Sunteți pe pagina 1din 44

FARMACOTOXICOLOGIE

CURS I 08.10.2014
Toxicologia este tiina care studiaz substanele chimice care au efecte
duntoare asupra organismelor, inclusiv asupra organismului uman,
respectiv studiaz substanele toxice sub urmtoarele aspecte:
- Originea;
- Proprietile fizico-chimice;
- Etiologia intoxicaiilor;
- Toxicocinetica (circuitul de la administrare la eliminare);
- Toxicodinamia (aciunea asupra toxicului respectiv interaciunile cu
organismele vii);
- Simptomatologia intoxicaiilor;
- Tratamentul i prevenirea intoxicaiilor;
- Analiza sau expertiza toxicologic (izolarea, identificarea, dozarea
toxicilor din diverse medii (aer, ap), din produse biologice, din corpuri
delicte, alimente, buturi).
!!!!! Antibioticele nu au aciune farmacodinamic asupra organismului
uman.!!!!
Toxicul reprezint obiectul de studiu al toxicologiei, este orice compus
chimic strin de organism (se mai numete i xenobiotic adic provine din
exteriorul organismului) capabil s produc alterri structurale i func ionale
la diferite niveluri de organizare a materiei vii ceea ce se exprim printr-o
stare patologic reversibili sau ireversibil.
Un sinonim al cuvntului toxic este otrava care are sensul unei substane
toxice folosit intenionat pentru a produce o crim.
Printre substanele cele mai utilizate n acest scop: cucuta, aconitul, opiul,
glicozide cianogenetice, respectiv derivai ai acidului cianhidric, plumbul, cuprul,
arsenul, mercurul.
Primul toxicolog a fost farmacistul i medicul Constantin Hepites care n
1883 a nfiinat un laborator de analize de substan e chimico-legale la Brila,
dup care au urmat soii Minovici (tefan i Mina) farmaci ti toxicologi,
Marian Cotru (profesor UMF Iai).
Ramurile toxicologiei:
- Ecotoxicologia studiaz efectele nocive ale poluanilor chimici asupra
ecosistemelor vegetale, animale, terestre, acvatice, etc.;
- Toxicologia industrial studiaz efectul nociv al toxicilor rezulta i din
activitatea industrial. Acetia pot s produc intoxicaii la locul de munc,
accidental sau prin deversri masive de elemente n mediu prin poluare.
Acestea dou fac parte din toxicologia mediului.
1

FARMACOTOXICOLOGIE

- Toxicologia medicamentului se ocup de evaluarea toxicitii i a


reaciilor adverse produse de medicamente;
- Toxicologia alimentar studiaz intoxicaiile produse prin alimente, ap,
alimente care conin n mod natural substane toxice (ciupercile), alimente
care pot s fie contaminate intenionat sau accidental cu substan e toxice
(aditivii alimentari care nu sunt prevzu i n categoria celor reglementa i de
ctre MS sau nu corespund concentraiilor aprobate);
- Toxicologia pesticidelor insecticide, ierbicide, fungicide;
- Toxicologia clinic studiaz diagnosticul i tratamentul intoxica iilor la
om;
- Toxicolgia medico-legal studiaz diagnosticarea intoxicaiilor letale;
- Toxicologia de rzboi;
- Radiotoxicologia studiaz sursele de radiaii, efectul toxic al acestora,
mijloacele de protecie, de detecie i de msurare.
Clasificarea substanelor toxice:
1. Dup constituia chimic:
- Toxici anorganici;
- Toxici organici.
2. Dup origine:
a) Toxici naturali: minerali, vegetali, animali;
b) Toxici sintetici: CO.
3. Dup mecanismul de aciune i organul int:
- Toxici cu aciune asupra SNC;
- Toxici cu aciune asupra SNV;
- Toxici cu aciune asupra aparatului respirator;
- Toxici cu aciune asupra aparatului cardiovascular;
- Toxici cu aciune asupra ficatului;
- Toxici cu aciune asupra rinichilor;
- Toxici cu aciune asupra tegumentelor;
- Toxici cu aciune asupra mucoaselor;
- Toxici cu aciune asupra organelor hematoformatoare.
4. Dup doza letal:
- Substane foarte toxice;
- Substane toxice;
- Substane duntoare;
- Neclasificate.

FARMACOTOXICOLOGIE

Parametrii de toxicitate
Doza reprezint cantitatea de medicament sau substan care introdus
n organism produce un efect determinat.
Doza toxic reprezint cantitatea de substan capabil s produc
efecte toxice.
Doza letal exprim toxicitatea acut a substanei ptrunse n organism.
Doza letal zero (DL0) este doza maxim tolerat adic apar efecte
toxice dar nu sunt letale.
Doza letal 25 (DL25) doza letal minim care determin moartea a 25%
din totalul de animale din lotul folosit n experiment.
Doza letal 50 (DL50) doza letal medie adic doza care determin
moartea a 50% din lotul de experiment i este doza care se utilizeaz cel mai
frecvent pentru clasificarea toxicilor.
Doza letal 100 (DL100) (doza letal absolut) este doza care determin
moartea a 100% a animalelor folosite n lotul de experiment.
Nivelul la care nu se observ nici un efect, se mai numete i doz prag i
const n cea mai mare doz de substan care administrat n organism nu
induce un efect care s fie detectabil.
Indicele terapeutic (IT) reprezint raportul ntre doza medie letal (DL50)
i doza medie eficient (DE50).
Doza medie eficient (DE50) reprezint cantitatea de substan capabil
s determine un efect terapeutic la 50% din lotul de animale folosite n
experiment.
Atunci cnd IT <1 substana nu poate fi folosit ca medicament, ea
fiind prea toxic.
IT trebuie sa fie mai mare dect 10 i numai atunci substan a respectiv
poate fi folosit ca medicament.
Intoxicaia este o stare patologic reversibil sau ireversibil ce
reprezint ansamblul de semne i simptome care apar consecutiv ptrunderii
toxicilor n organism fiind consecina rspunsului organismului fa de
aceast agresiune, i avem 2 tipuri de intoxicaii:
- Intoxicaii endogene;
- Intoxicaii exogene.
A) Dup criteriul clinico-evolutiv avem urmtoarele intoxica ii :
1) Intoxicaii supraacute se produc la doze foarte mari, peste cele letale,
simptomatologia survine aproape instantaneu, intoxicaiile sunt letale;
2) Intoxicaii acute se produc n urma absorbiei unor doze mici de toxice
i repetate la intervale mai mici de 24 ore sau n cazul absorb iei de doz
relativ mare cnd simptomatologia poate s apar imediat sau dup o
3

FARMACOTOXICOLOGIE

perioad de laten, evoluia poate s fie spre vindecare sau spre deces,
sau spre formare de sechele;
3) Intoxicaii subacute se produc la doze mici de toxic, simptomatologia
este moderat;
4) Intoxicaii cronice absorbia se produce la doze repetate, mici, de toxic
i pot fi la termen scurt (3-6 luni), sau termen lung (ani) prin acumulare n
timp sau prin sumarea efectelor (arsen oxidul de arsen detectabil ani de
zile).
medicamente cu reacii toxice n urma acumulrii:
1. cardiotonice = tonic cardiace = glicozide = glucid (ajut la
solubilizare i la absorbie) + aglicon (produce efect farmacologic);
DIGOXIN capsule i fiole i LANOXIN picturi pentru copii (cele 2
sunt echivalente);
cardiotonice din: degeelul rou (Digitalis purpurea), lcrmioara
(Convallaria majalis), ceapa de mare (Scilla maritima), strofantus;
pulberea de foi de digital d reacie de degradare enzimatic i astfel
afecteaz principiile active scade eficacitatea;
STROPHANTINA reacii adverse i a fost scoas aritmii;
2. simpatomimetice: ADRENALINA, EFEDRINA, DOPAMINA,
MIOFILIN (capsule i fiole; administrare i.v. lent pentru a nu da
insomnii; aciune stimulant; n astm bronic este bronhodilatator),
GLUCAGON (opusul insulinei = hiperglicemiant).
B) Dup criteriul social-juridic:
1) Intoxicaii voluntare: crime, sinucideri, toxicomanii, utilizarea
afrodisiacelor, doping-ul (arsen, derivai de HCN, mercur);
2) Intoxicaii involuntare sau accidentale care se datoreaz neateniei,
neglijenei, netiinei ca: intoxicaii medicamentoase care se produc prin
erori ale medicului, farmacistului, pacientului. Particularit i ale
organismului bolnavului ca: hipersensibilitate, deficiene n
biotranformare, deficiene n eliminare sau interac iuni ale
medicamentului cu alimente; intoxicaii profesionale, intoxica ii
alimentare, intoxicaii casnice.
etapele farmacocineticii unui medicament: absorbia, distribu ia,
metabolizarea i eliminarea;
FENILBUTAZONA (antiinflamator nesteroidian) i TROMBOSTOP
(anticoagulant oral) nu se asociaz pentru c dau hemoragii, astfel se scade
cantitatea de anticoagulant;
unguente antiinflamatorii: DICLOFENAC, KETONAL, INDOMETACIN;
ASPIRINA analgezic, antiinflamator, antipiretic, antiagregat plachetar
(protejeaz inima);
4

FARMACOTOXICOLOGIE

perioada de laten = stare de inactivitate aparent, interval de timp


ntre aplicarea unui stimul i prima manifestare de rspuns al
organului excitabil;
biodisponibilitate = raportul dintre cantitatea de substan i viteza cu
care ajunge la locul de aciune pentru a exercita efectul terapeutic.
CURS II 15.10.2014
Reacii adverse sunt fenomene nocive pentru sntate care apar la
dozele de medicamente folosite n mod uzual n scop profilactic, curativ, sau
pentru diagnostic. Ele trebuie deosebite pe de o parte de efectele nedorite, de
ordin farmacodinamic, care nu sunt duntoare organismului, de exemplu:
uscciunea gurii, constipaia, produse de atropin.
atropina sub form de extract de Belladonna: VERGONAL, ATROPEN
care produc uscciunea gurii.
Se descriu fenomene de intoxicaie acut care apar la utilizarea unui
medicament n doze mari ce depesc cu mult pe cele utilizate n terapie.
Frecvena reaciilor adverse este diferit n func ie de medicament, dar i de
organismul tratat, mai cu seam de caracteristicile sale fiziologice, adic legate
de vrst, sex, graviditate, sau patologice cum ar fi: bolile asociate, insuficien a
de epurare, de metabolizare, etc..
Reaciile adverse la un anumit medicament pot fi considerate frecvente dac
apar peste 1% din cazuri, foarte rare sub 0,1% din cazuri (cazuri izolate).
Majoritatea reaciilor adverse sunt puin importante i n general reversibile
la oprirea administrrii substanelor medicamentoase. Altele pot s fie grave chiar
cu consecine fatale asupra organismului uman (antibioticele aminozidele
(aminoglicozidele gentamicina, kanamicina, streptomicina, metilmicina
(netromicina), Amikacina, Neomicina) dau dou mari reac ii adverse grave:
ototoxice manifestri cohleare i vestibulare cu producerea de surditate
ireversibil, nefrotoxice afeciuni renale puternice).
Datorit utilizrii unui numr din ce n ce mai mare de medicamente i
implicit a posibilitii de aparie de variate reacii adverse se poate pune problema
unei adevrate patologii generate de medicamente numit patologie iatrogen (n
loc de vindecare apar probleme grave ca urmare a prescrierii).
Cnd frecvena reaciilor adverse este relativ mare acestea sunt n general
depistate naintea introducerii medicamentelor n terapie. n schimb cele cu o
frecven foarte mic se deceleaz n primii ani de utilizare clinic a substan ei
respective.
Pentru identificarea acestui tip de reacii aprute dup comercializarea
medicamentelor este necesar s fie opera ional un sistem de supraveghere
continu a acestora, sistem numit farmacovigilen.
5

FARMACOTOXICOLOGIE

n funcie de mecanismele de producere, reaciile adverse pot fi de tip toxic,


idiosincrazie, tip alergic. La acestea se adaug dependen a care poate fi
considerat un caz particular de reacie toxic.
Reaciile adverse de tip toxic sunt dependente de doz. Ele sunt cu att mai
frecvente i mai grave cu ct dozele sunt mai mari, gravitatea lor variaz de la
simple tulburri funcionale la leziuni ale unor aparte i sisteme pn la reac ii
care pot determina moartea individului.
Parametrul care msoar toxicitatea acut a unei substan e este DL50 care
msoar doza ce omoar jumtate din animalele de laborator.
Un alt parametru important care msoar eficacitatea unui medicament este
DE50 iar raportul dintre DL50 i DE50 se numete indice terapeutic (IT) care
este foarte important pentru aprecierea toxicit ii i implicit a siguran ei n
utilizarea unei anumite substane.
Conform normelor internaionale IT trebuie s fie minim 10, adic DL
trebuie s fie de cel puin 10 ori mai mare dect DE. n practica clinic se
folosesc totui medicamente cu un IT mai mic dect 10 (digitalicele,
anticanceroasele) deoarece beneficiul realizat de acestea n unele boli grave
depete riscul asumat. n principiu o substan este cu att mai sigur cu ct IT
este mai mare, deci cu ct doza terapeutic este mai ndeprtat de doza toxic n
sensul c mici creteri ale dozei terapeutice nu provoac efecte toxice.
Uneori reaciile toxice pot s apar la doze uzuale, apropiate de cele
terapeutice. Acestea sunt influenate de factori ce depind de bolnav cum ar fi:
reactivitate biologic articular cu o sensibilitate crescut la medicamentul
respectiv, insuficien a organelor de epurare, metabolizare (rinichi, ficat) care
afecteaz procesele de inactivare metabolic i/sau de epurare a medicamentelor
sau anumite stri patologice de organ sau afec iuni metabolice ale bolnavului
respectiv.
Dintre factorii favorizani ai toxicit ii unei anumite substan e
medicamentoase:
- Indice terapeutic mic (anticanceroase, digitalice);
- Biodisponibilitate variabil a substanei active din anumite forme
farmaceutice;
- Folosirea unor ci de administrare cu risc toxic mare;
- Schemele inadecvate de administrare care pot favoriza cre terea nivelului
plasmatic al medicamentului cu un risc potenial de acumulare deci trebuie
tratament individualizat;
- Interaciunile medicamentoase semnificativ clinic.
perioada de laten = stare de inactivitate aparent, interval de timp ntre
aplicarea unui stimul i prima manifestare de rspuns a organului excitabil;
digitalicele tratament individualizat i sub strict prescrip ie;
AMIODARONA fotosensibil, sub tratament nu se st la soare pentru a
nu da reacii adverse.
6

FARMACOTOXICOLOGIE

Tratamentul unei reacii de tip toxic se suprapune practic cu cel al intoxica iei
cu substana respectiv.
n primul rnd se oprete administrarea medicamentului, se ncearc
ndeprtarea acestuia din organism n func ie de calea pe care a fost administrat,
astfel dac administrarea s-a fcut pe cale oral cu maxim 8 ore nainte se pot
provoca vrsturi sau se fac splturi gastrice, dar nu i n cazul substan elor
caustice care pot afecta toxic esofagul. Se poate administra crbune medicinal
pentru adsorbia medicamentului la nivelul tubului digestiv (crbunele nu se
absoarbe n organism).
a adsorbi = absoarbe toxicul i-l elimin.
Pentru eliminarea mai rapid a substanei active sunt utile purgativele
(eliminare digestiv) sau diureticele (eliminare/excreie renal). Pentru grbirea
excreiei se poate modifica pH-ul urinar, ex.: n cazul medicamentelor acide
(barbiturice) se alcalinizeaz urina, iar n cazul celor bazice (amfetaminele
stimulante centrale), amitriptilina (antidepresiv) se acidifiaz urina, toate acestea
pentru a crete polaritatea moleculelor n urin cu scderea reabsorb iei tubulare
i grbirea eliminrii urinale.
substane pentru alcalinizare bicarbonat pubere ca antiacid, solu ie
perfuzabil 8,4%;
antiacide: compui de Aluminiu, hidroxid de aluminiu, deriva i de calciu,
oxid de magneziu (ionii de magneziu sunt laxativi).
Pentru medicamentele care se leag n propor ie mic de proteinele
plasmatice se poate apela la dializa extrarenal. Uneori exist anticorpi specifici
care pot fixa medicamentele pentru a le grbi eliminarea, cum ar fi anticorpii
pentru Digoxin. Pentru anumite substane exist antidoturi care acioneaz invers
dect toxicul printr-un mecanism antagonist competitiv cu deplasarea acestuia de
pe receptori.
morfina nalorfina i naloxona;
antihistaminicele:
H1 antialergicele: AERIUS, XYZAL;
H2 antiulceroase: CIMETIDINA, RANITIDINA;
Histamina = amina biogen responsabil de producerea reaciilor alergice;
n organism este sub form legat (nu se pune toat n libertate);
HIDROCORTIZON HEMISUCCINAT: 1 fiol alb ce conine substana
activ de 1 ml i 1 fiol brun cu solvent de 4 ml; 25 mg/5 ml;
circuitul medicamentelor n organism legat de proteine.
n funcie de gravitatea intoxicaiilor, foarte importante sunt msurile de
susinere a funciilor vitale (respiraie artificial, bronhoaspiraie, meninerea
7

FARMACOTOXICOLOGIE

tensiunii arteriale) i tratamentele manifestrilor intoxicaiei respective


(convulsii, febr, stri de agitaie).
n general reaciile adverse de tip toxic sunt mai puin grave dect
intoxicaiile propriu-zise, fenomenele clinice fiind de obicei reversibile la oprirea
medicamentului respectiv i la msuri simple de tratare a simptomelor aprute.
Unele tipuri particulare de reacii adverse de tip toxic sunt efectele adverse
dismorfogene i teratogene, precum i unele efecte mutagene i cancerigene.
Efectele dismorfogene constau n: apariia defectelor morfologice la
produsul de concepie n cazul administrrii unui anumit medicament la
femeia nsrcinat. Cnd efectul este major i apar i anomalii anatomice
majore cu caracter de monstruozitate = efect teratogen.
TALIDOMINA (hipnotic) a avut efect teratogen.
Efectele mutagene constau n producerea de ctre un medicament, a
unor mutaii genetice cu afectarea fenotipului (adic interaciunea dintre
genotip i mediu) chiar dup mai multe generaii.
Medicamente cu efect mutagen: citostaticele anticanceroase i
imunodepresivele.
Reglementrile actuale nu permit introducerea n terapia uman a
medicamentelor cu risc mutagen, cu excepia celor indispensabile (citostaticele la
bolnavii cu neoplasm).
Efectele adverse cancerigene constau n producerea unor cancere sub
efectul medicamentelor respective. n mod normal medicamentele dovedite
cancerigene, n studiile pe animalele de laborator, nu sunt premise n terapia
uman. Excepie anticanceroasele care pe lng avantajul de a trata neoplazia
aflat n curs pot induce un cancer bolnavului respectiv.
REACII ADVERSE IDIOSINCRAZICE
Sunt independente de doz. Ele apar dup administrarea de substane n doze
uzuale, la persoanele cu o sensibilitate crescut determinate genetic la substanele
respective. Ele pot s apar datorit unui deficit genetic al enzimei care intervine
n metabolizarea medicametului, caz n care se manifest clinic ca i o intoxicaie
la substana respectiv.
EXEMPLU: apneea toxic la suxametoniu = LYSTENON (anestezic
general) care este un adjuvant n anestezia general, adic produce relaxarea
muchilor scheletici apnee (lips de aer) ce se datoreaz deficitului de
pseudocolinesteraz (cnd se termin cu az este vorba de o enzim), deci
deficit enzimatic.
Alte reacii sunt datorate unei reactiviti tisulare, neobinuite cu existena
unor defecte enzimatice fapt ce determin apariia unor reacii adverse, diferite
complet de efectele normale ale medicamentului.
8

FARMACOTOXICOLOGIE

EXEMPLU: deficit genetic de glucozo 6 phosfat dehidrogenaz din hematii


(sindrom ntnlit cel mai des n rile din jurul Mrii Mediterane) cu declanarea
hemolizei (care duce la anemie) la doze uzuale de CHININ, CHINIDIN,
ACID NALIDIXIC, FENACETIN, unele sulfamide; e vorba de echipamentul
genetic enzimatic.
CHININA = alcaloid din scoara arborelui de China, adic subtan
cuaternar (C, H, O, N) cu efecte puternice; folosit n malarie;
CHININA, CHINIDINA = antiaritmice.
REACII ADVERSE ALERGICE
Sunt efecte nocive ale medicamentelor care apar prin mecanism imun. Sunt
dependente de doz deoarece pot s apar chiar la doze foarte mici, condiia este
ca persoana s fie n preababil sensibilizat la medicamentul respectiv, adic s fi
intrat n contact cu acesta n urm cu mimim 7 zile. Aceste reacii implic, de
cele mai multe ori, formarea unor complexe antigen-anticorp.
Medicamentele ca atare, sau un metabolit al acestuia funcioneaz de obicei
ca o hepten care se fixeaz de proteinele organismului crora le modific
structura i ele nu mai sunt recunoscute de sistemul imun, devenind antigene.
Acestea declaneaz sinteza de anticorpi specifici, adic aa numita sensibilizare
care se dezvolt dup o laten de 7-14 zile.
medicament cu potenial crescut alergizant: PENICILINA G (alte reacii
durere);
Dintre cile de administrare ale unui medicament, cea mai sensibilizat este
cea local (cutanat, mucoase) dei reaciile alergice cele mai grave apar dup
administrare injectabil, n special i.v. sau i.m..
Alergia se menine pe perioade lungi de timp, uneori chiar toat viaa. Ea este
ncruciat pe grupe chimice de medicamente. O persoan alergic la o anumit
substan chimic, de obicei este alergic i la ali compui nrudii structural.
alergicii la PENICILIN (acid 6 aminopenicilanic) alergici i la
cefalosporine (acid 7 aminocefalosporanic);
Exist 4 tipuri de reacii alergice care difer prin mecanisme imunologice de
producere i prin manifestrile lor clinice:
REACII DE TIP 1 REACII ANAFILACTICE
Sunt reacii rapide care apar dup antigenul (medicamentul) cu anticorpii
(imunoglobulinele) de pe suprafaa mastocitelor i a bazofilelor. Consecutiv se
elibereaz antagoizi: histamine leucotriene, prostaglandine care determin
vasodilataie cu hipotensiune arterial, permeabilizare capabil, edeme,
bronhospasm.
9

FARMACOTOXICOLOGIE

Clinic, manifestrile variaz de la simple leziuni: urticarie, angioedeme, crize


de bronhospasm, rinite, pn la cele mai severe reacii alergice care este ocul
anafilactic. Acesta este foarte grav datorit potenialului su letal prin edem glotic
(bronhospasm) i prin colaps cu prbuirea tensiunii arteriale.
CURS III 22.10.2014
REACII ALERGICE DE TIP 2 DE TIP CITOTOXIC
Acestea se produc prin formare de anticorpi mpotriva celulelor pe suprafaa
crora s-au fixat medicamente cuplate cu proteine.
Exemplu: anemii hemolitice autoimune la CHINIDIN, CHININ,
sulfamide; leucopeniile autoimmune la AMINOFENAZON (analgezic
antipiretic antiinflamator nesteroidian).
Prin ce se deosebesc antiinflamatoarele steroidiene de cele nesteroidiene.
Alte analgezice: PARACETAMOL, METAMIZOL.
* apare cristaluria la administrare de sulfamide hidratare.
REACII ADVERSE DE TIP 3
Reaciile se formeaz prin complex imun, adic se presupune formarea unor
complexe circulante formate din antigen (medicament) i anticorpi
(imunoglobulinele) care se fixeaz pe pereii vaselor mici din diferite esuturi,
organe cu generarea i activarea unor procese inflamatorii. Acestea determin
manifestri clinice: diverse vasculite, urticarii, boala serului alergie
generalizat, glomerulonefrite.
Exemplu: penicilinele, sulfamidele, FENITOINA (antiepileptic), barbiturice.
REACII ALERGICE DE TIP 4 DE TIP NTRZIAT
Reacii mediate celulare care apar dup sensibilizarea limfocitelor, de tip 1
Exemplu: dermatita de contact adic contactul cutanat direct al unui organism
sensibilizat anterior, cu o substan chimic, duce la formarea dup 14-48 ore la
locul de contact, a unui eritem cu edem sau veziculaie.
n cazurile particulare al reaciilor alergice, datele din anamnez sunt foarte
importante. Este necesar s se stabileasc dac o persoan a venit n contact cu
medicamentul respectiv sau cu o substan nrudit chimic cu acesta i dac a
prezentat sau nu fenomene alergice. Dac da, i este alergic, este contraindicat a
i se administra medicamentul respectiv (penicilina).
pencilina cefalosporinele.
Dac rezultatele anamnezei sunt incerte, adic nu se poate afirma cu
siguran existena unei alergii la un anumit medicament, este bine ca
administrarea acestuia s se fac dup o testare prealalbil cutanat a
sensibilitii, sub supraveghere, cu intervenia specific de rigoare.
10

FARMACOTOXICOLOGIE

* Hidrocortizon hemisuccinat: 25 mg/5 ml; 50 mg/10 ml; 100 mg/20 ml.


* cortizon cu administrare oral: Prednison 5 mg i 1 mg (este activ dup ce
se metabolizez, de aceea extern este nul).
Caz particular de reacii adverse de tip toxic: toxicomania i dependena.
Aceasta este o intoxicaie cronic care apare, n special, dup consumul de
doze mari i pe durat lung a unor medicamente care de cele mai multe ori au
aciune de tip psihofarmacologic, euforizante, stimulante i psihomotorii,
halucinogene.
Exemplu: morfina, heroina i alte opioide, amfetaminele (stimuleaz SNC),
cocaina, cafeina, nicotina, alcool etilic, barbituricele.
* morfina analgezic stupefiant. Pstrat la venena.
* alte opioide: METADONA i PETIDINA folosite n cure de detoxifiere.
* FORTRAL nu d dependen.
* TRAMADOL nestupefiant.
Toxicomania i dependena presupun 4 tipuri de manifestri definitorii:
1. dependena psihic stare psihic ce l determin pe individ s consume
n mod constant, repetat, un toxic pentru a obine efectul ateptat de el,
adic acea stare de euforie, stare de un fals bine.
2. dependena fizic se manifest prin apariia, la oprirea brusc a
administrrii unei substane medicamentoase, a sindromului de abstinen,
cnd de fapt se produc efecte inverse celor produse de medicamentul sau
toxicul respectiv. Acest sindrom este mult mai grav n cazul substanelor
cu o aciune intens i de durat scurt (individul recurge la orice pentru
a-i procura acest drog).
3. tolerana diminuarea progresiv a efectelor odat cu repetarea
administrrii i necesit creterea dozelor pentru obinerea aceluiai efect,
a efectului scontat.
Tolerana intereseaz de obicei att efectele psihofarmacologice, ateptate,
ct i efectele toxice, motiv pentru care toxicomanii pot suporta doze de cteva
sute de ori mai mari, doze la care o persoan obinuit ar muri.
* sindromul mitridatism frica de a fi otrvit se administreaz doza ,de
dinainte, se crete i se ajunge la toleran.
Tolerana poate s fie de natur:
- farmacocinetic fenomen de autoinducie enzimatic cu stimularea
proceselor de metabolizare;
- farmacodinamic scderea reactivitii receptorilor sau dezvoltarea unor
procese adaptative de sens contrar fa de efectul medicamentului
respectiv.
* inducie enzimatic accelereaz metabolizarea efect farmacologic
sczut (SINERDOL 150 mg i 300 mg).
11

FARMACOTOXICOLOGIE

* inhibitor enzimatic inhib metabolizarea crete efectul toxic pentru


c avem proces de acumulare.
* medicamente cu proces de acumulare: DIGITALICE tratament
individualizat doza terapeutic doza toxic.
* AMIODARONA pentru a se evita acumularea se indic pauze.
4. Psihotoxicitate producerea de ctre drog a unor manifestri toxice de
ordin farmacologic, adic tulburri de comportament, stri euforice,
halucinaii.
Tratamentul dependenei este foarte dificil datorit implicrii a 3 factori
etiopatogenici:
- medicament psihotrop;
- terenul psihic;
- condiiile sociale favorizante.
* antagonici cu morfina: NALORFINA i NALOXONA.
* supradozare cu preparate pe baz de Fe: DESFERAL acioneaz cu un
mecanism chelator (fixeaz surplusul de Fe i l elimin).
* HEPARINA (anticoagulant injectabil) 5.000 u.i./1 ml i 25.000 u.i./5 ml
fiole i flacoane.
* antidot HEPARIN = SULFAT DE PROTAMIN.
* derivai de HEPARIN = FRAXIPARINA.
* anticoagulani orali: SINTROM i TROMBOSTOP.
* circuitul medicamentelor n organism i liber i legat; exist un echilibru
efectul terapeutic = partea liber.
MEDICAMENTE LA FEMEIA NSRCINAT I EFECTELE LOR
ASUPRA PRODUSULUI DE CONCEPIE
Sarcina este o stare fiziologic n cursul creia apar o serie de modificri n
organismul mamei, cu consecine asupra farmacocineticii i chiar
farmacodinamicii medicamentelor administrate acesteia.
Majoritatea medicamentelor administrate femeilor gravide strbat bariera
placentar, putnd avea efecte nocive asupra produsului de concepie, n
diferitele sale faze de dezvoltare: embrion, ft, nou-nscut. Unele medicamente
administrate n primele zile de sarcin pot omor produsul de concepie, adic pot
s aib efect ambiotoxic; altele administrate n primele 2-8 sptmni pot
produce malformaii majore, adic efect teratogen sau defecte morfologice
congenitale, adic efect dismorfogen. Alte medicamente exercit asupra ftului
aciuni toxice asemntoare celor produse asupra adultului, care duneaz vieii
intrauterine a ftului, sau se manifest ca reacii adverse la nou-nscut.

12

FARMACOTOXICOLOGIE

Gravitatea i tipul de malformaie este legat n mare msura de stadiul


embriogenezei. Factorii care influeneaza toxicitatea medicamentelor, n sarcin,
sunt:
- vrsta sarcinii;
- starea mamei;
- traversarea barierei placentare.
n timpul sarcinii se disting 3 perioade mari, cu privire la riscul toxic al
medicamentelor:
1) perioada de rezisten ce cuprinde primele primele 11 zile de sarcin,
n care produsul fie va deceda sub aciunea toxicului, fie va supravieui
neafectat.
2) perioada embrionar sau de maxim susceptibilitate n perioada 11-57
zile, cnd are loc diferenierea organelor fetale. Tipul malformaiei
depinde de timpul expunerii:
- la nivel de inim: 20-40 zile;
- la nivel de SNC: 15-25 zile;
- la nivel de membre: 24-30 zile.
3) perioada fetal sau perioada de susceptibilitate redus se ntinde dup
57 zile, adic 8 sptmni, perioad n care s-a terminat organogeneza. Un
teratogen care acioneaz n aceast perioad poate produce o ntrziere n
cretere i dezvoltare, o reducere a dimensiunilor organelor sau tulburri
funcionale ale acestora.
Toxicitatea medicamentelor poate s fie influenat i de starea mamei, cum
ar fi: vrsta foarte tnar sau naintat; starea de nutriie deficiena de vitamine,
carena de Fe, Ca; unele stri patologice gen: epilepsie, diabet, HTA, toate pot
crete incidena reaciilor toxice.
Traversarea placentei, considerat o barier semipermeabil, este prima
condiie ca un medicament s acioneze asupra produsului de concepie. Pasajul
transplacentar este influenat de mai muli factori:
- proprietile fizico-chimice ale medicamentelor, adic moleculele lipofile
trec repede i n proporie mare, realiznd concentraii mari n circulaia
fetal. Din contr, cele polare ionizate sunt greu difuzabile. Cele cu
greutate mare, peste 1000 nu trec bariera placentar (HEPARINA),
excepie anticorpii care sunt globuline de tip matern, precum i unele
polipeptide pot traversa placenta;
- legarea de proteinele plasmatice, n special albumina, poate reduce pasajul
transplacentar cu toate c moleculele liposolubile trec uor, indiferent de
coeficientul de legare al proteinelor plasmatice dar dependent de fluxul
sangvin placentar;
- gradientul (coeficientul) de concentraie ntre sngele matern i esuturile
fetale, care se anuleaz n aproximativ 1 or;
13

FARMACOTOXICOLOGIE

- procesul de biodegradare al medicamentelor la nivel placentar poate


aciona n 2 direcii diferite: fie prin degradarea unor molecule proces
care s fie favorizat, fie contra transformarea acestora n metaboli i toxici;
- modificri circulatorii placentare, produse de medicamente = dinamica
uterin.
Aciunea medicamentelor asupra ftului depinde de:
- concentraia plasmatic de la acest nivel;
- viteza cu care se atinge aceast concentraie;
- durata meninerii la valori semnificative.
Epurarea organelor fetale de un medicament se face n special pe seama
funciilor metabolice i excretorii ale organismului matern.
De aceea administrarea unor medicamente cu puin timp nainte de natere
poate fi riscant datorit insuficienei funciei de metabolizare i epurare al nounscutului.
* GENTAMICINA aminozide;
* NEOMICINA.
Efectul teratogen ca i orice alt efect toxic depinde de doz, adic de
concentraia pe care o realizeaz medicamentul n esuturile produsului de
concepie; aceasta depinde de doza administrat mamei, adic dozele mari i
repetate sunt deosebit de periculoase.
Estimarea riscului embriofetal se face prin metode experimentale pe
animale de laborator sau clinice statistice retrospective sau prospective totul
statistic. Metodele experimentale sunt uor de efectuat, dar datorit reactivitii
diferite speciilor de animale la substane teratogene, poate fi dificil transpunerea
datelor de la animalul de laborator la om. Se apreciaz c un medicament nou
prezint risc teratogen, la om, atunci cnd administrat n doze apropiate de cele
terapeutice provoac constant malformaii congenitale la animale din mai multe
specii. Metodele statistice au avantajul c sunt fcute pe oameni, dar
dezavantajul: dificultatea evidenierii factorilor determinanai, deoarece
majoritatea malformaiilor au la baz cauze de natur plurifactorial.
n funcie de rezultatele obinute n studiile experimentale i chimice,
medicamentele pot fi grupate n 5 categorii de risc embriotoxic dismorfogen:
1. medicamente de risc (de categorie) X medicamente care prezint un
risc embriotoxic dismorfogen, evideniat la om n primul trimestru i care
sunt incompatibile cu sarcina: chimioterapicele anticanceroase. Tot aici,
medicamentele cu risc embriotoxic dismorfogen dovedit la animale de
laborator studiile lipsesc la om, dar beneficiul n unele situaii depete
riscul.
2. medicamente de categoria D unele antiepileptice.
* antiepileptice:
FENITOINA,
CARBAMAZEPINA,
DIAZEPAM,
FINLEPSIN.
14

FARMACOTOXICOLOGIE

3. medicamente de categorie C prezint risc embriotoxic dismorfogen


dovedit la animale de laborator, dar nu exist studii controlate la om. Aici
se ncadreaz majoritatea medicamentelor i se consider c nu trebuie
administrate dect n cazul beneficiului potenial care justific riscul
pentru ft.
4. medicamente de categoria B studiile experimentale nu au evideniat
efecte embriotoxice dismorfogene la animale lipsesc studiile la om, dar
experiena utilizrii acestora nu a demonstrat existena unor reacii
adverse: peniciline, macrolide, METRONIDAZOL, PARACETAMOL,
unele histaminice, glucocorticoizi.
5. medicamente de categoria A att studiile experimentale ct i folosirea
la om nu au evideniat efecte embriotoxice dismorfogene, deci fr risc pe
toat perioada saracinii: vitamainele prenatale.
CONCLUZIE: mai bine a nu se administra medicamente pe parcursul
sarcinii.
ANTIBIOTICE UTILIZATE N TIMPUL SARCINII
Antibiotice indicate n sarcin din clasa B: peniciline, cefalosporine,
macrolide, COLISTIN, etc..
Antibiotice contraindicate n sarcin: medicamente din clasa D
CLORAMFENICOL, tetracycline.
Antibiotice contraindicate, cu excepia infeciilor severe i a tratamentelor de
scurt durat: aminozide, Rifampicina.
* aminozide: GENTAMICINA, STREPTOMICINA, KANAMICINA,
AMIKCINA.
Antibiotice de evitat n trimestrul I i III, adic medicamentele din calsa C:
METRONIDAZOL, TRIMETROPRIM, sulfamide, etc..
UTILIZAREA MEDICAMENTELOR PE PARCURSUL ALPTRII
Dei majoritatea medicamentelor administrate femeilor care alpteaz sunt
detectabile n lapte, concentraia acestora la acest nivel este redus.
Substanele cu greutate molecular mic, cele liposolubile i neionizate, trec
de obicei n cantiti mari n lapte. Moleculele alcaline (ERITROMICINA,
antihistaminice) trec mai uor dect cele acide.
Legarea de proteinele plasmatice n proporie mare limiteaz excreia n
lapte.
Riscul pentru sugari este crescut cnd concentraia din laptele matern este
mai mare dect cea din plasm i pentru medicamentele cu toxicitate foarte mare.

15

FARMACOTOXICOLOGIE

Doza administrat mamei, anumii factori care favorizeaz acumularea


precum i particularitile farmacocinetice i de reactivitate a sugarului
favorizeaz toxicitatea medicamentului n laptele matern.
Multe sedative i hipnotice ating concentraii suficient de mari n laptele
matern pentru a produce efecte farmacologice la sugari: sedare, letargie,
reducerea refluxului la supt, etc..
Majoritatea antibioticelor pot fi decelate n laptele matern.
* tetraciclinele prezint risc de colorare n galben a dinilor.
* CLORAMFENICOLUL poate produce depresie medular la sugari
(sindromul cenuiu).
* IZONIAZIDE (tuberculostatic) poate provoca insuficien de B 6 la sugari.
CONTRAINDICATE:
tetracicline,
Cloramfenicol,
Metronidazol,
anticoagulante orale, morfina i alte opioide, purgative antraquinonice (scoara de
cruin uscat), compui de Au folosii n efecte reumatice, produse i derivai de
Li pentru antidepresivi.
Orice medicament administrat femeilor care alpteaz, trebuie luat nainte
sau dup 30 minute de alptarea efectiv.
CURS IV 29.10.2014
MEDICAMENTELE LA VRSTNICI
Se ajusteaz doza pentru hipnotice, cele puternic active.
Printre modificrile care apar n mod fiziologic legat de func ionarea
anumitor aparate i sisteme, se numr incidena crescut a anumitor boli, unele
chiar asociate la acelai individ sau apariia problemelor nutri ionale. n plus sunt
diminuate capacitile funcionale ale majorit ii organelor vitale cum ar fi
scderea filtrrii glomerulare, sau reducerea debitului cardiac, sau reducerea
capacitii respiratorii. Toate acestea influeneaz rspunsul organismului
vrstnicului la medicamente, n special prin alterarea farmacocineticii i
farmacodinamicii anumitor substane active. La acestea se adaug i complian a
vrstnicului, n sensul c acesta are dificult i n procurarea medicamentelor chiar
i la administrarea acestora din cauza amneziei, confuzii privind schema
terapeutic, tulburri de nghiire, fenomene depresive cu refuzul oricrei terapii.
Forme farmaceutice la cei cu afec iuni psihice (depresivii) care refuz s
nghit medicamente injectabil, comprimat orodispersabil (se dizolv n
gur, nu trebuie nghiit) Olanzapina.
O alt problem ine de numrul mare de medicamente administrate
concomitent unui bolnav de mai muli doctori pentru diferite afec iuni asociate,
fapt ce crete riscul interaciunilor medicamentoase.
16

FARMACOTOXICOLOGIE

Statisticile efectuate n SUA arat c aproximativ 2/3 din persoanele cu


vrst peste 65 ani iau medicamente iar numrul mediu prescris este de 5-6 pe
reet plus 2 din OTC-uri. Acest numr crete n condi iile spitalizrii. Tot
statisticile arat c femeile consum mai multe medicamente dect brba ii i n
special psihotropele sau antireumaticele. Aproximativ 40% din bolnavii vrstnici
prezint risc de apariie a reaciilor adverse prin interac iuni medicamentoase.

Farmacocinetica medicamentelor
n ceea ce privete modificrile farmacocineticii medicamentelor la vrstnici,
ele pot afecta absorbia, distribuia, metabolizarea sau eliminarea diferitelor
substane active.
Absorbia nu este modificat semnificativ la vrstnici, dar exist situa ii care
pot interfera cu rata de absorbie a medicamentelor cum ar fi: schimbarea
obiceiurilor alimentare, consumul n exces de antiacide, de laxative, ncetinirea
golirii gastrice.
Antiacide: Dicarbocalm, bicarbonat de sodiu;
Alte substane antiacide: carbonat de calciu, compu i de magneziu (oxid de
magneziu, trisilicat de magneziu Trisilical), compu i de aluminiu
(hidroxid de aluminiu, fosfat de aluminiu) care se administreaz asociate
un parasimpatolitic cum ar fi extractul de belladonna.
Substane pe baz de magneziu (sulfat de magneziu, trisilicat de magneziu,
oxid de magneziu) administrate singure au efect laxativ datorit ionului
de magneziu, deci trebuie asociat cu o alt substan antiacid.
Distribuia poate fi afectat prin unele modificri fiziologice legate de vrst:
reducerea masei musculare, reducerea apei totale din organism, cre terea masei
esutului adipos, scderea concentraiei albuminei plasmatice (albumina are rol
de legare), poate s creasc n aceste condiii concentra ia sangvin sau tisular a
medicamentelor hidrosolubile precum i timpul de njumt ire a celor
liposolubile prin fenomenul de acumulare.
Modificrile ratei de metabolizare hepatic sunt diferite n func ie de
medicament fiind afectate mai ales substanele care sunt supuse unei metabolizri
hepatice extensive, astfel scade fluxul sangvin hepatic i pot s apar modificri
la nivelul sistemului enzimatic hepatic. Exist medicamente a cror rat de
metabolizare hepatic scade cu 30-40% ceea ce poate determina producerea de
reacii toxice prin creterea concentraiilor plasmatice ale substan elor
incriminate.
17

FARMACOTOXICOLOGIE

De asemeni poate s scad metabolizarea de prim pasaj hepatic pentru unele


medicamente care trec prin acest proces. Riscul este crescut la medicamentele a
cror metabolizare determin apariia de metaboli i activi n concentra ii
relevante mari: diazepam, amitriptilina (antidepresiv), morfina. n acest caz sunt
crescute att efectele benefice ct i cele toxice.
Eliminarea renal este i ea afectat de vrst, aceasta odat cu scderea
masei musculare la vrstnici i n special n cazul substan elor care se elimin
preponderent pe cale renal.
Substane care se elimin cu precdere pe cale renal: hidrosolubile i
ionizate.
Drept rezultat se recomand reducerea dozei zilnice a produselor respective.
Insuficiena renal apare la vrstnici naintea celei hepatice. Deci se vor
elimina mai greu medicamentele hidrosolubile a cror cale de excre ie principal
este calea renal.
De asemeni medicamentele liposolubile dar care prin metabolizare hepatic
formeaz molecule hidrosolubile se vor elimina mai greu i prezint risc de
acumulare.
Farmacodinamica medicamentelor
Modificrile n farmacodinamia unor medicamente la vrstnici pot face ca
efectele unor concentraii similare de medicament la locul su de ac iune s fie
mai mari sau mai mici n comparaie cu subiec ii tineri datorit unor cauze
multiple cum ar fi modificrile n interaciunile medicament receptor; efectele
post-operator, post-receptor; rspunsuri homeostazice (homeostazie = echilibrul
care este meninut n ceea ce privete funcionarea aparatelor).
Studiile arat c vrstnicii pot s aib o sensibilitate mai mare la anumite
medicamente, crescndu-le riscul de producere a unor reac ii adverse.
Printre medicamentele agresive la vrstnici: sedativ-hipnoticele, unele
analgezice (morfina i derivaii ei).
Pentru a evita producerea reaciilor adverse se recomand pruden crescut
n ceea ce privete utilizarea la vrstnici.
Exist o categorie de medicamente la care raportul risc-beneficiu este
favorabil:
antibioticele,
trombostaticele,
hipoglicemiantele
orale,
antihipertensivele, vaccinurile antigripale.
Se recomand efectuarea unei anamneze corecte, prescriere selectiv dup o
indicaie raional i specific i dup definirea obiectivului terapeutic.
Acolo unde este cazul se recomand nceperea tratamentului cu doze mici
care cresc progresiv i binneles medicul s fie informat i el de restul
medicamentelor pe care le ia pacientul.
18

FARMACOTOXICOLOGIE

Interaciunea toxic (xenobiotic) medicament, respectiv organism


Interaciunea xenobioticului n organism urmeaz mai multe faze:
1. Faza de expunere sau ptrundere
2. Faza toxicocinetic adic aciunea organismului asupra toxicului:
absorbie, distribuie, metabolizare, eliminare
3. Faza farmacodinamic adic aciunea toxicului asupra organismului,
respectiv ansamblul de procese care determin efectul toxic
1. Faza de expunere care depinde de natura toxicului i de modul de
producere a intoxicaiei. Ca i modaliti de ptrundere: calea digestiv,
calea respiratorie, calea transcutanat, calea transmucoas, calea
parenteral, calea transplacentar, etc..
2. Faza toxicocinetic reprezint ansamblul modificrilor produse de la
ptrunderea toxicilor n organsim i pn la eliminare.
a) Absorbia const n ptrunderea toxicului n organsim, n circulaia
sistemic i implic traversarea unor membrane prin:
i. Difuziune pasiv care se realizeaz fr consum de energie i n
sensul gradientului de concentraie (de la concetra ie mare la
concentraie mic), viteza de difuziune este cu att mai mare cu ct
toxicul este mai liposolubil i are masa molecular mai mic (ex.:
toxici gazoi, toxici volatili (care pot fi organici sau anorganici), toxici
organici nevolatili);
ii. Ptrundere sau absorbie prin filtrare care se face fr consum de
energie, n sensul gradientului de concentra ie, dar care presupune
trecerea toxicilor prin porii apoi ai membranei. De aceast dat trec
moleculele hidrosolubile, n general de dimensiuni mici;
iii. Transport specializat adic mediat de o molecul transportoare. Se
realizeaz mpotriva gradientului de concentraie, cu consum de
energie, transport care poate fi saturat la concentra ii mari de substan e
toxice, adic depinde de numrul moleculelor transportoare. Acest
transport specializat se poate face i prin difuziune facilitat, adic n
sensul gradientului de concentraie, fr consum de energie i poate fi
inhibat sau saturat;
iv. Pinocitoza i fagocitoza
Pinocotoza = nglobarea toxicului sub form lichid;
Fagocitoza = nglobarea toxicului sub form solid;
Leucocite = Globule albe din snge, care au un rol important n protejarea
organismului mpotriva microbilor.
19

FARMACOTOXICOLOGIE

Din punct de vedere toxicologic cele mai frecvente mecanisme de transport


sunt de fapt difuziunea pasiv i transportul activ.
Absorbia la nivel digestiv depinde de pH-ul segmentului digestiv (la
nivelul stomacului pe nemncate este de 1-1,2, iar dup mas cre te la 3-4;
secreia acid este dat de acidul clorhidric).
Stimulatoare ale secreiei gastrice substan ele amare: pelin (tinctura de
pelin), tinctura geniane, tinctura cola, tinctura din coji de portocale erau
folosite sub form de poiune pentru provocarea poftei de mncare la copii;
Alte substane stimulatoare ale secre iei gastrice: histamina folosit i
pentru explorarea capacitii secretorii gastrice; alcoolul etilic (5-10%) ntrun pahar cu ap; cofeina stimuleaz secre ia gastric;
Inhibitoare ale secreiei gastrice se folosesc n tratamentul ulcerului
gastric unde avem mai multe clase de medicamente: substane
parasimpatolitice atropina care blocheaz receptorii muscarinici
diminund controlul vagal (nervul vag) al secre iei acide; blocante H2
(receptorii histaminergici) care mpiedic ac iunea excito-secretorie a
histaminei; substane antigastrinice; inhibitoare ale carboanhidrazei;
inhibitoare ale pompei protonice;
Pe blocantele H1se aeaz antialergicele: Intal, Ketotifen = Taditen, etc.;
Ketotifen n tratamentul astmului bronic n grupa inhibitoare ale
degranulrii mastocitelor, pentru c histamina produce bronhospasm;
Intalul nu se d n criza de astm bronic;
Inhibitoare ale pompei protonice: Omeprazol (comprimate, flacoane
injectabile) = Omez = Ericid; Esomepromazol = Nexium granule pentru
uzul pediatric (reflux esofagian la copii) = Nolpaza comprimate,
flacoane injectabile;
Inhibitoare de H2 ranitidina, Cimetidina;
Protectoare ale mucoasei gastroduodenale: produse pe baz de bismut: DNol, Sucralfat, Carbenoxolona, care acioneaz prin formarea unei pelicule
protectoare sau prin stimularea secreiei de mucus protector.
La nivelul intestinului pH-ul este n jur de 6.
Unde are loc absorbia (intestinul are 3 pri: duodenul, jejunul si ileonul)
la nivelul duodenului absorbia este asigurat de suprafa a mare, pilozit i,
vascularizaie bogat, fa de mucoasa bucal la care suprafa a este mic.
Ali factori care influeneaz absorbia:
Liposolubilitatea;
20

FARMACOTOXICOLOGIE

Dimensiunile particulelor toxice;


Prezena alimentelor care pot interaciona cu toxicul;
Timpul de evacuare gastric;
Tranzitul intestinal;
Microflora;
Biotransformarea la nivel intestinal datorat prezen ei enzimelor.
Absorbia la nivel bucal contact redus, se pot absorbi ca substane:
alcooli, cianuri, nitroglicerina, nicotina, cocaina.
Ce este cocaina anestezic local, un stupefiant (nu se mai folose te). Se
prepara sub form de soluie apoas n extirparea amigdalelor sub form de
badijonaj cu aplicaie local. Este un deprimant al SNC.
Alte anestezice locale: Lidocaina (Xilina) 1%, 2%, 4%, Procaina
(Novocaina), Bupivacaina fiole 0,4mg, flacoane (DCI) (D.C.
MARCAINA: spinal; spinal heavy), clorura de etil.
Anestezice generale:
- Cale inhalatorie soluie: Isofluran, Sevofluran;
- Inhalatorii sub form de gaz: Ciclopropan;
- Sub form i.v.: Tiopental (gruparea sulf-hidrogen).
Nitroglicerina: comprimate, plasturi, spray, injectabil, unguent (5 forme).
Absorbia la nivelul esofagului este redus datorit timpului de contact
redus. Substanele caustice pot provoca la acest nivel leziuni grave.
Absorbia la nivelul stomacului suprafaa este mic; substanele trebuie
s fie hidrosolubile. Toxicii iritani pot determina spasm piloric cu reten ia
toxicului n stomac.
Absorbia la nivel intestinal este favorizat de suprafaa mare, grosime
redus a mucoasei, vascularizaie bogat, timp mare de contact ntre toxic
i mucoas, prezena sistemelor de transport specializate, prezen a
substanelor emulgatoare (sruri ale acizilor biliari) favorizeaz absorb ia
toxicilor insolubili n ap. Unii toxici absorbii la nivel intestinal ajung n
vena port hepatic i apoi n ficat = efectul primului pasaj hepatic. Unii
dintre aceti toxici pot fi resecretai prin bil, reajung n intestin i se
realizeaz circuitul enterohepatic, care se poate relua de mai multe ori.
Absorbia respiratorie
Mucoasa nazal suprafa mic de contact, dar foarte permeabil.
Toxicii pot ajunge direct n circulaia sistemic.
Medicamente adiministrate la nivelul mucoasei nazale dar cu efect
generalizat: Antidiuretin (medicament utilizat n diabetul insipid) are
efect sistemic;
21

FARMACOTOXICOLOGIE

Medicamente administrate la nivelul mucoasei nazale dar cu efect local:


Olinth, Bixtonim, Rinofug (conine nafazolin). Sunt decongestionante
nazale vasoconstrictoare i contraindicate la hipertensivi.
La nivel pulmonar membrana alveolar este foarte subire dar bine
irigat, suprafa mare, absorbia depinde de ventila ia pulmonar (se
absorb substane sub form de gaz, aerosoli).
Caracterul iritant al toxicului poate limita absorb ia la nivelul cilor
respiratorii superioare;
Unii toxici pot fi respini la nivelul cilor respiratorii superioare,
datorit micrii ciliare (dac sunt respini ajung n cavitatea bucal de
unde pot fi absorbii intestinal i se realizeaz circuitul buco-enteric.
Absorbia pe cale transcutanat se produce prin celulele epidermei (calea
major) i prin foliculii piloi, prin celulele glandelor sebacee i
sudoripare. Absorbia depinde de:

Liposolubilitatea toxicului;

Grosimea stratului epidermic i cornos (la nivel


abdominal este subire);

pH-ul pielii;

starea de sntate;

masaj.
Absorbia transplacentar toxicii ptrund prin placent.
CURS V 05.11.2014
Distribuia xenobioticelor
Xenobioticele se distribuie n organism la nivel de esuturi i organe prin
intermediul sngelui i a sistemului limfatic.
Ca i forme de distribuie, avem:
- forme legate de proteinele plasmatice (albumina); fixarea este reversibil,
forma legat nu poate traversa membranele i nu este activ din punct de
vedere toxicologic;
- forme libere, care pot traversa membranele i sunt active din punct de
vedere toxicologic.
Fixarea de proteine depinde de:
- concentraia sangvin a toxicului;
- afinitatea pentru proteine;
- capacitatea de fixare;
- competiia ntre xenobiotice pentru proteinele fixatoare.

22

FARMACOTOXICOLOGIE

Xenobioticele se mai pot fixa pe lipoproteine (care sunt substan e


liposolubile), pe eritrocite (Plumb, CO), pe leucocite (fenomenul de fagocitoz =
nglobarea de particule solide sau insolubile).
n general, toxicii sunt distribuii:
- cei liposolubili n esuturile lipoide i bine vascularizate (creier, mduva
osoas);
- cei liposolubili, cu caracter acid i care sunt excretabili prin bil n ficat;
- cei liposolubili, cu caracter bifazic n plmni, rinichi, glande
suprarenale.
Exist i toxici, puini la numr, care se pot distribui n ntreg organismul,
uniform n unele esuturi (Ex:. alcoolul etilic se distribuie n ntreg organismul,
cu excepia esutului adipos i oaselor).
Distribuia toxicilor n organism este condiionat de dou bariere:
- hematoencefalic;
- placentar.
Legat de bariera placentar, n general, concentra ia toxicului atinge 75100% din concentraia n sngele matern n 5 minute de la administrare. Placenta
are i capacitatea de biotransformare a unor xenobiotice.
Ambele bariere sunt traversate de toxici liposolubili cum ar fi anestezicele
generale, compui organo-mercurici de inut cont c ftul conine un procent
mai mare de lipide dect adultul.
Anestezicele deosebiri ntre cele locale i cele generale anestezice
locale = sunt substane care acioneaz local asupra forma iunilor nervoase,
determin pierderea reversibil a senza iei dureroase, delimitat
corespunztor locului aplicrii, consecutiv mpiedicrii temporare a
procesului de excitaie-conducere. Anestezice generale = narcotice = sunt
substane care provoac deprimarea funciilor SNC, manifestat pentru
dozele terapeutice prin somn, analgezie i suprimarea reflexelor viscerale i
relaxarea musculaturii striate. Analgezia const n lipsa recep ionrii
durerii ca i blocarea reaciilor motorii i vegetative la stimuli durero i. Se
produce de asemenea diminuarea activitii reflexe, relaxarea musculaturii
striate, necesare pentru majoritatea interveniilor chirurgicale.
Anestezice generale inhalatorii: Anestezice volatile: Lichide volatile:
HALOTAN, NARCOTAN (scoase din uz), FLUOTAN sub form de
lichid volatil neinflamabil, neexplozibil, PENTHRAN, SEVOFLURAN =
SEVORANE, ANESTERAN = ISOFLURAN, DESFLURAN =
SUPRANE. Gaz volatil: CICLOPROPAN este un gaz exploziv,
PROTOXID
DE AZOT. Anestezice
generale
intravenoase
THIOPENTAL flacoane 0,5g, 1g derivat barbituric; KETAMINA =
CALYPSOL.
23

FARMACOTOXICOLOGIE

Anestezice locale: Xilina (Lidocaina) concentraii de 1, 2, 4%. Un alt efect


al Xilinei este cel pentru aritmii. Forme pentru Xilin: fiole, spray.
Bupivacaina (marcaina); soluia apoas de cocain, Benzocaina se
folosete n tratamentul local cu badijonri pentru afte (glicerin boraxat +
nistatin);
Lidocaina ca i poten de aciune o ncadrm la poten medie. Este un
produs cu structur amidic, fa de procain care are structur esteric i
se elimin rapid. Nu se mai folosete datorit reac iilor alergice.
O parte din xenobioticele ajunse la nivel tisular se fixeaz pe receptori i i
exercit aciunea toxic iar o parte se depoziteaz i/sau se acumuleaz.
Antidot n intoxicaia cu morfin: Nalorfina (are i efecte proprii
analgezice), Naloxona acioneaz printr-un mecanism competitiv cu
morfina, adic blocheaz receptorii opioizi, i n felul acesta nu-i mai
poate manifesta efectele;
Alte analgezice opioide: Mialginul = Petidina i Sintalgan = Metadona sunt
stuperfiante folosite n cure de dezintoxicare; Fortralul comprimate i
fiole; Tramadol comprimate i fiole.
Reinerea toxicelor n esuturi poate s fie de dou feluri:
1. Prin depozitare sau localizare (Ex: CO2 n snge, Fluorul n oase),
depozitare care depinde de vascularizaia esutului i de afinitatea ntre
toxic i esuturile tisulare;
2. Prin acumulare sau stocare ca urmare a ptrunderii continue i
repetate n doze rezistente la biotransformare i cu grad redus de
eliminare. Ex: Plumbul care se acumuleaz n oase dar ac ioneaz la
nivelul esuturilor moi; Insecticidele organoclorurate, care se acumuleaz
n esutul adipos dar acioneaz la nivel de SNC; Arsenul, se acumuleaza
n fanere i acioneaz la nivelul esuturilor moi.
n cazul toxicilor liposolubili acumulai n esutul adipos, poate s apar risc
de intoxicaii acute n perioadele de post, n regimul de slbit, ca urmare a
creterii brute a concentraiei plasmatice a toxicului n urma mobilizrii rapide
din esutul adipos (organismul trece la rezerv, care este esutul adipos care este
ncrcat de toxic).
Biotransformarea sau metabolizarea
- reprezint ansamblul modificrilor metabolice pe care le sufer un
xenobiotic n organism. Organismul uman biotransform toi compu ii
xenobiotici, cu unele excepii: compuii puternic polari, acizii i bazele
tari.
Biotransformarea poate avea loc n dou faze:
24

FARMACOTOXICOLOGIE

FAZA I se produc reacii de oxidare, reducere i/sau hidroliz. Produsul


rezultat poate fi activ sau inactiv biologic.
Hidrosolubilitatea toxicului poate fi crescut prin introducerea de grupri
polare (hidroxil (OH), sulf-hidrogen (SH), NH2, CHO etc.).
Sediul reaciilor din faza I este, n general, n orice esut, de la ptrundere i
pn la eliminarea toxicului. Ex.: n creier i inim predomin reac iile de
oxidare; n ficat, plmni i esut adipos predomin reaciile de reducere. Sediul
principal de biotransformare este ficatul. n aceste reac ii sunt implicate o serie
de enzime: oxidaze, reductaze, hidrolaze cum ar fi esterazele i amidazele.
FAZA II se produc reacii de conjugare a intermediarilor din prima faz cu
un compus endogen (agent de conjugare reac ii de tip glucurono-conjugare,
acetilare, metilare, sulfurizare, sulfo-conjugare etc.). Compusul rezultat este
inactiv biologic i necesita consum de energie pentru activarea agentului de
conjugare. Gruprile reactive preexistente se combin cu agentul de conjugare,
metaboliii rezultai sunt netoxici i e nevoie de consum de energie. Sediul
principal de metabolizare al aciunii toxice este ficatul.
Influena biotransformrii asupra toxicitii
Toxicitatea poate s scad sau s se acumuleze detoxifiere sau inactivare.
Toxicitatea se poate amplifica activare sau toxifiere.
Factorii care influeneaza biotransformarea
Factori endogeni specia, vrsta, rasa, sexul, bioritmul, starea de nutriie,
stri patologice, interaciuni cu factori nutritivi etc.;
Factori exogeni de mediu, interaciuni cu alte xenobiotice.
Eliminarea
Const n ndeprtarea din organism a toxicilor i a metaboli ilor acestora.
Ci de eliminare: renal, digestiv, respiratorie, secre ii salivare, secre ia
lactat, secreii sudoripare etc..
Eliminarea renal este principala cale i este valabil pentru compu ii cu
masa molecular mai mic de 300. Urina se formeaz n urma a 3 etape: filtrare
glomerular, reabsorbie tubular, secreie tubular.
Eliminarea renal este influenat de:
- debitul urinar insuficiena renal mpiedic elimimarea toxicilor;
- rata de fixare a proteinelor plasmatice masa molecular crete, toxicul
nu trece prin filtrare glomerural, ca urmare eliminarea este mai lent;
- ph-ul urinar influeneaz reabsorbia tubular (Ex.: alcalinizarea urinei
favorizeaz reabsorbia toxicilor alcalini i eliminarea celor acizi adic
25

FARMACOTOXICOLOGIE

vom alcaliniza urina cu bicarbonat de sodiu perfuzabil care va grbi


eliminarea salicilailor n cazul intoxicaiilor). Acidularea urinei cu clorur
de amoniu favorizeaz reabsorbia toxicilor acizi i eliminarea celor
alcalini metod folosit la intoxicaii cu amphetamine (stimulante SNC)
sau alcaloizi;
Acidul salicilic nu poate s fie nghiit (nu se administreaz pe cale
general) pentru c este iritant gastric. Este folosit extern pentru cruste (la
copii), btturi sub form de unguent cu acid salicilic.
Administrarea acidulanilor i alcalinizanilor influeneaz mai pu in pH-ul
plasmatic datorit unor sisteme de tampon.
- Vrtsa;
- integritatea funciei renale;
- interaciunile adic toxicii care se elimin prin secre ie activ pot intra n
competiie pentru mecanismul de transport.
Gradul de eliminare a unei substane toxice poate fi apreciat prin a a numitul
clearance renal, care reprezint cantitatea de snge sau plasm epurat total de
xenobiotice n unitatea de timp.
Timpul de njumtire reprezint timpul n care jumatete din cantitatea de
substan absorbit este eliminat din organism .
Eliminarea digestiv se realizeaz prin sucurile digestive, bil i fecale.
Este caracteristic pentru substanele toxice cu masa molecular mai mare de
300.
Prin bil, toxicul secretat poate fi reabsorbit la nivel intestinal i se realizeaz
circuitul enterohepatic. Acest circuit ntrzie excreia substan elor prin fecale,
prelungind aciunea lor n organism.
Prin saliv, substanele absorbite n intestine sunt transportate n snge, ajung
la nivelul glandelor salivare i apoi sunt excretate n cavitatea bucal, realiznduse circuitul buco-enteric.
Eliminarea pe cale pulmonar se realizeaz prin aerul expirat. Toxicii
strbat membrana alveolar, ajung n alveole i sunt eliminate prin aerul expirat:
n cazul gazelor de tip CO sau a lichidelor (alcoolul etilic).
Alte ci de eliminare: tegumente, fanere, glande sudoripare. Prin aceste ci se
elimin metalele grele, compuii volatile.
Alte ci de eliminare: laptele matern care are un pH = 6,5 i con ine 3-4%
lipide, ca urmare farvorizeaz concentrarea substan elor bazice i liposolubile. Pe
aceast cale se elimin: medicamentele (streptomicina, cloramfenicol), alcoolul
etilic.
26

FARMACOTOXICOLOGIE

pH = 6,5 se mai ntlnete la penicilina G (injectabil). Solu ia trebuie s


aib un pH = 6,5;
reacii adverse la penicilina G: alergie, durere;
eliminare penicilina G nu se absoarbe, se elimin ca atare, rata de
eliminare este de 6 ore;
un produs care poate fi folosit n infeciile rezistente, care se men ine timp
ndelungat pentru a preveni eliminarea la 6 ore Probenecid (antigutos)
uricozuric (favorizeaz secreia urinar a acidului uric);
alte antigutoase: colchicina un alcaloid din brndu a de toamn
(Colchicum autumnale) este un mitotoxic adic mpiedic divizarea
celular;
penicilina nu este stabil n soluie; nu se poate pstra n solu ie de la o zi
la alta pentru c se dezvolt acidul peniciloic produs responsabil de
producerea de reacii alergice;
concentraii la penicilina G: 400.000 u.i., 1.000.000 u.i., 5.000.000 u.i.;
peniciline orale DCI fenaximetilpenicilina;
ospen: comprimate 500, 1000, 1500 u.i. i suspensii orale;
peniciline retard moldamin (DCI - benzatilbenzilpenicilina G) flacoane
de 600.000 u.i., 1.200.000 u.i.; Efitardul: DCI procainpenicilina G.
Ambele se administreaz pe cale injectabil. Moldaminul la preparare este
o suspensie. Dizolvantul este apa distilat.
Moldaminul i efitardul se administreaz strict i.m. alte forme care se
administreaz stric i.m. sunt uleioasele i suspensiile.
Factori care influeneaz toxicitatea
Factori dependent de substan, de organism i de mediu.
Factorii dependeni de substan:
- Doza exist o proporionalitate direct ntre doz i efect cu excep ia
substanelor care se acumuleaz;
- Structura chimic;
- Proprietile fizico-chimice ale substanelor;
- Starea de agregare toxicii gazoi se absorb rapid i intens la nivel
respirator;
- Volatilitatea influeneaz ptrunderea pec alea respiratorie;
- Masa molecular care influeneaz negativ viteza de absorb ie;
- Gradul de dispersie care variaz invers proporional cu toxicitatea
pulberilor;
- Polimorfismul adic pentru acelai toxic forma amorf asigur o
dizolvare rapid i o absorbie mai bun dect forma cristalin;
27

FARMACOTOXICOLOGIE

- Hidro i liposolubilitatea pentru ca o substan s strbat o membran


celular trebuie s fie lipofil, iar spaiul intracelular i extracelular trebuie
s fie hidrofil. Pentru toxicii care ptrund pe cale digestiv toxicitatea este
direct proporional cu hidrosolubilitatea (ex.: srurile solubile de sunt
toxice n timp ce sulfatul de bariu (care este o sare insolubil) nu este toxic,
nu se absoarbe este folosit ca substan de contrast);
- Starea de ionizare influeneaz absorbia toxicilor adic acizii slabi
(acidul barbituric, acidul salicilic) neionizabili n mediul acid din stomac se
absorb la acest nivel. Bazele slabe (alcaloizii, amfetaminele) ionizabile n
mediul acid din stomac nu se absorb la acest nivel. n schimb la pH-ul
alcalin de la nivelul duodenului ele devin neionizabile i deci se absorb la
acest nivel. Metalele cu ct capacitatea de a elibera ioni este mai mare cu
att crete toxicitatea;
- Concentraia;
- Puritatea;
- Degradarea toxicului; (ex.: acizii corozivi sunt mai toxici n soluii
concentrate);
- Calea de administrare (de ex. sulfatul de magneziu (sare amar)
substan administrat oral are efect purgativ, pe cnd i.v. este deprimant
SNC);
- O administrare i.v. rapid este mult mai periculoas dect una lent
(ex. miofilinul injectabil care se administreaz i.v. trebuie s se fac lent,
altfel poate produce accidente grave: hipotensiune arterial, colaps, aritmii
severe i chiar moarte subit);
- Natura vehiculului uleiurile cresc toxicitatea parationului (insecticid).
Interaciunile se pot produce ntre 2 sau mai multe xenobiotice prezente n
organism simultan sau succesiv, la intervalle scurte sau ntre xenobiotic i
aliment.
n intoxicaia cu produse pe baz de fer antidot substane kelatoare
(Desferal) care fixeaz ferul i se elimin;
Antidot n supradozare cu heparin sulfatul de protamin;
Heparina aciune anticoagulant cu administrare injectabil, fiole 1 ml
(concentraie 5000 u.i.), 5 ml (concentraie 25.000 u.i);
Substane inductoare enzimatice grbesc metabolizarea rezult efect de
scurt durat, intensitate mic. Produs puternic inductor enzimatic
Rimfampicina (antituberculos). Se elimin prin urin, fecale, saliv, sput,
secreii lacrimale, sudorale pe care le coloreaz n rou-portocaliu, aspect
asupra cruia trebuie prevenii pacienii;
28

FARMACOTOXICOLOGIE

Inhibitoare enzimatice risc de producere de reacii toxice deoarece e


pericol de acumulare.
PROBENECID n doz mare crete secreia urinar a acidului uric, de
asemeni este folosit la creterea concentra iei plasmatice a penicilinelor i a
produselor nrudite cu ele. Poate s produc calculi renali de acid uric, de
aceea la administrare se vor consuma cantit i foarte foarte mari de lichide;
eventual se alcalinizeaz urina. (antidot bicarbonat de sodiu 8,4%
perfuzabil).

Factori dependeni de organism


- Specia. Ex.: produsul Thalidomida produce efecte teratogene la ft.
Administrat ca sedativ este teratogen la om i iepure dar nu i la hamster.
Porcul suport doze mari de arsen, de stibiu, de compu i organo-clorura i
ntruct aceti toxici se depoziteaz n esutul adipos bine dezvoltat;
- Rasa asiaticii i indienii din America sunt mai puin sensibili la
izoniazid (un tuberculostatic) deoarece o detoxific prin acetilare sub
aciunea acetiltransferazei (o enzim) mai rapid i mai intens dect albii i
negrii;
- Sexul femeile sunt mai sensibile la aciunea toxicilor dect brba ii
datorit factorilor metabolici adic echipamentul enzimatic redus,
biotransformare mai lent i datorit factorilor hormonali;
- Dezechilibrele hormonale pot modifica rspunsul la aciunea toxicilor;
- Sarcina crete sensibilitatea la aciunea toxicilor;
- Vrsta nou-nscuii i btrnii sunt mult mai sensibili la ac iunea
toxicilor;
- Starea psihic stresul agraveaz aciunea toxicilor;
- Strile patologice afeciunile digestive determin malabsorbie;
afeciunile hepatice ncetinesc metabolizarea cu acumulare de produ i
toxici; afeciunile renale (la fel); afeciunile cardiace afecteaz circulaia
hepatica i renal.
Factorii genetici enzinopatiile
Exist o serie de populaii n jurul Mrii Mediterane i n rile srace din
Africa, crora le lipsete o enzim glucozo-6-fosfatdehidrogenaza, iar din
aceast cauz se mbolnvesc de malarie (se administreaz Chinin). Se
produce liza hematiilor care duce la anemie care dac se agraveaz duce la
deces.
- Bioritmul ritmurile biologice sunt determinate genetic i influen eaz
dinamica metabolic (ex.: barbituricele, anestezicele generale
29

FARMACOTOXICOLOGIE

(Tiobarbitalul anestezic general cu administrare i.v.) au activitate mai


intense n perioada de somn putnd determina accidente terapeutice);
- Efortul fizic crete ritmul respirator adic influeneaz ptrunderea i/sau
eliminarea toxicului (ex.: exerciiile fizice accelereaz metabolizarea
alcoolului etilic.);
- Starea de oboseal mrete sensibilitatea la toxice.

Factori dependeni de mediu:


- Alimentaia aportul bogat de glucide, deficitul de vitamine A, C, E duce
la creterea toxicitii. Aportul bogat de lipide duce la cre terea toxicit ii
toxicilor liposolubili;
- Poluanii din mediu fumatul, radiaiile;
- Lumina favorizeaz reacii de fotosensibilizare;
- Temperatura produce vasodilataie, crete volatilizarea toxicilor volatili,
grbete reaciile chimice;
- Presiunea atmosferic influeneaz coninutul n oxigen;
- Altitudinea la altitudine ridicat toxicitatea digitalinei i a stricninei este
mai sczut iar a amfetaminei este mai crescut;
- Umiditatea.
Umiditatea n farmacie 55-65 maxim;
Vitamine hidrosolubile B (B1 tiamina, B2 - riboflavina, B3 niacina,
PP, B5 acid pantotenic, B6 piridoxina, B8 biotina, vitamina H, B9
acid folic, B12 ciancobalamina), C acid ascorbic;
Vitamine liposolubile: A antixeroftalmic (retinol), D calciferol; E
tocoferol;
Asemnri i deosebiri ntre cianocobalamin, clorofil i hemoglobin
au structur chimic asemntoare doar c la B 12 avem n centrul
structurii cobalt, la clorofil magneziu i la hemoglobin fierul;
Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare o serie de substan e
provoac methemoglobinemie.
CURS VI 12.11.2014
Toxicodinamie

30

FARMACOTOXICOLOGIE

Toxicodinamia studiaz mecanismele de aciune toxic respectiv toxicului


asupra organismului. Ca i la farmacodinamie e vorba de efectul terapeutic
asupra organismului.
Toxicitatea const n capacitatea unei substan e de a produce efecte toxice.
Aceste efecte sunt foarte variate.
Clasificarea efectelor toxice:
1. Dup locul unde se produc:
a) Efecte locale care se exercit imediat la locul de contact ntre
substana toxic i organism (ex.: aciunea gazelor iritante asupra
mucoaselor cilor respiratorii, aciunea substanelor corozive asupra
pielii sau aciunea substanelor caustice asupra tubului digestiv);
b) Efecte sistemice se exercit dup ce toxicul a fost absorbit i
distribuit n ntreg organismul. Toxicul nu afecteaz n mod egal toate
organele ci acioneaz mai specific la nivelul unuia sau a ctorva
organe numite organe int. Organul int este cel cu sensibilitate
mai mare la aciunea toxicului sau n care se gse te toxicul n
concentraia cea mai mare. de ex. neuronii i celulele miocardice sunt
mai sensibili la aciunea toxicilor care determin hipoxie (CO).
Celulele hematoformatoare, celulele mucoasei intestinale care au o
diviziune rapid sunt mai sensibile la aciunea toxicilor mitotici (adic
fa de medicamentele citostatice). Concentra ia toxicului ntr-un
organ depinde de particularitile farmacocinetice respectiv
toxicocinetice ale acestuia. Deoarece prin ficat i rinichi trece cea mai
mare parte a volumului snagvin aceste 2 organe sunt cele mai expuse
concentraiilor mari de toxic.
2. Dup gradul de reversibilitate:
a) Efecte reversibile dispar dup ntreruperea expunerii la substan a
toxic;
b) Efecte ireversibile care persist sau chiar progreseaz dup
ntreruperea expunerii (distrugerea neuronilor, a celulei hepatice,
mutageneza, etc.).
3. Dup intervalul de timp scurs pn la instalarea efectului:
a) Efecte imediate apar rapid dup o expunere unic la substana toxic
(expunerea la substane caustice, cianuri);
b) Efecte tardive apar dup o perioad (efectele cancerigene Cernobl).
4. Dup mecanismul de producere a efectului:
a) Efecte produse prin simpla prezen a substanei la un anumit nivel
cum ar fi precipitarea la nivelul tubilor renali a unor compu i cu
instalarea insuficienei renale (precipitarea acidului uric sau oxalic);
31

FARMACOTOXICOLOGIE

Produs asupra cruia trebuie prevenit pacientul de precipitarea la nivelul


tubilor renali Biseptol exist riscul de precipitare pentru c are
solubilitate foarte mic, de aceea se recomand hidratare;
Acumular de acid uric gut;
Produse administrate n gut: uricozurice: Probenecid, Anturan;
uricoinhibitoare: Milurit = Alopurinol; n criz se adminsitreaz Colchicina
este un alcaloid extras din brndua de toamn (Colchicum autumnale).
b) Efecte produse prin interaciunea cu un receptor sau cu o molecul
endogen cu perturbarea funciei sau structurii celulare .
5. Dup natura efectului:
a) Efecte morfologice: necroza (descompunere, putrezire);
b) Efecte funcionale: insuficien hepatic, renal, cardiac;
c) Efecte biochimice: deficitul enzimatic (reaciile adverse
idiosincrazice).
6. Dup gradul de corelare a intensitii efectului n funcie de natura
substanei toxice:
a) Efecte gradate permit msurarea intensitii efectului n timp n
funcie de gradul de expunere;
b) Efecte cuantale (adic totul sau nimic) care se evalueaz prin numrul
de indivizi la care efectul dintr-un grup de indivizi expu i n mod
identic la substana toxic apare efectul toxic (urmrirea apari iei
tumorilor).
Efectele toxice se pot produce la nivel molecular, celular i tisular.
Aciunea toxicilor la nivel celular se datoreaz aciunii toxicului sau
metabolitului activ al acestuia asupra unor inte moleculare care pot fi: proteine,
coenzime, lipide, acizi nucleici. Aceste proteine pot fi de structur, proteine
transportoare, proteine enzimatice.
Proteinele de structur sunt cele din membranele organitelor celulare care
sunt frecvent lezate.
Proteinele transportoare cum ar fi afectarea hemoglobinei cu func ie
transportoare a oxigenului. Medicamnete care produc methemoglobinemie
(Paracetamolul fierul este oxidat la 3+ i nu mai fixeaz oxigenul ci transport
CO i vom avea cianoz).
Proteine cu funcie enzimatic, adic inductoare i inhibitoare enzimatice.
Exemple de inductoare enzimatice Rimfampicina; inhibitoare enzimatice
digitalicele.
Aciunea toxicilor asupra sistemului nervos
32

FARMACOTOXICOLOGIE

Neurotoxictatea const n orice modificare a structurii sau a func iei


sistemului nervos central i vegetativ.
Toxicii pot s fie la acest nivel cerebrali i bulbari, de asemeni toxici
medulari i toxici ale terminaiilor nervoase senzitive sau motorii.
Categorie important sunt stimulatoarele sau deprimantele SNC-ului (ex.:
amfetaminele stimulante SNC, deprimante SNC anestezicele generale,
antiparkinsoniene, antiepileptice, etc.).
Deosebiri ntre anestezicele locale i cele generale.
Gruparea tio = sulf.
Benzodiazepin diazepam, acioneaz diferit adjuvante n anestezia
general.
Efecte neurotoxice constau n efecte motorii: slbiciune, tremurturi, ataxie
(nepenire), perturbarea reflexelor, convulsii, paralizie.
Efecte asupra dispoziiei: tulburri de somn, iritabilitate, excitabilitate,
depresie, delir, halucinaii, etc..
Efecte cognitive: tulburri de memorie, confuzie, dificulti de vorbire.
Efecte senzoriale: tulburri oculare (mioz, midriaz, etc.).
Efecte auditive: tulburri auditive.
Tulburri ale senzaiei dureroase.
Efecte generale: oboseal, pierderea apetitului, narcoz (stare caracterizat
prin pierderea cunotinei, relaxare muscular, diminuarea sensibilit ii i a
reflexelor, provocat artificial prin aciunea substan elor narcotice asupra
centrilor nervoi, n special n interveniile chirurgicale ), com toxic.
Aciunea toxicilor asupra aparatului cardiovascular : contractilitatea
miocardului dat de glicozidele cardiotonice.
Strofantina nu se absoarbe pe cale oral deci se administreaz i.v..
Alte efecte la nivel cardiovascular: frecvena cardiac tulburri de ritm
cardiac (tahicardie, bradicardie, etc.); efecte asupra volumului sangvin circulant
care poate s scad n caz de vrsturi, diaree, transpira ii; efecte vasodilatatoare
cu hipotensiune n cazul nitriilor sau vasoconstricie cu producere de
hipertensiune n caz de exces de cafea (cafeina din cafea la supradozare
produce HTA).
CURS VII 19.11.2014
Aciunea toxicilor asupra aparatului respirator
33

FARMACOTOXICOLOGIE

La nivelul aparatului respirator exist o serie de mecanisme de aprare


mpotriva toxicilor: aparatul muco-ciliar i sistemul macrofagelor alveolare.
Substanele toxice prezente n aerul inspirat pot fi absorbite i transportate de
sngele circulant n diferitele regiuni ale organismului unde pot exercita:
- Efecte sistemice i efecte respiratorii: iritarea i inflamarea cilor
respiratorii cu producerea edemului laringian sau a spasmului laringian;
- Efecte iritante asupra mucusului;
- Efecte iritante pulmonare;
- Efecte de tip emfizem pulmonar (apariia de spa iu de aer la nivelul
alveolelor ca urmare a procesului de dilatare);
- Fibroza pulmonar = acumulare de colagen n spaiile pulmonare i cu
producerea de esut fibrotic (n general la mineri, cei cu probleme de
silicoz);
- Alergice, produse de sporii de mucegaiuri, de detergeni, de praf, polen,
scame;
- Cancerele pulmonare (fumtorii);
- Efecte respiratorii care pot consta n fenomene de excitaie sau deprimare a
centrilor respiratori (efecte de excitare la nivel de SNC asupra aparatului
respirator alcaloze, deprimantele SNC);
- Paralizia muchilor respiratori;
- Asfixia (rezultat al perturbrii oxigenrii);
- Sufocare;
- Efecte toxice la nivelul ficatului pentru c este centrul metabolizrii a
majoritii medicamentelor (substane toxice care afecteaz ficatul:
medicamente, alcool, tutun, factori de mediu, alimenta ia, stresul,
oboseala).
Aciunea toxicilor asupra tubului digestiv
Toate substanelecare au poart de intrare cavitatea bucal.
Reaciile toxice asupra tractului digestiv se pot manifesta prin:
- Grea;
- Vom;
- Afectarea papilelor gustative;
- Stomatite (afte);
- Esofagite;
- Dureri epigastrice;
- Gastrite;
- Ulcer gastric;
- Modificarea tranzitului intestinal: diaree sau constipaie;
- Hemoragii;
34

FARMACOTOXICOLOGIE

- Afectarea secreiilor i a proceselor digestive: antibioticele cu spectru larg


afecteaz flora intestinal;
- Afectarea proceselor de malabsorbie;
- Cancerul de colon.
* Care sunt grupele care acioneaz asupra secreiei gastrice:
Antiacide care reacioneaz chimic cu acidul clorhidric, crescnd pHul sucului gastric; Compui de aluminiu (hidroxidul de aluminiu);
Compui de magneziu (oxidul de magneziu, Magnesia Usta (MgO) =
oxid de magneziu uor; trisilicat de magneziu, carbonat de magneziu);
Calciu carbonic (carbonat de calciu (CaCO3)); Bicarbonatul de sodiu
(NaHCO3);
Inhibitoare ale activitii secretorii acide a celulelor parietale din
mucoasa gastric prin interferarea controlului colinergic, histaminergic,
gastrinic i metabolic al acestuia, precum i inhibitoare ale pompei
protonice care mpiedic trecerea acidului n canaliculul secretor al
celulelor parietale;
a) Substane parasimpatolitice ATROPINA (fiole injectabile, colire)
care blocheaz receptorii muscarinici diminund controlul vagal
(nervul vag) al secreiei acide; PROPANTELINA (aciune
antisecretorie i antispastic); CIMETIDINA (blocantele H2
histaminergice, care inhib marcat secreia gastric, previne
recderile. Se administreaz cu pruden la cei cu insuficien
hepatic i renal); RANITIDINA (comprimate, fiole injectabile,
150mg, 300mg); PROGLUMID (cu aciune antigastrinic, cu
proprieti antisecretorii, efecte bune n cicatrizarea ulcerului,
administrare oral i injectabil); ACETAZOLAMIDA (produs i
substana activ) = EDEREN
b) Blocante H2 (receptorii histaminergici) care mpiedic ac iunea
excito-secretorie a histaminei.
c) Substane antigastrinice
d) Inhibitoare ale carboanhidrazei
e) Inhibitoare ale pompei protonice (OMEPRAZOL (comprimate,
flacoane injectabile) = OMEZ = ERICID; ESOMEPROMAZOL
= NEXIUM granule pentru uzul pediatric (reflux esofagian la copii)
=
NOLPAZA

comprimate,
flacoane
injectabile;
PANTOPRAZOL = CONTROLOC comprimate, flacoane
injectabile)
Protectoare ale mucoasei gastrice (formeaz un strat/ plicul protector)
aceste medicamente pot grbi procesul de vindecare spontan a leziunii
ulceroase, pot micora incidena complicaiilor (cum ar fi sngerrile,
perforaiile) i pot reduce frecvena recurenelor episodice active.
35

FARMACOTOXICOLOGIE

Srurile de bismut (Carbonatul bazic de bismut, fosfatul de


bismut, subcitratul de bismut, pe baza cruia avem produsul D-NOL
= un complex coloidal sub form de suspensie i comprimate);
SUCRALFAT protejeaz mucoasa gastroduodenal, scade
inflamaia
i
favorizeaz
vindecarea
leziunilor;
CARBENOXOLONA acioneaz prin stimularea secreie de
mucus. Dezavantaj: retenie hidrosalin care mpedic administrarea
pe perioade lungi de timp.)
* Exemple de medicament care are ca reacie advers constipaia: morfina,
preparatele pe baz de fier folosite n anemia feripriv unde trebuie
atenionai pacienii de culoarea scaunului care este brun-nchis datorit
sulfurii feroase;
* Alt produs care coloreaz secreiile RIMFAMPICINA trebuie prevenit
pacientul de colorarea secreiilor lacrimale, sudoripare, fecale; este un
inductor enzimatic.
Aciunea toxicilor asupra aparatului urinar
1) Nefrotoxicitate
* Neomicina foarte toxic, nu se gsete sub form injectabil, ci doar oral;
* Alte medicamente din aceeai clas cu neomicina aminozide
(aminoglicozide): GENTAMICINA fiole 80 mg/2 ml, flacoane, capsule
40 mg/1 ml); STREPTOMICINA flacon injectabil 1 g;
KANAMICINA flacon injectabil 1 g; METILMICINA
(NETROMICINA) 250mg; AMIKACINA;
2) Ototxicitate
Ca i efecte toxice la nivelul aparatului renal sunt implicai toxicii i
metaboliii care se elimin pe cale renal i care sunt hidrosolubili.
Ca i forme de manifestare:
- Insuficien renal acut care const n deterioarea brusc a funciei renale
cu oligurie pn la anurie datorat n special nefropatiilor tubular;
- Insuficien renal cronic toxic const n scderea progresiv a funciei
renale pe o perioad lung de timp;
- Modificarea culorii urinei roie sub aciunea fenobarbitalului, brun-verde
n cazul salicilailor.
Aciunea toxicilor asupra sngelui i a organelor hematoformatoare
- Hemoliza (distrugerea hematiilor) n cazul deficitului de glucozo-6-fosfatdehidrogenaza (enzim ce joac un rol important n anemiile hemolitice);

36

FARMACOTOXICOLOGIE

- Afectarea hemoglobinei, respective n cazul substanelor toxice


methemoglobinizante (transform Fe2+ n Fe3+, numai hemoglobina 2+ poate
s fixeze i s transporte oxigen);
* Medicamente cu efect
AMINOFENAZONA.

methemoglobinizant:

PARACETAMOL,

- Afectarea mduvei osoase hematoformatoare efecte ce constau n


reducerea timpului de via al celulelor sangvine, sau procesul de producer
al acestora este foarte intens i sensibil la aciunea substanelor toxice,
lucru ce se poate manifesta prin:
Producie anormal de elemente figurate fenomen numit DISPLAZIE
care poate fi producie crescut de elemente figurate i vom avea
hiperplazie, sau producie sczut de elemente figurate = hipoplazie;
Inhibarea complet a producerii de elemente figurate = APLAZIE =
CITOPENIE;
Producere de celule maligne;
LEUCEMIE = acumulare de celule medulare tinere de tipul
leucocitelor ce provin din mutaia unei singure celule tinere
(citostaticele, metalele grele o pot produce).
Legat de activitatea mduvei hematoformatoare?????
* Anemia feripriv lips de fier. Cauze: alimentaie deficitar;
malabsorbie; diete exaggerate; hemoragii postoperatorii; bolile de
hemofilie unde lipsete factorul de coagulare; afectarea mduvei osoase
(tumoare, celule anormale care nu sunt formatoare de hematii). Fierul se
gsete n hemoglobin;
* Cum se absorb preparatele pe baz de fier, care fier se absoarbe cel mai
bine Fe2+ (feroase);
* Absorbia mare de Fe2+ ntre mese, pe stomacul gol deoarece administrat
imediat dup mas sau n timpul mesei formeaz compui greu absorbabili;
* La fel se administreaz PENICILINA V, ERITROMICINA (ntre mese);
* Preparatele pe baz de fier nu se asociaz cu antiacide pentru c
ngreuneaz absorbia;
* Produs care fixeaz fierul vitamina C; SORBIFER are n compoziie i
vitamina C;
* Care produse ngreuneaz, mpiedic absorbia fierului acidul lactic,
acidul clorhidric;
* Preparate pe baz de fier: FIER HAUSSMANN, MALTOFER,
GLUBIFER, FERONAT, FERETAB.
37

FARMACOTOXICOLOGIE

* Anemia megaloblastic deficit de vitamina B 12 i B9; deficit de factori de


maturare a eritrocitelor;
* Pentru absorbia vitaminei B12 trebuie s fie prezent factorul intrinsic (o
glicoprotein) care este secretat de mucoasa gastric;
* Lipsa de factor intrinsic cancer de stomac, gastroctemizai;
* Vitamina B12 fiole 50 , 1000 , administrare oral;
* Anemie pernicioas nu se fixeaz B12.
Aciunea toxicilor asupra metabolismului acido-bazic i hidroelectrolitic
Manifestri:
- Vrsturi;
- Diaree;
- Hipersecreie glandular (hipersudoraie);
- Afectarea funciei renale;
- Exagerarea aportului parenteral;
- Ingestie de acizi i baze;
- Formarea de metabolii cu caracter acid ACIDOZ (se administreaz
bicarbonat de sodiu), sau cu caracter alcalin ALCALOZ;
* Exemple de soluii perfuzabile care se administreaz pentru refacerea
echilibrului hidroelectrolitic: GLUCOZ 5%, 10% (250 ml, 500 ml),
CLORUR DE SODIUM (ser fiziologic) 0,9% (9) (100 ml, 250 ml,
500 ml este cea mai uzitat, 1000 ml, 2000 ml); CLORUR DE
POTASIU 7,4%;
* n edeme cerebrale MANITOL 10% concentraie pentru copii, 20%
concentraie pentru aduli;
* Soluia de Ringer soluie complet perfuzabil (sodium, potasiu);
* Cum se prepar soluiile perfuzabile cntrim substana la volum pentru
c administrarea se face la fel ca la injectabile, cu seringa care e n ml;
Aciunea toxicilor la nivelul tegumentelor: leziuni, arsuri, substane
caracteristice cu activitate coroziv.
Tratamentul intoxicaiilor
Tratamentul intoxicaiilor acute const n:
- Msuri de prim ajutor;
- ndeprtarea toxicilor neabsorbii;
- ndeprtarea toxicilor absorbii;
- Administrarea de antidoturi.
38

FARMACOTOXICOLOGIE

Msurile de prim ajutor:


- Evacuarea din mediul toxic;
- ndeprtarea vestimentaiei, mai ales n caz de contact;
- Repaus;
- Eliberarea cilor respiratorii prin desfacerea mbrcmintei din jurul
gtului, prin ndeprtarea protezelor dentare, aspirarea secreiilor;
- n caz de incontien prinderea limbii;
- Transportarea cu capul ntors lateral;
- Oxigenoterapie.
ndeprtarea toxicilor neabsorbii:
- Decontaminarea extern const n ndeprtarea toxicilor de la nivelul
tegumentelor, a mucoasei oculare, dup ndeprtarea vestimentaiei;
- Pentru tegumente splare abundent cu ap; n cazul expunerii extinse
du; n cazul neutralizanilor care pot fi acizi sau baze utilizarea este
limitat deoarece cldura rezultat n urma reaciei de neutralizare poate
produce agravarea leziunii;
- La nivelul mucoaselor oculare se recomand meninerea pleoapelor
ndeprtate, aplicare de cantitate mare de ap sau irigare cu soluie
izotonic de clorur de sodium, fr frecare 10-15 minute;
* Soluie izotonic are aceeai presiune osmotic cu secreia lacrimal;
* Soluie hipertonic are o presiune osmotic superioar unei alte solu ii;
- Decontaminarea intern provocarea emezei (vrsturi) pacientul trebuie
s fie contient;
- Provocarea vrsturilor trebuie s se fac n maxim 4-6 ore de la
producerea intoxicaiei;
- Vomitive administrate: sirop de ipeca, apomorfina, se excit mechanic
fundul gtului dup administrarea a aproximativ 300 ml ap. Operaia se
repet pn la aproximativ 3-4 litri ap;
Contraindicaii la aceste msuri:
- Le cei n com (comatoi);
- La cardiaci;
- La hipertensivi;
- La gravid;
- La cei cu convulsii;
- Ingerare de toxici corozivi, de substane caustic concentrate;
- Spltura gastric se aplic cand nu este permis emeza:

Se aplic la maxim 4-6 ore de la producerea intoxicaiei;


39

FARMACOTOXICOLOGIE

Se folosete ap sau ser fiziologic 200-250 ml i nu mai mult


pentru c toxicii ar putea fi antrenai i dui n duoden (cu pause ntre
administrri);

Indicaii: com, convulsii (dup protecia cilor respiratorii);


- Administrarea de crbune activat pn la 4-6 ore de la producerea
ingerrii;
- Administrarea de purgative (sare amar MgSO 4), soluie de citrate de
magneziu, soluie de sorbitol, ulei de ricin, colestiramin (substan ce se
dizolv n ap), ulei de parafin;
* Laxative = consistena este apropiat de cea a scaunului fiziologic normal;
* Purgative = consisten moale;
* Laxative: semine de in, ceai de cruin, SENALAX, DULCOLAX,
Supozitoare cu Glicerin, FORTRANS (colonoscopii).
Contraindicaii la aceste msuri:
- Insuficien renal;
- Hipertensiune arterial;
- Diaree;
- Tulburri hidroelectrolitice;
- Intervenii chirurgicale recente;
- Fisuri anale, hemoroizi;
- Ingestii de substane corozive.
ndeprtarea toxicilor absorbii:
- Diurez forat folosind diuretice;
* Diuretice apoase: ap, ceai de coada calului, ceai de mtase de porumb;
* Diuretice osmotic: soluia de manitol;
* Diuretice saluretice produc o urin bogat n sruri de sodium, clor,
potasiu este inhibat reabsorbia tubular. FUROSEMID n HTA,
comprimate, fiole, se intervine cu aport de potasiu cu clorur de potasiu 0,5
g; CLORTALIDON; tiazide: HIDROCLORTIAZIDA = NEFRIX;
- Oxigenoterapia folosind aparatur care ndeprteaz toxicul care este prins
de hemoglobin.
Administrarea de antidoturi:
- Intoxicaia cu PARACETAMOL ACC injectabil (peste 5,6 g de
paracetamol luat odat);
40

FARMACOTOXICOLOGIE

* ACC expectorant secretolitic; bromhexim, etc;


* Expectorante secretostimulante: produse vegetale, uleiuri volatile, ioduri de
sodium, de potasiu, clorura de amoniu, Tablete Expectorante, Sirop
Expectorant, Sirop De Ptlagin;
- Antidot n supradozare cu HEPARIN Sulfat De Protamin;
- Antidot n intoxicaia cu opioide: NALORFINA, NALOXONA;
- Antidot supradozare antianemice feriprive substane chelatoare
DESFERAL;
- Antidot n intoxicaia cu derivai organofosforici OBIDOXIMA,
TOXOGONIN.
CURS VIII 26.11.2014
Antidotul i condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc
-

s nu aib aciune farmacologic proprie s nu acioneze specific;


s aib activitate ridicat ca antidot;
s nu elibereze prin biotransformare metaboli i toxici;
s nu determine efecte adverse importante.

Clasificarea antidoturilor dup mecanismul de ac iune:


1. antidoturi care acioneaz printr-un mecanism fizic:
- prin diluie: apa n intoxicaii;
- prin ingestie: apa administrat n cantit i mici de 250-300 ml repetat,
pn la 2-3 l, ap pentru decontaminare extern.
2. antidoturi ce acioneaz prin mecanisme fizico-chimice:
- crbune activat n caz de intoxicaie cu Fenobarbital.
3. antidoturi care acioneaz prin mecanism chimic :
- prin reacii de precipitare: srurile de Calciu care precipit acidul oxalic
sau florurile; sulfatul de magneziu care precipit srurile de Bariu; NaCl
care precipit azotatul de argint dd un precipitat alb (la prepararea
colirului cu azotat de argint 1% nu se folose te apa cu Cl; preparat de
azotat de arigint 3-5% pentru buric l nou nscui); hidroxidul de fier care
precipit anhidrida arenioas.
4. antidot care acioneaz prin reacie de neutralizare:
- oxid de magneziu administrat n caz de ingerare de acizi.
5. antidot care acioneaz prin mecanism chelator cu metalele , se obin
chelai netoxici.
41

FARMACOTOXICOLOGIE

- Desferal n intoxicaia cu Fier; Edetamin n intoxica ia cu digitalice


compensarea Ca+2 care n intoxicaie digitalic sunt crescui; folosirea de
Penicilinamin sau Cuprenil n intoxicaie cu Pb+2, Cu+2, Hg+2, Ag+, Bi+3,
dar folosirea agenilor chelani n mod agresiv poate duce la srcirea
organismului n metale indispensabile.
6. antidoturi ce acioneaz printr-un mecanism electrostatic:
- sulfat de protamin n intoxicaia cu Heparin.
7. antidoturi care acioneaz prin reactivare enzimatic:
- Toxogonin (Obidoxina) n intoxicaia cu derivai organofosforici;
administratrea antidotului se face imediat dup intoxiare, atunci cnd
enzima este tnr respectiv reactivabil pentru c atunci cnd
mbtrnete nu mai poate fi reactivat.
8. anntidoturi ce acioneaz prin antagonism:
- Naloxona n intoxicaia cu Morfin (mecanism competititv adic se ia
pe receptori);
Adrenalina simpatomimetic vasoconstricie cardiovascular
administrat n hipotensiune.
- Noradernalina n intoxicaia cu blocante (Talidon);
- Flumazenil = Anexate n intoxicaia cu benzodiazepine (Diazepam).
Glucagon crete glicemia, n hipoglicemie (contrarul insulinei).
9. antidoturi care blocheaz formarea de matabolii toxici:
- Etanol (alcool etilic farmaceutic) n intoxica ia cu alcool metilic.
10. antidoturi care accelereaza formarea de metabolii netoxici:
- Tiosulfat n intoxicaiile cu cianuri.
11.antidoturi ce acioneaz prin compensarea deficitului endogen:
- ACC n intoxicaiile cu paracetamol adic favorizeaz inactivarea
metabolitului toxic a paracetamolului; NaCl n intoxica iile cu bromuri;
glucoza n intoxicaiile cu Insulin; B 6 n intoxicaiile cu Izoniazida
(tuberculostatic); vitamina K (hemostatic) n intoxica ia cu
anticoagulante orale.
12. antidot care acioneaz prin neutralizare de tip antigen-anticorp:
- anticorpi specifici pentru Digoxin.
Digoxin tonic cardiac capsule, fiole i picturi pentru copii;
Soluie de digitalin numai cu administrare oral;
Pulbere de foi de digital valabilitate doar 1 an;
- toate 3 se administreaz n insuficiena cardiac i sunt tonic cardiace
= digitalice. Tot n insuficiena cardiac se administreaz i
simpatomimeticele: ADRENALINA, EFEDRINA, DOPAMINA,
DOBUTAMINA.
Clasificarea toxicilor minerali dup aciunea toxic:
42

FARMACOTOXICOLOGIE

a) substane corozive = acizi corozivi (HCl, acid sulfuric, acid


fluorhidric, acid acetic, acid azotic) termenul de substan coroziv se
refer la acei compui chimici care au poprietatea de a produce leziuni
severe la contactul cu diferite esuturi i de a reac iona chimic i cu alte
materiale. Inotxicaii acute produse de aceti acizi:
- pot fi acidentale ca urmare a confuziei (n special la copii) dar i n
mediu industrial sau de laborator, unde se folosesc;
- pot fi intoxicaii voluntare = crime, sinucideri;
- intoxicaii cronice: cele profesionale ca urmare a inhalrii acizilor (acid
clorhidric, acid azotic, acid sulfuric) n domeniile n care se folosesc
acumulatoarele (n procesul de ncrcare a acumulatoarelor), n fabricile
de preparare a mtsii artificiale, laboratoare, industria chimic, industria
alimentar.
Ca i cinetic, ptrunderea se face prin inhalare (mai rar digestiv) i prin
aciune topic (local).
Ca i toxicodinamie, ei acioneaz local coroziv prin H + care produce
coagulare, precipitare i deshidratare a proteinelor, respectiv necroza de
coagulare( spre deosebire de substanele alcaline). Crusta care se face n urma
acestor reacii protejeaz ntr-o oarecare msura esuturile mai profunde,
explicndu-se n acest fel incidena mai redus dup ingerarea acizilor corozivi
comparativ cu soluiile alkaline caustice.
Acidul fluorhidric ptrunde adnc n esuturi, chiar i n solu ii diluate (1%),
spre deosebire de ceilali acizi care nu sunt nocivi n soluii diluate.
Acidul sulfuric prin cldura pe care o degaj agraveaz leziunile pe care le
produce.
Ptruni n circulaie n cantitate redus, datorit ac iunii topice determin
perturbri ale echilibrului hidroelectolitic.
n caz de intoxicaie acut, atunci cnd se ingereaz apar efecte locale i
generale. Efecte locale: durere intens n cavitatea bucal, stomac, esofag, tuse,
vrsturi colorate n brun sau galben (acid azotic), apar edeme glotice cu asfixie
i moarte, perforare gastric.
Efecte generale: oc, iniial tahicardie, hipotermie, apoi bradicardie cu
colaps, transpiraii reci, deshidratare, acidoz complet i n caz grav com pn
la moarte.
Ca si antidot: suspensie de oxid de magneziu sau hidroxid de aluminiu,
nu bicarbonat. n caz de ingerare administrare de lichide (ap, lapte) pentru o
diluare ct mai rapid. Pentru combaterea durerii morfin. Pentru
decontaminarea tegumentelor ndeprtarea de haine, jet de ap, splare
abundent cu ap sau ser fiziologic. Dac este cazul pentru prevenirea infec iei
antibiotic general i local. Se administreaz hidratare masiv prin perfuzare.

43

FARMACOTOXICOLOGIE

b) substane alkaline caustice (hidroxid de sodium, hidroxid de potasiu,


oxid de calciu, hidroxid de calciu, carbonat de calciu, carbonat de
potasiu, fosfat de sodium, silicat de sodiu, etc.). Intoxicaiile acute:
- pot fi accidentale, n special la copii;
- pot fi volunatare = sinucideri;
- pot fi profesionale: la locul de munc, laborator, industrie ca urmare a
contactului prelungit.
Ca i toxicocinetic: ptrunderea se face cutanat, pe cale respiratorie, per
os.
Ca i toxicodinamie: aciune local caustic se face prin gruparea hidroxil
care acioneaz asupra proteinelor tisulare pe care le degradeaz n molecule mai
mici transformndu-le n albuminai solubili, saponificnd lipidele din
membranele celulare. Prin hidroliza acestora rezult alcali (substan e alcaline)
care-i continu activitatea caustic i la esuturile profunde. Ac iunea toxic a
alcalilor se manifest prin necroza de lichefiere, adic leziunile sunt
translucide, moi, mtsoase. Aciunea toxic este general adic se produce
dezechilibru hidroelectrolitic, se produce vasodilata ie local cu degajare
puternic de cldur, cu efecte iritante asupra mucoasei respiartorii i oculare,
respectiv cu tulburri tetanice, oc i cianoz.
Ca i simptomatologie avem efecte locale i generale.
Efecte locale: arsuri, dureri puternice pe tot tractul gastrointestinal,
mucoasele devin albe i se descuameaz, nghi irea devine dificil i dureroas,
salivaie abundent, vom, uneori diaree, dureri abdominale.
Efecte generale: anxietate, agitaie, apatie, oc, colaps, hipotermie,
transpiraii reci, bradicardie, moarte, complicaii hemoragice, perforare gastric,
deshidratare, inaniie, cutanat (dermatite, arsuri).
Antidot: acid acetic 1%, msuri inedite, diluare cu ap, lapte, provocare de
vom, splare abundent cu ap sau ser fiziologic, hidratare, antibiotic dac este
necesar, derivat de cortizon, antispastice pentru durerile groaznice.

44