un efect ma(im superior hidroclorazidei. $.1.2.$. !electivitatea -e preferat ar fi ca o substan medicamentoas s acioneze %ntr-o anumit zon-int i s nu influeneze fiziologic alte organe, aparate, sisteme etc. 6cest deziderat poate fi atins %ns %n foarte puine cazuri, i anume %n cazul sistemelor terapeutice utilizate %n terapia la int. 'otui, c!nd "orbim despre selecti"itate, ne referim la aciunea substanei medicamentoase pe un teritoriu c!t mai restr!ns, acion!nd
((
benefic %n teritoriul afectat i fr a influena defa"orabil funciile altor organe, ca de e(emplu: medicamentele care acioneaz asupra tiroidei s acioneze doar la ni"elul acestui organ. Selecti"itatea este legat i de densitatea c!mpului receptorial %n anumite organe, ca de e(emplu:
substanele care acioneaz pe sistemul ner"os simpatic

acioneaz predominant pe aparatul cardio"ascular8 substanele care acioneaz predominant pe S.N.+. parasimpatic, acioneaz predominant pe tractul digesti" etc. Substanele medicamentoase acioneaz %n funcie de structura endogen (receptor afectat de pe un anumit teritoriu, a"!nd %n acest mod un spectru de aciune. 0n cazul antibioticelor i chimioterapicelor, spectrul de aciune se refer la germenii afectai de aceste substane. $.1.2.,. =atena P reprezint inter"alul de timp necesar de la administrarea unui medicament p!n la apariia efectului farmacodinamic. =atena este dependent de mai muli factori, ca de e(emplu: substana medicamentoas8 forma farmaceutic8 toase8
profilul farmacocinetic, farmacologic, al substanei medicamen calea de administrare etc.8

)entru substanele medicamentoase administrate intra"enos, latena este mai scurt, deoarece este eliminat un parametru farmacocinetic, i anume absorbia. $.1.2.3. .impul efectului ma+im )i durata aciunii a. ;impul efectului maxim P este timpul %n care substana medicamentoas este capabil s produc un efect ma(im terapeutic, aceast aciune fiind dependent de mai muli factori, ca de e(emplu: proprietile farmacocinetice8 proprietile farmacodinamice etc. 6cest parametru este foarte important pentru a se putea e"alua %n mod corect "aloarea prescrierii unei anumite doze. b. *urata ac!iunii P este inter"alul de timp %n care se menine efectul farmacodinamic al substanei medicamentoase.
1))
-urata aciunii este dependent de semi"iaa substanei medicamentoase %n organism, adic de timpul de %n.umtire. -urata aciunii este dependent de mai muli factori:
Ba P constanta de afinitate a substanei medicamentoase fa de

receptor8 tipul de legtur (co"alent, "an der Eaals etc. 8 forma farmaceutic8
timpul de %n.umtire i ali parametrii farmacocinetici8

calea de administrare etc. $.1.2.4. .ipul de aciune Medicamentele pot fi clasificate %n funcie de tipul de aciune, pe baza urmtoarelor criterii: a! -up intensitatea efectelor: aciune principal8 aciune secundar. utilizare topic8
b! -up modul de administrare:

utilizare sistemic. ! -up modul de ac!iune farmacodinamic: direct (agoniti 8 indirect (substane medicamentoase care stimuleaz biosinteza mediatorului etc. . %! -up selecti'itate: selecti"e (specifice , substane care acioneaz pe un teritoriu c!t mai limitat8 neselecti"e (nespecifice , substane care acioneaz pe un teritoriu c!t mai larg. e! -up gradul de legtur medicament receptor:
re"ersibil, ma.oritatea comple(elor medicament P receptor au o

"ia limitat8
ire"ersibil P foarte puine, e(. 6gN/;. &! 0n funcie de tipul de terapie

etiotrop8 simptomatic8 de substituie8
1)1
- patogenic etc. g! -up tipul de receptor ac!ionat de substan!a medicamentoas:
adrenergic8 colinergic8
histaminergic8 dopaminergic8 serotoninergic8
purinergic etc. h! -up mecanismul de ac!iune: h2 P mecanism fizic (adsorbante ale secreiei gastrice 8
- h9 P mecanism chimic (neutralizante ale aciditii gastrice, ca de e(emplu: Na,1/; 8
h; P mecanism biochimic (interaciunea medicament-receptor 8 hA P aciune asupra unor enzime: &#1 (inhibitoare ale enzimei de
con"ersie 6ngiotensin & %n 6ngiotensin && .
$.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase 1n organism

Substanele medicamentoase acioneaz %n organism la diferite ni"eluri, i anume : - molecular8 - celular8 - la ni"el de organ, esut, aparat, sistem sau la scara %ntregului organism. $.1.3.1. Aciunea substanei medicamentoase 8!.*.: la nivel molecular $.1.3.1.1. Generaliti =a ni"el molecular, substanele medicamentoase pot aciona prin dou modaliti: a. Mecanisme nespecifice (neselecti"e P care implic procese de ordin fizic sau fizico-chimic, ca de e(emplu: efectul antiacidelor %n gastrite hiperacide,
sau a substanelor utilizate %n corectarea dezechilibrului acidobazic etc.
1)2
b. Mecanisme specifice (selecti"e P c!nd substana acioneaz %n mod specific asupra unor structuri biologice sau inter"in %n diferite procese biochimice. 0n funcie de modul specific de aciune, a"em urmtoarele situaii, c!nd: b.1. $ubstan!ele medicamentoase inter'in /n anumite procese biochimice care pot a'ea loc la diferite ni'eluri, i anume: o la ni"elul canalelor ionice (blocani de calciu etc. 8 o prin stimularea acti"itii unor enzime membranare8 o prin creterea sau scderea biosintezei mediatorilor etc. b.2. $ubstan!a medicamentoas interac!ioneaz cu anumite structuri biologice, numite receptori. 7eceptorii sunt macromolecule proteice care au anumite situsuri, structuri care leag %n mod specific un mediator fiziologic sau o substan medicamentoas, legturile formate %ntre substana medicamentoas i receptor (S.M. P 7 sunt legturi de tipul: legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi +an der Eaals etc., i mai rar legturi de tip co"alent. Formarea legturii %ntre substana medicamentoas i receptor are c!te"a caracteristici, i anume: saturabilitate (legare limitat 8 - stereoselecti"itate (un ligand cu o anumit structur spaial se poate lega de receptor chiar dac difer ca structur brut de ligandul endogen, ca de e(emplu: nicotina se poate lega de receptorii colinergici, iar ca structur chimic difer de acetilcolin 8
substana medicamentoas poate fi deplasat de pe receptori de

ctre compui cu afinitate mai mare8 sensibilitate la "ariaii de p,, temperatur etc. '()(*()("( #tape ale interaciunii substan medicamentoas0 receptor 6cest tip de interaciune presupune c!te"a etape i anume: - legarea substanei medicamentoase de receptor8 - acti"area receptorului P receptorul sufer o modificarea structurii capabil s transmit un semnal8
1)3
- amplificarea semnalului biologic, care poate fi realizat de mesageri secunzi, care pot fi diferite enzime sau ioni, rezult!nd reacii metabolice de tip cascad8 - obinerea efectului farmacodinamic, care poate fi: stimulant (contracie, hipersecreie, stimularea proceselor metabolice etc., sau inhibitor (rela(are, hiposecreie, inhibarea proceselor metabolice etc. . $.1.3.1.3. .ipuri de ligan-i Substane medicamentoase e(ogene care %ndeplinesc rol de agonist sau antagonist c!t i mediatorii fiziologici endogeni sunt mesageri primi. -ependent de relaia e(istent %ntre diferitele tipuri de liganzi i receptor, e(ist urmtoarele situaii: mediator biogen, agonist i antagonist. 1apacitatea substanei medicamentoase de a se lega de o structur se numete afinitate. Substanele medicamentoase pot determina diferite efecte %n urma legrii de receptori, efecte %n str!ns corelaie cu structura substanei i cu structura comple(ului format etc. 1!nd %n urma legturii efectul rezultat este asemntor efectului mediatorului fiziologic, substana medicamentoas are acti"itate intrinsec. -ependent de relaia dintre substana medicamentoas i mediatorul biologic, substanele medicamentoase se %mpart %n urmtoarele grupe:
agoniti (deplini, pariali etc. 8

antagoniti. a. $ubstan!e medicamentoase de tip agonist 6ceste substane sunt %mprite %n mai multe subgrupe, i anume:
agoniti deplini8 agoniti pariali8

agoniti in"eri8 agoniti antagoniti etc. a1 )goni3ti deplini
1)4
Sunt substane medicamentoase care au afinitate fa de receptori i acti"itate intrinsec, adic au capacitatea de a imita aciunea fiziologic a mediatorului endogen. Foarte des sunt %nt!lnite asocierile medicamentoase. 0n figura nr. A.A. se reprezint grafic curbele rezultate %n urma asocierii a doi agoniti deplini comparati" cu curba rezultat la administrarea doar a unuia dintre agoniti. 1!nd se utilizeaz doi agoniti deplini (a, b , %n combinaie se obine acelai efect, dar la doze mai mici. 1urbele rezultate au: acelai minim, aceeai pant, acelai ma(im, dar %n urma asocierii curba este deplasat spre st!nga, deoarece prin asociere scade latena.
Figura nr. 7.7. Figura nr.7.7. "urbele reprezent4nd asocierea a doi agoni3ti (a<b, deplini comparati' cu un agonist deplin (a,. a2 )goni3ti par!iali #(ist substanele medicamentoase care acioneaz ca agoniti, dar care produc efecte subma(imale. =a asocierea unei asemenea substane cu un agonist deplin apar urmtoarele situaii: la doze mici agonistul parial se comport ca agonist, iar la doze mari se comport ca antagonist. 7eprezent!nd grafic asocierea unui agonist deplin cu agonist parial, se obin urmtoarele curbe:
1)5
Fi$ura nr. %.&. Curbele repre'ent(nd asocierea a unui a$onist deplin )a* cu un a$onist par+ial )b*, comparativ cu un a$onist deplin )a*.
=a doze mici curba, doz:efect este deplasat spre st!nga (efectul este obinut la doze mai mici . #(plicaia pentru acest fenomen este urmtoarea: substana b are afinitate pentru receptorii farmacologici ai substanei a, dar acti"itatea intrinsec este intermediar %ntre a i " (acti"itatea unui blocant . =a doze mici, o parte dintre receptori "or fi ocupai de substana a, iar o parte din receptori "or fi ocupai de substana b, care "a produce un efect mai mic dec!t substana a. (#fectul substanelor a # b "a fi mai mare dec!t al substanei a, de aceea curba este deplasat spre st!nga. =a doze mari, substana b deplaseaz substana a de pe unii receptori, efectul ma(im fiind mai mic dec!t dac ar fi administrat numai substana a. Substana b acioneaz la doze mici ca agonist, iar la doze mari ca antagonist. #fectul antagonist al substanei b se manifest doar %n prezena substanei a. a$. )goni3ti in'er3i Sunt substane medicamentoase cu afinitate pe receptor, dar cu acti"itate intrinsec negati", ca de e(emplu: substanele medicamentoase din grupa R carbolinelor stimuleaz receptorii benzodiazepinici, rezult!nd efecte opuse benzodiazepinelor. 6t!t efectul agonitilor, c!t i efectul agonitilor in"eri sunt blocate de antagoniti, ca de e(emplu: flumazenil. a%. )goni3ti antagoni3ti <nele substane medicamentoase pot a"ea afinitate pe mai multe subtipuri de receptori, a"!nd acti"itate intrinsec numai pe unele din aceste subtipuri 6stfel de substane medicamentoase acioneaz ca agonist pe un receptor i ca antagonist pe ali receptori. <n astfel de e(emplu este: pentazocina, care acioneaz agonist pe receptori B i [, dar antagonist pe receptori U. b. $ubstan!e medicamentoase cu efect antagonist
1)6
Substanele medicamentoase care au afinitate pe receptor, dar nu posed acti"itate intrinsec, bloc!nd receptorul, acesta nefiind disponibil pentru legarea agonistului sau mediatorului fiziologic se numesc antagoniti. Substanele antagoniste se %mpart %n dou grupe: b1. )ntagoni3ti competiti'i Sunt agoniste substanele care posed afinitate pe receptor, se leag la acelai situs ca i mediatorul fiziologic, dar nu prezint acti"itate intrinsec. -ac se administreaz o asemenea substan %n prezena unui agonist, se obine o curb cu aceiai parametri ca la administrarea agonistului, dar deplasat spre dreapta. #(plicaia deplasrii curbei spre dreapta (ceea ce presupune acelai efect obinut la doze mai mari de agonist %n prezena antagonistului este urmtoarea: substana b se fi(eaz pe receptorii farmaceutici ai substanei a, %mpiedic!nd fi(area acesteia i, desigur, nea"!nd acti"itate intrinsec. 'otui, la doze mari, substana a deplaseaz substana b de pe receptori, efectul obin!ndu-se doar la concentraii mai mari din agonist. 6cest tip de antagonism, %n care agonistul intr %n competiie cu antagonistul, se numete antagonism competiti". b2. )ntagoni3ti necompetiti'i Substanele medicamentoase care au afinitate fa de receptori, dar se leag pe un alt situs %n"ecinat situsului pe care se leag mediatorul endogen, produc!nd modificri sterice care %mpiedic legarea acestuia, se numesc antagoniti necompetiti"i. -ac se reprezint grafic curba doz:efect pentru un agonist competiti" i asocierea agonist ? antagonist necompetiti", se obine urmtoarea situaie:
1)7
Fi$ura nr. %.-. Curbele repre'ent(nd asocierea a unui a$onist deplin )a* cu un anta$onist necompetitiv )b*, comparativ cu un a$onist deplin )a*.
0n urma asocierii substanei a # b, curba se deplaseaz spre dreapta, nu este paralel cu curba doz:efect a agonistului i are un efect ma(imal inferior substanei a, ceea ce arat c cele dou substane acioneaz pe c!mpuri receptoriale diferite. Substanele a i b sunt antagoniti necompetiti"i. $.1.3.2. Aciunea la nivel celular Ma.oritatea substanelor medicamentoase acioneaz la ni"el celular, unde structurile, int sunt situate la ; ni"ele: A. &a ni'elul membranei celulare P unde se gsesc receptori sau enzime care au rol important %n starea membranei. Membrana celular este polarizat %n urmtorul mod: poziti" pe faa e(terioar i negati" pe faa interioar a membranei: 1a urmare a aciunii substanelor medicamentoase, la ni"elul membranelor pot rezulta diferite efecte: modificri de permeabilitate8 translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice8 tra"ersarea ionilor prin mecanisme transportoare specifice, ca de e(emplu pompe ionice: o pompa protonic: ,?, B? 6')-aza8 o pompa calcic8 1a9?:B? 6') -aza8
o pompa sodic: Na?:B? 6')- aza etc.

B. )c!iunea la nivel citoplasmatic sau la ni"elul organitelor citoplasmatice. 0n acest mod acioneaz: unele antibiotice (macrolide, tetraciclin, cloramfenicol , care influeneaz sinteza proteic la ni"el ribozomal8
corticosteroizi, care stabilizeaz membrana celular, prote.!nd

celula de autoagresiune etc. C. )c!iunea la nivel nuclear unde se gsete materialul genetic 6N- i 67N. =a acest ni"el acioneaz substane ca:
medicamente anticanceroase (alchilante, antimetabolii etc. 8

hormoni steroizi8 hormoni tiroidieni etc.
1)%
$.1.3.3. Aciunea medicamentelor asupra diferitelor aparate9 sisteme sau la scara 1ntregului organism 6ciunile de la ni"elul moleculelor i celulelor sunt transmise i la ni"eluri superioare, la ni"elul unui organ, sistem sau aparat, ca de e(emplu: , SN+8 , SN18 , autacoizilor8 , la ni"elul mecanismelor cu reglare hormonal8 , la ni"elul unor organe efectoare etc. 6ceste rspunsuri la ni"el superior sunt, %n final, %nregistrate la scara %ntregului organism.
$.2. .ipuri de receptori

)rin descoperirea receptorilor s-a putut demonstra c e(ist o relaie %ntre concentraia medicamentului, efectul farmacologic i selecti"itatea acestuia. 0n funcie de localizare, receptorii pot fi: receptori membranari (cu structur glicoproteic 8
i receptori cu alte localizri (nucleu, citoplasm etc. . $.2.1. Receptori membranari

7eceptorii membranari sunt foarte numeroi, deseori acelai mediator fiind acti" pe mai multe tipuri de receptori, ca de e(emplu acetilcolina:
pe receptorii muscarinici, cu toate subtipurile lor8 i pe receptori nicotinici, de asemenea cu toate subtipurile lor.
7eceptorii membranari pot fi %mprii %n A grupe: $.2.1.1. Receptori cuplai cu proteine G Sunt cei mai rsp!ndii %n organism. 6cest tip de receptori sunt transmembranari i tra"erseaz membrana citoplasmatic de apte ori, fiind numii i receptori %n serpentin. 6ceti receptori sunt cuplai cu proteine D') dependente (proteine D , care sunt formate din ; subuniti: \, R i ]. Subunitile R i ] sunt nespecifice, ele fiind caracteristice %ntregului grup de proteine D, %n schimb subunitatea \
1)(
difer de la o protein la alta. 0n forma inacti", proteina D este legat de D-), iar %n forma acti" de D'). D-) $ guanozindifosfat8 D') $ guanozintrifosfat. 'ransmiterea semnalului biologic, prin acest tip de receptori presupune urmtoarele componente :
un semnal e(tracelular indus de ligandul endogen sau e(ogen8

receptorul membranar e(tracelular8 P care interacioneaz cu ligandul
proteina D P o protein fi(at pe suprafaa intern a membranei

citoplasmatice care este acti"at de receptorul membranar stimulat i care pune %n lucru o serie de efectori. )roteina D, %n stare inacti"at, este legat de D-).
i efectori, care pot fi: o enzim catalitic membranar, o enzim

catalitic intracitoplasmatic (care poate forma un mesager secund, ca : 6M) ciclic, DM) ciclic etc. sau un canal ionic (1a, Na, B, 1l etc. . -up fi(area agonistului pe receptor se modific conformaia steric a comple(ului >eceptor - -rotein # %n aa fel %nc!t subunitatea \ a proteinei D se desprinde de subunitile R i ]. -up desprinderea subunitii \ de celelalte dou subuniti ale proteinei D, acesta dob!ndete capacitatea de a se lega de o molecul D'). 0n urma aceste fi(ri, molecula de D') furnizeaz energia necesar pentru acti"area unor enzime intracelulare, rezult!nd o amplificare multieta.at. Subunitatea proteic \ are proprietatea de a se desprinde prin hidroliz de pe molecula de D') de care a fost fi(at, transform!nd D') %n DM), iar subunitatea \ se recupleaz cu subunitile R i ], moment %n care %nceteaz efectul stimulator intracelular. )roteina D realizeaz o ade"rat amplificare a efectului rezultat %n urma stimulrii receptorului (efectul este mai lung dec!t fi(area medicamentului pe receptor i anume fi(area medicamentului de receptor este de ordinul milisecundelor, iar efectul rezultat de apro(imati" 2J secunde . -e asemenea, se constat i o autolimitare a efectului i aceasta datorit "itezei cu care subunitatea \ a proteinei D hidrolizeaz de pe D').
11)
=atena efectului substanelor medicamentoase care se fi(eaz pe receptor cuplat cu protein D este mai lung dec!t a celei cuplate cu canale ionice, i anume de ordinul secundelor ^ un minut. =atena efectului la substanele medicamentoase care se fi(eaz pe receptor cuplat cu canale ionice este de ordinul milisecundelor, cel mult o secund. 6ciunea efectorului enzimatic are, %n general, mai multe etape, i anume:
etapa & P stimularea
receptorului care la r!ndul lui acti"eaz mai multe molecule de proteina D8 mediatori secunzi8
etapa && P stimularea enzimelor care formeaz un numr mare de etapa

&&&P aciunea mesagerilor secunzi asupra unor proteinVinaze, care acti"eaz la r!ndul lor un numr mare de enzime8
etapa &+ P transformarea unui numr mare de molecule de

substrat de ctre enzimele stimulate, fiecare enzim transform!nd un mare numr de molecule de substrat. 7eceptorii membranari cuplai cu proteine D sunt din punct de "edere structural glicoproteine care cuprind sec"ene de ;JJ P QJJ aminoacizi, la care: captul N terminal este %ntotdeauna e(tracelular8 capul 1 terminal este intracelular8 iar cele @ domenii transmembranare au caracter hidrofob. 0n funcie de subunitatea \, a"em urmtoarele tipuri de proteine
D: - Ds (s $ stimulator sunt proteine D care modific prin fraciunea \s funcia adenilatciclazei prin stimulare, rezult!nd ca mesager secund 6M)c, care ulterior este metabolizat de ctre fosfodiesteraz la 6M) inacti"8
D& (i $ inhibitor sunt proteine D care prin fraciunea proteic \ &

asigur cuplarea negati" a receptorilor membranari cu adenilatciclaza (61 , reduc!nd astfel cantitatea acestei enzime i scz!nd implicit cantitatea de 6M)c8
111
D_ P proteine la care \_ %n forma acti"at se leag de D')

stimul!nd fosfolipaza 1()=1 , care la r!ndul ei hidrolizeaz )&)9 (fosfatidilinozitol difosfatul %n doi mesageri secunzi, i anume: -6D (diacilglicerol i &); (inozitoltrifosfat , fenomen care duce la urmtoarele dou efecte: o contracia muchilor netezi8 o i hipersecreia glandelor e(ocrine.
Do (o $ other $ alte tipuri de proteine D
o clas foarte rsp!ndit %n SN1. )rin stimularea receptorilor membranari \o ? D') conduce la %nchiderea canalelor de 1a9? "olta. dependente, ionul 1a9? fiind mesager secund cu rol important %n e(citaie, contracie etc.
0n continuare "om da e(emple de receptori cuplai cu proteine D: a. >eceptori membranari cupla!i cu proteina #J: receptorii \2 adrenergici, receptorii M2 i M; colinergici, receptori angiotensinergici 6'2, receptorii endotelinici (#'6, #'F, #'c , receptorii histaminici ,2, receptorii purinergici )9O8 b. >eceptori membranari cupla!i cu proteina #s: receptorii dopaminergici -2, receptorii beta - adrenergici, receptorii histaminergici ,9, receptorii purinergici )9O(69a, 69b, 6; c. >eceptori membranari cupla!i cu proteina #i: receptorii \9 adrenergici presinaptici, receptorii M9 colinergici, receptori serotoninergici 5- ,'2, receptorii opioizi, receptorii purinergici )2(62 etc. $.2.1.2. Receptori en-imatici 6cest tip de receptori sunt de natur polipeptidic i au o poriune transmembranar de dimensiuni mai mici prin care este unit partea e(tracelular a mediatorului cu partea intracelular a acestuia. Situsul receptor este prezent %n e(terior, iar partea celular are proprieti enzimatice. 0n urma legrii agonistului pe receptor au loc modificri sterice datorate acestei interaciuni, fiind acti"ate enzimele de la partea intracelular a receptorului, ca de e(emplu: tirozin-Vinaze, serin-Vinaze etc. =iganzi endogeni pot fi hormoni endogeni de structur proteic, ca de e(emplu: insulin etc.
112
$.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice 6cest tip de receptori au structur transmembranar format din A P 5 uniti care %ncon.oar un canal ionic (por prin care poate ptrunde %n mediul specific din spaiul e(tracelular %n intracelular o singur specie de ioni. =a captul e(tracelular, pe subunitatea receptoare care %ncon.oar porul, sunt situsuri de legare specifice pentru anumite structuri endogene sau agoniti, legare care determin schimbri sterice, care determin %nchiderea sau deschidere canalelor ionice. 0n momentul deschiderii canalelor ionice, pot a"ea loc migrri intra- i e(tracelulare ale unor ioni, a"!nd diferite consecine: , ioni Na?, 1a9? migreaz intracelular8 , ioni 1l- migreaz intracelular8 , &oni B? migreaz e(tracelular. -ac a"em de-a face cu un receptor cuplat cu un canal de sodiu, la deschiderea, acestuia Na? ptrunde din e(terior %n interior i produce depolarizarea membranei. Membrana biologic este %n mod normal polarizat poziti" pe partea e(terioar a membranei i negati" pe partea interioar. )rin depolarizare se schimb polarizarea membranei, de"enind poziti" %n interior i negati" %n partea e(terioar. -epolarizarea poate deschide canale de calciu, rezult!nd o cretere intracelular a acestui ion, iar efectele rezultate sunt: contracie, hipersecreie etc. 1a urmare a deschiderii canalelor ionice, apar %ntotdeauna efecte intracelulare. 1eea ce caracterizeaz canalele ionice este c efectul produs de deschiderea acestora se produce foarte rapid (milisecunde ^ secunde . -up depolarizarea produs de Na, canalele ionice rm!n blocate, o deschidere a canalului presupune o hiperpolarizare care este pro"ocat de eflu(ul e(tracelular al B?. 'ransmiterea semnalului prin fibrele ner"oase are loc prin depolarizarea unui canal Na %n"ecinat, totdeauna impulsul se deplaseaz anterograd, nu retrograd. -eschiderea canalelor de 1l- are proprieti inhibitoare. #(emple de receptori cuplai cu canale ionice: receptorii N-colinergici, cuplai cu canale ionice de sodiu8
receptorii serotoninergici 5-,';, cuplai cu canale ionice de sodiu8 113
receptorii aminoacizilor e(citatori (acid glutamic, acid aspartic etc. cuplai cu canale ionice de sodiu8
receptorii D6F66P cuplai cu canale ionice de 1l-8 receptorii glicinergici P cuplai cu canale ionice de 1l-8
#(ist i antagoniti ai receptorilor cuplai cu canale ionice, substane prin care este blocat deschiderea acestor canale, ca de e(emplu: - antagoniti nicotinici N9 (curarizante 8 - antagoniti nicotinici N2 (ganglioplegice etc. 7eceptorii D6F6 sunt cuplai cu canale de clor (1l - au structur foarte "ariat, a"!nd patru substructuri: \, R, ], `, care au mai multe subtipuri. -up legarea agonistului de receptor, acesta este acti"at, se deschid canale 1l-, rezult!nd hiperpolarizare i inhibiie. 0n comple(ul receptorial D6F6 se gsesc situsuri specifice pentru diferii agoniti D6F6, ca de e(emplu:
pentru fi(area barbituricelor8

pentru fi(area benzodiazepinelor etc. Farbituricele i benzodiazepinele acioneaz prin stimularea afinitii D6F6 pentru acest tip de receptori. $.2.1.$. Receptori cu structuri diverse 0n aceast categorie %ntr receptori cu structur monomeric ale cror mecanisme de aciune sunt mai puin cunoscute. Mediatorii fiziologici ai acestor receptori aparin unor clase diferite, ca de e(emplu: polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi etc. 6ceste tipuri de receptori pot fi grupai %n mai multe grupe, i anume:
receptori pentru imunoglobuline (receptorii pentru fraciunea Fc

a anticorpilor etc. 8
receptori pentru citoVine, care sunt o familie eterogen a"!nd ca

liganzi mediatori peptidici, ca de e(emplu: prolactina, eritropoetina, interleuVinele, hormonul somatotrop etc.8
receptori pentru lecitine, care au funcii specifice, ca de

e(emplu: endocitoza glicoproteinelor etc.8
receptorii factorului de cretere a ner"ilor. 114
$.2.2. Receptori cu alt locali-are

$.2.2.1. Receptorii citosolici pentru steroi-i Sunt structuri intracelulare formate din dou pri: - o parte efectoare8 - i o parte inhibitoare. 0n mod obinuit, cele dou subuniti (pri sunt legate, %n aceast stare receptorul fiind inacti". -up legarea agonistului pe un situs e(istent pe subunitatea receptoare, are loc desprinderea celor dou subuniti. 1omple(ul format %ntre substana medicamentoas i subunitatea efectoare migreaz %n nucleu, unde are loc modificarea proceselor de sintez %n sens cresctor sau descresctor a unor proteine cu rol catalitic (enzimatic , aceast modificare fiind transmis la ni"el ribozomal de ctre 67N mesager, unde are loc sinteza unor proteine specifice. Modificarea cantitati" i funcional a enzimelor d efect farmacologic. 1!nd substana medicamentoas se leag de acest tip de receptori, latena este mare datorit faptului c procesele de stimulare a sintezei enzimatice, c!t i de inhibiie, necesit timp (apro(imati" 9 ore . -e asemenea, trebuie subliniat faptul c efectul farmacologic al medicamentului este mult mai lung dec!t timpul %n care substana medicamentoas este legat de receptor. #(plicaia fenomenului se datoreaz faptului c proteinele, respecti" enzimele sintetizate persist %n timp (au o durat de "ia , timp %n care se menine efectul farmacodinamic. #(emple de substane medicamentoase care acioneaz pe acest tip de receptori sunt: hormonii steroidieni (corticosteroizii , hormonii tiroidieni etc. )enetraia acestor hormoni %n celul se datoreaz liposolubilitii ridicate a acestora. )roteinele sintetizate %n cazul hormonilor steroizi sunt numite lipocortine, care pot fi de diferite feluri, i anume:
macrocortine, c!nd sunt produse %n macrofage8 lipomoduline, c!nd sunt produse %n granulocitele neutrofile etc.
=ipocortinele au rolul de a inhiba fosfolipaza enzim calciu-dependent. 69, care este o
115
Fosfolipaza 69 catalizeaz hidroliza unor fosfolipide membranare ca: fosfatidilcolina, rezult!nd acid arahidonic. -in acid arahidonic pornete o cascad de reacii metabolice catalizate de diferite enzime, ca de e(emplu:
cicloo(igenaza, transform acidul arahidonic %n: prostaglandine,

prostacicline i trombo(ani8
lipoo(igenaza, transform acidul arahidonic %n leucotriene8 citocromul )A5J transform acidul arahidonic %n deri"ai epo(i.
$.2.2.2. Receptori pentru o+idul de a-ot 8 A:' Mono(idul de azot are efect rela(ant pentru endoteliul "ascular i este un compus endogen sintetizat sub aciunea N/ P sintetazei din =-arginin. -atorit lipofiliei ridicate, o(idul de azot poate difuza din celulele endoteliale %n celulele muchiului neted al "aselor sanguine, unde poate aciona liber sau legat de gruprile S, ale cisteinei, acti"!nd guanilat-ciclaza. 6ceast enzim %n stare acti"at stimuleaz producerea DM)c, care determin e(truzia calciului din celul sau sechestrarea %n depozitele intracelulare, rezult!nd ca efect rela(are "ascular.
$.2.3. *esageri secun-i

6t!t substanele medicamentoase de tip agonist, c!t i mediatorii fiziologici se comport ca mesageri primi %n transmiterea semnalului biologic %n urma cuplrii acestora pe receptori specifici. 6mplificarea semnalului biologic primar este realizat de sisteme intermediare %ntre receptor i efector, sisteme numite mesageri secunzi. 0n continuare se "or prezenta mesagerii secunzi, c!t i procesele fiziologice de la ni"el celular rezultate %n urma acti"rii acestora. $.2.3.1. Ionul de >alciu &onul de calciu are rol important %n di"erse procese fiziologice la ni"el celular. 1reterea cantitii de calciu la ni"el citoplasmatic poate fi realizat %n dou moduri, i anume:
prin deschiderea canalelor membranare dependente de "olta. %n

urma depolarizrii, c!nd rspunsul este rapid8
116
sau eliberarea calciului din depozitele intracelulare (reticul endoplasmatic etc. %n urma stimulrii unor receptori specifici, eliberarea fc!ndu-se mai lent, ca de e(emplu: %n urma acti"rii sistemului fosfatidil inozitidic. )rocesele fiziologice rezultate la ni"el celular %n urma creterii concentraiei de calciu citosolic %n urma depolarizrii membranei sunt:
eliberarea
unor mediatori (acetilcolin, noradrenalin din formaiunile presinaptice prin e(ocitoz %n urma legrii calciului de o protein numit calmodulin, fa"oriz!nd astfel e(ocitoza "eziculelor cu mediatori %n fant8
contracia muchilor striai ai miocardului.

6cest proces, rezultat %n urma creterii concentraiei citosolice de calciu, este realizat de dou proteine, i anume: - tropomiozina8 - i troponina, care are trei subuniti, i anume:
troponina 1, care detecteaz creterea concentraiei de calciu

citosolic8
troponina &, care, %n urma legrii de actin, inhib interaciunea

acesteia cu miozina8
troponina ', care, prin legare de tropomiozin, menine

integritatea comple(ului troponin-tropomiozin. 0n afar de fa"orizarea interaciunii actin-miozin, ionii de calciu acti"eaz 6')-aza care hidrolizeaz 6')-ul, furniz!nd astfel energia necesar procesului contractil. &onii de calciu se leag de troponina 1, form!nd un comple( care se leag de troponina &, eliber!ndu-se %n acest mod actina, care se "a lega de miozin, rezult!nd contracie muscular. 0n muchiul cardiac, procesul contractil este similar, deoarece fibra muscular cardiac este de tip striat. $.2.3.2. A*<c )i calea efectoare a Adenilatcicla-ei 6M)c(adenozin-;,5 monofosfat ciclic se obine din 6') (adenozin-trifosfat , sub aciunea adenilat-ciclazei i %n prezena ionilor de magneziu. 6denilat-ciclaza este acti"at %n urma aciunii pe receptori membranari cuplai cu protein Ds a unor mediatori endogeni, hormoni ca de e(emplu:
117
catecolamine8
hormonii hipofizei anterioare(61',,=,,FS, 8 hormoni hipotalamici8 glucagon8 cu rol parathormonul 8 %n metabolismul mineral (calcitonina,
hormonii hipofizei posterioare("asopresina pe receptorii +9 8
hormoni
histamina prin receptorii histaminergici ,9.

1reterea concentraiei citosolice de 6M)c determin acti"area unor protein-Vinaze care au efecte comple(e %n procesele fiziologice de la ni"el celular, i anume:
stimularea funciilor cordului prin receptorii R2 adrenergici8 rela(area sistemului muscular neted de la ni"elul "aselor
sanguine, al arborelui bronhic i al miometrului8 homeostazia hidric prin "asopresin8
homeostazia calciului prin parathormon8 mobilizarea rezer"elor energetice (hidroliza glicogenului hepatic,
lipoliza %n esutul adipos prin catecolamine . &n unele situaii %n care, %n urma stimulrii receptorului de ctre ligandul endogen sau de agonist, rezult cuplarea acestuia cu proteina Di, a"!nd ca efect inhibarea adenilatciclazei, respecti" scderea cantitii celulare de 6M)c, i anume: %n cazul receptorilor alfa 9adrenergici i M9 colinergici. 0n continuare se "a prezenta modul %n care decurg procesele fiziologice la ni"el celular %n urma stimulrii receptorilor beta 2-adrenergici situai predominant la ni"el cardiac. )rin fi(area unui agonist sau a noradrenalinei de receptorii beta 2 adrenergici, are loc acti"area adenilat-ciclazei prin intermediul proteinei Ds i creterea concentraiei citoplasmatice de 6M)c. 6cest mediator secund acti"eaz protein-Vinaza 6 care fosforileaz diferite proteine, ca de e(emplu: calciductina, care de"ine capabil s deschid canalele calcice, eliber!nd calciul din depozite d!nd ca rezultat contracia muscular prin creterea numrului de interaciuni actinmiozin.
11%
#fectele rezultate %n urma acestor procese la ni"elul cordului sunt: efect batmotrop poziti"8 efect inotrop poziti"8 efect tonotrop poziti"8 efect cronotrop poziti"8
efect dromotrop poziti". )rin stimularea receptorilor beta 9-adrenergici de ctre mediatori fiziologici sau de ctre agoniti este acti"at adenilat-ciclaza care, prin intermediul protein-Vinazei 6, declaneaz procese de fosforilare care au ca rezultat inhibarea influ(ului de calciu la ni"elul canalelor calcice dependente de potenial i acti"area pompei calcice, care scoate calciul %n afara celulei sau %l sechestreaz %n depozitele intracelulare. #fectele rezultate %n urma acestor procese sunt:
rela(area musculaturii netede la ni"elul: bronhiilor, uterului,

"aselor sanguine etc.8 stimularea secreiei de renin8 stimularea gliconeogenezei %n ficat8
stimularea glicogenolizei %n muchi. 1reterea concentraiei intracelulare de 6M)c poate fi realizat pe dou ci, i anume: prin stimularea adenilat-ciclazei8
i inhibarea fosfodiesterazei (enzime care metabolizeaz 6M)c la

5-6M) inacti" . -intre medicamente care inhib fosfodiesteraza utilizate %n terapie, amintim:
cafeina8 teofilina8 pento(ifilina.

#(ist medicamente mai nou utilizate %n insuficiena cardiac care inhib numai fosfodiesteraza tip &&&, i anume:
milrinona8 amrinona.
$.2.3.3. !istemul "osfatidil 0 Ino-itidic
11(
6cest sistem funcioneaz ca un mesager secund care se interpune %ntre semnalul biologic primar i mecanismele calcice implicate %n rspunsul celular. Sistemul este acti"at prin stimularea receptorilor caracteristici de ctre agoniti sau mediatori fiziologici a unor receptori, ca de e(emplu:
receptorii alfa 2 adrenergici, rezult!nd contracia musculaturii

netede "asculare etc.8
receptorii M2 i M; colinergici, rezult!nd contracia musculaturii

netede a tractului digesti", a "ezicii urinare, a musculaturii netede bronhice etc. i hipersecreia glandelor e(ocrine8
receptorii 5-,'9 serotoninergici, rezult!nd contracia musculaturii

netede "asculare i inducerea agregrii plachetare8
receptorii angiotensinici 6'2, rezult!nd creterea secreiei de

aldosteron etc. )rocesele fiziologice %n care este implicat acest sistem sunt declanate %n urma acionrii prin agoniti sau mediatori ai unor receptori specifici cuplai cu protein D_ care acti"eaz fosfolipaza 1 ()=1 . 6ceast enzim scindeaz fosfatidil-inozitolul %n doi mesageri secunzi, i anume: &); (inozitol-trifosfat i -6D (diacilglicerol . &nozitol-trifosfatul are rolul de a mobiliza calciul sechestrat %n depozitele celulare care se leag de calmodulin, form!nd un comple( care acti"eaz urmtoarele enzime: enzima care fosforileaz lanul uor al miozinei8
protein-Vinaza calmodulin dependent care fosforileaz

caldesmonul, care %n aceast form disociaz de actin, fc!nd-o capabil s interacioneze cu miozina, rezult!nd astfel contracia muscular. -iacilglicerolul are rolul de a acti"a protein-Vinaza 1, care determin meninerea rspunsul contractil %n timp. $.2.3.$. G*<c )i calea efectoare a guanilatcicla-ei DM)c (guanozin -;,5-monofosfat ciclic este un mesager secund obinut din D') sub influena guanilat-ciclazei i a ionilor de magneziu. Duanilat P ciclaza este acti"at de eicosanoide, de medicamente coronarodilatatoare de tipul nitriilor etc. 1a urmare a creterii concentraiei de DM)c, are loc fosforilarea lanului uor al miozinei i acti"area pompei calcice care scote calciul
12)
%n afara celulei sau %l sechestreaz %n depozite, rezult!nd "asodilataie pe sistemul muscular neted. DM)cPul este metabolizat de fosfodiesteraz la 5-DM) inacti". 1antitatea de DM)c poate crete i prin inhibarea fosfodiesterazei. 1a e(emplu de substane medicamentoase care acioneaz prin inhibarea fosfodiesterazei tip + amintim: sildenafil, tardenafil etc.
$.2.$. Interaciuni medicamentoase

)olimedicaia este foarte des %nt!lnit %n terapie i desigur unul dintre factorii care pot determina apariia de interaciuni medicamentoase. 0n urma unor studii s-a constat c bolna"ilor tratai ambulatoriu li s-a prescris un numr mediu de A,4 medicamente. &nteraciunile care apar sunt di"erse i pot afecta calitatea medicamentelor, eficacitatea tratamentului, c!t i fa"orizarea apariiei de reacii ad"erse. 0n continuare se "or prezenta c!te"a tipuri de interaciuni care pot aprea la administrarea medicamentelor, i anume: $.2.$.1. Interaciuni de ordin farmacocinetic 6cest tip de interaciuni pot aprea la ni"elul diferitelor etape farmacocinetice i pot a"ea influen asupra biodisponibilitii substanelor medicamentoase. 0n continuare se "or prezenta tipuri de interaciuni la ni"elul diferitelor etape farmacocinetice. $.2.$.1.1. Interaciuni la nivelul ci de administrare =a acest ni"el pot fi prezente urmtoarele tipuri de interaciuni cu repercusiuni asupra cantitii de substan absorbit i asupra "itezei de absorbie. =a ni"elul tractului digesti" pot e(ista urmtoarele tipuri de interaciuni:
interaciuni medicament-medicament (tetraciclin cu ionii de

calciu sau magneziu etc. 8
121
interaciuni lactate etc. 8
(tetraciclin cu produse
medicament-alimente
influenarea disocierii unor substane medicamentoase

de p, de locul absorbiei8 competiii la ni"elul proceselor de transfer acti"8 datorit administrrii concomitente a
cu
repercusiuni asupra absorbiei datorit p,-ului, sau fluctuaiilor
influene
unor
medicamente care afecteaz peristaltismul, ca de e(emplu: propulsi"e, antipropulsi"e etc. $.2.$.1.2. Interaciuni la nivelul distribuiei =a ni"elul distribuiei pot a"ea loc urmtoarele tipuri de interaciuni:
deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice, ca

de e(emplu: fenilbutazona antidiabeticele deplaseaz orale, de ca: pe proteinele plasmatice cumarinice, substane medicamentoase anticoagulantele concentraia
mrindu-le
plasmatic i implicit riscul de reacii ad"erse8
deplasri de pe locurile de legare de la ni"el tisular, ca de

e(emplu: "erapamil, amiodarona pot deplasa digo(ina, mrindui concentraia plasmatic i cresc!nd riscul de reacii ad"erse. $.2.$.1.3. Interaciuni la nivelul procesului de metaboli-are =a ni"elul procesului de metabolizare pot e(ista urmtoarele tipuri de interaciuni: inducia enzimatic8 inhibiia enzimatic8 i autoinducia enzimatic etc.
$.2.$.1.$. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare
122
0n procesul eliminrii pot e(ista diferite tipuri de interaciuni, ca de e(emplu: competiie la ni"elul proceselor de transport acti". 6stfel, probenicidul inhib eliminarea penicilinei, intr!nd %n competiie la acest ni"el, cresc!ndu-i concentraia plasmatic. )rin modificarea p,-ului renal se poate influena eliminarea unor substane prin stimularea sau inhibarea reabsorbiei tubulare. $.2.$.2. Interaciuni de ordin farmacodinamic )rin asocierea diferitelor substane medicamentoase pot rezulta interaciuni prin care crete eficacitatea, respecti" intensitatea efectului farmacodinamic, fiind "orba %n acest caz de sinergism medicamentos sau interaciuni prin care scade intensitatea efectului farmacodinamic, %n aceast medicamentos. $.2.$.2.1. !inergismul medicamentos )rin sinergism se %nelege fenomenul de cretere al rspunsului farmacodinamic prin asocierea a dou substane medicamentoase. 0n funcie de procentul de cretere, e(ist dou feluri de sinergism, i anume: - Sinergism de adiie, c!nd efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor dou substane medicamentoase. Matematic, aceast afirmaie poate fi e(primat %n urmtoarea relaie: +)B = +) < +B situaie fiind "orba de antagonism
#6F $ suma efectelor celor dou substane :6 i F8 #6 $ efectul farmacodinamic al substanei 68 #F $ efectul farmacodinamic al substanei F.
#(ist substane medicamentoase care %n urma asocierii dau un efect farmacodinamic superior sumei substanelor administrate separat.
123
Matematic,
afirmaie +)B K +) < +B poate fi prezentat prin
aceast
urmtoarea relaie, i anume: <tilizarea asocierilor este important c!nd efectele farmacodinamice se obin la doze mai mici dec!t dac substanele ar fi administra-te separat i, de asemenea, reaciile ad"erse sunt de intensitate mai mic sau chiar absente. #(ist situaii c!nd efectele sinergice nu sunt utile din punct de "edere clinic, ca de e(emplu: asocierea tranchilizantelor cu alcool etilic, aminoglicozidelor %ntre ele etc., datorit efectelor to(ice pronunate. $.2.$.2.2. Antagonismul medicamentos #ste fenomenul prin care, %n urma administrrii concomitente a dou medicamente, unul din ele reduce sau anuleaz efectul celui de al &&-lea medicament. #(ist mai multe tipuri de antagonism, i anume: a. )ntagonism fizic 3i chimic 0n cadrul acestor tipuri de interaciuni, amintim urmtoarele:
absorbia anumitor substane, ca de e(emplu: alcaloizi pe

crbune acti" %n cazul administrrii concomitente8
formarea de compleci neabsorbabili %ntre ionii unor metale grele

i #-'6 (etilendiaminotetraacetic , antagonism cu aplicabilitate %n to(icologie %n into(icaii cu metale grele8
formarea de compleci neabsorbabili %ntre ionii de fier i

defero(amin, antagonism cu aplicabilitate %n to(icologie %n into(icaii cu fier8 - formarea de compleci neabsorbabili %ntre ionii de 1N i edetatul de sodiu, antagonism cu aplicabilitate %n to(icologie etc. b. )ntagonismul func!ional
124
6cest tip de interaciuni rezult c!nd dou substane acioneaz asupra acelorai structuri biologice, dar efectul lor farmacodinamic este opus ca sens. =a aceast categorie de interaciuni prezentm urmtoarele e(emple, i anume: asocierea stimulantelor S.N.1. cu substane inhibitoare S.N.1.8 stimulantelor S.N.+. simpatic cu substane
asocierea
stimulatoare ale S.N.+. parasimpatic8 c. )ntagonismul farmacologic 6cest tip de antagonism este de dou feluri, i anume: c1. )ntagonism competiti' 6cest tip de antagonism este %nt!lnit c!nd se, administreaz dou substane care %i anuleaz reciproc efectele ca de e(emplu: la administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii receptori i acti"itate intrinsec intrinsec. 1a e(emplu concret de asociere amintim: asocierea acetilcolinei cu atropina. c2. )ntagonism necompetiti' 6cest tip de antagonism este %nt!lnit c!nd se administreaz dou substane care, de asemenea, %i anuleaz efectele reciproc i anume: la administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii receptori i acti"itate intrinsec %mpreun cu un antagonist necompetiti" care nu se leag pe acelai situs, dar datorit conformaiei spaiale a comple(ului format substan medicamentoasPreceptor este %mpiedicat legarea agonistului sau a mediatorului biologic endogen pe situsul receptorial corespunztor acestora, rezult!nd %n acest mod blocarea efectului de tip agonist. 1a e(emplu concret de asociere %mpreun cu un antagonist competiti" care se leag pe acelai situs datorit afinitii, dar este lipsit de aciune
125
amintim: antagonizarea
efectului spastic al acetilcolinei prin
papa"erin.
126
CAPITOLUL ! MODALITI DE ACIUNE FARMACODINAMIC A &UB&TANELOR MEDICAMENTOA&E &AU A &UB&TANELOR BIOGENE CU ACIUNE A&UPRA &INAP&ELOR
,.1. Generaliti
Sinapsa este o formaiune care cuprinde c!te"a componente sinaptice prin care are loc cone(iunea %ntre dou celule i are rolul de transmitere a impulsurilor ner"oase intercelular, interneuronal sau %ntre un neuron i o celul a unui organ efector. =a ni"elul S.N.1., fiecare neuron formeaz un numr mare de sinapse cu ali neuroni, numrul mediu de astfel de sinapse pentru fiecare neuron fiind egal cu 2J;. Sinapsele au rolul de a asigura transmiterea informaiei i acti"itatea comple( la ni"elul S.N.1. i a %ntregului organism. 0n funcie de natura substratului material care asigur transmiterea diferitelor impulsuri ner"oase i declanarea potenialului de aciune trans-sinaptic, a"em urmtoarele dou categorii de sinapse:
sinapse electrice8 sinapse chimice. ,.1.1. !inapsa electric

0n cadrul acestui tip de sinapse transmiterea intercelular se realizeaz prin intermediul canalelor ionice "olta. dependente i transmisia este caracterizat prin "itez mare. Sinapsa electric are urmtoarele componente H3I:
membranele celor dou celule8 fanta simpatic (de apro(imati" 9 P A mm 8 i canalele ionice "olta. dependente intercelulare care tra"erseaz fanta sinaptic, facilit!nd astfel trecerea ionilor intercelular.
127
6cest tip de sinaps este bidirecional i permite transmiterea influ(ului ner"os %n ambele sensuri (ascendent sau descendent . Sinapsa electric este foarte rsp!ndit %n esutul muscular neted, esutul striat miocardic i rar %n S.N.1. Nu sunt cunoscute medicamente care se administreaz la ni"elul acestui tip de sinapse
,.1.2. !inapsa chimic

0n cadrul sinapsei chimice, neurotransmisia sinaptic este realizat prin intermediul unor substane chimice numite neurotransmitori sau neuromediatori chimici. 6cest tip de sinaps este unidirecional, impulsul transmi!ndu-se de la componenta presinaptic, care conine depozitele de neuromediatori, la componenta postsinaptic, care conine receptorii i care poate fi neuron sau organ efector. Sinapsa chimic este foarte larg rsp!ndit %n S.N.1., unde este tipul de sinaps ma.oritar. 0ntre afeciunile patologice de tip neuropsihic, un loc %l ocup bolile (dereglrile sinapselor H3I, ca de e(emplu: schizofrenia8 depresiunea (depresia 8 miastenia gra"is8 demena 6lzheimer (deficit de receptori nicotinici etc. Sinapsa chimic are urmtoarele componente:
formaiunea presinaptic8 fanta sinaptic8

formaiunea postsinaptic.
12%
Figura nr. 8... $tructura sinapsei 4anta sinaptic Membrana presinaptic 0 , 0 , 0 , 0 , 0 , 0 , 0 , 0 , , 0 , 0 , , 21 21 , , 0 0 , 0 , 0 , 0 ,
Membrana postinaptic 0 , 0 , 0 , 0 , 0 , 0 ,
0 , , 22 0 , 0 , 0 , , 0 , 0 , 0 , 0 , 0 , 0 , 0 , 0
, 0
, 0
, 0
, 0
, 0
, 0
, 0
, , 0 0
21 3 receptori presinaptice 22 3 receptori postinaptici
"ormaiunea presinaptic #a poate fi reprezentat, %n ma.oritatea cazurilor, de terminaii a(onice, dar %n acelai timp poate fi "orba i despre dendride sau corp neuronal. 1omponenta presinaptic conine "ezicule sau depozite granulare, mitocondrii, reticul endoplasmatic etc. +eziculele cu neuromediatori sunt rsp!ndite %n cadrul citoplasmei sau aderente de membrana presinaptic. 0ntre mrimea "eziculelor i tipul de neuromediator e(ist urmtoarele relaii: - %n "ezicule cu diametrul mic (a AJ nm se gsesc neuromediatori nepeptidergici8 - %n "ezicule cu diametrul mare (a 9JJ nm se gsesc neuromediatori peptidergici. )e membrana presinaptic se gsesc receptori care regleaz concentraia de neurotransmitori %n fant, ca de e(emplu: receptorii \9 i R9 pentru sinapsa adrenergic etc. 6ceti receptori declaneaz prin mecanism cibernetic feed P bacV (? sau feed P bacV (- i anume R9 sti-
12(
muleaz eliberarea neuromediatorului %n fant, iar \9 recaptarea %n depozitele presinaptice. Neuromediatorii chimici, din punct de "edere de "edere structural pot fi: amine, aminoacizi, purine, peptide, lipide, steroizi. 0n funcie de efectul asupra componentei postsinaptice e(ist:
neuromediatori stimulatori (acid glutamic, subst. ) 8 neuromediatori inhibitori (D6F6, glicin etc. 8 neuromediatori inhibitori sau stimulatori %n funcie de celula
postsinaptic, ca de e(emplu: adrenalina, acetilcolina etc. i neuromediatori modulatori, ca e(emplu: adenozina. Neuromediatorii sunt biosintetizai %n anumite poriuni ale celulei neuronale, %n funcie de structura lor chimic, i anume:
%n citoplasma componentei presinaptice P neuromediatorii

nonpeptidici8
sau %n ribozomi P neuromediatorii peptidici etc.

"anta sinaptic #ste spaiul capilar cu o lime de a 9J - AJ nm care conine lichidul interstiial i anumite substane e(tracelulare tipice pentru sistemul ner"os: glicoproteine, proteoglicani, colagen etc. Fanta sinaptic este delimitat de cele dou membrane (pre- i postsinaptic i de ne"roglii (celule gliale . "ormaiunea postsinaptic #ste format dintr-o poriune mai %ngroat a membranei citoplasmatice a celulei postsinaptice, care conine: c2 P receptori postsinaptici, care pot fi: receptori membranari, intracitoplasmatici sau nucleari8 c9 P alte componente post-sinaptice, ca de e(emplu:
proteine membranare ce formeaz canale ionice8

proteine D (dependente de D') 8 enzime membranare, responsabile de biosinteza mediatorilor secunzi8 enzime care controleaz fosforilrile i defosforilrile intracelulare.
13)
,.1.3. *odul de reali-are a transmisiei prin sinapse chimice

'ransmisia prin sinapse chimice cuprinde urmtoarele etape: a. Fiosinteza neurotransmitorului %n componenta presinaptic8 b. -epozitarea neurotransmitorilor %n anumite formaiuni ale componentei presinaptice8 c. #liberarea neuromediatorului %n fant, proces care se desfoar %n urmtorul mod: - depolarizarea componentei presinaptice %n urma declanrii potenialului de aciune8
creterea
concentraiei 1a9? %n citoplasma presinaptice datorit deschiderii canalelor de 1a9?8
componentei
deplasarea
"eziculelor cu neuromediatori spre membrana sinaptic, unde are loc e(ocitoza moleculei de neuromediator %n fant. d. &nteraciunea neuromediatorului cu receptorii post-sinaptici rezult!nd comple(ul mediatorPreceptor, a"!nd ca rezultat acti"area receptorului, induc!nd un semnal %n fibra post-sinaptic8 e. -eclanarea reaciilor care amplific semnalul primar8 f. &nacti"area neuromediatorului, proces care poate implica urmtoarele aspecte: recaptarea neurotransmitorului %n depozitele presinaptice8
metabolizarea mediatorului de ctre enzime specifice aflate %n

fant sau %n citoplasma celulelor interconectate8 difuziunea neurotransmitorului %n spaiul interstiial etc. g. 7epolarizarea membranei postsinaptice, fiind astfel capabil pentru o nou depolarizare. Neurotransmisia are loc i %n stare de repaus, c!nd cantiti mici de mediator (coninutul unei "ezicule care conine a 2J JJJ molecule sunt eliberate %n fant prin e(ocitoz, rezult!nd efecte %n miniatur ale neurotransmitorului respecti", dar care sunt suficiente pentru meninerea unui normotonus.
131
,.1.$. >lasificarea sinapselor chimice

Sinapsele chimice se pot clasifica dup mai multe criterii: a! -up tipul de celule interconectate -in acest punct de "edere a"em: a.. $inapse interneuronale -up felul .onciunii aceste sinapse pot fi: - a(o-dendritice8 - neuro-dendridice8 - neuro-a(onice8 - a(o-somatice8 - a(o-a(onale8 -up locul unde sunt situate sinapsele pot fi: - centrale (S.N.1. - periferice (ganglionare S.N.+ a2 sinapse neuro-efectoare care se formeaz %ntre un neuron i o celul efectoare, i anume: sinapse "egetati"e (simpatice i parasimpatice 8 sinapse somatice. b' -up efectul asupra componentei postsinaptice b.- $inapse care produc stimulare /n componenta postsinaptic, ca de e(emplu: sinapsele %n neurotransmisia glutamatergic, nicotinergic la care mecanismul neurotransmitor are loc prin deschiderea unor canale ionice Na?, 1a9?, a"!nd ca rezultat depolarizare (stimulare . b2 $inapse care produc postsinaptic inhibi!ie &n urma deschiderii canalelor ionice de 1l- sau B? crete influ(ul de 1l- i crete eflu(ul de B?, a"!nd ca efect hiperpolarizarea (inhibiia . #(emple de sinapse inhibitoare sunt: sinapsele D6F6-ergice sau glicinergice. ! -up modul de participare la sistemul transmisional sinaptic -in acest punct de "edere sunt: c. $inapse principale (autosinapse , care sunt situate pe cile principale de transmitere ascendente sau descendente8 c2 $inapse secundare (heterosinapse P 6cest tip de sinapse sunt nespecifice i sunt situate la ni"elul unei sinapse principale,
132
realiz!nd legturi cu segmentul presinaptic sau postsinaptic, fiind de dou feluri:
heterosinapse presinaptice, care moduleaz eliberarea neurotransmitorului din componenta presinaptic principal8
heterosinapse
postsinaptice, care moduleaz polarizare a segmentului postsinaptic principal.
starea
de
d. 0n funcie de felul i numrul neurotransmitorilor care particip la transmisia sinaptic e(ist: d2 P Sinapse simple, care conin un singur tip de neurotransmitor i receptori8 d9 P Sinapse comple(e, care conin dou tipuri de neurotransmitori i receptori ca de e(emplu, sinaps adrenergic care are: - un neuromediator adrenergic i un neuromediator purinergic8 - i receptori adrenergici \2 i \9 i receptori purinergici )2 i )9.
,.1.,. *ecanisme de aciune farmacodinamic 1n cadrul sinapselor chimice

0n cadrul sinapsei chimice pot fi influenate de ctre substanele medicamentoase urmtoarele procese: biosinteza neuromodulatorului8 golirea depozitelor de neuromodulator (neurosimpatolitice 8 adrenolitice etc. 8
aciunea pe receptori (ca de e(emplu adrenomimetice sau fa"orizarea recaptrii din fant (e(. stimularea receptorilor \9
presinaptici de ctre clonidin 8
inhibarea recaptrii (e(. inhibarea recaptrii serotoninei i

noradrenalinei din fant %n cazul antidepresi"elor triciclice 8
inhibarea
degradrii neuromodulatorului, ca de e(emplu: inhibitori M6/ tip 6 (antidepresi"e , inhibitori M6/ tip F (antiparVinsoniene , anticolinesterazice etc.
133
,.2. "i-iologia )i farmacodinamia neurotransmisiilor

,.2.1. Generaliti
Neurotransmisiile sunt clasificate dup tipul de mediator chimic (dup structura chimic a acestuia . -in acest punct de "edere, a"em diferite tipuri de neurotransmisii. 0n continuare se "or prezenta %n mod succint principalele neurotransmisii, grupele chimice la care aparin mediatorii, receptori specifici ai acestora, dup care se "or prezenta mai detaliat c!te"a neurotransmisii mai importante din punct de "edere farmacolo!ic.
,.2.2. .ipuri de neurotransmisii9 mediatori )i receptori specifici ?6@

a. @eurotransmisiile aminergice 0n cadrul acestor tipuri de neurotransmisii se "or aminti urmtoarele: a., @eurotransmisia )drenergic1 care are ca mediatori chimici: 6drenalina, Noradrenalina, iar ca receptori: \2, \9, R2, R9 i R;8 a2, @eurotransmisia *opaminergic P are ca mediator chimic -opamina, iar ca receptori: -2, -9, -;, -A, -58 a2, @eurotransmisia $erotoninergic P are ca mediator Serotonina (5,' , iar ca receptori: 5-,'2, 5-,'9, 5-,';, 5-,'A, 5-,'5, 5-,'4, 5-,'@8 a7, @eurotransmisia %elatoninergic - are ca mediator Melatonina, iar ca receptori, receptorul M=28 a8, @eurotransmisia 5istaminergic P are ca mediator ,istamina, iar ca receptori: ,2, ,9, ,;. b. @eurotransmisiile )minoacidergice 6ceste categorii de neurotransmisii au ca mediatori diferii aminoacizi, ca de e(emplu: b2, @eurotransmisia #)B)-ergic P are ca mediator 6cidul ] aminobutiric, iar ca receptori D6F6 (D6F66, D6F6F, D6F61 .
134
b2, @eurotransmisia #lutamatergic P are ca mediatori aminoacizi stimulatori, ca de e(emplu: acidul glutamic, acidul aspartic etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu : - canale ionice8 - sau proteina D. b2, @eurotransmisia #licinergic P are ca mediatori aminoacizi inhibitori, ca de e(emplu: glicina, taurina, R P alanina etc., iar ca receptori, receptori cuplai cu canale ionice.
( @eurotransmisia "olinergic (deri'a!i c'aternari de amoniu,

6cest tip de neurotransmisii are ca mediator acetilcolina, iar ca receptori: receptorul N2 P 9 (nicotinic sau M2 P 5 (muscarinic .
%( @eurotransmisia -urinergic
P are ca mediatori 6denozina, 6'), 6M)c, D'), DM) ciclic, iar ca receptori: receptorii )2, )9, cu diferite subtipuri de receptori.
e( @eurotransmisiile peptididergice
e., @eurotransmisia Apioidergic, care are mediatori opioizi endogeni ca: enVefalinele, endorfinele, dinorfinele etc., iar ca receptori: U2 P 9, `2 P 9 i B2
-9
e2, @eurotransmisia %$5ergic P are ca mediator Melanostimulator hormon (MS,\,R,] , iar ca receptori 61(2 P 5 P7. e2, @eurotransmisia Gininergic P are di"erse "ariante de neurotransmisii %n funcie de neurotransmitorul endogen, ca de e(emplu: e2.., ;ransmisia ;ahiLininergic P are ca mediator substana ) cu receptorii NB2, NeuroVinina 6 cu receptor NB9 i NeuroVinina F cu receptor NB;8 e2.2, ;ransmisiile Lininergice 'asoacti'e, care au ca "ariante de transmisii:
135
- 'ransmisia )ngiotensinergic, cu mediator 6ngiotensina && (6' i receptori 6'2 i 6'98 - 'ransmisia BradiLinergic, ce are ca mediator FradiVinina (FB , iar ca receptori FB2 i FB98 - 'ransmisia @eurotensinergic, ce are ca mediator Neurotensina (N' 8 e7, @eurotransmisia +ndotelinergic, ce are ca mediator #ndotelina (#' , cu: - mediator #'2 i receptor #'68 - mediator #'9 i receptor #'F8 - mediator #'; i receptor #'1 etc. e8, @eurotransmisia -eptidergic @eurohipofizar, care are ca mediatori +asopresina i /citocina8 eB, @eurotransmisia -eptidergic hipotalamic, ce are ca mediatori neurohormonii hipotalamici8 eC, @eurotransmisia -eptidergic hormonal, cu urmtoarele tipuri de mediatori ,ormoni hipofizari8 ,ormoni pancreatici8
1alcitonina8 ,ormoni gastro-intestinali.

f. ;ransmisia &ipidergic, care are mai multe "ariante de transmisii, ca de e(emplu: f., ;ransmisia eicosanoidergic, care are ca mediatori, deri"ai rezultai %n urma transformrii enzimatice a acidului arahidonic, i anume:
)rostaglandine: )D#9, )DF9a, )D&98 =eucotriene ='16-F8

'rombo(ani etc. f2, ;ransmisia )nandaminergic (canabinoidergic , anandamina, iar ca receptor 1F2-9 (canabinol-receptor 8 g. ;ransmisia 5ormon-ergic cu mediator
136
6ceast transmisie are ca mediatori chimici diferii hormoni, care %n funcie de structura chimic se %mpart %n mai multe subgrupe i anume: g., ;ransmisia -eptidergic, cu urmtoarele "ariante de mediatori:
,ormon hipofizar (61',, 'S,, =, etc. 8 ,ormon hipotalamic (somastatina etc. 8

,ormoni pancreatici (glucagon, insulina 8
,ormoni gastro-intestinali (gastrina, colecistoVinina 8 1alcitonina.

g2, ;ransmisia ;iroxinergic, a"!nd ca mediator hormoni tiroidieni, ca de e(emplu: tiro(ina. g2, ;ransmisia $teroidergic, a"!nd ca mediatori: ,ormoni corticosteroizi (hidrocortizon, corticosteron, aldosteron 8 ,ormon androgen (testosteron 8 ,ormoni estrogeni (estradiol 8 ,ormoni progestogeni (progesteron .
h. ;ransmisii proteinergice, a"!nd ca mediatori proteine acti"e, ca

de e(emplu: interleuVine8 interferoni etc.
i. )lte transmisii
transmisii imidazolin-ergice, a"!nd ca mediator, de asemenea

liganzi farmacologici, ca de e(emplu clonidina, iar ca receptori, receptori imidazolinici, &2 i &98 octopamin-ergic, a"!nd ca mediator liganzi farmacologici, ca de e(emplu: fentolamina, metoclopramidul, ciproheptadina, mianserin etc. -intre toate transmisiile prezentate, cele mai studiate sunt transmisiile colinergic i adrenergic, ele a"!nd o larg rsp!ndire %n organism, form!nd ade"rate domenii, i anume:
transmisii
domeniul colinergic8 137
domeniul adrenergic.
0n continuare "or fi prezentate transmisii cu o importan farmacologic mare.
,.2.3.
eurotransmisia colinergic
-omeniul colinergic are o larg rsp!ndire, at!t la ni"el central, c!t i periferic. Sinapsele domeniului colinergic se %mpart %n urmtoarele grupe: ( )*+a,)e -ege.a.*-e, care pot fi %mprite %n dou grupe: sinapse neuroefectoare (parasimpatice i sinapse interneuronale. ( )*+a,)e +e/01efec.1a0e )12a.*ce la ni"elul sistemului muscular striat. ( )*+a,)e *+.e0ga+g3*1+a0e, parasimpatice i simpatice. ( )*+a,)e ce+.0a3e la ni"elul S.N.1. a. =igand endogen4 mediatorul chimic %n domeniul colinergic este acetilcolina. b. &iosinte-a acetilcolinei #ste realizat la ni"elul formaiunilor ner"oase preganglionar. Fiosinteza mediatorului are loc prin reacia dintre colin i acetilcoenzima 6 %n prezena colinacetiltransferazei, reacie prezentat %n figura numrul 5.9.
CH3 HO CH2 CH2 NH CH3 colin CH3
H3C C O S CoA
CH3 CH3 C O CH2 CH2 NH CH3 O Acetilcolin (Ach) CH3
Figura nr. 8.2. Biosinteza acetilcolinei c. Depo-itarea neurotransmitorului 6cetilcolina este stocat %n "eziculele presinaptice, %mpreun cu moleculele de 6'). d. #liberarea acetilcolinei 8Ach:
13%
#liberarea mediatorului este realizat prin spargerea "eziculelor %n momentul %n care potenialul de aciune a.unge la ni"elul terminaiilor ner"oase presinaptice, c!nd o cantitate de 1a9? ptrunde %n "ezicule, realizeaz contracia i ,respecti", eliminarea %n fant a sute de cuante de mediator. e. *etaboli-area mediatorului. 6cetilcolina este inacti"at %n fant, sub aciunea colinesterazei rezult!nd colin i acid acetic. Modalitatea de inacti"are a mediatorului este prezentat %n urmtoarea reacie:
CH3 CH3 C O Acetilcolin (Ach) O CH2 CH2 NH CH3 CH3
CH3 HO CH2 CH2 NH CH3 colin CH3
0 1, -1//,
;
Figura nr. 8.2. :nacti'area acetilcolinei f. Reglarea eliberrii mediatorului 7eglarea eliberrii acetilcolinei este realizat de:
f2 autoreceptori, ca de e(emplu: receptori M9 presinaptici, inhib eliberarea 6ch8 receptori N2 presinaptici, stimuleaz eliberarea 6ch. f9 Si de heteroreceptori, ca de e(emplu: receptori \ adrenergici, inhib eliberarea 6ch8 iar receptorii histaminergici eliberarea 6ch. i serotoninergici stimuleaz
g. Receptori colinergici 6cetilcolina acioneaz pe receptorii postsinaptici, stimul!nd aceti receptori i mecanismele efectoare celulare de producere a mesagerilor secunzi care amplific semnalul iniial. 7eceptorii colinergici sunt %mprii %n dou grupe, i anume: 7eceptori M P muscarinosensibili, fa de care are afinitate i muscarina, un alcaloid din ciuperca to(ic 6manita muscaria i se produc efecte parasimpatomimetice.
13(
N-nicotinosensibili care prin stimulare produc efecte nicotinomimetice, efecte la ni"elul plcii neuromusculare i la ni"elul ganglionilor "egetati"i.
0n tabelul urmtor nr. 5.2. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia colinergic.
14)
Tabel nr. &.#. .re'entare sintetic a neurotransmisiei coliner$ice
141
5ip de receptori 2eceptori membranar i M1 2eceptori membranar i M2 2eceptori membranar i M3 2eceptori membranar i M4 2eceptori membranar i 91 2eceptori membranar i 92 6ocalizare -omponent sinaptic acti"at *roteina :;
7nzim celular influenat 4osfolipaza #*6-' ,stimulare Adenilatciclaza #A-' ,in.ibare Mesa!eri secunzi <*3 0 =A: #stimulare' Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' 5ipul de sinaps influenat <nterneuronal 8ensul aciunii 8timulare 7fecte
, 8.9.-. , :an!lioni "e!etati"i Miocard Muc.i neted #sfinctere' Autoreceptor :lande e$ocrine Muc.i neted 8.9.-.
8timulare
*roteina :i
9euroefectoar e parasimpatic
<n.ibare
<n.ibarea cordului> <n.ibarea eliberrii mediatorului> 2ela$area sfincterelor ?ipersecreie ?ipertonie
*roteina :;
4osfolipaza #*6-' ,stimulare Adenilatciclaza #A-' ,in.ibare
<*3 0 =A: #stimulare'
9euroefectoar e parasimpatic <nterneuronal
8timulare
*roteina :i
Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c'
<n.ibare
<n.ibare
8.9.-. :an!lioni "e!etati"i Medulosupra ,renal 8.9.8omatic #muc.i striat'
-anale cationice 9a0@A0@ -a20
<nterneuronal
8timulare
8timulare
-anale 9euroefectoar 8timulare cationice e 9a0@A0@ somatic -a20 h. *odaliti de influenare a neurotransmisiei colinergice Neurotransmisia colinergic poate fi influenat %n urmtoarele moduri: h... -rin stimulare 6ceasta poate fi realizat prin urmtoarele modaliti: stimularea receptorilor M colinergici prin colinomimetice (parasimpatomimetice , centrale i periferice8
?ipertonie a muc.iului striat
inhibarea metabolizrii mediatorului prin medicamente, blocante

de colinesteraz8
prin stimularea receptorilor nicotinici (prin nicotinomimetice 8 142
&onii de 1a9? cresc eliberarea acetilcolinei.

h.2. -rin inhibare &nhibarea acestei neurotransmisii poate fi realizat prin
urmatoarele modaliti:
blocarea receptorilor (parasimpatolitice 8 M colinergici postsinaptici
blocarea receptorilor N2 colinergici (ganglioplegice 8 inhibarea receptorilor N9 colinergici (curarizante 8 blocarea eliberrii acetilcolinei (to(ina botulinic, "eninul de
arpe, aminoglicozide, ioni de Mg9? 8
blocarea canalelor de Na? prin anestezice locale.

*. &oli re-ultate ca urmare a dereglrii nurotransmisiei colinergice 6nomaliile neurotransmisiei colinergice genereaz diferite patologii at!t la ni"el central, c!t i la ni"el periferic. 0n continuare se "or prezenta patologii rezultate %n urma dereglrii neurotransmisiei colinergice la ni"el central, i anume: - tulburri de %n"are i memorare spaial, rezultate pe fondul hipofunciei colinergice8 - demena tip 6lzheimer datorat hipofunciei colinergice, rezultat %n urma distrugerii masi"e a neuronilor colinergici din corte( i hipocamp8 - boala )arVinson datorat hiperfunciei colinergice etc. 0n urma dereglrii transmisiei colinergice la ni"el periferic, pot rezulta diferite afeciuni, ca de e(emplu: - miastenie, datorat hipofunciei colinergice, prin distrugerea receptorilor colinergici la ni"elul plcii neuromusculare, datorit unor reacii autoimune (formare de anticorpi antireceptori 8 - spasm bronic, astm bronic, datorat hiperfunciei colinergice8 - bradicardie, hipotensiune, colaps, datorit hiperfunciei colinergice8 - colici "iscerale, ileus mecanic, datorate hiperfunciei colinergice8 - hiperaciditate gastric, ulcer gastroduodenal, datorate hiperfunciei colinergice8 - tulburarea "ederii de aproape, datorat hipofunciei colinergice.
,.2.$.
eurotransmisiile aminergice 143
,.2.$.1. eurotransmisia adrenergic a. =igan-i endogeni 0n neurotransmisia adrenergic, neurotransmitorii implicai sunt adrenalina i noradrenalina. 6drenalina acioneaz selecti" pe receptorii \ 2, \9 i R2, R9, iar noradrenalina pe receptori \2, \9 i R2. b. &iosinte-a Fiosinteza acestor mediatori se realizeaz %n urmtoarele moduri, i anume: noradrenalina este biosintetizat din tirozin %n citoplasma a(onilor adrenergici, at!t centrali, c!t i periferici, p!n la dopamin. )rocesul continu %n "ezicule, unde dopamina este transformat %n noradrenalin8 , adrenalina este sintetizat din noradrenalin, %n neuronii adrenergici centrali i %n medulosuprarenale. c. Depo-itarea Noradrenalina este stocat %n form liber sau granular %n "ezicule, sub influena 6')-azei i a ionului de magneziu. d. #liberarea Noradrenalina este eliberat din "ezicule la apariia impulsului ner"os i a potenialului de aciune prin e(ocitoz %n urma ptrunderii %n celul a ionilor de 1a9?. 7eglarea eliberrii catecolaminelor este realizat de autoreceptori R9 presinaptici. e. "actori care intervin 1n reglarea9 eliberarea )i recaptarea noradrenalinei 0n reglarea eliberrii neurotransmitorilor adrenergici inter"in: e2 P 6utoreceptori: - R9 P stimuleaz eliberarea mediatorului din "eziculele presinaptice8 - \9 P stimuleaz recaptarea din fant %n depozitele presinaptice8 e9 P ,eteroreceptori: - enVefalinergici, care inhib eliberarea din depozitele presinaptice8 - D6F6-ergici, care inhib eliberarea din depozitele presinaptice. e; P Medicamente cu efect pe receptori : , clonidina stimuleaz recaptarea8 , morfinomimeticele P inhib eliberarea8
144
antidepresi"e triciclice P inhib recaptarea8 , amfetaminice (anore(igene, cocaina etc. stimuleaz eliberarea8 f. Recaptarea catecolaminelor )rocesul recaptrii catecolaminelor este realizat de receptorii \9 adrenergici presinaptici. g. &iotransformarea mediatorului Fiotransformarea catecolaminelor este realizat de ctre unele enzime, i anume de: , M6/ (monoaminoo(idaza 6 mitocondrial %n neuron8 , i 1/M' (catecol P / P metiltransferaz %n fanta sinaptic. Metabolitul final principal este acidul "anilmandelic, care se elimin renal. g. =ocali-area neurotransmisiei catecolaminergice 'ransmisia adrenergic este %nt!lnit at!t central %n sinapsele interneuronale cerebrale, c!t i periferic, %n sinapse neuroefectoare simpatice. 7eceptorii \ c!t i R sunt %nt!lnii periferic i central, i anume: , R2 P %n neuronii cerebrali8
, , ,
R9 P %n celulele gliale8 \9 P sunt rsp!ndii postsinaptic %n creier8 i \9 P presinaptic periferic.
145
h. Aciunea pe receptori 0n tabelul numrul 5.9. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia adrenergic
Tabel nr. &.". .re'entare sintetic a neurotransmisiei adrener$ice

5ip de receptori 2eceptori membranari B1 #A,='+ postsinaptici 2eceptori membranari B2 #A,='+ pre i postsinaptic #8.9.-.' 2eceptori membranari D1 ,postsinaptic 2eceptori membranari ,D2 pre i postsinaptic 2eceptori membranari ,D3 postsinaptici 6ocalizare -omponen, t sinaptic acti"at *roteina :; 7nzim celular influenat 4osfolipaza - #*6-' ,stimulare Adenilatci, claza #A-' ,in.ibare Mesa!eri secunzi <*3 0 =A: #stimulare' 5ipul de sinaps influenat <nterneuronal 9euroefectoare simpatic 9euroefectoare simpatic 8ensul aciunii 8timulare 7fecte
,8.9.-. ,8.9.C. 8impatic #"ase san!uine+ sfinctere+ uter+ oc.i+ ficat Muc.i neted #tract *roteina :i di!es,ti"'+ adeno, .ipofiz+ pancreas endocrin+ 8.9.-. 8.9.-.+ miocard+ retro.ipofiz+ lipocite+ aparatul Eu$ta!lomerular renal 8.9.-.#ne"ro!lie'+ "ase san!uine+ bron.ii+ uter+ muc.i netezi tract di!esti"+ renal+ ficat oc.i+ colecist 6ipocite
Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' ,in.ibare Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' ,stimulare Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' ' scade calciul intracelular Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' ,stimulare
<n.ibare
*roteina :s
Adenilatci, claza #A-' ,stimulare
9euroefectoare 8impatic <nterneuronal
8timulare
*roteina :s
*roteina :s
Adenilatci, claza #A-' ,stimulare+ scade calciul intracelular Adenilatcicl aza #A-' ,stimulare
<nterneuronal 9euroefectoare 8impatic
8timulare
9euroefectoare 8impatic
8timulare
8timulare 8.9.-.+ midriaz+ "asocon, stricie+ .iper!lice, mie#ficat'+ contracie muc.i neted 2ela$area muc.iului neted+ .iposecreie .ormonal+ in.ibarea eliberrii mediatorului ?ipersecreie A=?+ renin+ antidepresi"+ lipoliz+ stimularea funciilor cordului 2ela$area muc.iului neted #bron.odilataie+ "asodilataie etc.'+ !ico!enoliz #.iper!licemie' 6ipoliz
146
*. !tri patologice re-ultate 1n urma dereglrii transmisiei adrenergice. 0n urma dereglrii acestei transmisii la ni"el central pot aprea urmtoarele afeciuni, i anume: , manie prin hiperfuncie adrenergic %nsoit de scderea numrului de receptori adrenergici8 , depresiune prin hipofuncie adrenergic %n urma creterii numrului de receptori R-adrenergici. =a ni"el periferic, pot aprea urmtoarele afeciuni %n urma dereglrii neurotransmisiei adrenergice: , glaucom prin hiperfuncie adrenergic8 , hipertensiune arterial prin hiperfuncie adrenergic8 , cardiopatie ischemic prin hiperfuncie adrenergic8 , boala 7aOnaud prin hiperfuncie adrenergic8 , aritmii, tahicardie, prin hiperfuncie adrenergic etc. 7. *odaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei adrenergice Neurotransmisia adrenergic poate fi stimulat prin: , aciunea agonitilor pe receptorii \ i R adrenergici postsinaptici (simpatomimetice 8 , fa"orizarea eliberrii mediatorilor (neurosimpatomimetice 8 , prin inhibarea recaptrii mediatorilor (neurosimpatomimetice, antidepresi"e triciclice 8 , prin inhibarea enzimelor metabolizante (M6/ i 1/M' 8 , prin stimularea autoreceptorilor care fa"orizeaz eliberarea8 , prin stimularea heteroreceptorilor care fa"orizeaz eliberarea etc. Neurotransmisia adrenergic poate fi blocat de ctre urmtoarele categorii de medicamente: , blocante ale receptorilor adrenergici (\ i R blocante adrenergice 8 , stimulani ai receptorilor \9 presinaptici8 , stimulani ai heteroreceptorilor cu rol inhibitor al eliberrii catecolaminelor8 , inhibani ai sintezei mediatorilor adrenergici8
147
golirea stocurilor de mediatori din depozitele presinaptice prin utilizarea de neurosimpatolitice etc.
,.2.$.2. eurotransmisia dopaminergic a. =igand endogen Mediatorul chimic al acestei neurotransmisii este dopamina. Structural, dopamina este asemntoare adrenalinei i noradrenalinei, a"!nd nucleu de R-feniletilamin. -opamina este neuromediator %nt!lnit predominant central %n: mezolimb, substana neagr, mezencefal, hipotalamus etc., iar periferic, dopamina este %nt!lnit la ni"elul tractului digesti" (stomac, intestin . b. &iosinte-a -opamina nu trece prin bariera hematocefalic. Fiosinteza este realizat %n citoplasma neuronilor dopaminergici, pornind de la tirozin. c. Depo-itarea -opamina este stocat %n "eziculele presinaptice prin intermediul 6')-azei dependent de Mg9?. 0n "ezicule se afl %n form granular, legat de o protein. d. #liberarea )i recaptarea -opamina este eliberat sub influena potenialului de aciune i a ionilor de 1a9?, iar modularea eliberrii este realizat de autoreceptori sau heteroreceptori presinaptici. 6cidul glutamic stimuleaz eliberarea dopaminei din "ezicule, iar D6F6 inhib eliberarea dopaminei din "ezicule. -up eliberarea mediatorului %n fant acesta acioneaz pe receptori specifici, este recaptat sau biotransformat etc. 7ecaptarea dopaminei din fant are loc prin transport acti". e. &iotransformarea -opamina este biotransformat de enzimele: - M6/ %n ;-meto(i-tiramin i apoi %n acid homo"alinic8 - i 1/M' %n acid dihidro(ifenilacetic i %n continuare %n acid homo"alinic. f. Receptorii dopaminergici
14%
0n tabelul numrul 5.;. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia dopaminergic.
14(
Tabel nr. &./. .re'entar sintetic a neurotransmisiei dopaminer$ice

5ip de receptori 2eceptori membranari =1A
postsinaptic
6ocalizare
,8.9.-.+ aparatul urinar+ "ase san!uine+ muc.i neted ,8.9.-.+ aparatul urinar+ "ase san!uine+ muc.i neted Autoreceptor ,8.9.-. 8.9.-.+ ?ipofiz
-omponen, t sinaptic acti"at *roteina :s
7nzim celular influenat Adenilatciclaza #A-',stimulare
Mesa!eri secunzi
5ipul de sinaps influenat <nterneuronal
8ensul aciunii 8timulare
7fecte
2eceptori membranari =1F

postsinaptic
*roteina :;
4osfolipaza #*6-',stimulare Adenilatciclaza #A-',in.ibare Adenilatciclaza #A-',in.ibare
<*3 0 =A: #stimulare' Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c'
<nterneuronal
8timulare
2eceptori membranari =2
pre i postsinaptic
*roteina :i
<nterneuronal
<n.ibare
Menine o stare normotimic+ stimulare 8.9.-.+ "asodilataie renal Casoconstrici+ in.ibarea eliberrii de acetilcolin 7fect antipropulsi" 7mez 9ormotonie a muc.iului striat <n.ibare 8.9.-.
pre i postsinaptic
*roteina :i
<nterneuronal
<n.ibare
pre i postsinaptic
8.9.-. #corte$+ etc' 8.9.-.+ #.ipotalamus etc'
*roteina :i
Adenilatciclaza #A-',in.ibare Adenilatciclaza #A-',in.ibare
<nterneuronal
<n.ibare
postsinaptici
*roteina :s
<nterneuronal
8timulare
8timulare
15)
g. Rolul fi-iologic al dopaminei9 respectiv ale neurotrans0 misiei dopaminergice Funciile fiziologice ale acestui mediator sunt de dou tipuri: g2 P=a ni"el central: motricitate, stare timic, plcere, termoreglare, secreie de prolactin, inhibarea eliberrii acetilcolinei, "om etc. g9 P=a ni"el periferic: "om, reducerea peristaltismului tractului digesti" (gastrointestinal etc. h. Implicaii patologice 1n dereglri ale neurotransmisiei dopaminergice )atologiile rezultate %n cazul dereglrii neurotransmisiei dopaminergice sunt: , boala )arVinson, rezultat %n deficiena de -opamin, ca urmare a morii masi"e a neuronilor dopaminergici8 , psihoze (schizofrenie, delir, accese maniacale , rezultate prin hiperfuncie dopaminergic8 i. *odaliti de influenare farmacologic a neurotrans0 misiei dopaminergice i2 Stimularea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin: , stimularea receptorilor formaiunilor postinaptice prin agoniti, ca de e(emplu: antiparVinsoniene, emetice etc.8 , acti"area heteroreceptorilor care stimuleaz eliberarea mediatorilor din "eziculele presinaptice8 , inhibarea metabolizrii mediatorului8 , utilizarea de neurosimpatomimetice care stimuleaz eliberarea dopaminei i noradrenalinei8 , utilizarea de precursori ai dopaminei care difuzeaz prin bariera hematocefalic etc. i9 &nhibarea neurotransmisiei dopaminergice poate fi realizat prin: , utilizarea de antagoniti postsinaptici periferici i centrali, ca de e(emplu: neuroleptice, anti"omiti"e etc.8 , prin inhibarea sintezei dopaminei8 , prin stimularea heteroreceptorilor care inhib eliberarea mediatorului din "ezicule8 , prin golirea stocurilor de mediator etc.
151
,.2.$.3.
eurotransmisia !erotoninergic a. =igand endogen Mediatorul chimic endogen al serotoninergice este serotonina. Serotonina are urmtoarea structur chimic:
neurotransmisiei
HO
H2C CH2 NH2
NH serotonina (5-hidroxitriptamina)
'ransmisia Serotoninergic este larg rsp!ndit at!t la ni"el central (ca neurotransmisie , c!t i periferic. &mportana acestei transmisii este at!t din punct de "edere al cone(iunilor interneuronale (neurotransmisii , c!t i din punct de "edere umoral, fiind mediator chimic al inflamaiei. b. &iosinte-a Fiosinteza are loc %n neuroni serotoninergici la ni"el central din aminoacidul esenial triptofan, care pro"ine e(clusi" prin aport alimentar e(ogen. ;riptofanul este transformat sub influena 8-triptofan hidroxilazei %n 8-hidroxi-triptofan care %n prezena 8-hidroxi-triptofan decarboxilazei este biotransformat %n serotonin (8-hidroxitriptamin,. =a ni"el periferic, serotonina este biosintetizat %n celulele enterocromafine intestinale. c. Depo-itare Serotonina este stocat %n "ezicule presinaptice alturi de ali mediatori (subst. ) i %n trombocite (plachete sanguine . d. Receptori serotoninergici 0n tabelul numrul 5.A. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia serotoninergic.
152
153
Tabel nr. &.%. .re'entar sintetic a neurotransmisiei serotoniner$ice

5ip de recep, tori 2eceptori membranari 5,?51 #A,4' *re i post, sinaptici 6ocalizare -omponent sinaptic acti"at *roteina :i 7nzim celular influenat Adenilatciclaza #A-' ,in.ibare Mesa!eri secunzi Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' #scade con,centraia' 5ipul de sinaps 8ensul influenat aciunii <nterneuronal <n.ibiie 7fecte
,8.9.-. #.ipotalamus+ sistem limbic+ !an!lioni bazali etc.'
2eceptori membranari 5,?52 #A,-'+ postsinaptici 2eceptori membranari 5,?53 postsinaptici 2eceptori membranari 5,?54 postsinaptici 2eceptori membranari 5,?55+6+7+ postsinaptici
Miocard Muc.i neted #"ase san!uine+ bron.ii' *lac.ete san!uine 8.9.-.#corte$+ sistem limbic' 8.9.*eriferic #terminaii senziti"e' 8.9.-.+ muc.i neted 8.9.-.
*roteina :;
4osfolipaza #*6-' ,stimulare
<nterneuronal 9euroefectoare
8timulare
=eprimare 8.9.-.+ Casoconstricie+ in.ibarea eliberrii acetilcolinei #.eteroreceptori' i 5,?5 #autoreceptori'+ antimi!renos 8timulare 8.9.-.+ contracie muc.i neted+ a!re!are plac.etar 8timularea eliberrii acetilco, linei i 9A+ stimularea emezei. 8timulare 8.9.-.+ .ipersecreie e$o, crin+ .ipertonie 8timulare 8.9.-.
-anale cationice 9a0@A0@ -a2 *roteina :s Adenilatciclaza #A-' ,stimulare Adenilatciclaza #A-' ,stimulare Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' ,stimulare. Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c ,stimulare
<nterneuronal
8timulare #depolarizare'
<nterneuronal
8timulare
*roteina :s
<nterneuronal
8timulare
154
e. #liberarea )i recaptarea #liberarea serotoninei este indus de declanarea potenialului de aciune %n urma depolarizrii membranei neuronale care determin influ( de 1a9?, factor important %n e(ocitoza "eziculelor, procesul fiind controlat de autoreceptorii 5-,'2F. Subst. ) stimuleaz eliberarea serotoninei. 7ecaptarea serotoninei din fant este realizat de ctre un sistem transportor special cu mare afinitate fa de receptorii 5-,'2F , dependent de ionul de sodiu i de temperatur. )rocesul este similar i la acumularea mediatorul %n trombocite. #liberarea serotoninei la ni"el periferic are loc sub influena unor factori tisulari (inflamaii etc. f. Rolul fi-iologic al transmisiei serotoninergice =a ni"el central, aceast transmisie moduleaz urmtoarele funcii importante, i anume: , tonus psihic afecti", an(ietate, antidepresie, agresi"itate etc.8 , antinocicepie, analgezie spinal8 , anore(ie, "om etc. )eriferic, aceast transmisie inter"ine %n: , hemostaz prin "asoconstricie pro"ocat de serotonin, %n urma eliberrii acesteia din trombocite8 , regleaz tonusul "ascular8 , regleaz motilitatea tractului digesti"8 g. &oli re-ultate 1n urma dereglrii neurotransmisiei serotoninergice -ereglarea neurotransmisiei serotoninergice poate da urmtoarele stri patologice: , prin deficien rezult depresie8 , prin e(cesul serotoninei rezult an(ietate h. &iotransformarea mediatorului &nacti"area serotoninei este realizat de enzimele M6/ i acetil transferaza. i. *odaliti de influenare a neurotransmisiei seroto0 ninergice prin medicamente i2. Fa"orizarea transmisiei serotoninergice este realizat de urmtoarele grupe de medicamente i anume:
155
agoniti serotoninergici care acioneaz pe receptorii postsinaptici, ca de e(emplu: analgezice, antimigrenoase, anore(igene etc.8 , inhibarea recaptrii serotoninei (antidepresi"e 8 , inhibarea biotransformrii serotoninei (&M6/ 8 , fa"orizarea eliberrii serotoninei (anore(igene centrale, neurosimpatomimetice de tip amfetamin etc. . i9. &nhibarea neurotransmisiei serotoninerigce poate fi realizat prin: , blocante ale receptorilor postsinaptici, ca de e(emplu: inhibitorii 5,'9 (antihipertensi"e, antiagregante plachetare, ore(igene centrale etc. 8 , inhibante ale receptorilor 5,'; (antiemetice utilizate %n "oma produs de chimioterapice 8 , inhibarea sintezei serotoninei8 , inhibarea eliberrii serotoninei8 , depleia stocului de serotonin. ,.2.$.$. eurotransmisia histaminergic a. =igand biogen #ste o transmisie de tip umoral predominant periferic. Mediatorul chimic endogen este histamina, care acioneaz la distan de locul biosintezei (autacoid , fiind implicat %n reaciile imunoalergice i %n procesele inflamatorii. 0n afar de acest rol, histamina este i neuromediator %n sinapsele histaminergice centrale. ,istamina are urmtoarea structur chimic:
H2C N H i s t a m i n a CH2 NH2
NH
b. &iosinte-a ,istamina este biosintetizat %n citoplasma celular din =histidin prin decarbo(ilare sub aciunea enzimei corespunztoare. 0n S.N.1. histamina este biosintetizat %n neuroni, iar periferic %n mastocite, leucocite bazofile, celule enterocromafine. -iminuarea biosintezei este realizat de autororeceptorii ,; i heteroreceptori \9 adrenergici presinaptici. Stimularea biosintezei este realizat de heteroreceptori ca:
156
NM-6 i U. ,istamina este biosintetizat din histidin %n prezena histidin decarbo(ilazei.
c. Depo-itarea 0n S.N.1., histamina este depozitat %n "eziculele presinaptice ale neuronilor, iar periferic este depozitat sub form granular inacti" legat de 6') i heparin %n mastocite i granulocite bazofile etc. d. #liberarea histaminei ,istamina este eliberat la ni"elul S.N.1. %n urma depolarizrii, iar inhibarea eliberrii este reglat de autoreceptorii presinaptici ,;. ,istamina este eliberat periferic este prin: , mecanism imunoalergic de tip mastocitar sub aciunea comple(ului antigen- anticorp (imunoglobuline de tip # c!nd are loc eliberare masi" de histamin, rezult!nd reacii alergice minore sau ma.ore, ca de e(emplu: oc anafilactic etc.8 , prin agresiuni de ordin fizic, chimic i mecanic asupra esuturilor8 , prin aciunea unor substane histaminoeliberatoare, ca de e(emplu: morfina, polimi(inele, de(troz, --tubocurarin, substana ) etc.8 , sub aciunea unor substane endogene, ca de e(emplu: acetilcolina i gastrina, care determin stimularea eliberrii histaminei la ni"elul celulelor enterocromafine. 7ecaptarea histaminei nu a fost e"ideniat. &nhibarea eliberrii histaminei din mastocite este realizat de diferite substane endogene, care cresc concentraia mastocitar de 6M)1, procesul este realizat prin urmtoarele modaliti: , acti"area adenilat-ciclazei (e(emplu: R-adrenomimetice 8 , inhibarea fosfodiesterazei (teofilina . )eriferic, esuturi foarte bogate %n histamin sunt: mucoasa gastric i esutul pulmonar. 0n S.N.1., neurotransmisiile histaminergice sunt %nt!lnite mai ales hipotalamus. e. &iotransformarea histaminei ,istamina este metabolizat %n funcie de localizare, i anume: , la ni"el central este inacti"at de metiltransferaz i de M6/8
157
- iar la ni"el periferic, histamina este biotransformat de diamino(idaz8
15%
f. .ipuri de receptori histaminergici 0n tabelul numrul 5.5. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia histaminergic.
Tabel nr. &.&. .re'entar sintetic a neurotransmisiei 0istaminer$ice

5ip de recep, 6ocalizare tori 2eceptori membranari ?1 postsinaptic ,8.9.-.+ muc.i netezi+ "ase san!uine -omponen, 7nzim celular t sinaptic influenat acti"at *roteina :; 4osfolipaza #*6-' ,stimulare Mesa!eri secunzi <*3 0 =A: #stimulare' 5ipul de sinaps influenat <nterneuronal+ neuroefectoare 8ensul aciunii 8timulare 7fecte
2eceptori membranari ?2 postsinaptic 2eceptori membranari ?3 presinaptic
Miocard *roteina :s Muc.i neted #stomac+ miocard'+ mastocite Autoreceptor *roteina :i
Adenilatciclaza #A-' ,stimulare
Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' ,stimulare
9euroefectoare
8timulare
8timulare 8.9.-.+ bron.ocostricie+ efect dromotrop ne!ati"+ creterea permeabilitii capilare+ "asodilataie+ .ipersecreie sali"ar i lacrimal+ .ipotensiune+ crete eliberarea de eicosanoide 7fecteG inotrop i cronotrop poziti"+ .iperaciditate+ .ipersecreie de prolactin etc. <n.ibarea eliberrii .istaminei i a altor mediatori prin .eterore!lare
9euroefectoare <nterneuronal
<n.ibare
15(
g. *odaliti
farmacologice de influenare a neurotransmisiei histaminergice g2. Stimularea neurotransmisiei histaminergice este realizat de histamin sau diferii agoniti. <tilizarea acestor substane este limitat, i anume %n e(plorri funcionale i %n tratamentul sindromului Meniere. g9. &nhibarea neurotransmisiei histaminergice este realizat de urmtoarele categorii de farmaconi: - blocante ale receptorilor , 2 postsinaptici (antihistamina ,2, antialergice 8 - blocante ale receptorilor ,9 postsinaptici (antiulceroaseantihistaminice ,9 8 - inhibitoare ale degranulrii mastocitare (antiastmatice de fond . ,.2.$.,. eurotransmisia purinergic a. =igan-i endogeni 6cest tip de neurotransmisie are rol de neuromodulator at!t la ni"elul S.N.1, c!t i periferic. 1a liganzi endogeni utilizeaz nucleotide ca: 6')8 6-)8 6M), c!t i nucleozide purinice, ca de e(emplu: adenozina. Neurotransmisia purinergic are rol de modulator la ni"elul altor neurotransmisii, %n special cea catecolaminergic, unde purinele acioneaz %n calitate de co-transmitori. b. &iosinte-a Fiosinteza acestor neurotransmitori poate a"ea loc prin ciclul biogenetic purinic cu formare de inozitol-monofosfat, care este transformat %n continuare %n adenozin-monofosfat 6M). Nucleotidele purinice se pot transforma unele %n altele prin reacii de transfosforilare. Structura principalelor purine este prezentat %n figura nr. 5.A
16)
NH2 N N HO H2C H H O H H OH OH N N
NH2 N O HO P OH H O H2C H N O H H OH OH A M P (ad en o zin m o n o fo sfat) N N
Adenozina (adenin-ribonucleozid)
NH2 N O HO P HO O O P OH H O H2C H N O H H N N
NH2 N O OH O O HO O P OH H A!P (adenozin trifosfat) O H2C H N O H H OH OH N N
HO P O P
OH OH A P (adenozindifosfat)
Figura nr. 8.7. -urine endogene c. Depo-itare 0n cadrul neurotransmisiei purinergice, adenozina este stocat sub form de 6'), care este depozitat %n terminaiile ner"oase adrenergice i colinergice. d. #liberarea purinelor )urinele sunt eliberate prin e(ocitoz din neuronii adrenergici, unde acioneaz %n calitate de co-transmitori, alturi de catecolamine. e. .ipuri de receptori purinergici 0n tabelul numrul 5.4. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia purinergic.
161
Tabel nr. &.-. .re'entar sintetic a neurotransmisiei puriner$ice

5ip de receptori 2eceptori membranari *1#A1,A3' 2eceptori membranari *1 #A2' 6ocalizare -omponent sinaptic acti"at *roteina :i 7nzim celular influenat Adenilatciclaza #A-' ,in.ibare Adenilatciclaza #A-' ,stimulare Mesa!eri secunzi Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' ,in.ibare Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' ,stimulare 5ipul de sinaps influenat <nterneuronal 9euroefectoare 8ensul aciunii <n.ibare 7fecte
8.9.-.+ aparat cardio"ascular etc. Arterele coronare+ trombocite+ aparatul Eu$ta!lomerular renal Case san!uine
=eprimant 8.9.-.+ deprimant cardiac+ <n.ibarea secreiei de renin etc. -oronarodilataie+ 8timularea eliberrii reninei+ 7fect antia!re!ant plac.etar ?ipertonie
*roteina :s
9euroefectoare
8timulare
2eceptori membranari *2 #$,z,t' 2eceptori membranari *2 #H,u'
Case san!uine+ plac.ete san!uine
-anale cationice 9a0@A0@ -a20 *roteina :;
9euroefectoare
8timulare
<*3 0 =A: ,stimulare
9euroefectoare
8timulare
7fect a!re!ant plac.etar+ Casodilataie
162
f. *etaboli-area purinelor endogene )urinele endogene sunt inacti"ate prin dezaminare, o(idare enzimatic etc., p!n la acid uric, care este eliminat urinar. g. eurotransmisii dependente de neurotransmisia purinergic )urinele inhib eliberarea catecolaminelor, a serotoninei, acidului ]-aminobutiric, aminoacizilor (acid glutamic, acid aspartic etc. 8 #liberarea purinelor este dependent de alte neurotransmisii %n urmtorul mod, i anume: - stimularea adrenergic determin o stimulare a eliberrii purinelor8 - eliberarea purinelor este modulat de receptori \98 eliberarea purinelor mai este controlat de receptorii purinici )2 presinaptici. . *odaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei purinergice 6denozina are urmtoarea aciune farmacodinamic: , inhibarea S.N.1., sedare, somn8 , anticon"ulsi"ant8 , coronarodilatator (antianginos 8 , efect dromotrop negati"8 , reglarea tonusului "ascular8 , inhibarea agregrii trombocitelor8 , la ni"el pulmonar, poate stimula eliberarea histaminei etc. Neurotransmisia purinergic poate fi influenat %n urmtoarele moduri: h2. Fa"orizarea neurotransmisiei poate a"ea loc %n urmtoarele moduri: , stimularea receptorilor purinergici prin agoniti8 , inhibarea recaptrii adenozinei prin deri"ai benzodiazepinici, antianginoase de tip: dipiridamol, carbocromen etc. h9. &nhibarea neurotransmisiei purinergice poate fi realizat prin: , inhibarea receptorilor purinergici (alcaloizi (antinici, e(citante centrale, antiastmatice etc. 8
163
blocarea situsurilor 6-) dependente a receptorilor plachetari prin antiagregante plachetare moderne de tip: ticlopidin, clopidogrel etc. ,.2.$.3. eurotransmisia aminoacidergic 6minoacizii au rol important %n neurotransmisiile centrale, a"!nd at!t rol stimulant (acid aspartic, acid glutamic , c!t i rol inhibitor (D6F6, glicina, taurina, R-alanina etc. . ,.2.$.3.1. eurotransmisia GA&A0eric a. =igand endogen 6ceast neurotransmisie are ca mediator chimic acidul ]aminobutiric (D6F6 , a"!nd urmtoarele funcii la ni"el S.N.1.: , inhibarea S.N.1, fiind rsp!ndit larg %n ganglionii bazali i %n cerebel8 , neuromodularea negati" a altor neurotransmisii, ca de e(emplu: neurotransmisia dopaminergic, glutamatergic, serotoninergic, adrenergic etc. b. &iosinte-a D6F6 (]-acidul aminobutiric este biosintetizat din acid glutamic, prin decarbo(ilare, sau aciunea enzimelor caracteristice, %n prezena glutamat decarbo(ilazei %n citoplasma neuronilor presinaptici. )rocesul biosintezei este prezentat %n urmtoarea reacie:
O C HO CH NH2 Acid glutamic ("lu) CH2 CH2 C O OH
O H2N CH2 CH2 CH2 C Acidul - aminobutiric ("A#A) OH
Figura nr. 8.8. Biosinteza acidului M-aminobutiric c. Depo-itare D6F6 este stocat %n "ezicule presinaptice, unde este transportat din citoplasm sub influena pompei protonice, 6') dependent. d. #liberarea -in "eziculele presinaptice, D6F6 este eliberat %n fant, ca urmare a stimulrii neuronilor D6F6-ergici, procesul fiind dependent de 1a9?. #liberarea este reglat prin feed-bacV negati", sub influena autoreceptorilor presinaptici D6F6F. e. *etaboli-area
164
6re loc %n mitocondrii, unde mediatorul este transformat %n acid succinic, %n prezena acidului \-cetoglutaric i a dou enzime specifice (D6F6-transaminaza i aldehid-semisuccin-dehidrogenaza .
165
f. Receptori GA&A0ergici 0n tabelul numrul 5.@. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia gabaergic. Tabel nr. &.1. .re'entar sintetic a neurotransmisiei $abaer$ice 5ip de receptori 2eceptori membranari :AFAA postsinaptic 2eceptori membranari :AFAF postsinaptic presinaptic 2eceptori membranari :AFApostsinaptic 6ocali, zare 8.9.-. -omponent sinaptic acti"at -anale anionice # -l,' *roteina :i 7nzim celular influenat Mesa!eri secunzi 5ipul de 8ensul sinaps aciunii influenat <nterneuronal <n.ibare 7fecte
<n.ibare 8.9.-.+ #.iperpolarizare' 2ela$area musculaturii striate <n.ibare 8.9.-.
8.9.-.
Adenilatciclaza #A-',in.ibare
Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' in.ibare
<nterneuronal <n.ibare
8.9.-.
-anale anionice # -l,'
<nterneuronal <n.ibare
g. Rsp%ndirea mediatorului GA&A 1n organism 6ceast substan se gsete %n S.N.1. (neuroni i celule gliale , unde se gsete %n cantiti mai mari dec!t %n periferie. Fa de ali mediatori, D6F6 se afl %n concentraii de 9JJ^2JJJ de ori mai mari, %n S.N.1. 0n S.N.1., ;JL din cantitatea de D6F6 se afl %n sinapse. =a periferie, D6F6 este %nt!lnit %n: - tubul digesti"8 - endoteliul "aselor8 - %n medulosuprarenale8 - insulele langherhans etc.
166
h. *odaliti de influenere farmacologic a neurotransmisiei gabaergice h2. Fa"orizarea transmisiei D6F6-ergice poate fi realizat %n urmtoarele moduri: , prin agoniti postsinaptici D6F6 (antiepileptice 8 , prin utilizarea de agoniti ai situsului benzodiazepinic (an(iolitice, hipnotice, sedati"e, antiepileptice, miorela(ante centrale etc. 8 , agoniti ai situsului ciclopironic al comple(ului receptoral D6F66, ca de e(emplu: an(iolitice, hipnotice, sedati"e8 , agoniti ai situsului barbituric din comple(ul receptorial D6F6 (anestezice generale steroidice 8 - agoniti ai receptorilor D6F6F2 postsinaptici (miorela(ante 8 , inhibarea D6F6-transaminazei (antiepileptice . h9. &nhibarea neurotransmisiei D6F6-ergice 6ceasta poate fi realizat prin urmtoarele tipuri de medicamente, i anume: , antagoniti ai situsului benzodiazepinic din comple(ului receptorial , D6F66 (antidot-flumazenil. 8 , antagoniti ai situsului barbituric al aceluiai comple( receptorial , (stimulante centrale 8 , agoniti ai situsului picroto(inic din comple(ului receptorial D6F66 (analeptice . ,.2.$.3.2. eurotransmisia glicinergic Dlicina, R-alanina i taurina sunt mediatori chimici care se gsesc %n concentraie mare la ni"elul mdu"ei spinrii (interneuronii spinali , bulbului rahidian, %n cerebel, diencefal i %n emisferele cerebrale. 6ceti mediatori chimici au efect inhibitor la ni"elurile unde mediaz transmisia interneuronal. Dlicina este localizat %n terminaii ner"oase diferite de D6F6 (]aminobutiric . Dlicina se fi(eaz de receptori cuplai cu canale de 1l -, a"!nd ca rezultat hiperpolarizarea componentelor ner"oase postsinaptice i inhibarea segmentului ner"os respecti". 0n tabelul numrul 5.Q. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia glicinergic.
167
Tabel nr. &.2. .re'entar sintetic a neurotransmisiei $liciner$ice

5ip de receptori 2eceptori membranari !liciner!ici 6ocalizare -omponent sinaptic acti"at -anale ionice de -l, 7nzim celular influenat Mesa!eri secunzi 5ipul de 8ensul sinaps aciunii influenat <nterneuronal <n.ibiie 7fecte
8.9.-.
<n.ibiie 8.9.-.
=a ni"elul receptorilor glicinergici se pot fi(a anumite substane medicamentoase, ca: stricnina, bloc!nd aceste situsuri, rezultatele fiind stimulare medular. ,.2.$.3.3. eurotransmisii stimulatoare !. .>. 6ceste neurotransmisii au ca mediatori aminoacizi, ca de e(emplu: , acid aspartic8 , acid glutamic etc. 6minoacizii stimulani sunt prezeni %n concentraii mari %n S.N.1, unde au rol at!t de neurotransmitori, c!t i rol %n metabolismul cerebral. 6minoacizii stimulatori se pot fi(a pe dou tipuri de receptori, i anume: , receptori cuplai cu canale ionice (cationice , numii receptori ionotropi, ca de e(emplu (Na? K B? K 1a9? 8 , i receptori cuplai cu proteine D, numii receptori metabotropi. Subtipurile receptoriale sunt numite %n funcie de agonitii fa de care au afinitate, ca de e(emplu: , subtipul NM-6 P care are ca mediator acidul N-metil---aspartic8 , subtipul B6& P care are ca agonist acidul Vainic8 , subtipul X+&S P care are ca agonist acidul _uis_u_lic etc. 0n tabelul numrul 5.3. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisiilor stimulatoare S.N.1.
16%
16(
Tabel nr. &.3. .re'entar sintetic a neurotransmisiilor stimulatoare S.4.C.

5ip de receptori 2eceptori membranari 9M=A 2eceptori membranari AA< 2eceptori membranari IJ<8 #AM*A' 2eceptori membranari m:lu 1> 5 2eceptori membranari m:lu 2, 6 presinaptic #autoreceptori' 6ocali, zare ,8.9.-. -omponent sinaptic acti"at -anale cationice 9a0@A0@ -a20 -anale cationice 9a0@A0@ -a20 -anale cationice 9a0@A0@ -a20 *roteina :; 4osfolipaza #*6-' ,stimulare Adenilatciclaza #A-' ,in.ibare <*3 0 =A: #stimulare' Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' 7nzim -elular influenat Mesa!eri secunzi 5ipul 8ensul de sinaps aciunii influenat <nterneuronal 8timulare 7fecte
8timulare 8.9.-. 8timulare 8.9.-.
,8.9.-.
<nterneuronal 8timulare
,8.9.-.
8timulare 8.9.-.
,8.9.-.
8timulare
,8.9.-.
*roteina :i
<nterneuronal <n.ibiie
-ontrol asupra re!lrii mediatorilor c.imici
Neurotransmisia prin acizii stimulatori este important pentru desfurarea normal a proceselor cogniti"e, ca de e(emplu: memorare, %n"are, etc. Neurotransmisia glutamatergic funcioneaz %n corelaie cu alte neurotransmisii, ca de e(emplu cu: neurotransmisia dopaminergic, unde este stimulat producerea de dopamin etc.
17)
,.2.$.4. eurotransmisia peptidergic 6cest tip de neurotransmisie are ca neurotransmitor diferite peptide endogene, rezultate din precursori proteici cu molecule mari, prin scindare. -intre peptidele endogene, care acioneaz ca neurotransmitori, amintim: , subst. )8 , tahiVinine8 , opioide endogene8 , somastatina8 , colecistoVinina8 , neurotensina etc. ,.2.$.4.1. eurotransmisii prin .ahiBinine a. =igan-i endogeni 'ahiVininele sunt un grup de peptide care au %n comun din punct de "edere structural poriunea 1-terminal a lanului peptidic i au efecte farmacodinamice similare prin stimularea rapid a musculaturii netede. -intre tahiVininele importante din punct de "edere fiziologic, amintim: , subst. )8 , neuroVinina 68 , neuroVinina F etc. b. &iosinte-a 6cest tip de mediatori sunt biosintetizai la ni"el ribozomal. Scindarea acestor polipeptide are loc %n "eziculele sinaptice. c. Depo-itare 'ahiVininele sunt depozitate %n "eziculele presinaptice %n care nu e(ist amine biogene, dar %n care pot fi: acetilcolina, serotonina sau peptide opioide. d. #liberare #liberarea acestor mediatori %n fant, are loc %n urma stimulrii repetate a componentei presinaptice, care conine at!t acest tip de mediator, c!t i amine biogene. e. .ipurile de receptori 0n tabelul numrul 5.2J. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia prin tahiVinine.
171
Tabel nr. &.#5. .re'entar sintetic a neurotransmisiei prin ta0i6inine

5ip de receptori 6ocalizare -omponen, 7nzim t sinaptic -elular acti"at influenat *roteina :; 4osfolipaza #*6-' ,stimulare Mesa!eri secunzi <*3 0 =A: #stimulare' 5ipul de sinaps influenat <nterneuronal 9euroefectoare 8ensul aciunii 8timulare 7fecte
2eceptori membranari 9A1+ pentru substana * 2eceptori membranari 9A2 pentruG neuroc.inina A i neuroc.inina F 2eceptori membranari 9A3 pentruG neuroc.inina A i neuroc.inina F
,8.9.-.+ tract di!esti"+ aparat cardio"ascular 8.9.-.+ tract di!esti"+ aparat cardio"ascular ,8.9.-.+ tract di!esti"+ aparat cardio"ascular
*roteina :;
8timulare
*roteina :;
8timulare
?ipertonie pe muc.iul neted+ .ipersecre, ie+al!ie+ edem etc. ?ipertonie pe muc.iul neted+ .ipersecre, ie+al!ie+ edem etc. ?ipertonie pe muc.iul neted+ .ipersecre, ie+al!ie+ edem etc.
f. *etaboli-area tahiBininelor 6ceti mediatori sunt degradai (inacti"ai de diferite peptidaze , ca de e(emplu: enVefalinaza, colinesteraza %n peptide cu mas molecular mai mic sau %n aminoacizi etc. g. Importana din punct de vedere farmacologic a neurotransmisiei prin tahiBinine Neurotransmisia prin subst. ) i alte tahiVinine endogene este important %n procesul de nocicepie. 6ceast neurotransmisie funciuneaz ca un sistem algic endogen.
172
Senzaia dureroas este transmis prin fibre mielinice tip 6] i amielinice tip 1. Sinapsa acestor neuroni se realizeaz la ni"elul cordoanelor posterioare ale mdu"ei spinrii, iar corpul celular este la ni"elul ganglionilor spinali. -iferitele substane, ca de e(emplu capsaicina, acioneaz pe receptori specifici, ca de e(emplu: +72 induc!nd eliberare de subst. ) i a"!nd ca efect iniial hiperalgia. Stimularea repetat a acestei transmisii duce la golirea depozitelor de subst. ), a"!nd consecine antialgice. ,.2.$.4.2. eurotransmisia opioidergic #ste o transmisie modulatoare (heterotransmisie , pentru alte transmisii, ca de e(emplu: adrenergic, dopaminergic, serotoninergic, D6F6-ergic, peptidergic etc. Sistemul peptidelor opioide endogene reprezint un mecanism fiziologic de adaptare la durere prin contracararea hiperalgiilor pro"ocate de substane algogene, ca de e(emplu: substana ) etc. )rocesul de transmitere i percepie a impulsurilor dureroase este reglat de trei sisteme: a. Sistemul algic endogen (subst. ) 8 b. Sistemul antalgic endogen (peptide, opioide endogene 8 c. Sistemul modulator al durerii, reprezentat de sistemul monoaminergic spinal care este format din: - sistemul noradrenergic8 - sistemul serotoninergic8 - i sistemul canabinoid endogen. a: .ipuri de neuromediatori opioidergici 6ceast categorie de mediatori au urmtorii reprezentani: - enVefaline care au ca precursori proenVefaline (neuropeptide cu g.m.r. mare din care rezult mediatorul prin scindare enzimatic8 - endorfine care sunt de trei tipuri: \8 R8 i ], care au ca precursor proopiomelanocortin8 - dinorfinele, care au ca precursor prodinorfinele. b: &iosinte-a precursorilor )recursorii sunt biosintetizai la ni"elul S.N.1.: %n ribozomii neuronali i %n dendrite. )roenVefalina este biosintetizat %n mdu"a spinrii. )ropiomelanocortina este biosintetizat %n principal %n hipofiz. Stocarea acestora are loc %n "eziculele reticulului endoplasmatic.
173
Scindarea precursorilor %n peptide opioide are loc %n corpul neuronal, %n timpul transportului a(onal i %n terminaiile a(onale sub aciunea unor enzime ca: aminopeptidaze, carbo(ipeptidinaze etc. Stocarea peptidelor opioide acti"e are loc %n "eziculele formate din aparatul Dolgi sub form granular. c: #liberarea #liberarea acestor mediatori %n fant are loc prin e(ocitoz, sub influena potenialului de aciune, prin creterea concentraiei 1a9? intracelular. d: *etaboli-area peptidelor opioide 0n biotransformarea acestor neurotransmitori inter"in enzime ca: enVefalinaza, aminopeptidaza etc. e: *odaliti de influenare farmacologic a neurotransmisiei opioidergice e2. Fa"orizarea acestei neurotransmisii este realizat %n urmtoarele moduri i anume prin: - stimularea receptorilor U, utiliz!nd agoniti, ca de e(emplu: analgezice ma.ore (morfina etc. 8 - stimularea receptorilor U, prin agoniti slabi, ca de e(emplu: antitusi"e centrale, analgezice tip agonist-antagonist etc.8 - stimularea cu predilecie a receptorilor U periferici cu: antidiareice (loperamid , reglatoare a motilitii digesti"e (trimebutin- agonist periferic U etc. e9 P &nhibarea transmisiei opioidergice poate fi realizat prin: - antagonitii receptorilor U centrali, prin utilizarea de medicamente antidot, ca de e(emplu: nalo(on, nalorfina (agonist B i antagonist U 8 f. Receptori opioi-i 0n tabelul numrul 5.22. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisiei opioidergice.
174
Tabel nr. &.##. .re'entar sintetic a neurotransmisiei opioider$ice

5ip de receptori 6ocalizare -omponent sinaptic acti"at *roteina :i> *roteina :o #canale de A0' ,crete influ$ul. 7nzim celular influenat Adenilat, ciclaza #A-' ,in.ibare Mesa!eri secunzi Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' in.ibare. 5ipul de sinaps influenat <nterneuronal+ neuroefectoare 8ensul aciunii <n.ibare 7fecte
2eceptori membranari &1,2 cu urmtorii li!anzi endo!eniG ,D,endorfine> ,enKefaline.
,8.9.-. i periferic #aparat cardio"ascular+ medulosuprarenal+ oc.i+ plm/ni+ tract di!esti" etc.'
2eceptori ,8.9.-. i periferic membranari #aparat K1,2 cu urmtorii cardio"ascular+ li!anzi 8.9.C. etc.' endo!eniG ,dinorfine. 2eceptori membranari L cu urmtorii li!anzi endo!eniG ,D,endorfine> ,leu,enKefaline> ,dinorfine. 8.9.-. i periferic #aparat cardio"ascular+ .ipofiz+ 8.9.C. etc.'
*roteina :i> *roteina :o #canale de A0' ,crete influ$ul.
Adenilat, ciclaza #A-' ,in.ibare
Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' in.ibare.
<nterneuronal+ neuroefectoare
<n.ibare
Anal!ezie supraspinal+ mioz+ deprimare respiratorie+ uforie+ farmacodepend en+ .ipertonie pe muc.ii netezi circulari+ diminuare peristaltism. Anal!ezie spinal+ stimularea 85?+ .ipotensiune etc. ?ipersecreie+ ?ipertonie.
*roteina :o #canale de -a20'> ,scade influ$ul de -a20.
<nterneuronal+ neuroefectoare
<n.ibare
175
,.2.$.5.
eurotransmisia angiotensinergic
a: Generaliti Sistemul 7enina-6ngiotensina-6ldosteron are importan mare %n controlul tensiunii arteriale. 7enina este o enzim proteolitic, care este sintetizat la ni"elul aparatului .u(taglomerular renal prin stimularea receptorilor R2 adrenergici. 7enina transform 6ngiotensinogenul %n 6ngiotensin & (decapeptid inacti". Sub influena enzimei de con"ersie, 6ngiotensina & este transformat %n 6ngiotensin &&, care este cel mai puternic "asoconstrictor cunoscut. 6ngiotensina && mai determin stimularea secreiei de aldosteron, care fa"orizeaz retenia Na?, cresc!nd %n acest mod "olemia. b: *odul de influenare farmacologic a sistemului Renin0 Angiotensin0Aldosteron 6cest sistem poate fi influenat %n urmtoarele moduri: - prin inhibarea secreiei de renin (R-blocante, 6&NS 8 - inhibitori ai enzimei de con"ersie (1aptopril, #nalapril 8 - antagoniti ai receptorilor de 6ngiotensinei &&, prin substane medicamentoase din grupa sartanilor. - prin administrarea de antialdosteronice competiti"e, ca de e(emplu spironolactona etc. ,.2.$.6. eurotransmisia endotelinergic
#ndotelinele sunt factori "aso-reglatori cu structur peptidic, care sunt biosintetizate %n endoteliul "aselor sub aciunea enzimei specifice endotelin-peptidaza. Sunt cunoscute trei tipuri de endoteline, care acioneaz pe urmtoarele tipuri de receptori: #'6, #'F, #'1, care sunt localizate %n "asele sanguine, rinichi, intestin, miocard, ne"ra( i plm!n. 6cest tip de receptori sunt cuplai cu proteine D _ i au rolul de a menine tonusul "aselor prin fa"orizarea "asoconstriciei.
176
,.2.,.
Farmacologie general eurotransmisiile lipidergice
,.2.,.1. eurotransmisia cannabinoidergic 1annabinoidele sunt neurotransmitori lipidergici, care moduleaz transmiterea durerii, fiind un sistem antalgic, endogen, asemntor sistemului opioidergic, dar cu rol modulator. 0n afar de aceste aciuni, acest sistem mai are i rol antiemetic i de scdere a presiunii intraoculare. a: &iosinte-a cannabinoidelor Fiosinteza acestor mediatori are loc prin transformarea unor acizi grai, polinesaturai, %n special acidul arahidonic. 1ele mai importante cannabinoide endogene sunt: , anandamida8 , i 9-arahidonil glicerol. 6nandamida se poate biosintetiza prin hidroliza fosfolipidelor iar 9-arahidonil glicerolul se obine din fosfolipide membranare obinuite, prin biotransformri %n mai multe etape. b: Depo-itare Mediatorii cannabinoidici sunt stocai presinaptic %mpreun cu ali mediatori care au rol neuromodulator. c: *etaboli-area cannabinoidelor endogene &nacti"area se face %n dou moduri: - recaptare8 - sau metabolizare. d: Importana farmacologic )rimul agonist canabinoid cunoscut a fost ',1 (tetrahidrocannabinolul care nu prezint importan terapeutic, datorit efectelor halucinogene i psihosomatice pe care le are. #(ist cannabinoide de sintez, care se utilizeaz datorit efectului antiemetic, ca de e(emplu: nabilolul, nabilona etc. e: .ipuri de receptori cannabinoidici 0n tabelul numrul 5.29. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de neurotransmisia canabinoidergic.
177
Tabel nr. &.#". .re'entar sintetic a neurotransmisiei canabinoider$ice

5ip de recep, 6ocalizare tori 2eceptori membranari -F1 ,8.9.-.+ or!ane se$uale masculine 6imfocite+ macrofa!+ mastocite -omponent sinaptic acti"at *roteina :i *roteina :o #canale de -a20'> scade influ$ul de -a20 *roteina :i 7nzim celular influenat Adenilat, ciclaza #A-' ,in.ibare Adenilat, ciclaza #A-' ,in.ibare Mesa!eri secunzi Adenozin, monofosfat ciclic #AM*c' 5ipul de sinaps influenat <nterneuronal+ neuroefectoare 8ensul aciunii <n.ibare 7fecte
2eceptori membranari -F2
9euroefectoare
<n.ibare
7fect anal!ezic+ antiemetic+ .ipotermie+ scade presiunea intraocular+ efect .alucino!en 7fect anal!ezic+ antiemetic+ .ipotermie+ scade presiunea intraocular+ efect .alucino!en
,.2.,.2. .ransmisia eicosanoidergic a: Generaliti 6cest tip de transmisie este distribuit predominant periferic, unde acioneaz ca o transmisie local, la distan mic, a"!nd ca mediatori eicosanoidele, care sunt deri"ai rezultai %n urma metabolizrii unor acizi grai nesaturai cu 9J de atomi de carbon. Mediatorii acestei transmisii sunt: - )rostaglandine ()D , care au mai muli reprezentani, ca de e(emplu: - )D698 )D-98 )DF98 FDF9\8 )DD98 )D,9 etc.8 - )rostacicline ()D& , dintre care amintim )D&98 - 'rombo(ani ('* , ca de e(emplu: '*69 8 - i =eucotriene(=' , i anume: ='(6-F A etc.
17%
1ifrele indic numrul dublelor legturi e(istente %n molecul, reprezentanii clasei diferind %n funcie de poziia acestora %n catena alifatic. 6ceti mediatori sunt %nt!lnii predominant %n periferie, unde controleaz anumite funcii fiziologice, ca de e(emplu hipertensiunea, inflamaia, nocicepia etc. 0n afar de rolul lor ca mediatori periferici, icosanoidele sunt i neuromodulatori S.N.1.
a! &iosinte-a eicosanoidelor
6ceste substane sunt obinute din acid arahidonic %n urma aciunii fosfolipazei 69 asupra fosfolipidelor membranare. Fiosinteza presupune dou etape: - o prim etap, c!nd sub aciunea fosfolipazei 69 se obine acidul arahidonic - i a doua etap, c!nd sub aciunea unor enzime specifice ca: cicloo(igenazei, lipoo(igenazei sau epo(igenazelor se obin aceti mediatori de tip eicosanoidic. c: *etaboli-area eicosanoidelor #icosanoidele sunt rsp!ndite predominant periferic %n diferite organe, esuturi, ca de e(emplu: plm!ni, rinichi, muchi neted, endoteliul "aselor, trombocite, leucocite etc. +iteza biotransformrii acestor mediatori este foarte mare. #icosanoidele sunt metabolizate prin diferite modaliti, ca de e(emplu: - o(idare i reducere enzimatic8 - i hidroliza neenzimatic. Fiotransformarea eicosanoidelor are loc predominant %n: ficat, plm!ni, rinichi. d: Receptori eicosanoidergici 0n tabelul numrul 5.2;. sunt prezentate %n mod sintetic diferite aspecte legate de transmisia eicosanoidergic.
17(
Tabel nr. &.#/. .re'entare sintetic a transmisiei eicosanoider$ice

5ip de receptori 2eceptori membranari =* pentru PG %in seria D 2eceptori membranari 7*1 #:;'+ 7*2>4 #:s'+ 7*3 #:i'+ +entr, PG din seria E 2eceptori membranari 4* pentru PG %in seria F 2eceptori membranari <* pentru Prostacicline 2eceptori membranari 5* pentru Tromboxani 2eceptori membranari -Hs651 pt. leucotriene 6ocalizare -omponent sinaptic acti"at *roteina :s 7nzim celular influenat Adenilatciclaza #A-' ,stimulare 4osfolipaza - #*6-' ,stimulare Adenilatciclaza #A-',stimulare Adenilatciclaza #A-',in.ibare 4osfolipaza - #*6-' ,stimulare Adenilatciclaza #A-',stimulare 4osfolipaza - #*6-' ,stimulare 4osfolipaza - #*6-' ,stimulare Mesa!eri secunzi 5ipul de sinaps influenat <nterneuronal 8ensul aciunii 8timulare 7fecte
,8.9.-.
Adenozinmonofos, fat ciclic #AM*c'
8timulare
Muc.i neted+ *roteina :; !lande *roteina :s endocrine+ "ase san!uine etc. Muc.i neted+ *roteina :; "ase san!uine etc. Case *roteina :s san!uine+ plac.ete san!uine Case *roteina :; san!uine+ bron.ii+ trombocite Fron.ii+ *roteina :; leucocite etc.
<*3 0 =A: #stimulare' Adenozinmonofos, fat ciclic #AM*c'
9euroefectoare
8timulare+ <n.ibare
7fect uterotonic+ 7fect antiulceros !astric+ "asodilataie bron.odilataie+ .ipertermie Casoconstricie+ efect uterotonic+ bron.oconstricie etc. 7fect antia!re!ant plac.etar+ Casodilataie Casoconstricie+ a!e!are plac.etar+ bron.oconstricie *rocese inflamatorii+ Fron.oconstricie etc.
9euroefectoare
8timulare
Adenozinmonofos, fat ciclic #AM*c' <*3 0 =A: #stimulare' <*3 0 =A: #stimulare'
9euroefectoare
8timulare
9euroefectoare
8timulare
9euroefectoare
8timulare
1%)
e: Implicaiile fi-iopatologice ale eicosanoidelor 6ceti mediatori inter"in %n multe procese fiziopatologice, ca de e(emplu: - tonusul muchilor netezi8 - agregarea plachetar8 - metabolismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic - reglarea ni"elelor circulante ale hormonilor implicai %n metabolismul lipidic, glucidic i hidroelectrolitic8 - hipertermie8 - efect algic8 - analgezie etc. f: *odaliti de influenare farmacologic a transmisiei icosa0 noidice periferice f2. )rin utilizarea de agoniti: - prostaglandinele din seria #, au efecte: citoprotectoare gastrice, aborti"e, "asodilatatoare8 - prostaglandine din seria F sunt utilizate ca a"orti"e, inducerea tra"aliului etc. - prostacicline sunt utilizate ca antiagregante plachetare, ca de e(emplu: epoprostenol. f9 . Substane medicamentoase care inhib sinteza icosanoidelor sau interfereaz cu mecanismele efectoare celulare, ca de e(emplu: - inhibarea fosfolipazei 69 prin glucocorticoizi antiinflamatori, antialergice, antiastmatice, imunosupresi"e etc.8 - inhibarea cicloo(iogenazei (1/*2 sau 1/*9 P prin 6&NS8 - inhibarea 5-lipoo(igenazei prin antiastmatice8 - prin blocarea receptorilor pentru leucotiene, prin antiastmatice.
,.2.3.
eurotransmisia hormonergic
a: Generaliti ,ormonii sunt produi de secreie ai glandelor endocrine, care au un rol foarte important %n organism, acion!nd la diferite ni"eluri, predominant la distan de amplasarea anatomic a glandei respecti"e.
1%1
,ormonii acioneaz asupra receptorilor %n moduri diferite, i anume: - hormoni care acioneaz pe receptorii membranari, acion!nd adenilat-ciclaza, i care utilizeaz ca mediator secund 6M)18 - hormoni care acioneaz pe receptori membranari i acti"eaz fosfolipaza 1 utiliz!nd ca mediator secund ionul de 1a9?8 - hormoni care se fi(eaz pe receptorii intracitoplasmatici, cu care formeaz un comple( care migreaz %n nucleu, se leag de 6-N, induce formarea 67N-ului care, deplas!ndu-se la ribozomi, comand biosinteza unei proteine specifice. 0n aceast categorie intr hormoni: steroidieni (se(uali, mineralocorticoizi, glucocorticoizi etc. , hormoni tiroidieni etc. - hormoni care acioneaz pe receptorii enzimatici membranari, care au o poriune e(terioar membranei celulare, ca situs de legare, i o poriune intracitoplasmatic, cu rol de a induce procese biochimice catalizate enzimatic, ca de e(emplu: receptorii pentru insulin. 7eglarea secreiei hormonale se realizeaz la trei ni"eluri prin feed-bacV negati" sau feed-bach poziti", i anume: o hipotalamus (somastatin , care regleaz secreia hormonilor hipofizari8 o hipofiza anterioar, care prin S', i 61', regleaz funcia glandelor periferice8 o gland periferic, care este controlat fiziologic prin feedbacV de hipotalamus i hipofiza anterioar. ,ormonii circulani, desigur, sunt diri.ai pe traseul sanguin la esuturi-int, unde rezult diferite efecte. b: Importan farmacologic -in punct de "edere farmacologic, hormonii sunt utilizai ca: b2. Medicamente de substituie8 b9. )entru testarea funciei unor glande endocrine8 b;. )entru efecte farmacologice, ca de e(emplu:
1%2
- efect antiinflamator, antialergic, imunosupresor, limfolitic: hormoni glucocorticoizi8 - efecte di"erse %n diferite patologii, ca: acromegalie, sindrom carcinoid, sindrom bollinger-#llison etc.8 - medicamente antidot %n into(icaii acute cu R-blocante8 - inducerea fertilitii prin administrarea ciclic a gonadorelinelor8 - castrare chimic P administrarea continu a gonadorelinelor8 - osteoporoza P calcitonina8 - medicamente contracepti"e. bA. &nhibarea secreiei hormonale. ,ipersecreia hormonal a unor glande fa"orizeaz anumite procese tumorale sau alte dereglri metabolice, inhibarea funciei glandei respecti"e fiind foarte important din punct de "edere farmacologic.
,.2.4. Alte transmisii

,.2.4.1. eurotransmisia Imida-olin0ergic
0nainte de a fi cunoscut aceast neurotransmisie, au fost descoperite substane antihipertensi"e cu structur imidazolinic, cu aciune central, ca de e(emplu: clonidina, mo(onidina, rilmentidina etc. 6ceste descoperiri au condus la ideea c trebuie s e(iste receptori specifici, i respecti" liganzi endogeni. #(ist dou tipuri de receptori imidazolinici notai cu &2 i &9. 0n urma cercetrilor s-a descoperit ligandul endogen cendozolinad P totui receptorii au fost denumii dup structura agonitilor utilizai. =iganzii imidazolinici endogeni scad tonusul sinaptic, prezent!nd a"anta.e fa de farmaconi, care acioneaz prin stimularea receptorilor \9 adrenergici presinaptici, ca de e(emplu: - lipsa efectului sedati"8 - efect antiaritmic8 - nu au efect de ricoeu rezultat prin up-regulation.
1%3
BIBLIOGRAFIE
1. 6le(andrescu =Ogia +lemente de semiologie 3i farmacologie, #ditura Fundaiei >om4nia de %4ine, 9JJ@ 8 2. 6lecu M., 6lecu Sil"ia, >eac!ii alergice la medicamente, #d. Medical, 9JJ98 3. Fenga Dh., Biologie celular 3i molecular, #ditura -idactic i pedagogic Fucureti,23@48 $. Fo.i M., Sndulescu 7., 7oman =., /prean 7. - )naliza 3i controlul medicamentelor +ol.2, #ditura &ntelcredo -e"a, 9JJ9 ,. Fo.i M., Sndulescu 7., 7oman =., /prean 7. - )naliza 3i controlul medicamentelor +ol.9, #ditura &ntelcredo -e"a, 9JJ; 3. 1inca 7odica, )opo"ici Marinela i colab., "urs de Farmacologie, #ditura Mirton, 'imioara, 9JJ4 4. 1otru M., Stan '., )opa =idia, )reda &., Bincsesz-6.taO Maria, 'o(icologie, #d. -idactic i )edagogic, Fucureti, 23328 5. 1ristea 6urelia-Nicoleta,'eodorescu Simona, )araschi"-Fucur =aura, )etril-1iobanu 6le(andra, -arie +iorica - "ercetri farmacologice experimentale pri'ind ac!iunea dilu!iilor homeopate de "hamomilla la ni'elul sistemului ner'os central - Farmacia, Fucureti, 233A, 49 (2-9 , p. 29-25. 6. 1ristea 6urelia Nicoleta, - Farmacologie general, #ditura -idactic i )edagogic, Fucureti, 233Q 1;. 1ristea 6urelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, #ditura Medical, Fucureti, 2333 11. 1ristea 6urelia Nicoleta, ;ratat de farmacologie, #diia 2, #ditura Medical, Fucureti, 9JJ5 12. 1ristea &., ;erapia durerii, #ditura Medical, Fucureti,23348 13. 1ucuiet Sorina - Farmacologie, 9JJ@ &SFN 3@Q-3@;-@445-A;-J P <MF - 'D. M<7#S
1%4
1$. 1uparencu F., )leca =uminia P)ctualit!i /n farmacologie 3i fiziopatologie, #ditura -acia, 1lu.-Napoca, 23358 1,. 1uparencu F., 'imar M., ;he farmacological receptors, 9nd edition, Dloria )ublishing ,ouse, 1lu.-Napoca, 233Q8 13. -anciu Felicia, BorO M., =upuiu Deorgeta, $tructur chimic, #ditura -acia, 1lu.-Napoca,23Q;8 14. -iaconu #. i Nechifor M., )ntibiotice betalactamice, #d. )oligrafic, 1lu., 23QQ 15. -iaconu #., Nechifor, M., )ntibiotice betalactamice, #ditura 'ehnic, Fucureti, 23Q5 16. -inu,+., )opa-1ristea #. 'ruia,#., )opescu, 6., Biochimie medical, +d. %edicala Bucure3ti1 .00B; 2;. -obrescu. -., Farmacodinamie, #ditura -idactic i )edagogic, Fucureti,23@@8 21. -obrescu, -., Farmacoterapie, #d. Medical, Fucureti, 23Q; 22. -obrescu, -., Farmacoterapie practic, "ol.& i && , #d. Medical, Fucureti, 23Q3 23. -obrescu, -., #erontofarmacologie, #ditura Mondan, Fucureti 23358 2$. -ogaru '. Maria, +ari 1.#., "ompendiu de farmacologie general, #ditura <ni"ersitO )ress, 9JJ;8 2,. -ogaru '. Maria Feszt D., +ari 1.#., Mruteri M., Farmacologie +xperimental, <.M.F. 'g-Mure, 233Q8 23. Fulga, &., Farmacologie, #ditura Medical, Fucureti, 9JJA 24.Fontaine Canine, ;ra'aux pratiJues de pharmacologie, <ni"ersite =ibre de Fru(eles, &nstitute de )harmacie, #dition 2335-23348 25. Dligor +irginia, 'udor 7odica, )opo"ici Marinela, "urs de farmacologie, "ol. &. =ito <MF 233;. 26. Dligor +irginia1 "urs de farmacologie1 "ol. && =ito <MF 233A 8 3;. ,ulic &., Fiziologie uman, #ditura medical,Fucureti,2334 31. ,aieganu #lena, -umitrescu #lena, Stecoza 1amelia, Moruciag =., "himie terapeutic, "ol.&., #ditura Medical, Fucureti, 9JJ4 8 32. &onescu 1., Biotransformarea medicamentelor, #ditura Medical <ni"ersitar e&uliu ,aieganud 1lu. PNapoca, 9JJ98 33. &onescu-+aro, M., Biologie celular, #ditura -idactic i )edagogic Fucureti, 23@48
1%5
3$. Batzung D.F., Basic N "linical -harmacologO, eight ed., 9JJJ, @5AQJ; 3,. Blaasen 1.-.,(edited bO , "asaret and *oull s ;osicologO-;he Basic $cience of -oisons1 4th #ditions, McDraT ,ill, 9JJ28 33. =andrO, W., Dies C.)., -harmocologie molPculaire-%Pcanismes dQaction des mPdiateurs et des mPdicaments. #dition 6rnette, )aris, 233;8 34. =eucua, S., :ntroducere /n biofarmacie, #ditura -acia, 1lu.Napoca,23@58 35. =eucua, S., )op, 7.-., Farmacocinetic1 #ditura -acia, 1lu.Napoca,23Q28 36. =eucua, S., Farmacocinetica /n terapia medicamentoas, #ditura Medical, Fucureti, 23Q38 $;. =eucua, S., %edicamente 6ectorizate, #ditura Medical, Fucureti, 23348 $1. =eucua,S., ;ehnologie farmaceutic industrial, #d. -acia, 9JJ28 $2. =eucua Sorin1 Biofarmacie si farmacocinetica, #d. -acia 9JJ9 $3. =oghin Felicia, ;oxicologie general, #ditura Medical <ni"ersitar c &uliu ,aieganud 1lu.-Napoca, 9JJ98 $$. Batzung D.F., Basic N "linical -harmacologO, +&&th edition, 6ppleton G =ange, Stamford )ress, 1onnecticut,<S6, 233Q8 %5. Manolescu, #., Farmacologie, #ditura -idactic i )edagogic, Fucureti, 23QA8 $3. Ma(imilian,1., &oan -.M., #enetica medical, #ditura Medical, Fucureti,23Q48 $4. Mitrea +asilescu Niculina.=upuleasa -., 6ndrie, 6., Milica #noiu, Biotehnologii utilizate /n prepararea medicamentelor, "ol. &. #ditura Medical,9JJ28 $5. Mooc, &., $tructura moleculelor 3i acti'itatea biologic, #ditura Facla, 'imioara, 23QA8 $6.Mungiu ,/.1., )lgeziologie general, #ditura )olirom, &ai, 23338 ,;.Mungiu ,/.1., )a"eliu, M., )a"eliu Fraga, Biochimie - A abordare farmacologic, #ditura )olirom, &ai, 23338 ,1. Mungiu, 1. /.,(red. , +lemente de farmacologie fundamental, #ditura <.M.F. cDr.'.)opad, &ai, 23358 ,2. Murean 6na, %edica!ia /n boli cardio'asculare, #d. Medical <ni"ersitar f&uliu ,aieganud, 1lu.-Napoca, 9JJ58
1%6
,3. MOceV ,., Farmacologie ilustrat, #ditura 1allisto, 9JJJ. ,$. )opa, &., ;oxicologie, +d. %edicala Bucuresti1 .0CE8 ,,. )opescu, =.M., Mi(ich, F., Biologie celular, #dit.<ni". f1arol -a"ilad Fucureti, 2334 ,3. )opo"ici &uliana, =upuliasa -., ;ehnologie farmaceutic, #d. )olirom, &ai, 9JJ28 ,4. )opo"ici, =., ,ulic, &., -atologia $istemului @er'os 6egetati', #ditura Medical, Fucureti, 23Q98 ,5. )opo"ici Marinela, #hid de studiu /n Farmacologie, #ditura Mirton, 'imioara, 9JJ48 ,6. )opo"ici Marinela, -umitracu,+., -. 6na, &oana 6na, 1he"erean 6delina, Suta,N., Sipo Simona, =engOel -ana, Malia &oana, Farac Featrice, #hid practic de farmacologie, #diia a &&&-a, #ditura Mirton, 'imioara, 9JJA8 3;. 7aicu, )., #enetica general 3i uman, #ditura ,umanitas, Fucureti, 233@ 8 31. 7ang, ,. )., -ale, M.M., -harmacologO1 9nd edition.1hurchill =i"ingstone,2332 8 32. 7estian,6., Medicina cibernetic, #ditura -acia,1lu.-Napoca,23Q; 8 33. 7osetti-1oloiu Matilda, /eleanu, -., Biocatalizatorii /n practica medical 3i farmaceutic,#ditura Medical Fucureti,23QJ 8 3$. 7usu, +., Faran, '., Frteanu gggg,-.-., Biomembrane 3i patologie. #ditura Medical Fucureti,"ol.& 23QQ,"ol.&& 2332 8 3,. Simiono"ici, M., 1!rstea, 6l., +ladescu,+., "ercetarea Farmacologica si -rospectarea %edicamentelor, +d. %edicala Bucuresti1 .0E28 33. Schorderet, M., -harmacologie- *es concepts fondamentaux aus applications therapeutiJues, #dition Frision 7oche,)aris, SlatVine Dene"e, 23398 34. 7hcz &st"hn, #ORgOszerformulSlSs, Medicina BinO"Viadj, Fudapest, 23QA8 35. San-Marina, &., -anciu, &., Nedelcu, 6l., )natomia 3i Fiziologia Amului1 #ditura -idactic i )edagogic, Fucureti, 23@38 36. Saragea ,M., ;ratat de fiziopatologie, #ditura 6cademiei, Fucureti, "ol. &,23Q5,"ol. &&,23Q@, "ol.&&& 233A8 4;. Stnescu,+., Sa"apol #., :ncompatibilit!i medicamentoase, #ditura Medical, Fucureti,23QJ8
1%7
41. Stroescu,+., 1onstantinescu 1ocio"ei &., Fulga &., 1iubotaru, 7., :ndreptar pentru prescrierea medicamentelor, #ditura 6ll, Fucureti, 233@8 42.Stroescu, +.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. #d. Medicala, Fucuresti, 233Q. 43. Stroescu, +., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, #d.Medical, Fucureti, 2333, #diia a 4-a 4$. Stroescu, +., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a +&&a, #d.Medical, Fucureti, 9JJ2 4,. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. "urs si lucrri practice pentru %edicina #enerala1 $tomatologie si Farmacie, "ol. &, &&, #d. #( )onto, 1onstanta, 233@. 43. Simiono"ici,M., 1arstea, 6l., +ladescu, 1., "ercetarea Farmacologica si -rospectarea %edicamentelor1 +d. %edicala Bucuresti1 .0E28 44. Simiti,&.,(red. , +lemente de farmacie clinic, #ditura -acia,1lu.Napoca,23QA8 45. 'eodorescu-#(arcu, &.,(red , Fiziologia 3i fiziopatologia sistemului endocrine, #ditura Medical, Fucureti, 23Q38 46. +izi #. Sz., 5uman farmaLologia, Medicina BonO"Viado, Fudapest, 9JJJ8 5;. +oicu, +. 6., 'o(icologie clinic, #ditura 6lbatros, Fucureti, 233@8 51. +oicu, +. 6., Mircioiu, 1., %ecanismele farmacologice la interfe!e membranare, #ditura 6cademiei 7om!ne, Fucureti, 233A8 52. Eagner, C. D., Biopharmaceutics and >ele'ant -harmacoLinetics, -rug &ntelligence )ublications, ,amilton, 23@28 53. bgrean, =., +lemente de neurobiologO, #ditura <ni"ersitar f1arol -a"ilad,Fucureti, 23348 5$. (((( 6genda Medical 9JJ4-9JJ@, #d. Med., Fuc., 9JJ4 5,. (((( 6genda Medical 9JJ5-#diia de buzunar, #d. Med., Fuc., 9JJ5 53. (((( Fritish )harmacopoeia, 1ommission /ffice: =ondon, 9JJA 54. (((( #uropean )harmacopoeia, Ath, 1ouncil of #urope, Strasbourg, 9JJ2 55. (((( #uropean )harmacopoeia, 5th, 1ouncil of #urope, Strasbourg, 9JJA
1%%
56. (((( #uropean )harmacopoeia, 4th, 1ouncil of #urope, Strasbourg, 9JJ@ 6;. (((( Farmacopeea 7om!n, #diia a &*-a,#ditura Medical Fucureti 23@4 61. (((( Farmacopeea 7om!n, #diia a *-a, #ditura Medical Fucureti 233; 62. (((( Memomed, #d. Minesan, Fucureti, 9JJ48 63. (((( Memomed, #d. Minesan, Fucureti, 9JJ@8 6$. (((( Nomenclatorul medicamentelor de uz uman P 9JJ@8 6,. (((( 7e"ista terapeutic, farmacologie i to(icologO clinic, nr. ;, "ol. @ P 9JJ; 63. (((( 'he <nited States )harmacopoeea **&&&, (2335 , 7ocV"ille 64. (((( 'he <nited States )harmacopoeea ;J-NF 95(9JJ4 , 7ocV"ille 65. (((( =egea nr. 35:9JJ4 pri"ind reforma %n domeniul Sntii, titlul *+&&: %edicamentul1 Monitorul /ficial partea & nr. ;@9:9JJ4 66. (((( =egea nr. ;;3:9JJ5 pri"ind regimul .uridic al plantelor, substanelor i preparatelor stupefiante 3i psihotrope Monitorul /ficial partea & nr. 2J35:9JJ5 1;;. (((( ,otr!rea Du"ernului 7om!niei nr. 2325:9JJ4 pentru aprobarea normelor metodologice de aplicare a pre"ederilor &egii nr. 220H2FF8 pri'ind regimul 9uridic al plantelor1 substan!elor 3i preparatelor stupefiante 3i psihotrope1 Monitorul /ficial partea & nr. 2Q:9JJ@.
1%(
C/,0*+)
(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((() CAPITOLUL I(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((" INTRODUCERE -N FARMACOLOGIE((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((("
#.#. 7!4!RA89T:;9..................................................................................................."
#.#.#.De<ini+ie............................................................................................................................" #.#.".9storic................................................................................................................................" #.#./. Ramurile <armacolo$iei.................................................................................................../
#.". 4=;9>49 7!4!RA8! D!S.R! M!D9CAM!4T. S>BSTA4;: M!D9CAM!4T=AS:. F=RM: FARMAC!>T9C:..........................................................................................................#.".#. De<ini+ie...........................................................................................................................#.".". !<ectul <armacolo$ic al medicamentelor.........................................................................-
#./. !TA.!8! .ARC>RS! D! M!D9CAM!4T D! 8A ADM949STRAR! .?4: 8A !89M94AR!A D94 =R7A49SM................................................................................................................2

C A P I T O L U L II(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((()# NO.IUNI DE /IOFARMACIE (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((()#
".#. 7!4!RA89T:;9.................................................................................................## ".". B9=D9S.=49B989TAT!A M!D9CAM!4T!8=R................................................................##

".".#. De<ini+ie.........................................................................................................................## ".".". !c0ivalen+a medicamentelor@ tipuri de ec0ivalen+@ bioec0ivalen+a medicamentelor. #" "."./. >tilitatea cunoaAterii biodisponibilit+ii medicamentelor din punct de vedere <armacoterapic........................................................................................................................#/ ".".%. Modalit+i de determinare Ai eBprimare a biodisponibilit+ii.......................................#% ".".&. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate..............................................................."5
"./. FACT=R9 CAR! 94F8>!4;!AC: B9=D9S.=49B989TAT!A................................................."5

"./.#. Factori dependen+i de medicament..............................................................................."# "./.". Factori dependen+i de or$anism...................................................................................."% "././ Factori dependen+i de alte condi+ii................................................................................./" C A P I T O L U L III (((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((*0 FARMACOCINETICA GENERAL1(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((*0
/.#. 7!4!RA89T:;9................................................................................................./& /.". .R=C!S!8! D! BAC: .R9V94D C94!T9CA M!D9CAM!4T!8=R D4 =R7A49SM......................./1()
/.".#. Trans<erul substan+elor medicamentoase prin membranele biolo$ice.........................//.".". 8e$area substan+elor medicamentoase de proteinele plasmatice.................................%"
/./. !TA.! FARMAC=C94!T9C!...................................................................................%%

/./.#. Absorb+ia.......................................................................................................................%& /./.". Distribu+ia )Di<u'iunea*................................................................................................&& /././. Metaboli'area medicamentelor En or$anism.................................................................-# /./.%. !liminarea medicamentelor din or$anism....................................................................2#
/.%. .ARAM!TR9 FARMAC=C94!T9C9................................................................2&

/.%.#. Biodisponibilitatea........................................................................................................2& /.%.". Volumul aparent de distribu+ie.....................................................................2& /.%./. CleareanceFul medicamentelor G"-H.............................................................................21 /.%.%. Timpul de EnIumt+ire..................................................................................................22 /.%.&. Concentra+ia plasmatic...............................................................................................23
/.&. T9.>R9 D! C94!T9C: A !89M94:R99 M!D9CAM!4T!8=R D94 =R7A49SM G"-H....................35 /.-. M=D!8! C=M.ART9M!4TA8! ........................................................3"
/.-.#. Modelul monocompartimental..................................................................3" /.-.". Modelul bicompartimental ...........................................................................................3/ /.-./. Modelul multicompartimental.......................................................................................3% CAPITOLUL I2((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((30 FARMACODINAMIE GENERAL1((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((30
%.#. 7!4!RA89T:;9.................................................................................................3&
%.#.#. De<ini+ie.........................................................................................................................3& %.#.". Aspecte ale ac+iunii <armacodinamice...........................................................................3produs de substan+ele medicamentoase.................................................................................3%.#./. Aspecte le$ate de locul ac+iunii substan+ei medicamentoase En or$anism..................#5"
%.". T9.>R9 D! R!C!.T=R9......................................................................................#53

%.".#. Receptori membranari.................................................................................................#53 %.".#.". Receptori en'imatici.................................................................................................##" %.".#./. Receptori cupla+i cu canale ionice...........................................................................##/ %.".". Receptori cu alt locali'are.........................................................................................##& %."./. Mesa$eri secun'i........................................................................................................##%.".%. 9nterac+iuni medicamentoase.......................................................................................#"# CAPITOLUL 2((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((()"4 MODALIT1.I DE AC.IUNE FARMACODINAMIC1 A SU/STAN.ELOR MEDICAMENTOASE SAU A SU/STAN.ELOR /IOGENE CU AC.IUNE ASUPRA SINAPSELOR(((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((()"4
&.#. 7!4!RA89T:;9...............................................................................................#"1
&.#.#. Sinapsa electric.........................................................................................................#"1 &.#.". Sinapsa c0imic...........................................................................................................#"2 &.#./. Modul de reali'are a transmisiei prin sinapse c0imice...............................................#/# &.#.%. Clasi<icarea sinapselor c0imice..................................................................................#/" &.#.&. Mecanisme de ac+iune <armacodinamic....................................................................#// En cadrul sinapselor c0imice.................................................................................................#//
&.". F9C9=8=79A J9 FARMAC=D94AM9A 4!>R=TRA4SM9S998=R...........................................#/% 1(1
&.".#. 7eneralit+i..................................................................................................................#/% &.".". Tipuri de neurotransmisii,...........................................................................................#/% mediatori Ai receptori speci<ici G3H........................................................................................#/% &."./. 4eurotransmisia coliner$ic.......................................................................................#/2 &.".%. 4eurotransmisiile aminer$ice.....................................................................................#%/ &.".%.3. 4eurotransmisia endoteliner$ic.............................................................................#1&.".&. 4eurotransmisiile lipider$ice......................................................................................#11 &.".-. 4eurotransmisia 0ormoner$ic...................................................................................#2# &.".1. Alte transmisii..............................................................................................................#2/ /I/LIOGRAFIE((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((()$' CUPRINS((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((()3#
Biblio$ra<ie.........................................................................................................."-#
1(2

Farmacologie Generala - Ioan Rad

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacologie Generala - Ioan Rad

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

-

SCOALA POSTLICEALA DIMITRIE CANTEMIR TG-MURES

CAPITOLUL I INTRODUCERE N FARMACOLOGIE

logos $ tiin, %n"tur

1.1.3. Ramurile farmacologiei

1.2. oiuni generale despre medicament. !ubstan medicamentoas. "orm farmaceutic

aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale

1.2.2. #fectul farmacologic al medicamentelor

1.3. #tapele parcurse de medicament de la administrare p%n la eliminarea din organism

care substana medicamentoas %l parcurge %n organism, de la absorbie p!n la eliminare.

i producerea efectului farmacodinamic.

2.2. &iodisponibilitatea medicamentelor

2.2.2. #chivalena medicamentelor' tipuri de echivalen' bioechivalena medicamentelor

2.2.3. (tilitatea cunoa)terii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

2.2.$. *odaliti de determinare )i e+primare a biodisponibilitii

efectul ma(im8 timpul efectului ma(im8

durata efectului8 concentraia minim eficace8

( C + C n+1 )( t n+1 t n ) ( C + C1 ) ( t1 t ) ) ASC = ) + ... + n 2 2

, biodisponibilitate relati"8 , biodisponibilitate optim. a. Biodisponibilitatea absolut

ASC T 1)) , %n care: ASC R

2.3. "actori care influenea- biodisponibilitatea

2.3.1. "actori dependeni de medicament

pBa (constanta de disociere a substanei etc.

2.3.2. "actori dependeni de organism

2.3.3 "actori dependeni de alte condiii

C A P I T O L U L III FARMACOCINETICA GENERAL

3.2. <rocesele de ba- privind cinetica medicamentelor 1n organism

3.2.1. .ransferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice

iodul este distribuit neuniform cu predilecie %n tiroid8

3.2.2. =egarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice

3.3. #tape farmacocinetice

#liminarea substanelor medicamentoase metaboliilor se realizeaz predominant renal.

3.3.3. *etaboli-area medicamentelor 1n organism

CH2 CH CH3 NH2

[> @5 "52 A5]

> @52 <

CH2 CH2 CH2 N N S

D*- # < 2@)*<

glucuronidul acidului salicilic

Figura nr. 2.E. %etabolizarea prin glucuron-con9ugare a acidului salicilic [27];

alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acetic

7-1,9-1,9-N,9 dezaminare o(idati" (M6/ (-N,;

Figura nr. 2..F.

5idroliza acidului acetilsalicilic

N izoniazida (hidrazida acidului izonicotinic)

H3C H H H (a c id g lic o d e z o x ic o lic ) R

3.3.$. #liminarea medicamentelor din organism

3.$. <arametri farmacocinetici

3.$.2. 2olumul aparent de distribuie

3.$.3. >leareance0ul medicamentelor ?23@

3.$.$. .impul de 1n7umtire

3.$.,. >oncentraia plasmatic

3.,. .ipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din organism ?23@

dependent de mai muli factori, i anume

-ac n $ J o cinetic de ordinul J i v = -ac n $ 2 o cinetic de ordinul 2 i v =

3.3.1. *odelul monocompartimental (2

#liminare Figura nr.2..8. %odel farmacocinetic monocompartimental;

3.3.2. *odelul bicompartimental

3.3.3. *odelul multicompartimental

CAPITOLUL I! FARMACODINAMIE GENERAL

$.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice produs de substanele medicamentoase

# $ efect8 1 $ doz8 #ma( $ efect ma(im8

1onform relaiei, reacia este re"ersibil, a"!nd 9 constante de "itez:

7aportul in"ers este dat de Bd (constanta de disociere :

D- # < 2@)<