FARMACOTOXICOLOGIE

CURS I – 08.10.2014

Toxicologia – este știința care studiază substanțele chimice care au efecte

dăunătoare asupra organismelor, inclusiv asupra organismului uman,
respectiv studiază substanțele toxice sub următoarele aspecte:
- Originea;
- Proprietățile fizico-chimice;
- Etiologia intoxicațiilor;
- Toxicocinetica (circuitul de la administrare la eliminare);
- Toxicodinamia (acțiunea asupra toxicului respectiv interacțiunile cu
organismele vii);
- Simptomatologia intoxicațiilor;
- Tratamentul și prevenirea intoxicațiilor;
- Analiza sau expertiza toxicologică (izolarea, identificarea, dozarea
toxicilor din diverse medii (aer, apă), din produse biologice, din corpuri
delicte, alimente, băuturi).

!!!!! Antibioticele nu au acțiune farmacodinamică asupra organismului

uman.!!!!

Toxicul – reprezintă obiectul de studiu al toxicologiei, este orice compus

chimic străin de organism (se mai numește și xenobiotic adică provine din
exteriorul organismului) capabil să producă alterări structurale și funcționale
la diferite niveluri de organizare a materiei vii ceea ce se exprimă printr-o
stare patologică reversibiliă sau ireversibilă.
Un sinonim al cuvântului toxic este otrava care are sensul unei substanțe
toxice folosită intenționat pentru a produce o crimă.
Printre substanțele cele mai utilizate în acest scop: cucuta, aconitul, opiul,
glicozide cianogenetice, respectiv derivați ai acidului cianhidric, plumbul, cuprul,
arsenul, mercurul.
Primul toxicolog a fost farmacistul și medicul Constantin Hepites care în
1883 a înființat un laborator de analize de substanțe chimico-legale la Brăila,
după care au urmat soții Minovici (Ștefan și Mina) – farmaciști toxicologi,
Marțian Cotrău (profesor UMF Iași).

Ramurile toxicologiei:
- Ecotoxicologia – studiază efectele nocive ale poluanților chimici asupra
ecosistemelor vegetale, animale, terestre, acvatice, etc.;
- Toxicologia industrială – studiază efectul nociv al toxicilor rezultați din
activitatea industrială. Aceștia pot să producă intoxicații la locul de muncă,
accidental sau prin deversări masive de elemente în mediu prin poluare.

1
 FARMACOTOXICOLOGIE

Acestea două fac parte din toxicologia mediului.

- Toxicologia medicamentului – se ocupă de evaluarea toxicității și a
reacțiilor adverse produse de medicamente;
- Toxicologia alimentară – studiază intoxicațiile produse prin alimente, apă,
alimente care conțin în mod natural substanțe toxice (ciupercile), alimente
care pot să fie contaminate intenționat sau accidental cu substanțe toxice
(aditivii alimentari care nu sunt prevăzuți în categoria celor reglementați de
către MS sau nu corespund concentrațiilor aprobate);
- Toxicologia pesticidelor – insecticide, ierbicide, fungicide;
- Toxicologia clinică – studiază diagnosticul și tratamentul intoxicațiilor la
om;
- Toxicolgia medico-legală – studiază diagnosticarea intoxicațiilor letale;
- Toxicologia de război;
- Radiotoxicologia – studiază sursele de radiații, efectul toxic al acestora,
mijloacele de protecție, de detecție și de măsurare.

Clasificarea substanțelor toxice:

1. După constituția chimică:
- Toxici anorganici;
- Toxici organici.
2. După origine:
a) Toxici naturali: minerali, vegetali, animali;
b) Toxici sintetici: CO.
3. După mecanismul de acțiune și organul țintă:
- Toxici cu acțiune asupra SNC;
- Toxici cu acțiune asupra SNV;
- Toxici cu acțiune asupra aparatului respirator;
- Toxici cu acțiune asupra aparatului cardiovascular;
- Toxici cu acțiune asupra ficatului;
- Toxici cu acțiune asupra rinichilor;
- Toxici cu acțiune asupra tegumentelor;
- Toxici cu acțiune asupra mucoaselor;
- Toxici cu acțiune asupra organelor hematoformatoare.
4. După doza letală:
- Substanțe foarte toxice;
- Substanțe toxice;
- Substanțe dăunătoare;
- Neclasificate.

2
 FARMACOTOXICOLOGIE

Parametrii de toxicitate

Doza – reprezintă cantitatea de medicament sau substanță care introdusă

în organism produce un efect determinat.
Doza toxică – reprezintă cantitatea de substanță capabilă să producă
efecte toxice.
Doza letală – exprimă toxicitatea acută a substanței pătrunse în organism.
Doza letală zero (DL0) – este doza maximă tolerată adică apar efecte
toxice dar nu sunt letale.
Doza letală 25 (DL25) – doza letală minimă care determină moartea a 25%
din totalul de animale din lotul folosit în experiment.
Doza letală 50 (DL50) – doza letală medie adică doza care determină
moartea a 50% din lotul de experiment și este doza care se utilizează cel mai
frecvent pentru clasificarea toxicilor.
Doza letală 100 (DL100) (doza letală absolută) – este doza care determină
moartea a 100% a animalelor folosite în lotul de experiment.
Nivelul la care nu se observă nici un efect, se mai numește și doză prag și
constă în cea mai mare doză de substanță care administrată în organism nu
induce un efect care să fie detectabil.
Indicele terapeutic (IT) reprezintă raportul între doza medie letală (DL50)
și doza medie eficientă (DE50).
Doza medie eficientă (DE50) – reprezintă cantitatea de substanță capabilă
să determine un efect terapeutic la 50% din lotul de animale folosite în
experiment.
Atunci când IT <1 – substanța nu poate fi folosită ca medicament, ea
fiind prea toxică.
IT trebuie sa fie mai mare decât 10 și numai atunci substanța respectivă
poate fi folosită ca medicament.
Intoxicația – este o stare patologică reversibilă sau ireversibilă ce
reprezintă ansamblul de semne și simptome care apar consecutiv pătrunderii
toxicilor în organism fiind consecința răspunsului organismului față de
această agresiune, și avem 2 tipuri de intoxicații:
- Intoxicații endogene;
- Intoxicații exogene.

A) După criteriul clinico-evolutiv avem următoarele intoxicații:

1) Intoxicații supraacute – se produc la doze foarte mari, peste cele letale,
simptomatologia survine aproape instantaneu, intoxicațiile sunt letale;
2) Intoxicații acute – se produc în urma absorbției unor doze mici de toxice
și repetate la intervale mai mici de 24 ore sau în cazul absorbției de doză
3
 FARMACOTOXICOLOGIE

relativ mare când simptomatologia poate să apară imediat sau după o

perioadă de latență, evoluția poate să fie spre vindecare sau spre deces,
sau spre formare de sechele;
3) Intoxicații subacute – se produc la doze mici de toxic, simptomatologia
este moderată;
4) Intoxicații cronice – absorbția se produce la doze repetate, mici, de toxic
și pot fi la termen scurt (3-6 luni), sau termen lung (ani) prin acumulare în
timp sau prin sumarea efectelor (arsen – oxidul de arsen detectabil ani de
zile).
 medicamente cu reacții toxice în urma acumulării:
1. cardiotonice = tonic cardiace = glicozide = glucid (ajută la
solubilizare și la absorbție) + aglicon (produce efect farmacologic);
DIGOXIN capsule și fiole și LANOXIN picături pentru copii (cele 2
sunt echivalente);
 cardiotonice din: degețelul roșu (Digitalis purpurea), lăcrămioara
(Convallaria majalis), ceapa de mare (Scilla maritima), strofantus;
 pulberea de foi de digitală dă reacție de degradare enzimatică și astfel
afectează principiile active → scade eficacitatea;
 STROPHANTINA – reacții adverse și a fost scoasă – aritmii;
2. simpatomimetice: ADRENALINA, EFEDRINA, DOPAMINA,
MIOFILIN (capsule și fiole; administrare i.v. lentă pentru a nu da
insomnii; acțiune stimulantă; în astm bronșic este bronhodilatator),
GLUCAGON (opusul insulinei = hiperglicemiant).

B) După criteriul social-juridic:

1) Intoxicații voluntare: crime, sinucideri, toxicomanii, utilizarea
afrodisiacelor, doping-ul (arsen, derivați de HCN, mercur);
2) Intoxicații involuntare sau accidentale – care se datorează neatenției,
neglijenței, neștiinței ca: intoxicații medicamentoase care se produc prin
erori ale medicului, farmacistului, pacientului. Particularități ale
organismului bolnavului ca: hipersensibilitate, deficiențe în
biotranformare, deficiențe în eliminare sau interacțiuni ale
medicamentului cu alimente; intoxicații profesionale, intoxicații
alimentare, intoxicații casnice.
 etapele farmacocineticii unui medicament: absorbția, distribuția,
metabolizarea și eliminarea;
 FENILBUTAZONA (antiinflamator nesteroidian) și TROMBOSTOP
(anticoagulant oral) nu se asociază pentru că dau hemoragii, astfel se scade
cantitatea de anticoagulant;
 unguente antiinflamatorii: DICLOFENAC, KETONAL, INDOMETACIN;

4
 FARMACOTOXICOLOGIE

 ASPIRINA – analgezic, antiinflamator, antipiretic, antiagregat plachetar

(protejează inima);
 perioada de latență = stare de inactivitate aparentă, interval de timp
între aplicarea unui stimul și prima manifestare de răspuns al
organului excitabil;
 biodisponibilitate = raportul dintre cantitatea de substanță și viteza cu
care ajunge la locul de acțiune pentru a exercita efectul terapeutic.

CURS II – 15.10.2014

Reacții adverse – sunt fenomene nocive pentru sănătate care apar la

dozele de medicamente folosite în mod uzual în scop profilactic, curativ, sau
pentru diagnostic. Ele trebuie deosebite pe de o parte de efectele nedorite, de
ordin farmacodinamic, care nu sunt dăunătoare organismului, de exemplu:
uscăciunea gurii, constipația, produse de atropină.
 atropina sub formă de extract de Belladonna: VERGONAL, ATROPEN
care produc uscăciunea gurii.
Se descriu fenomene de intoxicație acută care apar la utilizarea unui
medicament în doze mari ce depășesc cu mult pe cele utilizate în terapie.
Frecvența reacțiilor adverse este diferită în funcție de medicament, dar și de
organismul tratat, mai cu seamă de caracteristicile sale fiziologice, adică legate
de vârstă, sex, graviditate, sau patologice cum ar fi: bolile asociate, insuficiența
de epurare, de metabolizare, etc..
Reacțiile adverse la un anumit medicament pot fi considerate frecvente dacă
apar peste 1% din cazuri, foarte rare sub 0,1% din cazuri (cazuri izolate).
Majoritatea reacțiilor adverse sunt puțin importante și în general reversibile
la oprirea administrării substanțelor medicamentoase. Altele pot să fie grave chiar
cu consecințe fatale asupra organismului uman (antibioticele – aminozidele
(aminoglicozidele – gentamicina, kanamicina, streptomicina, metilmicina
(netromicina), Amikacina, Neomicina) dau două mari reacții adverse grave:
ototoxice – manifestări cohleare și vestibulare cu producerea de surditate
ireversibilă, nefrotoxice – afecțiuni renale puternice).
Datorită utilizării unui număr din ce în ce mai mare de medicamente și
implicit a posibilității de aparițe de variate reacții adverse se poate pune problema
unei adevărate patologii generate de medicamente numită patologie iatrogenă (în
loc de vindecare apar probleme grave ca urmare a prescrierii).
Când frecvența reacțiilor adverse este relativ mare acestea sunt în general
depistate înaintea introducerii medicamentelor în terapie. În schimb cele cu o
frecvență foarte mică se decelează în primii ani de utilizare clinică a substanței
respective.

5
 FARMACOTOXICOLOGIE

Pentru identificarea acestui tip de reacții apărute după comercializarea

medicamentelor este necesar să fie operațional un sistem de supraveghere
continuă a acestora, sistem numit farmacovigilență.
În funcție de mecanismele de producere, reacțiile adverse pot fi de tip toxic,
idiosincrazie, tip alergic. La acestea se adaugă dependența care poate fi
considerată un caz particular de reacție toxică.
Reacțiile adverse de tip toxic – sunt dependente de doză. Ele sunt cu atât mai
frecvente și mai grave cu cât dozele sunt mai mari, gravitatea lor variază de la
simple tulburări funcționale la leziuni ale unor aparte și sisteme până la reacții
care pot determina moartea individului.
Parametrul care măsoară toxicitatea acută a unei substanțe este DL50 care
măsoară doza ce omoară jumătate din animalele de laborator.
Un alt parametru important care măsoară eficacitatea unui medicament este
DE50 iar raportul dintre DL50 și DE50 se numește indice terapeutic (IT) care
este foarte important pentru aprecierea toxicității și implicit a siguranței în
utilizarea unei anumite substanțe.
Conform normelor internaționale IT trebuie să fie minim 10, adică DL
trebuie să fie de cel puțin 10 ori mai mare decât DE. În practica clinică se
folosesc totuși medicamente cu un IT mai mic decât 10 (digitalicele,
anticanceroasele) deoarece beneficiul realizat de acestea în unele boli grave
depășește riscul asumat. În principiu o substanță este cu atât mai sigură cu cât IT
este mai mare, deci cu cât doza terapeutică este mai îndepărtată de doza toxică în
sensul că mici creșteri ale dozei terapeutice nu provoacă efecte toxice.
Uneori reacțiile toxice pot să apară la doze uzuale, apropiate de cele
terapeutice. Acestea sunt influențate de factori ce depind de bolnav cum ar fi:
reactivitate biologică articulară cu o sensibilitate crescută la medicamentul
respectiv, insuficiență a organelor de epurare, metabolizare (rinichi, ficat) care
afectează procesele de inactivare metabolică și/sau de epurare a medicamentelor
sau anumite stări patologice de organ sau afecțiuni metabolice ale bolnavului
respectiv.
Dintre factorii favorizanți ai toxicității unei anumite substanțe
medicamentoase:
- Indice terapeutic mic (anticanceroase, digitalice);
- Biodisponibilitate variabilă a substanței active din anumite forme
farmaceutice;
- Folosirea unor căi de administrare cu risc toxic mare;
- Schemele inadecvate de administrare care pot favoriza creșterea nivelului
plasmatic al medicamentului cu un risc potențial de acumulare deci trebuie
tratament individualizat;
- Interacțiunile medicamentoase semnificativ clinic.
 perioada de latență = stare de inactivitate aparentă, interval de timp între
aplicarea unui stimul și prima manifestare de răspuns a organului excitabil;
6
 FARMACOTOXICOLOGIE

 digitalicele – tratament individualizat și sub strictă prescripție;

 AMIODARONA – fotosensibilă, sub tratament nu se stă la soare pentru a
nu da reacții adverse.
Tratamentul unei reacții de tip toxic se suprapune practic cu cel al intoxicației
cu substanța respectivă.
În primul rând se oprește administrarea medicamentului, se încearcă
îndepărtarea acestuia din organism în funcție de calea pe care a fost administrat,
astfel dacă administrarea s-a făcut pe cale orală cu maxim 8 ore înainte se pot
provoca vărsături sau se fac spălături gastrice, dar nu și în cazul substanțelor
caustice care pot afecta toxic esofagul. Se poate administra cărbune medicinal
pentru adsorbția medicamentului la nivelul tubului digestiv (cărbunele nu se
absoarbe în organism).
 a adsorbi = absoarbe toxicul și-l elimină.
Pentru eliminarea mai rapidă a substanței active sunt utile purgativele
(eliminare digestivă) sau diureticele (eliminare/excreție renală). Pentru grăbirea
excreției se poate modifica pH-ul urinar, ex.: în cazul medicamentelor acide
(barbiturice) se alcalinizează urina, iar în cazul celor bazice (amfetaminele –
stimulante centrale), amitriptilina (antidepresiv) se acidifiază urina, toate acestea
pentru a crește polaritatea moleculelor în urină cu scăderea reabsorbției tubulare
și grăbirea eliminării urinale.
 substanțe pentru alcalinizare – bicarbonat pubere ca antiacid, soluție
perfuzabilă 8,4%;
 antiacide: compuși de Aluminiu, hidroxid de aluminiu, derivați de calciu,
oxid de magneziu (ionii de magneziu sunt laxativi).
Pentru medicamentele care se leagă în proporție mică de proteinele
plasmatice se poate apela la dializa extrarenală. Uneori există anticorpi specifici
care pot fixa medicamentele pentru a le grăbi eliminarea, cum ar fi anticorpii
pentru Digoxin. Pentru anumite substanțe există antidoturi care acționează invers
decât toxicul printr-un mecanism antagonist competitiv cu deplasarea acestuia de
pe receptori.

 morfina ↔ nalorfina şi naloxona;

 antihistaminicele:
H1 antialergicele: AERIUS, XYZAL;
H2 antiulceroase: CIMETIDINA, RANITIDINA;
 Histamina = amina biogenă responsabilă de producerea reacţiilor alergice;
în organism este sub formă legată (nu se pune toată în libertate);
 HIDROCORTIZON HEMISUCCINAT: 1 fiolă albă ce conţine substanţa
activă de 1 ml şi 1 fiolă brună cu solvent de 4 ml; 25 mg/5 ml;
 circuitul medicamentelor în organism – legat de proteine.

7
 FARMACOTOXICOLOGIE

În funcţie de gravitatea intoxicaţiilor, foarte importante sunt măsurile de

susţinere a funcţiilor vitale (respiraţie artificială, bronhoaspiraţie, menţinerea
tensiunii arteriale) şi tratamentele manifestărilor intoxicaţiei respective
(convulsii, febră, stări de agitaţie).
În general reacţiile adverse de tip toxic sunt mai puţin grave decât
intoxicaţiile propriu-zise, fenomenele clinice fiind de obicei reversibile la oprirea
medicamentului respectiv şi la măsuri simple de tratare a simptomelor apărute.
Unele tipuri particulare de reacţii adverse de tip toxic sunt efectele adverse
dismorfogene şi teratogene, precum şi unele efecte mutagene şi cancerigene.
Efectele dismorfogene constau în: apariţia defectelor morfologice la
produsul de concepţie în cazul administrării unui anumit medicament la
femeia însărcinată. Când efectul este major şi apar şi anomalii anatomice
majore cu caracter de monstruozitate = efect teratogen.
 TALIDOMINA (hipnotic) – a avut efect teratogen.
Efectele mutagene constau în producerea de către un medicament, a
unor mutaţii genetice cu afectarea fenotipului (adică interacţiunea dintre
genotip şi mediu) chiar după mai multe generaţii.
Medicamente cu efect mutagen: citostaticele anticanceroase şi
imunodepresivele.
Reglementările actuale nu permit introducerea în terapia umană a
medicamentelor cu risc mutagen, cu excepţia celor indispensabile (citostaticele la
bolnavii cu neoplasm).
Efectele adverse cancerigene constau în producerea unor cancere sub
efectul medicamentelor respective. În mod normal medicamentele dovedite
cancerigene, în studiile pe animalele de laborator, nu sunt premise în terapia
umană. Excepţie anticanceroasele care pe lângă avantajul de a trata neoplazia
aflată în curs pot induce un cancer bolnavului respectiv.

REACŢII ADVERSE IDIOSINCRAZICE

Sunt independente de doză. Ele apar după administrarea de substanţe în doze

uzuale, la persoanele cu o sensibilitate crescută determinate genetic la substanţele
respective. Ele pot să apară datorită unui deficit genetic al enzimei care intervine
în metabolizarea medicametului, caz în care se manifestă clinic ca şi o intoxicaţie
la substanţa respectivă.
EXEMPLU: apneea toxică la suxametoniu = LYSTENON (anestezic
general) care este un adjuvant în anestezia generală, adică produce relaxarea
muşchilor scheletici apnee (lipsă de aer) ce se datorează deficitului de
pseudocolinesterază (când se termină cu “ază” este vorba de o enzimă), deci
deficit enzimatic.

8
 FARMACOTOXICOLOGIE

Alte reacţii → sunt datorate unei reactivităţi tisulare, neobişnuite cu existenţa

unor defecte enzimatice fapt ce determină apariţia unor reacţii adverse, diferite
complet de efectele normale ale medicamentului.
EXEMPLU: deficit genetic de glucozo 6 phosfat dehidrogenază din hematii
(sindrom întânlit cel mai des în ţările din jurul Mării Mediterane) cu declanşarea
hemolizei (care duce la anemie) la doze uzuale de CHININĂ, CHINIDINĂ,
ACID NALIDIXIC, FENACETINĂ, unele sulfamide; e vorba de echipamentul
genetic enzimatic.
 CHININA = alcaloid din scoarţa arborelui de China, adică subtanţă
cuaternară (C, H, O, N) cu efecte puternice; folosit în malarie;
 CHININA, CHINIDINA = antiaritmice.

REACŢII ADVERSE ALERGICE

Sunt efecte nocive ale medicamentelor care apar prin mecanism imun. Sunt
dependente de doză deoarece pot să apară chiar la doze foarte mici, condiţia este
ca persoana să fie în preababil sensibilizată la medicamentul respectiv, adică să fi
intrat în contact cu acesta în urmă cu mimim 7 zile. Aceste reacţii implică, de
cele mai multe ori, formarea unor complexe antigen-anticorp.
Medicamentele ca atare, sau un metabolit al acestuia funcţionează de obicei
ca o heptenă care se fixează de proteinele organismului cărora le modifică
structura şi ele nu mai sunt recunoscute de sistemul imun, devenind antigene.
Acestea declanşează sinteza de anticorpi specifici, adică aşa numita sensibilizare
care se dezvoltă după o latenţă de 7-14 zile.
 medicament cu potenţial crescut alergizant: PENICILINA G (alte reacţii –
durere);
Dintre căile de administrare ale unui medicament, cea mai sensibilizată este
cea locală (cutanat, mucoase) deşi reacţiile alergice cele mai grave apar după
administrare injectabilă, în special i.v. sau i.m..
Alergia se menţine pe perioade lungi de timp, uneori chiar toată viaţa. Ea este
încrucişată pe grupe chimice de medicamente. O persoană alergică la o anumită
substanţă chimică, de obicei este alergică şi la alţi compuşi înrudiţi structural.
 alergicii la PENICILINĂ (acid 6 aminopenicilanic) → alergici şi la
cefalosporine (acid 7 aminocefalosporanic);
Există 4 tipuri de reacţii alergice care diferă prin mecanisme imunologice de
producere şi prin manifestările lor clinice:

REACŢII DE TIP 1 – REACŢII ANAFILACTICE

Sunt reacţii rapide care apar după antigenul (medicamentul) cu anticorpii

(imunoglobulinele) de pe suprafaţa mastocitelor şi a bazofilelor. Consecutiv se
eliberează antagoizi: histamine leucotriene, prostaglandine care determină
9
 FARMACOTOXICOLOGIE

vasodilataţie cu hipotensiune arterială, permeabilizare capabilă, edeme,

bronhospasm.
Clinic, manifestările variază de la simple leziuni: urticarie, angioedeme, crize
de bronhospasm, rinite, până la cele mai severe reacţii alergice care este şocul
anafilactic. Acesta este foarte grav datorită potenţialului său letal prin edem glotic
(bronhospasm) şi prin colaps cu prăbuşirea tensiunii arteriale.
CURS III – 22.10.2014
REACŢII ALERGICE DE TIP 2 – DE TIP CITOTOXIC

Acestea se produc prin formare de anticorpi împotriva celulelor pe suprafaţa

cărora s-au fixat medicamente cuplate cu proteine.
Exemplu: anemii hemolitice autoimune la CHINIDINĂ, CHININĂ,
sulfamide; leucopeniile autoimmune la AMINOFENAZONĂ (analgezic
antipiretic antiinflamator nesteroidian).
Prin ce se deosebesc antiinflamatoarele steroidiene de cele nesteroidiene.
Alte analgezice: PARACETAMOL, METAMIZOL.
* apare cristaluria la administrare de sulfamide → hidratare.

REACŢII ADVERSE DE TIP 3

Reacţiile se formează prin complex imun, adică se presupune formarea unor

complexe circulante formate din antigen (medicament) şi anticorpi
(imunoglobulinele) care se fixează pe pereţii vaselor mici din diferite ţesuturi,
organe cu generarea şi activarea unor procese inflamatorii. Acestea determină
manifestări clinice: diverse vasculite, urticarii, boala serului – alergie
generalizată, glomerulonefrite.
Exemplu: penicilinele, sulfamidele, FENITOINA (antiepileptic), barbiturice.

REACŢII ALERGICE DE TIP 4 – DE TIP ÎNTÂRZIAT

Reacţii mediate celulare care apar după sensibilizarea limfocitelor, de tip 1

Exemplu: dermatita de contact – adică contactul cutanat direct al unui organism
sensibilizat anterior, cu o substanţă chimică, duce la formarea după 14-48 ore la
locul de contact, a unui eritem cu edem sau veziculaţie.
În cazurile particulare al reacţiilor alergice, datele din anamneză sunt foarte
importante. Este necesar să se stabilească dacă o persoană a venit în contact cu
medicamentul respectiv sau cu o substanţă înrudită chimic cu acesta şi dacă a
prezentat sau nu fenomene alergice. Dacă da, şi este alergică, este contraindicat a
i se administra medicamentul respectiv (penicilina).
 pencilina → cefalosporinele.
Dacă rezultatele anamnezei sunt incerte, adică nu se poate afirma cu
siguranţă existenţa unei alergii la un anumit medicament, este bine ca
10
 FARMACOTOXICOLOGIE

administrarea acestuia să se facă după o testare prealalbilă cutanată a

sensibilităţii, sub supraveghere, cu intervenţia specifică de rigoare.
* Hidrocortizon hemisuccinat: 25 mg/5 ml; 50 mg/10 ml; 100 mg/20 ml.
* cortizon cu administrare orală: Prednison 5 mg şi 1 mg (este activ după ce
se metabolizeză, de aceea extern este nul).
Caz particular de reacţii adverse de tip toxic: toxicomania şi dependenţa.
Aceasta este o intoxicaţie cronică care apare, în special, după consumul de
doze mari şi pe durată lungă a unor medicamente care de cele mai multe ori au
acţiune de tip psihofarmacologic, euforizante, stimulante şi psihomotorii,
halucinogene.
Exemplu: morfina, heroina şi alte opioide, amfetaminele (stimulează SNC),
cocaina, cafeina, nicotina, alcool etilic, barbituricele.
* morfina – analgezic stupefiant. Păstrată la venena.
* alte opioide: METADONA şi PETIDINA → folosite în cure de detoxifiere.
* FORTRAL – nu dă dependenţă.
* TRAMADOL – nestupefiant.

Toxicomania şi dependenţa presupun 4 tipuri de manifestări definitorii:

1. dependenţa psihică –stare psihică ce îl determină pe individ să consume
în mod constant, repetat, un toxic pentru a obţine efectul aşteptat de el,
adică acea stare de euforie, stare de un fals bine.
2. dependenţa fizică – se manifestă prin apariţia, la oprirea bruscă a
administrării unei substanţe medicamentoase, a sindromului de abstinenţă,
când de fapt se produc efecte inverse celor produse de medicamentul sau
toxicul respectiv. Acest sindrom este mult mai grav în cazul substanţelor
cu o acţiune intensă şi de durată scurtă (individul recurge la orice pentru
a-şi procura acest drog).
3. toleranţa – diminuarea progresivă a efectelor odată cu repetarea
administrării şi necesită creşterea dozelor pentru obţinerea aceluiaşi efect,
a efectului scontat.
Toleranţa interesează de obicei atât efectele psihofarmacologice, aşteptate,
cât şi efectele toxice, motiv pentru care toxicomanii pot suporta doze de câteva
sute de ori mai mari, doze la care o persoană obişnuită ar muri.
* sindromul mitridatism – frica de a fi otrăvit – se administrează doza ,de
dinainte, se creşte şi se ajunge la toleranţă.
Toleranţa poate să fie de natură:
- farmacocinetică – fenomen de autoinducţie enzimatică cu stimularea
proceselor de metabolizare;
- farmacodinamică – scăderea reactivităţii receptorilor sau dezvoltarea unor
procese adaptative de sens contrar faţă de efectul medicamentului
respectiv.

11
 FARMACOTOXICOLOGIE

* inducţie enzimatică → accelerează metabolizarea → efect farmacologic

scăzut (SINERDOL 150 mg şi 300 mg).
* inhibitor enzimatic → inhibă metabolizarea → creşte efectul toxic pentru
că avem proces de acumulare.
* medicamente cu proces de acumulare: DIGITALICE – tratament
individualizat doza terapeutică ≈ doza toxică.
* AMIODARONA – pentru a se evita acumularea se indică pauze.
4. Psihotoxicitate – producerea de către drog a unor manifestări toxice de
ordin farmacologic, adică tulburări de comportament, stări euforice,
halucinaţii.
Tratamentul dependenţei este foarte dificil datorită implicării a 3 factori
etiopatogenici:
- medicament psihotrop;
- terenul psihic;
- condiţiile sociale favorizante.
* antagonici cu morfina: NALORFINA şi NALOXONA.
* supradozare cu preparate pe bază de Fe: DESFERAL – acţionează cu un
mecanism chelator (fixează surplusul de Fe şi îl elimină).
* HEPARINA (anticoagulant injectabil) 5.000 u.i./1 ml şi 25.000 u.i./5 ml
fiole şi flacoane.
* antidot HEPARINĂ = SULFAT DE PROTAMINĂ.
* derivaţi de HEPARINă = FRAXIPARINA.
* anticoagulanţi orali: SINTROM şi TROMBOSTOP.
* circuitul medicamentelor în organism şi liber şi legat; există un echilibru –
efectul terapeutic = partea liberă.

MEDICAMENTE LA FEMEIA ÎNSĂRCINATĂ ŞI EFECTELE LOR

ASUPRA PRODUSULUI DE CONCEPŢIE

Sarcina este o stare fiziologică în cursul căreia apar o serie de modificări în

organismul mamei, cu consecinţe asupra farmacocineticii şi chiar
farmacodinamicii medicamentelor administrate acesteia.
Majoritatea medicamentelor administrate femeilor gravide străbat bariera
placentară, putând avea efecte nocive asupra produsului de concepţie, în
diferitele sale faze de dezvoltare: embrion, făt, nou-născut. Unele medicamente
administrate în primele zile de sarcină pot omorî produsul de concepţie, adică pot
să aibă efect ambiotoxic; altele administrate în primele 2-8 săptămâni pot
produce malformaţii majore, adică efect teratogen sau defecte morfologice
congenitale, adică efect dismorfogen. Alte medicamente exercită asupra fătului

12
 FARMACOTOXICOLOGIE

acţiuni toxice asemănătoare celor produse asupra adultului, care dăunează vieţii
intrauterine a fătului, sau se manifestă ca reacţii adverse la nou-născut.
Gravitatea şi tipul de malformaţie este legat în mare măsura de stadiul
embriogenezei. Factorii care influenţeaza toxicitatea medicamentelor, în sarcină,
sunt:
- vârsta sarcinii;
- starea mamei;
- traversarea barierei placentare.
În timpul sarcinii se disting 3 perioade mari, cu privire la riscul toxic al
medicamentelor:
1) perioada „de rezistenţă” ce cuprinde primele primele 11 zile de sarcină,
în care produsul fie va deceda sub acţiunea toxicului, fie va supravieţui
neafectat.
2) perioada embrionară sau de maximă susceptibilitate în perioada 11-57
zile, când are loc diferenţierea organelor fetale. Tipul malformaţiei
depinde de timpul expunerii:
- la nivel de inimă: 20-40 zile;
- la nivel de SNC: 15-25 zile;
- la nivel de membre: 24-30 zile.
3) perioada fetală sau perioada de susceptibilitate redusă se întinde după
57 zile, adică 8 săptămâni, perioadă în care s-a terminat organogeneza. Un
teratogen care acţionează în această perioadă poate produce o întârziere în
creştere şi dezvoltare, o reducere a dimensiunilor organelor sau tulburări
funcţionale ale acestora.
Toxicitatea medicamentelor poate să fie influenţată şi de starea mamei, cum
ar fi: vârsta foarte tânară sau înaintată; starea de nutriţie – deficienţa de vitamine,
carenţa de Fe, Ca; unele stări patologice gen: epilepsie, diabet, HTA, toate pot
creşte incidenţa reacţiilor toxice.
Traversarea placentei, considerată o barieră semipermeabilă, este prima
condiţie ca un medicament să acţioneze asupra produsului de concepţie. Pasajul
transplacentar este influenţat de mai mulţi factori:
- proprietăţile fizico-chimice ale medicamentelor, adică moleculele lipofile
trec repede şi în proporţie mare, realizând concentraţii mari în circulaţia
fetală. Din contră, cele polare ionizate sunt greu difuzabile. Cele cu
greutate mare, peste 1000 nu trec bariera placentară (HEPARINA),
excepţie anticorpii care sunt globuline de tip matern, precum şi unele
polipeptide pot traversa placenta;
- legarea de proteinele plasmatice, în special albumina, poate reduce pasajul
transplacentar cu toate că moleculele liposolubile trec uşor, indiferent de
coeficientul de legare al proteinelor plasmatice dar dependent de fluxul
sangvin placentar;

13
 FARMACOTOXICOLOGIE

- gradientul (coeficientul) de concentraţie între sângele matern şi ţesuturile

fetale, care se anulează în aproximativ 1 oră;
- procesul de biodegradare al medicamentelor la nivel placentar poate
acţiona în 2 direcţii diferite: fie prin degradarea unor molecule – proces
care să fie favorizat, fie contra transformarea acestora în metaboliți toxici;
- modificări circulatorii placentare, produse de medicamente = dinamica
uterină.
Acţiunea medicamentelor asupra fătului depinde de:
- concentraţia plasmatică de la acest nivel;
- viteza cu care se atinge această concentraţie;
- durata menţinerii la valori semnificative.
Epurarea organelor fetale de un medicament se face în special pe seama
funcţiilor metabolice şi excretorii ale organismului matern.
De aceea administrarea unor medicamente cu puţin timp înainte de naştere
poate fi riscantă datorită insuficienţei funcţiei de metabolizare şi epurare al nou-
născutului.
* GENTAMICINA → aminozide;
* NEOMICINA.
Efectul teratogen ca şi orice alt efect toxic depinde de doză, adică de
concentraţia pe care o realizează medicamentul în ţesuturile produsului de
concepţie; aceasta depinde de doza administrată mamei, adică dozele mari şi
repetate sunt deosebit de periculoase.
Estimarea riscului embriofetal se face prin metode experimentale – pe
animale de laborator sau clinice – statistice retrospective sau prospective – totul
statistic. Metodele experimentale sunt uşor de efectuat, dar datorită reactivităţii
diferite speciilor de animale la substanţe teratogene, poate fi dificilă transpunerea
datelor de la animalul de laborator la om. Se apreciază că un medicament nou
prezintă risc teratogen, la om, atunci când administrat în doze apropiate de cele
terapeutice provoacă constant malformaţii congenitale la animale din mai multe
specii. Metodele statistice au avantajul că sunt făcute pe oameni, dar
dezavantajul: dificultatea evidenţierii factorilor determinanaţi, deoarece
majoritatea malformaţiilor au la bază cauze de natură plurifactorială.
În funcţie de rezultatele obţinute în studiile experimentale şi chimice,
medicamentele pot fi grupate în 5 categorii de risc embriotoxic dismorfogen:
1. medicamente de risc (de categorie) X – medicamente care prezintă un
risc embriotoxic dismorfogen, evidenţiat la om în primul trimestru şi care
sunt incompatibile cu sarcina: chimioterapicele anticanceroase. Tot aici,
medicamentele cu risc embriotoxic dismorfogen dovedit la animale de
laborator – studiile lipsesc la om, dar beneficiul în unele situaţii depăşeşte
riscul.
2. medicamente de categoria D – unele antiepileptice.

14
 FARMACOTOXICOLOGIE

* antiepileptice: FENITOINA, CARBAMAZEPINA, DIAZEPAM,

FINLEPSIN.
3. medicamente de categorie C – prezintă risc embriotoxic dismorfogen
dovedit la animale de laborator, dar nu există studii controlate la om. Aici
se încadrează majoritatea medicamentelor şi se consideră că nu trebuie
administrate decât în cazul beneficiului potenţial care justifică riscul
pentru făt.
4. medicamente de categoria B – studiile experimentale nu au evidenţiat
efecte embriotoxice dismorfogene la animale – lipsesc studiile la om, dar
experienţa utilizării acestora nu a demonstrat existenţa unor reacţii
adverse: peniciline, macrolide, METRONIDAZOL, PARACETAMOL,
unele histaminice, glucocorticoizi.
5. medicamente de categoria A – atât studiile experimentale cât şi folosirea
la om nu au evidenţiat efecte embriotoxice dismorfogene, deci fără risc pe
toată perioada saracinii: vitamainele prenatale.
CONCLUZIE: mai bine a nu se administra medicamente pe parcursul
sarcinii.

ANTIBIOTICE UTILIZATE ÎN TIMPUL SARCINII

Antibiotice indicate în sarcină din clasa B: peniciline, cefalosporine,

macrolide, COLISTIN, etc..
Antibiotice contraindicate în sarcină: medicamente din clasa D –
CLORAMFENICOL, tetracycline.
Antibiotice contraindicate, cu excepţia infecţiilor severe şi a tratamentelor de
scurtă durată: aminozide, Rifampicina.
* aminozide: GENTAMICINA, STREPTOMICINA, KANAMICINA,
AMIKCINA.
Antibiotice de evitat în trimestrul I şi III, adică medicamentele din calsa C:
METRONIDAZOL, TRIMETROPRIM, sulfamide, etc..

UTILIZAREA MEDICAMENTELOR PE PARCURSUL ALĂPTĂRII

Deşi majoritatea medicamentelor administrate femeilor care alăptează sunt

detectabile în lapte, concentraţia acestora la acest nivel este redusă.
Substanţele cu greutate moleculară mică, cele liposolubile şi neionizate, trec
de obicei în cantităţi mari în lapte. Moleculele alcaline (ERITROMICINA,
antihistaminice) trec mai uşor decât cele acide.
Legarea de proteinele plasmatice în proporţie mare limitează excreţia în
lapte.
Riscul pentru sugari este crescut când concentraţia din laptele matern este
mai mare decât cea din plasmă şi pentru medicamentele cu toxicitate foarte mare.
15
 FARMACOTOXICOLOGIE

Doza administrată mamei, anumiţi factori care favorizează acumularea

precum şi particularităţile farmacocinetice şi de reactivitate a sugarului
favorizează toxicitatea medicamentului în laptele matern.
Multe sedative şi hipnotice ating concentraţii suficient de mari în laptele
matern pentru a produce efecte farmacologice la sugari: sedare, letargie,
reducerea refluxului la supt, etc..
Majoritatea antibioticelor pot fi decelate în laptele matern.
* tetraciclinele prezintă risc de colorare în galben a dinţilor.
* CLORAMFENICOLUL poate produce depresie medulară la sugari
(sindromul cenuşiu).
* IZONIAZIDE (tuberculostatic) poate provoca insuficienţă de B 6 la sugari.
CONTRAINDICATE: tetracicline, Cloramfenicol, Metronidazol,
anticoagulante orale, morfina şi alte opioide, purgative antraquinonice (scoarţa de
cruşin uscată), compuşi de Au folosiţi în efecte reumatice, produse şi derivaţi de
Li – pentru antidepresivi.
Orice medicament administrat femeilor care alăptează, trebuie luat înainte
sau după 30 minute de alăptarea efectivă.

CURS IV – 29.10.2014

MEDICAMENTELE LA VÂRSTNICI

 Se ajustează doza – pentru hipnotice, cele puternic active.

Printre modificările care apar în mod fiziologic legat de funcționarea
anumitor aparate și sisteme, se numără incidența crescută a anumitor boli, unele
chiar asociate la același individ sau apariția problemelor nutriționale. În plus sunt
diminuate capacitățile funcționale ale majorității organelor vitale cum ar fi
scăderea filtrării glomerulare, sau reducerea debitului cardiac, sau reducerea
capacității respiratorii. Toate acestea influențează răspunsul organismului
vârstnicului la medicamente, în special prin alterarea farmacocineticii și
farmacodinamicii anumitor substanțe active. La acestea se adaugă și complianța
vârstnicului, în sensul că acesta are dificultăți în procurarea medicamentelor chiar
și la administrarea acestora din cauza amneziei, confuzii privind schema
terapeutică, tulburări de înghițire, fenomene depresive cu refuzul oricărei terapii.

 Forme farmaceutice la cei cu afecțiuni psihice (depresivii) care refuză să

înghită medicamente – injectabil, comprimat orodispersabil (se dizolvă în
gură, nu trebuie înghițit) → Olanzapina.

O altă problemă ține de numărul mare de medicamente administrate

concomitent unui bolnav de mai mulți doctori pentru diferite afecțiuni asociate,
fapt ce crește riscul interacțiunilor medicamentoase.
16
 FARMACOTOXICOLOGIE

Statisticile efectuate în SUA arată că aproximativ 2/3 din persoanele cu

vârstă peste 65 ani iau medicamente iar numărul mediu prescris este de 5-6 pe
rețetă plus 2 din OTC-uri. Acest număr crește în condițiile spitalizării. Tot
statisticile arată că femeile consumă mai multe medicamente decât bărbații și în
special psihotropele sau antireumaticele. Aproximativ 40% din bolnavii vârstnici
prezintă risc de apariție a reacțiilor adverse prin interacțiuni medicamentoase.

Farmacocinetica medicamentelor

În ceea ce privește modificările farmacocineticii medicamentelor la vârstnici,

ele pot afecta absorbția, distribuția, metabolizarea sau eliminarea diferitelor
substanțe active.
Absorbția nu este modificată semnificativ la vârstnici, dar există situații care
pot interfera cu rata de absorbție a medicamentelor cum ar fi: schimbarea
obiceiurilor alimentare, consumul în exces de antiacide, de laxative, încetinirea
golirii gastrice.

 Antiacide: Dicarbocalm, bicarbonat de sodiu;

 Alte substanțe antiacide: carbonat de calciu, compuși de magneziu (oxid de
magneziu, trisilicat de magneziu – Trisilical), compuși de aluminiu
(hidroxid de aluminiu, fosfat de aluminiu) – care se administrează asociate
± un parasimpatolitic cum ar fi extractul de belladonna.
 Substanțe pe bază de magneziu (sulfat de magneziu, trisilicat de magneziu,
oxid de magneziu) – administrate singure au efect laxativ datorită ionului
de magneziu, deci trebuie asociat cu o altă substanță antiacidă.

Distribuția poate fi afectată prin unele modificări fiziologice legate de vârstă:

reducerea masei musculare, reducerea apei totale din organism, creșterea masei
țesutului adipos, scăderea concentrației albuminei plasmatice (albumina are rol
de legare), poate să crească în aceste condiții concentrația sangvină sau tisulară a
medicamentelor hidrosolubile precum și timpul de înjumătățire a celor
liposolubile prin fenomenul de acumulare.
Modificările ratei de metabolizare hepatică sunt diferite în funcție de
medicament fiind afectate mai ales substanțele care sunt supuse unei metabolizări
hepatice extensive, astfel scade fluxul sangvin hepatic și pot să apară modificări
la nivelul sistemului enzimatic hepatic. Există medicamente a căror rată de
metabolizare hepatică scade cu 30-40% ceea ce poate determina producerea de
reacții toxice prin creșterea concentrațiilor plasmatice ale substanțelor
incriminate.
17
 FARMACOTOXICOLOGIE

De asemeni poate să scadă metabolizarea de prim pasaj hepatic pentru unele

medicamente care trec prin acest proces. Riscul este crescut la medicamentele a
căror metabolizare determină apariția de metaboliți activi în concentrații
relevante mari: diazepam, amitriptilina (antidepresiv), morfina. În acest caz sunt
crescute atât efectele benefice cât și cele toxice.
Eliminarea renală este și ea afectată de vârstă, aceasta odată cu scăderea
masei musculare la vârstnici și în special în cazul substanțelor care se elimină
preponderent pe cale renală.

 Substanțe care se elimină cu precădere pe cale renală: hidrosolubile și

ionizate.

Drept rezultat se recomandă reducerea dozei zilnice a produselor respective.

Insuficiența renală apare la vârstnici înaintea celei hepatice. Deci se vor
elimina mai greu medicamentele hidrosolubile a căror cale de excreție principală
este calea renală.
De asemeni medicamentele liposolubile dar care prin metabolizare hepatică
formează molecule hidrosolubile se vor elimina mai greu și prezintă risc de
acumulare.

Farmacodinamica medicamentelor

Modificările în farmacodinamia unor medicamente la vârstnici pot face ca

efectele unor concentrații similare de medicament la locul său de acțiune să fie
mai mari sau mai mici în comparație cu subiecții tineri datorită unor cauze
multiple cum ar fi modificările în interacțiunile medicament – receptor; efectele
post-operator, post-receptor; răspunsuri homeostazice (homeostazie = echilibrul
care este menținut în ceea ce privește funcționarea aparatelor).
Studiile arată că vârstnicii pot să aibă o sensibilitate mai mare la anumite
medicamente, crescându-le riscul de producere a unor reacții adverse.
Printre medicamentele „agresive” la vârstnici: sedativ-hipnoticele, unele
analgezice (morfina și derivații ei).
Pentru a evita producerea reacțiilor adverse se recomandă prudență crescută
în ceea ce privește utilizarea la vârstnici.
Există o categorie de medicamente la care raportul risc-beneficiu este
favorabil: antibioticele, trombostaticele, hipoglicemiantele orale,
antihipertensivele, vaccinurile antigripale.
Se recomandă efectuarea unei anamneze corecte, prescriere selectivă după o
indicație rațională și specifică și după definirea obiectivului terapeutic.
Acolo unde este cazul se recomandă începerea tratamentului cu doze mici
care cresc progresiv și binînțeles medicul să fie informat și el de restul
medicamentelor pe care le ia pacientul.
18
 FARMACOTOXICOLOGIE

Interacțiunea toxic (xenobiotic) – medicament, respectiv organism

Interacțiunea xenobioticului în organism urmează mai multe faze:

1. Faza de expunere sau pătrundere
2. Faza toxicocinetică adică acțiunea organismului asupra toxicului:
absorbție, distribuție, metabolizare, eliminare
3. Faza farmacodinamică adică acțiunea toxicului asupra organismului,
respectiv ansamblul de procese care determină efectul toxic

1. Faza de expunere care depinde de natura toxicului și de modul de

producere a intoxicației. Ca și modalități de pătrundere: calea digestivă,
calea respiratorie, calea transcutanată, calea transmucoasă, calea
parenterală, calea transplacentară, etc..
2. Faza toxicocinetică reprezintă ansamblul modificărilor produse de la
pătrunderea toxicilor în organsim și până la eliminare.
a) Absorbția – constă în pătrunderea toxicului în organsim, în circulația
sistemică și implică traversarea unor membrane prin:
i. Difuziune pasivă – care se realizează fără consum de energie și în
sensul gradientului de concentrație (de la concetrație mare la
concentrație mică), viteza de difuziune este cu atât mai mare cu cât
toxicul este mai liposolubil și are masa moleculară mai mică (ex.:
toxici gazoși, toxici volatili (care pot fi organici sau anorganici), toxici
organici nevolatili);
ii. Pătrundere sau absorbție prin filtrare care se face fără consum de
energie, în sensul gradientului de concentrație, dar care presupune
trecerea toxicilor prin porii apoși ai membranei. De această dată trec
moleculele hidrosolubile, în general de dimensiuni mici;
iii. Transport specializat adică mediat de o moleculă transportoare. Se
realizează împotriva gradientului de concentrație, cu consum de
energie, transport care poate fi saturat la concentrații mari de substanțe
toxice, adică depinde de numărul moleculelor transportoare. Acest
transport specializat se poate face și prin difuziune facilitată, adică în
sensul gradientului de concentrație, fără consum de energie și poate fi
inhibată sau saturată;
iv. Pinocitoza și fagocitoza

 Pinocotoza = înglobarea toxicului sub formă lichidă;

 Fagocitoza = înglobarea toxicului sub formă solidă;
 Leucocite = Globule albe din sânge, care au un rol important în protejarea
organismului împotriva microbilor.

19
 FARMACOTOXICOLOGIE

Din punct de vedere toxicologic cele mai frecvente mecanisme de transport

sunt de fapt difuziunea pasivă și transportul activ.
Absorbția la nivel digestiv – depinde de pH-ul segmentului digestiv (la
nivelul stomacului pe nemâncate este de 1-1,2, iar după masă crește la 3-4;
secreția acidă este dată de acidul clorhidric).

 Stimulatoare ale secreției gastrice – substanțele amare: pelin (tinctura de

pelin), tinctura gențiane, tinctura cola, tinctura din coji de portocale – erau
folosite sub formă de poțiune pentru provocarea poftei de mâncare la copii;
 Alte substanțe stimulatoare ale secreției gastrice: histamina – folosită și
pentru explorarea capacității secretorii gastrice; alcoolul etilic (5-10%) într-
un pahar cu apă; cofeina – stimulează secreția gastrică;
 Inhibitoare ale secreției gastrice – se folosesc în tratamentul ulcerului
gastric unde avem mai multe clase de medicamente: substanțe
parasimpatolitice – atropina care blochează receptorii muscarinici
diminuând controlul vagal (nervul vag) al secreției acide; blocante H2
(receptorii histaminergici) care împiedică acțiunea excito-secretorie a
histaminei; substanțe antigastrinice; inhibitoare ale carboanhidrazei;
inhibitoare ale pompei protonice;
 Pe blocantele H1se așează antialergicele: Intal, Ketotifen = Taditen, etc.;
 Ketotifen – în tratamentul astmului bronșic în grupa inhibitoare ale
degranulării mastocitelor, pentru că histamina produce bronhospasm;
 Intalul – nu se dă în criza de astm bronșic;
 Inhibitoare ale pompei protonice: Omeprazol (comprimate, flacoane
injectabile) = Omez = Ericid; Esomepromazol = Nexium granule pentru
uzul pediatric (reflux esofagian la copii) = Nolpaza – comprimate,
flacoane injectabile;
 Inhibitoare de H2 – ranitidina, Cimetidina;
 Protectoare ale mucoasei gastroduodenale: produse pe bază de bismut: D-
Nol, Sucralfat, Carbenoxolona, care acționează prin formarea unei pelicule
protectoare sau prin stimularea secreției de mucus protector.

La nivelul intestinului pH-ul este în jur de 6.

 Unde are loc absorbția (intestinul are 3 părți: duodenul, jejunul si ileonul) –
la nivelul duodenului absorbția este asigurată de suprafața mare, pilozități,
vascularizație bogată, față de mucoasa bucală la care suprafața este mică.

Alți factori care influențează absorbția:

 Liposolubilitatea;
 Dimensiunile particulelor toxice;
20
 FARMACOTOXICOLOGIE

 Prezența alimentelor care pot interacționa cu toxicul;

 Timpul de evacuare gastrică;
 Tranzitul intestinal;
 Microflora;
 Biotransformarea la nivel intestinal datorat prezenței enzimelor.
Absorbția la nivel bucal – contact redus, se pot absorbi ca substanțe:
alcooli, cianuri, nitroglicerina, nicotina, cocaina.
 Ce este cocaina – anestezic local, un stupefiant (nu se mai folosește). Se
prepara sub formă de soluție apoasă în extirparea amigdalelor sub formă de
badijonaj cu aplicație locală. Este un deprimant al SNC.
 Alte anestezice locale: Lidocaina (Xilina) – 1%, 2%, 4%, Procaina
(Novocaina), Bupivacaina – fiole 0,4mg, flacoane (DCI) (D.C.
MARCAINA: spinal; spinal heavy), clorura de etil.
 Anestezice generale:
- Cale inhalatorie soluție: Isofluran, Sevofluran;
- Inhalatorii sub formă de gaz: Ciclopropan;
- Sub formă i.v.: Tiopental (gruparea sulf-hidrogen).
 Nitroglicerina: comprimate, plasturi, spray, injectabil, unguent (5 forme).

Absorbția la nivelul esofagului este redusă datorită timpului de contact

redus. Substanțele caustice pot provoca la acest nivel leziuni grave.
Absorbția la nivelul stomacului – suprafața este mică; substanțele trebuie
să fie hidrosolubile. Toxicii iritanți pot determina spasm piloric cu retenția
toxicului în stomac.
Absorbția la nivel intestinal – este favorizată de suprafața mare, grosime
redusă a mucoasei, vascularizație bogată, timp mare de contact între toxic
și mucoasă, prezența sistemelor de transport specializate, prezența
substanțelor emulgatoare (săruri ale acizilor biliari) – favorizează absorbția
toxicilor insolubili în apă. Unii toxici absorbiți la nivel intestinal ajung în
vena portă hepatică și apoi în ficat = efectul primului pasaj hepatic. Unii
dintre acești toxici pot fi resecretați prin bilă, reajung în intestin și se
realizează circuitul enterohepatic, care se poate relua de mai multe ori.
Absorbția respiratorie
 Mucoasa nazală – suprafață mică de contact, dar foarte permeabilă.
Toxicii pot ajunge direct în circulația sistemică.
 Medicamente adiministrate la nivelul mucoasei nazale dar cu efect
generalizat: Antidiuretin (medicament utilizat în diabetul insipid) – are
efect sistemic;
 Medicamente administrate la nivelul mucoasei nazale dar cu efect local:
Olinth, Bixtonim, Rinofug (conține nafazolină). Sunt decongestionante
nazale vasoconstrictoare și contraindicate la hipertensivi.
21
 FARMACOTOXICOLOGIE

 La nivel pulmonar – membrana alveolară este foarte subțire dar bine

irigată, suprafață mare, absorbția depinde de ventilația pulmonară (se
absorb substanțe sub formă de gaz, aerosoli).
 Caracterul iritant al toxicului poate limita absorbția la nivelul căilor
respiratorii superioare;
 Unii toxici pot fi respinși la nivelul căilor respiratorii superioare,
datorită mișcării ciliare (dacă sunt respinși ajung în cavitatea bucală de
unde pot fi absorbiți intestinal și se realizează circuitul buco-enteric.
Absorbția pe cale transcutanată – se produce prin celulele epidermei (calea
majoră) și prin foliculii piloși, prin celulele glandelor sebacee și
sudoripare. Absorbția depinde de:
Liposolubilitatea toxicului;
Grosimea stratului epidermic și cornos (la nivel abdominal este
subțire);
pH-ul pielii;
starea de sănătate;
masaj.
Absorbția transplacentară – toxicii pătrund prin placentă.

CURS V – 05.11.2014

Distribuția xenobioticelor

Xenobioticele se distribuie în organism la nivel de țesuturi și organe prin

intermediul sângelui și a sistemului limfatic.
Ca și forme de distribuție, avem:
- forme legate de proteinele plasmatice (albumina); fixarea este reversibilă,
forma legată nu poate traversa membranele și nu este activă din punct de
vedere toxicologic;
- forme libere, care pot traversa membranele și sunt active din punct de
vedere toxicologic.
Fixarea de proteine depinde de:
- concentrația sangvină a toxicului;
- afinitatea pentru proteine;
- capacitatea de fixare;
- competiția între xenobiotice pentru proteinele fixatoare.
Xenobioticele se mai pot fixa pe lipoproteine (care sunt substanțe
liposolubile), pe eritrocite (Plumb, CO), pe leucocite (fenomenul de fagocitoză =
înglobarea de particule solide sau insolubile).
În general, toxicii sunt distribuiți:

22
 FARMACOTOXICOLOGIE

- cei liposolubili – în țesuturile lipoide și bine vascularizate (creier, măduva

osoasă);
- cei liposolubili, cu caracter acid și care sunt excretabili prin bilă – în ficat;
- cei liposolubili, cu caracter bifazic – în plămâni, rinichi, glande
suprarenale.
Există și toxici, puțini la număr, care se pot distribui în întreg organismul,
uniform în unele țesuturi (Ex:. alcoolul etilic – se distribuie în întreg organismul,
cu excepția țesutului adipos și oaselor).
Distribuția toxicilor în organism este condiționată de două bariere:
- hematoencefalică;
- placentară.
Legat de bariera placentară, în general, concentrația toxicului atinge 75-
100% din concentrația în sângele matern în 5 minute de la administrare. Placenta
are și capacitatea de biotransformare a unor xenobiotice.
Ambele bariere sunt traversate de toxici liposolubili cum ar fi anestezicele
generale, compuși organo-mercurici – de ținut cont că fătul conține un procent
mai mare de lipide decât adultul.

 Anestezicele – deosebiri între cele locale și cele generale – anestezice

locale = sunt substanțe care acționează local asupra formațiunilor nervoase,
determină pierderea reversibilă a senzației dureroase, delimitat
corespunzător locului aplicării, consecutiv împiedicării temporare a
procesului de excitație-conducere. Anestezice generale = narcotice = sunt
substanțe care provoacă deprimarea funcțiilor SNC, manifestată pentru
dozele terapeutice prin somn, analgezie și suprimarea reflexelor viscerale și
relaxarea musculaturii striate. Analgezia constă în lipsa recepționării
durerii ca și blocarea reacțiilor motorii și vegetative la stimuli dureroși. Se
produce de asemenea diminuarea activității reflexe, relaxarea musculaturii
striate, necesare pentru majoritatea intervențiilor chirurgicale.
 Anestezice generale inhalatorii: Anestezice volatile: Lichide volatile:
HALOTAN, NARCOTAN (scoase din uz), FLUOTAN – sub formă de
lichid volatil neinflamabil, neexplozibil, PENTHRAN, SEVOFLURAN =
SEVORANE, ANESTERAN = ISOFLURAN, DESFLURAN =
SUPRANE. Gaz volatil: CICLOPROPAN – este un gaz exploziv,
PROTOXID DE AZOT. Anestezice generale intravenoase
THIOPENTAL – flacoane 0,5g, 1g – derivat barbituric; KETAMINA =
CALYPSOL.
 Anestezice locale: Xilina (Lidocaina) concentrații de 1, 2, 4%. Un alt efect
al Xilinei este cel pentru aritmii. Forme pentru Xilină: fiole, spray.
Bupivacaina (marcaina); soluția apoasă de cocaină, Benzocaina – se
folosește în tratamentul local cu badijonări pentru afte (glicerină boraxată +
nistatin);
23
 FARMACOTOXICOLOGIE

 Lidocaina – ca și potență de acțiune o încadrăm la potență medie. Este un

produs cu structură amidică, față de procaină care are structură esterică și
se elimină rapid. Nu se mai folosește datorită reacțiilor alergice.

O parte din xenobioticele ajunse la nivel tisular se fixează pe receptori și își

exercită acțiunea toxică iar o parte se depozitează și/sau se acumulează.
 Antidot în intoxicația cu morfină: Nalorfina (are şi efecte proprii
analgezice), Naloxona – acţionează printr-un mecanism competitiv cu
morfina, adică blochează receptorii opioizi, şi în felul acesta nu-şi mai
poate manifesta efectele;
 Alte analgezice opioide: Mialginul = Petidina şi Sintalgan = Metadona sunt
stuperfiante folosite în cure de dezintoxicare; Fortralul – comprimate şi
fiole; Tramadol – comprimate şi fiole.

Reținerea toxicelor în țesuturi poate să fie de două feluri:

1. Prin depozitare sau localizare (Ex: CO2 în sânge, Fluorul în oase),
depozitare care depinde de vascularizația țesutului și de afinitatea între
toxic și țesuturile tisulare;
2. Prin acumulare sau stocare – ca urmare a pătrunderii continue și
repetate în doze rezistente la biotransformare și cu grad redus de
eliminare. Ex: Plumbul care se acumulează în oase dar acționează la
nivelul țesuturilor moi; Insecticidele organoclorurate, care se acumulează
în țesutul adipos dar acționează la nivel de SNC; Arsenul, se acumuleaza
în fanere și acționează la nivelul țesuturilor moi.
În cazul toxicilor liposolubili acumulați în țesutul adipos, poate să apară risc
de intoxicații acute în perioadele de post, în regimul de slăbit, ca urmare a
creșterii bruște a concentrației plasmatice a toxicului în urma mobilizării rapide
din țesutul adipos (organismul trece la rezervă, care este țesutul adipos care este
încărcat de toxic).

Biotransformarea sau metabolizarea

- reprezintă ansamblul modificărilor metabolice pe care le suferă un

xenobiotic în organism. Organismul uman biotransformă toți compușii
xenobiotici, cu unele excepții: compușii puternic polari, acizii și bazele
tari.
Biotransformarea poate avea loc în două faze:
FAZA I – se produc reacții de oxidare, reducere și/sau hidroliză. Produsul
rezultat poate fi activ sau inactiv biologic.
Hidrosolubilitatea toxicului poate fi crescută prin introducerea de grupări
polare (hidroxil (OH), sulf-hidrogen (SH), NH2, CHO etc.).

24
 FARMACOTOXICOLOGIE

Sediul reacțiilor din faza I este, în general, în orice țesut, de la pătrundere și

până la eliminarea toxicului. Ex.: în creier și inimă predomină reacțiile de
oxidare; în ficat, plămâni și țesut adipos predomină reacțiile de reducere. Sediul
principal de biotransformare este ficatul. În aceste reacții sunt implicate o serie
de enzime: oxidaze, reductaze, hidrolaze cum ar fi esterazele și amidazele.

FAZA II – se produc reacții de conjugare a intermediarilor din prima fază cu

un compus endogen (agent de conjugare – reacții de tip glucurono-conjugare,
acetilare, metilare, sulfurizare, sulfo-conjugare etc.). Compusul rezultat este
inactiv biologic și necesita consum de energie pentru activarea agentului de
conjugare. Grupările reactive preexistente se combină cu agentul de conjugare,
metaboliții rezultați sunt netoxici și e nevoie de consum de energie. Sediul
principal de metabolizare al acțiunii toxice este ficatul.

Influența biotransformării asupra toxicității

Toxicitatea poate să scadă sau să se acumuleze – detoxifiere sau inactivare.

Toxicitatea se poate amplifica – activare sau toxifiere.

Factorii care influențeaza biotransformarea

 Factori endogeni – specia, vârsta, rasa, sexul, bioritmul, starea de nutriție,
stări patologice, interacțiuni cu factori nutritivi etc.;
 Factori exogeni – de mediu, interacțiuni cu alte xenobiotice.

Eliminarea

Constă în îndepărtarea din organism a toxicilor și a metaboliților acestora.

Căi de eliminare: renală, digestivă, respiratorie, secreții salivare, secreția
lactată, secreții sudoripare etc..
Eliminarea renală este principala cale și este valabilă pentru compușii cu
masa moleculară mai mică de 300. Urina se formează în urma a 3 etape: filtrare
glomerulară, reabsorbție tubulară, secreție tubulară.
Eliminarea renală este influențată de:
- debitul urinar – insuficiența renală împiedică elimimarea toxicilor;
- rata de fixare a proteinelor plasmatice – masa moleculară crește, toxicul
nu trece prin filtrare glomerurală, ca urmare eliminarea este mai lentă;
- ph-ul urinar – influențează reabsorbția tubulară (Ex.: alcalinizarea urinei
favorizează reabsorbția toxicilor alcalini și eliminarea celor acizi adică
vom alcaliniza urina cu bicarbonat de sodiu perfuzabil care va grăbi
eliminarea salicilaților în cazul intoxicațiilor). Acidularea urinei cu clorură
de amoniu favorizează reabsorbția toxicilor acizi și eliminarea celor

25
 FARMACOTOXICOLOGIE

alcalini – metodă folosită la intoxicații cu amphetamine (stimulante SNC)

sau alcaloizi;

 Acidul salicilic nu poate să fie înghițit (nu se administrează pe cale

generală) pentru că este iritant gastric. Este folosit extern pentru cruste (la
copii), bătături sub formă de unguent cu acid salicilic.
Administrarea acidulanților și alcalinizanților influențează mai puțin pH-ul
plasmatic datorită unor sisteme de tampon.
- Vârtsa;
- integritatea funcției renale;
- interacțiunile adică toxicii care se elimină prin secreție activă pot intra în
competiție pentru mecanismul de transport.
Gradul de eliminare a unei substanțe toxice poate fi apreciat prin așa numitul
clearance renal, care reprezintă cantitatea de sânge sau plasmă epurată total de
xenobiotice în unitatea de timp.

Timpul de înjumătățire reprezintă timpul în care jumatete din cantitatea de

substanță absorbită este eliminată din organism.

Eliminarea digestivă – se realizează prin sucurile digestive, bilă și fecale.

Este caracteristică pentru substanțele toxice cu masa moleculară mai mare de
300.
Prin bilă, toxicul secretat poate fi reabsorbit la nivel intestinal și se realizează
circuitul enterohepatic. Acest circuit întârzie excreția substanțelor prin fecale,
prelungind acțiunea lor în organism.
Prin salivă, substanțele absorbite în intestine sunt transportate în sânge, ajung
la nivelul glandelor salivare și apoi sunt excretate în cavitatea bucală, realizându-
se circuitul buco-enteric.

Eliminarea pe cale pulmonară – se realizează prin aerul expirat. Toxicii

străbat membrana alveolară, ajung în alveole și sunt eliminate prin aerul expirat:
în cazul gazelor de tip CO sau a lichidelor (alcoolul etilic).

Alte căi de eliminare: tegumente, fanere, glande sudoripare. Prin aceste căi se
elimină metalele grele, compușii volatile.
Alte căi de eliminare: laptele matern care are un pH = 6,5 și conține 3-4%
lipide, ca urmare farvorizează concentrarea substanțelor bazice și liposolubile. Pe
această cale se elimină: medicamentele (streptomicina, cloramfenicol), alcoolul
etilic.
 pH = 6,5 se mai întâlnește la penicilina G (injectabilă). Soluția trebuie să
aibă un pH = 6,5;
 reacții adverse la penicilina G: alergie, durere;
26
 FARMACOTOXICOLOGIE

 eliminare penicilina G – nu se absoarbe, se elimină ca atare, rata de

eliminare este de 6 ore;
 un produs care poate fi folosit în infecțiile rezistente, care se menține timp
îndelungat pentru a preveni eliminarea la 6 ore – Probenecid (antigutos)
uricozuric (favorizează secreția urinară a acidului uric);
 alte antigutoase: colchicina – un alcaloid din brândușa de toamnă
(Colchicum autumnale) – este un mitotoxic adică împiedică divizarea
celulară;
 penicilina nu este stabilă în soluție; nu se poate păstra în soluție de la o zi
la alta pentru că se dezvoltă acidul peniciloic – produs responsabil de
producerea de reacții alergice;
 concentrații la penicilina G: 400.000 u.i., 1.000.000 u.i., 5.000.000 u.i.;
 peniciline orale DCI – fenaximetilpenicilina;
 ospen: comprimate 500, 1000, 1500 u.i. și suspensii orale;
 peniciline retard – moldamin (DCI - benzatilbenzilpenicilina G) flacoane
de 600.000 u.i., 1.200.000 u.i.; Efitardul: DCI – procainpenicilina G.
Ambele se administrează pe cale injectabilă. Moldaminul la preparare este
o suspensie. Dizolvantul este apa distilată.
 Moldaminul și efitardul se administrează strict i.m. alte forme care se
administrează stric i.m. sunt uleioasele și suspensiile.

Factori care influențează toxicitatea

Factori dependent de substanță, de organism și de mediu.

Factorii dependenți de substanță:

- Doza – există o proporționalitate directă între doză și efect cu excepția
substanțelor care se acumulează;
- Structura chimică;
- Proprietățile fizico-chimice ale substanțelor;
- Starea de agregare – toxicii gazoși se absorb rapid și intens la nivel
respirator;
- Volatilitatea influențează pătrunderea pec alea respiratorie;
- Masa moleculară care influențează negativ viteza de absorbție;
- Gradul de dispersie care variază invers proporțional cu toxicitatea
pulberilor;
- Polimorfismul – adică pentru același toxic forma amorfă asigură o
dizolvare rapidă și o absorbție mai bună decât forma cristalină;
- Hidro și liposolubilitatea – pentru ca o substanță să străbată o membrană
celulară trebuie să fie lipofilă, iar spațiul intracelular și extracelular trebuie
să fie hidrofil. Pentru toxicii care pătrund pe cale digestivă toxicitatea este
27
 FARMACOTOXICOLOGIE

direct proporțională cu hidrosolubilitatea (ex.: sărurile solubile de sunt

toxice în timp ce sulfatul de bariu (care este o sare insolubilă) nu este toxic,
nu se absoarbe – este folosit ca substanță de contrast);
- Starea de ionizare influențează absorbția toxicilor adică acizii slabi
(acidul barbituric, acidul salicilic) neionizabili în mediul acid din stomac se
absorb la acest nivel. Bazele slabe (alcaloizii, amfetaminele) ionizabile în
mediul acid din stomac nu se absorb la acest nivel. În schimb la pH-ul
alcalin de la nivelul duodenului ele devin neionizabile și deci se absorb la
acest nivel. Metalele – cu cât capacitatea de a elibera ioni este mai mare cu
atât crește toxicitatea;
- Concentrația;
- Puritatea;
- Degradarea toxicului; (ex.: acizii corozivi sunt mai toxici în soluții
concentrate);
- Calea de administrare (de ex. sulfatul de magneziu (sare amară) –
substanță administrată oral are efect purgativ, pe când i.v. este deprimant
SNC);
- O administrare i.v. rapidă – este mult mai periculoasă decât una lentă
(ex. miofilinul injectabil care se administrează i.v. trebuie să se facă lent,
altfel poate produce accidente grave: hipotensiune arterială, colaps, aritmii
severe și chiar moarte subită);
- Natura vehiculului – uleiurile cresc toxicitatea parationului (insecticid).

Interacțiunile – se pot produce între 2 sau mai multe xenobiotice prezente în

organism simultan sau succesiv, la intervalle scurte sau între xenobiotic și
aliment.

 În intoxicația cu produse pe bază de fer antidot – substanțe kelatoare

(Desferal) care fixează ferul și se elimină;
 Antidot în supradozare cu heparină – sulfatul de protamină;
 Heparina – acțiune anticoagulantă cu administrare injectabilă, fiole 1 ml
(concentrație 5000 u.i.), 5 ml (concentrație 25.000 u.i);
 Substanțe inductoare enzimatice – grăbesc metabolizarea rezultă efect de
scurtă durată, intensitate mică. Produs puternic inductor enzimatic –
Rimfampicina (antituberculos). Se elimină prin urină, fecale, salivă, spută,
secreţii lacrimale, sudorale pe care le colorează în roşu-portocaliu, aspect
asupra căruia trebuie preveniţi pacienţii;
 Inhibitoare enzimatice – risc de producere de reacții toxice deoarece e
pericol de acumulare.
 PROBENECID – în doză mare crește secreția urinară a acidului uric, de
asemeni este folosit la creșterea concentrației plasmatice a penicilinelor și a
28
 FARMACOTOXICOLOGIE

produselor înrudite cu ele. Poate să producă calculi renali de acid uric, de

aceea la administrare se vor consuma cantități foarte foarte mari de lichide;
eventual se alcalinizează urina. (antidot bicarbonat de sodiu 8,4%
perfuzabil).

Factori dependenți de organism

- Specia. Ex.: produsul Thalidomida produce efecte teratogene la făt.
Administrat ca sedativ este teratogen la om și iepure dar nu și la hamster.
Porcul suportă doze mari de arsen, de stibiu, de compuși organo-clorurați
întrucât acești toxici se depozitează în țesutul adipos bine dezvoltat;
- Rasa – asiaticii și indienii din America sunt mai puțin sensibili la
izoniazidă (un tuberculostatic) deoarece o detoxifică prin acetilare sub
acțiunea acetiltransferazei (o enzimă) mai rapid și mai intens decât albii și
negrii;
- Sexul – femeile sunt mai sensibile la acțiunea toxicilor decât bărbații
datorită factorilor metabolici adică echipamentul enzimatic redus,
biotransformare mai lentă și datorită factorilor hormonali;
- Dezechilibrele hormonale – pot modifica răspunsul la acțiunea toxicilor;
- Sarcina crește sensibilitatea la acțiunea toxicilor;
- Vârsta – nou-născuții și bătrânii sunt mult mai sensibili la acțiunea
toxicilor;
- Starea psihică – stresul agravează acțiunea toxicilor;
- Stările patologice – afecțiunile digestive determină malabsorbție;
afecțiunile hepatice încetinesc metabolizarea cu acumulare de produși
toxici; afecțiunile renale (la fel); afecțiunile cardiace – afectează circulația
hepatica și renală.

Factorii genetici – enzinopatiile

 Există o serie de populații în jurul Mării Mediterane și în țările sărace din

Africa, cărora le lipsește o enzimă glucozo-6-fosfatdehidrogenaza, iar din
această cauză se îmbolnăvesc de malarie (se administrează Chinină). Se
produce liza hematiilor care duce la anemie care dacă se agravează duce la
deces.
- Bioritmul – ritmurile biologice sunt determinate genetic și influențează
dinamica metabolică (ex.: barbituricele, anestezicele generale
(Tiobarbitalul – anestezic general cu administrare i.v.) au activitate mai
intense în perioada de somn putând determina accidente terapeutice);

29
 FARMACOTOXICOLOGIE

- Efortul fizic crește ritmul respirator adică influențează pătrunderea și/sau

eliminarea toxicului (ex.: exercițiile fizice accelerează metabolizarea
alcoolului etilic.);
- Starea de oboseală mărește sensibilitatea la toxice.

Factori dependenți de mediu:

- Alimentația – aportul bogat de glucide, deficitul de vitamine A, C, E duce

la creșterea toxicității. Aportul bogat de lipide duce la creșterea toxicității
toxicilor liposolubili;
- Poluanții din mediu – fumatul, radiațiile;
- Lumina favorizează reacții de fotosensibilizare;
- Temperatura – produce vasodilatație, crește volatilizarea toxicilor volatili,
grăbește reacțiile chimice;
- Presiunea atmosferică influențează conținutul în oxigen;
- Altitudinea – la altitudine ridicată toxicitatea digitalinei și a stricninei este
mai scăzută iar a amfetaminei este mai crescută;
- Umiditatea.

 Umiditatea în farmacie – 55-65 maxim;

 Vitamine hidrosolubile – B (B1 – tiamina, B2 - riboflavina, B3 – niacina,
PP, B5 – acid pantotenic, B6 – piridoxina, B8 – biotina, vitamina H, B9 –
acid folic, B12 – ciancobalamina), C – acid ascorbic;
 Vitamine liposolubile: A – antixeroftalmică (retinol), D – calciferol; E –
tocoferol;
 Asemănări și deosebiri între cianocobalamină, clorofilă și hemoglobină
– au structură chimică asemănătoare doar că la B 12 avem în centrul
structurii cobalt, la clorofilă magneziu și la hemoglobină fierul;
 Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare – o serie de substanțe
provoacă methemoglobinemie.

CURS VI – 12.11.2014
Toxicodinamie

Toxicodinamia – studiază mecanismele de acțiune toxică respectiv toxicului

asupra organismului. Ca și la farmacodinamie e vorba de efectul terapeutic
asupra organismului.
30
 FARMACOTOXICOLOGIE

Toxicitatea constă în capacitatea unei substanțe de a produce efecte toxice.

Aceste efecte sunt foarte variate.

Clasificarea efectelor toxice:

1.După locul unde se produc:
a) Efecte locale – care se exercită imediat la locul de contact între
substanța toxică și organism (ex.: acțiunea gazelor iritante asupra
mucoaselor căilor respiratorii, acțiunea substanțelor corozive asupra
pielii sau acțiunea substanțelor caustice asupra tubului digestiv);
b) Efecte sistemice – se exercită după ce toxicul a fost absorbit și
distribuit în întreg organismul. Toxicul nu afectează în mod egal toate
organele ci acționează mai specific la nivelul unuia sau a câtorva
organe numite „organe țintă”. Organul țintă este cel cu sensibilitate
mai mare la acțiunea toxicului sau în care se găsește toxicul în
concentrația cea mai mare. de ex. neuronii și celulele miocardice sunt
mai sensibili la acțiunea toxicilor care determină hipoxie (CO).
Celulele hematoformatoare, celulele mucoasei intestinale care au o
diviziune rapidă sunt mai sensibile la acțiunea toxicilor mitotici (adică
față de medicamentele citostatice). Concentrația toxicului într-un
organ depinde de particularitățile farmacocinetice respectiv
toxicocinetice ale acestuia. Deoarece prin ficat și rinichi trece cea mai
mare parte a volumului snagvin aceste 2 organe sunt cele mai expuse
concentrațiilor mari de toxic.
2.După gradul de reversibilitate:
a) Efecte reversibile – dispar după întreruperea expunerii la substanța
toxică;
b) Efecte ireversibile – care persistă sau chiar progresează după
întreruperea expunerii (distrugerea neuronilor, a celulei hepatice,
mutageneza, etc.).
3.După intervalul de timp scurs până la instalarea efectului:
a) Efecte imediate – apar rapid după o expunere unică la substanța toxică
(expunerea la substanțe caustice, cianuri);
b) Efecte tardive – apar după o perioadă (efectele cancerigene -
Cernobîl).
4.După mecanismul de producere a efectului:
a) Efecte produse prin simpla prezență a substanței la un anumit nivel
cum ar fi precipitarea la nivelul tubilor renali a unor compuși cu
instalarea insuficienței renale (precipitarea acidului uric sau oxalic);

 Produs asupra căruia trebuie prevenit pacientul de precipitarea la nivelul

tubilor renali → Biseptol – există riscul de precipitare pentru că are
solubilitate foarte mică, de aceea se recomandă hidratare;
31
 FARMACOTOXICOLOGIE

 Acumular de acid uric – gută;

 Produse administrate în gută: uricozurice: Probenecid, Anturan;
uricoinhibitoare: Milurit = Alopurinol; în criză se adminsitrează Colchicina
– este un alcaloid extras din brândușa de toamnă (Colchicum autumnale).

b) Efecte produse prin interacțiunea cu un receptor sau cu o moleculă

endogenă cu perturbarea funcției sau structurii celulare.
5.După natura efectului:
a) Efecte morfologice: necroza (descompunere, putrezire);
b) Efecte funcționale: insuficiență hepatică, renală, cardiacă;
c) Efecte biochimice: deficitul enzimatic (reacțiile adverse
idiosincrazice).
6. După gradul de corelare a intensității efectului în funcție de natura
substanței toxice:
a) Efecte gradate – permit măsurarea intensității efectului în timp în
funcție de gradul de expunere;
b) Efecte cuantale (adică totul sau nimic) care se evaluează prin numărul
de indivizi la care efectul dintr-un grup de indivizi expuși în mod
identic la substanța toxică apare efectul toxic (urmărirea apariției
tumorilor).

Efectele toxice se pot produce la nivel molecular, celular și tisular.

Acțiunea toxicilor la nivel celular se datorează acțiunii toxicului sau
metabolitului activ al acestuia asupra unor ținte moleculare care pot fi: proteine,
coenzime, lipide, acizi nucleici. Aceste proteine pot fi de structură, proteine
transportoare, proteine enzimatice.
Proteinele de structură sunt cele din membranele organitelor celulare care
sunt frecvent lezate.
Proteinele transportoare cum ar fi afectarea hemoglobinei cu funcție
transportoare a oxigenului. Medicamnete care produc methemoglobinemie
(Paracetamolul – fierul este oxidat la 3+ și nu mai fixează oxigenul ci transportă
CO și vom avea cianoză).
Proteine cu funcție enzimatică, adică inductoare și inhibitoare enzimatice.

 Exemple de inductoare enzimatice – Rimfampicina; inhibitoare enzimatice

– digitalicele.

Acțiunea toxicilor asupra sistemului nervos

Neurotoxictatea – constă în orice modificare a structurii sau a funcției

sistemului nervos central și vegetativ.

32
 FARMACOTOXICOLOGIE

Toxicii pot să fie la acest nivel cerebrali și bulbari, de asemeni toxici

medulari și toxici ale terminațiilor nervoase senzitive sau motorii.
Categorie importantă sunt stimulatoarele sau deprimantele SNC-ului (ex.:
amfetaminele – stimulante SNC, deprimante SNC – anestezicele generale,
antiparkinsoniene, antiepileptice, etc.).

 Deosebiri între anestezicele locale și cele generale.

 Gruparea tio = sulf.
 Benzodiazepină – diazepam, acționează diferit – adjuvante în anestezia
generală.
Efecte neurotoxice – constau în efecte motorii: slăbiciune, tremurături, ataxie
(înțepenire), perturbarea reflexelor, convulsii, paralizie.
Efecte asupra dispoziției: tulburări de somn, iritabilitate, excitabilitate,
depresie, delir, halucinații, etc..
Efecte cognitive: tulburări de memorie, confuzie, dificultăți de vorbire.
Efecte senzoriale: tulburări oculare (mioză, midriază, etc.).
Efecte auditive: tulburări auditive.
Tulburări ale senzației dureroase.
Efecte generale: oboseală, pierderea apetitului, narcoză (stare caracterizată
prin pierderea cunoștinței, relaxare musculară, diminuarea sensibilității și a
reflexelor, provocată artificial prin acțiunea substanțelor narcotice asupra
centrilor nervoși, în special în intervențiile chirurgicale), comă toxică.

Acțiunea toxicilor asupra aparatului cardiovascular: contractilitatea

miocardului dată de glicozidele cardiotonice.

 Strofantina – nu se absoarbe pe cale orală deci se administrează i.v..

Alte efecte la nivel cardiovascular: frecvența cardiacă – tulburări de ritm

cardiac (tahicardie, bradicardie, etc.); efecte asupra volumului sangvin circulant
care poate să scadă în caz de vărsături, diaree, transpirații; efecte vasodilatatoare
cu hipotensiune în cazul nitriților sau vasoconstricție cu producere de
hipertensiune – în caz de exces de cafea (cafeina din cafea – la supradozare
produce HTA).

CURS VII – 19.11.2014

Acțiunea toxicilor asupra aparatului respirator

La nivelul aparatului respirator există o serie de mecanisme de apărare

împotriva toxicilor: aparatul muco-ciliar și sistemul macrofagelor alveolare.

33
 FARMACOTOXICOLOGIE

Substanțele toxice prezente în aerul inspirat pot fi absorbite și transportate de

sângele circulant în diferitele regiuni ale organismului unde pot exercita:
- Efecte sistemice și efecte respiratorii: iritarea și inflamarea căilor
respiratorii cu producerea edemului laringian sau a spasmului laringian;
- Efecte iritante asupra mucusului;
- Efecte iritante pulmonare;
- Efecte de tip emfizem pulmonar (apariția de spațiu de aer la nivelul
alveolelor ca urmare a procesului de dilatare);
- Fibroza pulmonară = acumulare de colagen în spațiile pulmonare și cu
producerea de țesut fibrotic (în general la mineri, cei cu probleme de
silicoză);
- Alergice, produse de sporii de mucegaiuri, de detergenți, de praf, polen,
scame;
- Cancerele pulmonare (fumătorii);
- Efecte respiratorii care pot consta în fenomene de excitație sau deprimare a
centrilor respiratori (efecte de excitare la nivel de SNC asupra aparatului
respirator – alcaloze, deprimantele SNC);
- Paralizia mușchilor respiratori;
- Asfixia (rezultat al perturbării oxigenării);
- Sufocare;
- Efecte toxice la nivelul ficatului pentru că este centrul metabolizării a
majorității medicamentelor (substanțe toxice care afectează ficatul:
medicamente, alcool, tutun, factori de mediu, alimentația, stresul,
oboseala).

Acțiunea toxicilor asupra tubului digestiv

Toate substanțelecare au poartă de intrare cavitatea bucală.

Reacțiile toxice asupra tractului digestiv se pot manifesta prin:
- Greață;
- Vomă;
- Afectarea papilelor gustative;
- Stomatite (afte);
- Esofagite;
- Dureri epigastrice;
- Gastrite;
- Ulcer gastric;
- Modificarea tranzitului intestinal: diaree sau constipație;
- Hemoragii;
- Afectarea secrețiilor și a proceselor digestive: antibioticele cu spectru larg
afectează flora intestinală;
34
 FARMACOTOXICOLOGIE

- Afectarea proceselor de malabsorbție;

- Cancerul de colon.

* Care sunt grupele care acţionează asupra secreţiei gastrice:

 Antiacide – care reacționează chimic cu acidul clorhidric, crescând pH-
ul sucului gastric; Compuși de aluminiu (hidroxidul de aluminiu);
Compuși de magneziu (oxidul de magneziu, Magnesia Usta (MgO) =
oxid de magneziu ușor; trisilicat de magneziu, carbonat de magneziu);
Calciu carbonic (carbonat de calciu (CaCO3)); Bicarbonatul de sodiu
(NaHCO3);
 Inhibitoare ale activității secretorii acide a celulelor parietale din
mucoasa gastrică prin interferarea controlului colinergic, histaminergic,
gastrinic și metabolic al acestuia, precum și inhibitoare ale pompei
protonice care împiedică trecerea acidului în canaliculul secretor al
celulelor parietale;
a) Substanțe parasimpatolitice – ATROPINA (fiole injectabile, colire)
care blochează receptorii muscarinici diminuând controlul vagal
(nervul vag) al secreției acide; PROPANTELINA (acțiune
antisecretorie și antispastică); CIMETIDINA (blocantele H2
histaminergice, care inhibă marcat secreția gastrică, previne
recăderile. Se administrează cu prudență la cei cu insuficiență
hepatică și renală); RANITIDINA (comprimate, fiole injectabile,
150mg, 300mg); PROGLUMID (cu acțiune antigastrinică, cu
proprietăți antisecretorii, efecte bune în cicatrizarea ulcerului,
administrare orală și injectabilă); ACETAZOLAMIDA (produs și
substanța activă) = EDEREN
b) Blocante H2 (receptorii histaminergici) care împiedică acțiunea
excito-secretorie a histaminei.
c) Substanțe antigastrinice
d) Inhibitoare ale carboanhidrazei
e) Inhibitoare ale pompei protonice (OMEPRAZOL (comprimate,
flacoane injectabile) = OMEZ = ERICID; ESOMEPROMAZOL
= NEXIUM granule pentru uzul pediatric (reflux esofagian la copii)
= NOLPAZA – comprimate, flacoane injectabile;
PANTOPRAZOL = CONTROLOC – comprimate, flacoane
injectabile)
 Protectoare ale mucoasei gastrice (formează un strat/ pliculă protector)
– aceste medicamente pot grăbi procesul de vindecare spontană a leziunii
ulceroase, pot micșora incidența complicațiilor (cum ar fi sîngerările,
perforațiile) și pot reduce frecvența recurențelor episodice active.
Sărurile de bismut (Carbonatul bazic de bismut, fosfatul de bismut,
subcitratul de bismut, pe baza căruia avem produsul D-NOL = un
35
 FARMACOTOXICOLOGIE

complex coloidal sub formă de suspensie și comprimate);

SUCRALFAT – protejează mucoasa gastroduodenală, scade
inflamația și favorizează vindecarea leziunilor;
CARBENOXOLONA – acționează prin stimularea secreție de
mucus. Dezavantaj: retenție hidrosalină care împedică administrarea
pe perioade lungi de timp.)
* Exemple de medicament care are ca reacţie adversă constipaţia: morfina,
preparatele pe bază de fier folosite în anemia feriprivă unde trebuie
atenţionaţi pacienţii de culoarea scaunului care este brun-închisă datorită
sulfurii feroase;
* Alt produs care colorează secreţiile – RIMFAMPICINA – trebuie prevenit
pacientul de colorarea secreţiilor lacrimale, sudoripare, fecale; este un
inductor enzimatic.

Acţiunea toxicilor asupra aparatului urinar

1) Nefrotoxicitate
* Neomicina – foarte toxică, nu se găseşte sub formă injectabilă, ci doar oral;
* Alte medicamente din aceeaşi clasă cu neomicina – aminozide
(aminoglicozide): GENTAMICINA – fiole 80 mg/2 ml, flacoane, capsule
40 mg/1 ml); STREPTOMICINA – flacon injectabil 1 g;
KANAMICINA – flacon injectabil 1 g; METILMICINA
(NETROMICINA) 250mg; AMIKACINA;
2) Ototxicitate
Ca şi efecte toxice la nivelul aparatului renal sunt implicaţi toxicii şi
metaboliţii care se elimină pe cale renală şi care sunt hidrosolubili.
Ca şi forme de manifestare:
- Insuficienţă renală acută care constă în deterioarea bruscă a funcţiei renale
cu oligurie până la anurie datorată în special nefropatiilor tubular;
- Insuficienţă renală cronică toxică – constă în scăderea progresivă a funcţiei
renale pe o perioadă lungă de timp;
- Modificarea culorii urinei – roşie sub acţiunea fenobarbitalului, brun-verde
în cazul salicilaţilor.

Acţiunea toxicilor asupra sângelui şi a organelor hematoformatoare

- Hemoliza (distrugerea hematiilor) în cazul deficitului de glucozo-6-fosfat-

dehidrogenaza (enzimă ce joacă un rol important în anemiile hemolitice);
- Afectarea hemoglobinei, respective în cazul substanţelor toxice
methemoglobinizante (transform Fe2+ în Fe3+, numai hemoglobina 2+ poate
să fixeze şi să transporte oxigen);

36
 FARMACOTOXICOLOGIE

* Medicamente cu efect methemoglobinizant: PARACETAMOL,

AMINOFENAZONA.

- Afectarea măduvei osoase hematoformatoare – efecte ce constau în

reducerea timpului de viaţă al celulelor sangvine, sau procesul de producer
al acestora este foarte intens şi sensibil la acţiunea substanţelor toxice,
lucru ce se poate manifesta prin:
Producţie anormală de elemente figurate – fenomen numit DISPLAZIE
care poate fi producţie crescută de elemente figurate şi vom avea
hiperplazie, sau producţie scăzută de elemente figurate = hipoplazie;
Inhibarea completă a producerii de elemente figurate = APLAZIE =
CITOPENIE;
Producere de celule maligne;
LEUCEMIE = acumulare de celule medulare tinere de tipul
leucocitelor ce provin din mutaţia unei singure celule tinere
(citostaticele, metalele grele o pot produce).

Legat de activitatea măduvei hematoformatoare?????

* Anemia feriprivă – lipsă de fier. Cauze: alimentaţie deficitară;

malabsorbţie; diete exaggerate; hemoragii postoperatorii; bolile de
hemofilie unde lipseşte factorul de coagulare; afectarea măduvei osoase
(tumoare, celule anormale care nu sunt formatoare de hematii). Fierul se
găseşte în hemoglobină;
* Cum se absorb preparatele pe bază de fier, care fier se absoarbe cel mai
bine – Fe2+ (feroase);
* Absorbţia mare de Fe2+ – între mese, pe stomacul gol deoarece administrat
imediat după masă sau în timpul mesei formează compuşi greu absorbabili;
* La fel se administrează PENICILINA V, ERITROMICINA (între mese);
* Preparatele pe bază de fier nu se asociază cu antiacide pentru că
îngreunează absorbţia;
* Produs care fixează fierul – vitamina C; SORBIFER – are în compoziţie şi
vitamina C;
* Care produse îngreunează, împiedică absorbţia fierului – acidul lactic,
acidul clorhidric;
* Preparate pe bază de fier: FIER HAUSSMANN, MALTOFER,
GLUBIFER, FERONAT, FERETAB.
* Anemia megaloblastică – deficit de vitamina B 12 şi B9; deficit de factori de
maturare a eritrocitelor;
* Pentru absorbţia vitaminei B12 trebuie să fie prezent factorul intrinsic (o
glicoproteină) care este secretat de mucoasa gastrică;
37
 FARMACOTOXICOLOGIE

* Lipsa de factor intrinsic – cancer de stomac, gastroctemizaţi;

* Vitamina B12 – fiole 50 γ, 1000 γ, administrare orală;
* Anemie pernicioasă – nu se fixează B12.

Acţiunea toxicilor asupra metabolismului acido-bazic şi hidroelectrolitic

Manifestări:
- Vărsături;
- Diaree;
- Hipersecreţie glandulară (hipersudoraţie);
- Afectarea funcţiei renale;
- Exagerarea aportului parenteral;
- Ingestie de acizi şi baze;
- Formarea de metaboliţi cu caracter acid – ACIDOZĂ (se administrează
bicarbonat de sodiu), sau cu caracter alcalin – ALCALOZĂ;

* Exemple de soluţii perfuzabile care se administrează pentru refacerea

echilibrului hidroelectrolitic: GLUCOZĂ 5%, 10% (250 ml, 500 ml),
CLORURĂ DE SODIUM (ser fiziologic) – 0,9% (9‰) (100 ml, 250 ml,
500 ml – este cea mai uzitată, 1000 ml, 2000 ml); CLORURĂ DE
POTASIU – 7,4%;
* În edeme cerebrale – MANITOL 10% concentraţie pentru copii, 20%
concentraţie pentru adulţi;
* Soluţia de Ringer – soluţie completă perfuzabilă (sodium, potasiu);
* Cum se prepară soluţiile perfuzabile – cântărim substanţa la volum pentru
că administrarea se face la fel ca la injectabile, cu seringa care e în ml;

Acţiunea toxicilor la nivelul tegumentelor: leziuni, arsuri, substanţe

caracteristice cu activitate corozivă.

Tratamentul intoxicaţiilor

Tratamentul intoxicaţiilor acute constă în:

- Măsuri de prim ajutor;
- Îndepărtarea toxicilor neabsorbiţi;
- Îndepărtarea toxicilor absorbiţi;
- Administrarea de antidoturi.

Măsurile de prim ajutor:

- Evacuarea din mediul toxic;
- Îndepărtarea vestimentaţiei, mai ales în caz de contact;
38
 FARMACOTOXICOLOGIE

- Repaus;
- Eliberarea căilor respiratorii prin desfacerea îmbrăcămintei din jurul
gâtului, prin îndepărtarea protezelor dentare, aspirarea secreţiilor;
- În caz de inconştienţă prinderea limbii;
- Transportarea cu capul întors lateral;
- Oxigenoterapie.

Îndepărtarea toxicilor neabsorbiţi:

- Decontaminarea externă constă în îndepărtarea toxicilor de la nivelul
tegumentelor, a mucoasei oculare, după îndepărtarea vestimentaţiei;
- Pentru tegumente – spălare abundentă cu apă; în cazul expunerii extinse –
duş; în cazul neutralizanţilor care pot fi acizi sau baze utilizarea este
limitată deoarece căldura rezultată în urma reacţiei de neutralizare poate
produce agravarea leziunii;
- La nivelul mucoaselor oculare se recomandă menţinerea pleoapelor
îndepărtate, aplicare de cantitate mare de apă sau irigare cu soluţie
izotonică de clorură de sodium, fără frecare 10-15 minute;

* Soluţie izotonică – are aceeaşi presiune osmotică cu secreţia lacrimală;

* Soluţie hipertonică – are o presiune osmotică superioară unei alte soluții;

- Decontaminarea internă – provocarea emezei (vărsături) – pacientul trebuie

să fie conştient;
- Provocarea vărsăturilor trebuie să se facă în maxim 4-6 ore de la
producerea intoxicaţiei;
- Vomitive administrate: sirop de ipeca, apomorfina, se excită mechanic
fundul gâtului după administrarea a aproximativ 300 ml apă. Operaţia se
repetă până la aproximativ 3-4 litri apă;

Contraindicaţii la aceste măsuri:

- Le cei în comă (comatoşi);
- La cardiaci;
- La hipertensivi;
- La gravid;
- La cei cu convulsii;
- Ingerare de toxici corozivi, de substanţe caustic concentrate;
- Spălătura gastrică se aplică cand nu este permisă emeza:
Se aplică la maxim 4-6 ore de la producerea intoxicaţiei;
Se foloseşte apă sau ser fiziologic 200-250 ml şi nu mai mult pentru că
toxicii ar putea fi antrenaţi şi duşi în duoden (cu pause între
administrări);
39
 FARMACOTOXICOLOGIE

Indicaţii: comă, convulsii (după protecţia căilor respiratorii);

- Administrarea de cărbune activat – până la 4-6 ore de la producerea
ingerării;
- Administrarea de purgative (sare amară – MgSO 4), soluţie de citrate de
magneziu, soluţie de sorbitol, ulei de ricin, colestiramină (substanţă ce se
dizolvă în apă), ulei de parafină;

* Laxative = consistenţa este apropiată de cea a scaunului fiziologic normal;

* Purgative = consistenţă moale;
* Laxative: seminţe de in, ceai de cruşin, SENALAX, DULCOLAX,
Supozitoare cu Glicerină, FORTRANS (colonoscopii).

Contraindicaţii la aceste măsuri:

- Insuficienţă renală;
- Hipertensiune arterială;
- Diaree;
- Tulburări hidroelectrolitice;
- Intervenţii chirurgicale recente;
- Fisuri anale, hemoroizi;
- Ingestii de substanţe corozive.

Îndepărtarea toxicilor absorbiţi:

- Diureză forţată folosind diuretice;

* Diuretice apoase: apă, ceai de coada calului, ceai de mătase de porumb;

* Diuretice osmotic: soluţia de manitol;
* Diuretice saluretice – produc o urină bogată în săruri de sodium, clor,
potasiu – este inhibată reabsorbţia tubulară. FUROSEMID – în HTA,
comprimate, fiole, se intervine cu aport de potasiu cu clorură de potasiu 0,5
g; CLORTALIDON; tiazide: HIDROCLORTIAZIDA = NEFRIX;

- Oxigenoterapia folosind aparatură care îndepărtează toxicul care este prins

de hemoglobin.

Administrarea de antidoturi:
- Intoxicaţia cu PARACETAMOL – ACC injectabil (peste 5,6 g de
paracetamol luat odată);

* ACC – expectorant secretolitic; bromhexim, etc;

40
 FARMACOTOXICOLOGIE

* Expectorante secretostimulante: produse vegetale, uleiuri volatile, ioduri de

sodium, de potasiu, clorura de amoniu, Tablete Expectorante, Sirop
Expectorant, Sirop De Pătlagină;

- Antidot în supradozare cu HEPARINĂ – Sulfat De Protamină;

- Antidot în intoxicaţia cu opioide: NALORFINA, NALOXONA;
- Antidot supradozare antianemice feriprive – substanţe chelatoare –
DESFERAL;
- Antidot în intoxicaţia cu derivaţi organofosforici – OBIDOXIMA,
TOXOGONIN.

CURS VIII – 26.11.2014

Antidotul și condițiile pe care trebuie să le îndeplinească

- să nu aibă acțiune farmacologică proprie – să nu acționeze specific;

- să aibă activitate ridicată ca antidot;
- să nu elibereze prin biotransformare metaboliți toxici;
- să nu determine efecte adverse importante.

Clasificarea antidoturilor după mecanismul de acțiune:

1. antidoturi care acționează printr-un mecanism fizic:
- prin diluție: apa în intoxicații;
- prin ingestie: apa administrată în cantități mici de 250-300 ml repetat,
până la 2-3 l, apă pentru decontaminare externă.
2. antidoturi ce acționează prin mecanisme fizico-chimice:
- cărbune activat – în caz de intoxicație cu Fenobarbital.
3. antidoturi care acționează prin mecanism chimic:
- prin reacții de precipitare: sărurile de Calciu care precipită acidul oxalic
sau florurile; sulfatul de magneziu care precipită sărurile de Bariu; NaCl
care precipită azotatul de argint dâd un precipitat alb (la prepararea
colirului cu azotat de argint 1% nu se folosește apa cu Clˉ; preparat de
azotat de arigint 3-5% pentru buric l nou născuți); hidroxidul de fier care
precipită anhidrida arenioasă.
4. antidot care acționează prin reacție de neutralizare:
- oxid de magneziu administrat în caz de ingerare de acizi.
5. antidot care acționează prin mecanism chelator cu metalele, se obțin
chelați netoxici.

41
 FARMACOTOXICOLOGIE

- Desferal în intoxicația cu Fier; Edetamin în intoxicația cu digitalice →

compensarea Ca+2 care în intoxicație digitalică sunt crescuți; folosirea de
Penicilinamină sau Cuprenil în intoxicație cu Pb+2, Cu+2, Hg+2, Ag+, Bi+3,
dar folosirea agenților chelanți în mod agresiv poate duce la sărăcirea
organismului în metale indispensabile.
6. antidoturi ce acționează printr-un mecanism electrostatic:
- sulfat de protamină în intoxicația cu Heparină.
7. antidoturi care acționează prin reactivare enzimatică:
- Toxogonin (Obidoxina) în intoxicația cu derivați organofosforici;
administratrea antidotului se face imediat după intoxiare, atunci când
enzima „este tânără” respectiv reactivabilă pentru că atunci când
îmbătrânește nu mai poate fi reactivată.
8. anntidoturi ce acționează prin antagonism:
- Naloxona în intoxicația cu Morfină (mecanism competititv – adică se ia
pe receptori);
 Adrenalina – simpatomimetic → vasoconstricție → cardiovascular –
administrat în hipotensiune.
- Noradernalina în intoxicația cu α blocante (Talidon);
- Flumazenil = Anexate în intoxicația cu benzodiazepine (Diazepam).
 Glucagon – crește glicemia, în hipoglicemie (contrarul insulinei).
9. antidoturi care blochează formarea de mataboliți toxici:
- Etanol (alcool etilic farmaceutic) în intoxicația cu alcool metilic.
10. antidoturi care accelereazaă formarea de metaboliți netoxici:
- Tiosulfat în intoxicațiile cu cianuri.
11.antidoturi ce acționează prin compensarea deficitului endogen:
- ACC în intoxicațiile cu paracetamol – adică favorizează inactivarea
metabolitului toxic a paracetamolului; NaCl în intoxicațiile cu bromuri;
glucoza în intoxicațiile cu Insulină; B 6 în intoxicațiile cu Izoniazida
(tuberculostatic); vitamina K (hemostatic) în intoxicația cu
anticoagulante orale.
12. antidot care acționează prin neutralizare de tip antigen-anticorp:
- anticorpi specifici pentru Digoxin.
 Digoxin tonic cardiac – capsule, fiole și picături pentru copii;
 Soluție de digitalină numai cu administrare orală;
 Pulbere de foi de digitală → valabilitate doar 1 an;
- toate 3 se administrează în insuficiența cardiacă și sunt tonic cardiace
= digitalice. Tot în insuficiența cardiacă se administrează și
simpatomimeticele: ADRENALINA, EFEDRINA, DOPAMINA,
DOBUTAMINA.

Clasificarea toxicilor minerali după acțiunea toxică:

42
 FARMACOTOXICOLOGIE

a) substanțe corozive = acizi corozivi (HCl, acid sulfuric, acid

fluorhidric, acid acetic, acid azotic) – termenul de substanță corozivă se
referă la acei compuși chimici care au poprietatea de a produce leziuni
severe la contactul cu diferite țesuturi și de a reacționa chimic și cu alte
materiale. Inotxicații acute produse de acești acizi:
- pot fi acidentale ca urmare a confuziei (în special la copii) dar și în
mediu industrial sau de laborator, unde se folosesc;
- pot fi intoxicații voluntare = crime, sinucideri;
- intoxicații cronice: cele profesionale ca urmare a inhalării acizilor (acid
clorhidric, acid azotic, acid sulfuric) în domeniile în care se folosesc
acumulatoarele (în procesul de încărcare a acumulatoarelor), în fabricile
de preparare a mătăsii artificiale, laboratoare, industria chimică, industria
alimentară.
Ca și cinetică, pătrunderea se face prin inhalare (mai rar digestiv) și prin
acțiune topică (local).
Ca și toxicodinamie, ei acționează local coroziv prin H + care produce
coagulare, precipitare și deshidratare a proteinelor, respectiv necroza de
coagulare( ← spre deosebire de substanțele alcaline). Crusta care se face în urma
acestor reacții protejează într-o oarecare măsura țesuturile mai profunde,
explicându-se în acest fel incidența mai redusă după ingerarea acizilor corozivi
comparativ cu soluțiile alkaline caustice.
Acidul fluorhidric pătrunde adânc în țesuturi, chiar și în soluții diluate (1%),
spre deosebire de ceilalți acizi care nu sunt nocivi în soluții diluate.
Acidul sulfuric prin căldura pe care o degajă agravează leziunile pe care le
produce.
Pătrunși în circulație în cantitate redusă, datorită acțiunii topice determină
perturbări ale echilibrului hidroelectolitic.
În caz de intoxicație acută, atunci când se ingerează apar efecte locale și
generale. Efecte locale: durere intensă în cavitatea bucală, stomac, esofag, tuse,
vărsături colorate în brun sau galben (acid azotic), apar edeme glotice cu asfixie
și moarte, perforare gastrică.
Efecte generale: șoc, inițial tahicardie, hipotermie, apoi bradicardie cu
colaps, transpirații reci, deshidratare, acidoză completă și în caz grav comă până
la moarte.
Ca si antidot: suspensie de oxid de magneziu sau hidroxid de aluminiu,
nu bicarbonat. În caz de ingerare – administrare de lichide (apă, lapte) pentru o
diluare cât mai rapidă. Pentru combaterea durerii – morfină. Pentru
decontaminarea tegumentelor – îndepărtarea de haine, jet de apă, spălare
abundentă cu apă sau ser fiziologic. Dacă este cazul pentru prevenirea infecției –
antibiotic general și local. Se administrează hidratare masivă prin perfuzare.

43
 FARMACOTOXICOLOGIE

b) substanțe alkaline caustice (hidroxid de sodium, hidroxid de potasiu,

oxid de calciu, hidroxid de calciu, carbonat de calciu, carbonat de
potasiu, fosfat de sodium, silicat de sodiu, etc.). Intoxicațiile acute:
- pot fi accidentale, în special la copii;
- pot fi volunatare = sinucideri;
- pot fi profesionale: la locul de muncă, laborator, industrie ca urmare a
contactului prelungit.
Ca și toxicocinetică: pătrunderea se face cutanat, pe cale respiratorie, „per
os”.
Ca și toxicodinamie: acțiune locală caustică se face prin gruparea hidroxil
care acționează asupra proteinelor tisulare pe care le degradează în molecule mai
mici transformându-le în albuminați solubili, saponificând lipidele din
membranele celulare. Prin hidroliza acestora rezultă alcali (substanțe alcaline)
care-și continuă activitatea caustică și la țesuturile profunde. Acțiunea toxică a
alcalilor se manifestă prin „necroza de lichefiere”, adică leziunile sunt
translucide, moi, mătăsoase. Acțiunea toxică este generală adică se produce
dezechilibru hidroelectrolitic, se produce vasodilatație locală cu degajare
puternică de căldură, cu efecte iritante asupra mucoasei respiartorii și oculare,
respectiv cu tulburări tetanice, șoc și cianoză.
Ca și simptomatologie avem efecte locale și generale.
Efecte locale: arsuri, dureri puternice pe tot tractul gastrointestinal,
mucoasele devin albe și se descuamează, înghițirea devine dificilă și dureroasă,
salivație abundentă, vomă, uneori diaree, dureri abdominale.
Efecte generale: anxietate, agitație, apatie, șoc, colaps, hipotermie,
transpirații reci, bradicardie, moarte, complicații hemoragice, perforare gastrică,
deshidratare, inaniție, cutanat (dermatite, arsuri).
Antidot: acid acetic 1%, măsuri inedite, diluare cu apă, lapte, provocare de
vomă, spălare abundentă cu apă sau ser fiziologic, hidratare, antibiotic dacă este
necesar, derivat de cortizon, antispastice – pentru durerile groaznice.

CURS IX – 03.12.2014

c) substanţe oxidante minerale (hipoclorit, bromat, iodat, azotat, azotit,

permanganat de potasiu, clorat) substanţe cu acţiune comună
methemoglobinemia şi hemoliza, dar cu intensitate diferită în funcţie de
substanţă:
- nitraţii şi nitriţii folosiţi în terapia antiangioasă (vasodilatatoare): nitrit –
Nitroglicerina, nitat – Nitrat de amil; mai sunt folosiţi în industria
alimentară pentru menţinerea culorii roz a cărnii şi în general substanţe
colorante în industrie;

44
 FARMACOTOXICOLOGIE

* Antiangioase: NITROGLICERINA – comprimate, plasturi, spray, fiole

injectabile, unguent, NITROPECTOR, NITRIT DE AMIL (inhalant – nu
mai este pe piaţă).
- cloraţii folosiţi în prepararea pastei de dinţi;
- bromatul şi iodatul – substanţe folosite pentru maturarea şi înălbirea
făinii;
- în agricultură se folosesc ca şi ierbicide – cloraţii de potasiu şi sodiu, iar
nitraţii ca şi îngrăşăminte.
Toxicitatea acută – accidentare, se poate produce ca urmare a confundării
nitraţilor, nitriţilor cu citrat şi tartrat de sodiu; alte confuzii: clorat şi nitrat în loc
de clorură.
Supradozarea cu nitriţi se poate face în cazul consumului de apă din anumite
fântâni care conţin aceste substanţe şi care determină intoxicaţii cu nitriţi –
methemoglobinemie (mai ales la copii).
Intoxicaţiile cornice – consum de mezeluri sau manipulatorii din industria
alimentară unde se folosesc nitraţi şi nitriţi.
Doza letală pentru azotat de potasiu: 8-12 g iar pentru azotit de potasiu: 3 g.
Ca şi acţiune toxică: methemogolinemie precedată de hemoliza hematiilor,
vasodilataţie respectiv efect hipotensor (determinat de nitrţi şi nitraţi) respectiv
efecte inflamatoare asupra mucoasei gastrointestinale precum şi convulsii la nivel
de SNC date de nitraţi; deprimarea dată de sărurile de potasiu asupra
miocardului.
Ca şi simptomatologie la intoxicaţia acută: methemoblobinemie care duce la
cianoză, fără oxygen în sânge şi se ajunge la asfixie; hepato şi nefrotoxicitate –
tulburări digestive şi reacţii iritante la nivel de mucoasă gastrică. Cloraţii produc
fenomene digestive, hipertermie, cianoză, cefalee, afecţiuni hepatice,
hepatomegalie (mărirea ficatului) şi în final deces ca urmare a insuficienţei
renale. Nitraţii şi nitriţii produc sindromul hepatorenal mai atenuat, dar pot
produce colaps cardiovascular.
Ca simptomatologie la intoxicaţia cronică – asemănător cu cea acută, la care
se adaugă anorexie, scădere în greutate. Hipocloriţii în contact cu pielea produc
leziuni iritative şi veziculare, prin inhalare pot produce bronşite, edem pulmonar
acut, la nivelul ochilor conjunctivită, prin ingestie stomatită, faringită, esofagită,
gastrită acută; în cazuri severe tegumente umede şi reci, cianoză, respiraţie
superficială.
Ca şi antidote – albastru de metilen (soluţie) şi în cazul hipocloriţilor în
special: tiosulfat de sodiu, oxid de magneziu.
Ca şi măsuri imediate:
- în cazul intoxicaţiilor cu cloraţi – lavaj gastric, administrare de cărbune,
bicarbonat de sodiu soluţie, ulei de ricin, oxigeno-terapie;
- în cazul intoxicaţiilor cu nitriţi – lavaj gastric, cărbune, Adrenalină.

45
 FARMACOTOXICOLOGIE

Ca şi măsuri generale: tratament pentru insuficienţa hepatorenală →

hemodializă, medicamente hepatoprotectoare şi măsuri imediate de prim ajutor în
centre specializate.
d) plumbul şi compuşii anorganici: plumbul este un metal moale, maleabil
şi rezistent la coroziune. Plumbul din organism se găseşte depozitat în:
oase, sânge, urină, fecale, păr.
În intoxicaţiile acute: se pot produce în urma consumului de băuturi distilate
în mod artizanal, din impurificarea alimentelor cu pesticide. Se pot produce în
industrie, iar la copii de la vopseaua de pe jucării.
În intoxicaţiile cornice = saturnism 60% din cazuri sunt profesionale, în
rândul pictorilor, în industria alimentară. Factorii principali sunt vaporii de plumb
metalic ce se degajă când plumbul este supus la temperaturi mai mari de500 0C.
- oxid de plumb – galben, tertaoxid de plumb – miniu de plumb – roşu;
carbonat de plumb, cromat de plumb, sulfat de plumb, azotat de plumb.
Ca şi noxă chimică, compuşii de plumb se întâlnesc în: industria metalurgică,
industria chimică, în fabricile de pregătit acumulatoare, tipografii, în fabricarea
sticlei, în zonele de fabricare lacuri, vopsele, smalţuri, mase plastic, în industria
explozibililor. Plumbul se foloseşte ca şi ecran de protecţie împotriva radiaţiilor
ionizante.
Ca şi cinetică pătrunde în organism pe cale digestivă, respiratorie şi cutanat
prin pielea lezată (cei mai expuşi sunt şoferii – apare saturnismul).
Plumbul absorbit ajunge în ficat, iar datorită funcţiei antitoxice a ficatului o
parte din plumb este reţinut la acest nivel iar restul numai circulant de fapt este
forma toxică. Pe cale respiratorie pulberile de plumb pătrund în căile superioare,
în faringe apoi sunt ingerate; o altă parte ajunge la nivelul alveolelor pulmonare,
de acolo intră în circulaţie şi în contact cu CO 2 se formează carbonat acid de
plumb care se depozitează în ficat, splină şi rinichi, fixare condiţionată de pH
care trebuie să fie 7,4-7,8 şi depinde şi de metabolismul calciului.
Eliminarea se face lent prin urină, bilă, salivă, transpiraţie şi fanere.
Doza letală pentru acetat de plumb: 1 g şi pentru carbonat de plumb 2-4 g.
Toxicitatea plumbului şi a compuşilor săi anorganici se manifestă prin
fenomene toxice vasculare, neurologice, hematologice şi nefrologice.
Plumbul interferă în sinteza hemului (pigmentul din hemoglobină).
* antihistaminicele H1 – mecanism antagonist competitiv, vis-à-vis de
histamină: în loc de aşezare pe H1, se pune antialergicul pe receptorul H1;
* diuretice (filtrare glomerurală, reabsorbţie şi secreţie): apoase – ceai, apă;
osmotic – MANITOL 10% şi saluretice – FUROSEMID – elimină ionii de
sodiu, potasiu, clor – acţionează prin filtrare glomerurală şi este inhibitor al
reabsorbţiei tubulare; necesită aport la ionii de potasiu dacă se
administrează Furosemid pe termen lung; folosit şi în HTA; NEFRIX
(hidroclortiazidă); SPIRONOLACTONA (nu se eleimină ionii de potasiu şi
nu se inetrvine cu săruri).
46
 FARMACOTOXICOLOGIE

Ca simptomatologie în intoxicaţia acută gust dulce metallic; senzaţia de

arsură în gură, esofag, stomac; salivaţie; halena fetida; vomă (vomismente de
culoare albicioasă); colică intestinală; diaree negricioasă, care se poate
transforma în constipaţie; nephrite; manifestări nervoase; cefalee; convulsii;
paralizii şi pot ajunge până la colaps cardiac.
Ca simptomatologie în intoxicaţia cronică = saturnism: sindrom vegetativ,
astenie, oboseală, slăbiciune musculară, cefalee, ameţeli, tulburări de somn,
tulburări de memorie; la nivel abdominal: dureri abdominale puternice,
constipaţie; la nivel de SNC: cefalee intensă, delir, tremurături ale mâinilor, a
pleoapelor, a limbii, agitaţie sau depresie; altralgii (dureri articulare), mialgii
(dureri de muşchi la membrele inferioare), anemie.
Intoxicaţia cu plumb din timpul sarcinii are efecte grave putând produce
avort, nou-născuţi morţi, incidenţă crescută a anomaliilor neurologice şi
convulsii.
Intoxicaţia cronică la nou-născut apare la consumarea laptelui matern sau
animal contaminat cu plumb, în cantitate mare.
Tratament – ca şi antidot – Edetamin şi acţionează prin mecanism chelator.
* DESFERAL în intoxicaţiile cu fier acţionează prin mecanism chelator.
- Antispastice (Scobutil), vitamino-terapie, sedative, neuroleptice.
Tetraetil de plumb – substanţă lichidă, gust dulceag, uleios, folosit ca şi
anidetonant. Etiologia intoxicaţiei – risc crescut în staţiile de benzinărie. Ca şi
cinetică substanţa pătrunde în organism pe cale respiratorie, cutanat şi mai rar
sub formă de ingestie (fiind o substanţă lipofilă se acumulează în ţesuturile
lipidice). Se elimină prin urină şi fecale.
Toxicitatea se manifestă la nivel de SNC, astfel că în intoxicaţiile acute:
fenomene nervoase, cefalee, insomnie, iritabilitate, instabilitate psihică,
dificultate de concentrare, tulburări psihice, anxietate, delir, agitaţie, parestezie
bucală, senzaţie de corp străin la nivelul limbii şi al faringelui, tulburăi digestive,
greaţă, diaree, constipaţie, hipotermie, hipotensiune până la colaps cardio-
respirator.
În intoxicaţia cronică: manifestări specifice saturnismului (scăderea în
greutate, modificări hematologice care sunt agravate de consumul de alcool).
Antidot – Edetamin, măsuri de rehidratare, în caz de agitaţie se intervine cu
sedative şi tranchilizante.

CURS X – 10.12.2014

e) Mercurul şi compuşii săi (mercur = argint viu = hidrargir) metal lichid

de culoare argintie, cu luciu strălucitor şi care emite vapori la temepratură
mai mare de 20˚C.

47
 FARMACOTOXICOLOGIE

- compuşi ai mercurului care au importanţă toxică: sulfura de mercur, cinura

de mercur, oxicianura de mercur, iodura mercurică, clorura mercurică =
sublimat coroziv, clorura mercuroasă = calomel;
- mercurul a fost folosit în antichitate pentru tratamentul bolilor de piele şi a
sifilisului.
Etiologia intoxicaţiilor: intoxicaţia accidentală se poate produce în industrie,
în minele de extracţie a mercurului, la prepararea compuşilor, la amalgamare, la
fabricarea bateriilor, a termometrelor, în laboratoarele unde se lucrează cu mercur
şi compuşi de mercur; intoxicaţia medicamentoasă în stomatologie la persoanele
care au plombe cu amalgam de mercur; intoxicaţie ca urmare a confuziei
medicamentoase sau în caz de oxicianură de mercur (soluţie apoasă pentru
spălături la lehuze); intoxicaţii voluntare – sinucideri cu cianură de mercur,
clorură mercurică.
Efectul mercurului în caz de otrăvire se produce prin acumulare (doze
treptate, dese).
Ca şi toxicocinetică pătrund în organism pe cale respiratorie, ca vapori,
aerosoli, pe cale digestive şi transcutanată. Ionii de mercur absorbiţi sunt
vehiculaţi sub formă de complcşi formaţi cu albuminele plasmatice. Se
acumulează în rinichi, ficat şi glandele salivare. Se elimină pe cale renală, prin
glandele salivare, sudoripare şi prin intestine.
Ca şi toxicodinamie: toxicitatea mercurului se datorează volatilităţii mari şi
proprietăţii de a se acumula în organism. El este un toxic pentru toate celulele
organismului, dar se concentrează în cea mai mare parte la nivel renal.
Intoxicaţia acută – inhalare a vaporilor de mercur: pneumonie acută,
manifestări de felul tusei, febră, dispnee, contracţie la nivelul toracelui;
gastrointestinal – greaţă, dureri abdominal, diaree; dermatologice: diverse
dermatite; la nivel de SNC – iritabilitate, oboseală, vertij, tulburări de memorie
şi la nivel de aparat renal – glomerulonefrite.
Intoxicaţia cronică = hidrargirism – tremurături la nivelul buzelor, mâinilor,
iritabilitate, insomnie, anxietate, tulburări de mers, tulburări renale, caşexie
(slăbire profundă până la epuizare); fenomene digestive: dureri abdominale
puternice, vomismente, diaree sangvinolentă.
Tratamentul în intoxicaţia acută: măsurile imediate (lavaj, administrare de
antispastice, anticolinergice, suspensie de carbine, antibioterapie; în cazurile
grave se ajunge la hemodializă).
f) Arsen = auripigment = şoricioaică = anhidridă arsenioasă
Ca şi intoxicaţie se produc în urma confuziei cu zahărul pudră sau în urma
folosirii ca şi pesticide (verde de Paris = acetoarsenit de cupru → folosit în scop
de sinucidere la rromi). Intoxicaţiile voluntare produse în caz de crime, sinucideri
(uşor de făcut pentru că nu are gust nici miros).

48
 FARMACOTOXICOLOGIE

Ca şi toxicinetică pătrunderea în organism se face pe cale digestivă,

respiratorie şi cutanată (pielea lezată). Arsenul circulă în sânge legat de hematii şi
de proteinele din plasmă. Arsenul se acumulează în ficat, inimă, creier şi fanere.
Ca şi toxicodinamie arsenul şi compuşii anorganici sunt cancerigeni, ei
perturbă respiraţia celulară şi unele metabolisme intermediare, au acţiune toxică
aspura aparatului circulator, produc vasodilataţie cu consecinţe de hipotensiune.
La nivel renal se elimină foarte lent prin urină, produce afectarea glomerurilor cu
instalarea necrozei şi a degenerscenţei tubular (face praf rinichiul).
* diuretic osmotic: MANITOL 10% şi 20%, GLUCOZA 10% şi 20%;
* diuretic saluretic: FUROSEMID, SPIRONOLACTONA (antialdosteronic);
* tiazide: NEFRIX (hidroclortiazida).
Ca şi simptomatologie în intoxicaţia acută: tulburări digestive – gust acru,
senzaţie de arsură, constricţie faringiană şi esofagiană, dureri abdominale,
cefalee, anxietate, facies cenuşiu, tendinţă de colaps; la nivel respirator – dispnee,
tuse, iritarea mucoaselor, gripă arseniecală; afectarea ficatului – hepatomegalie;
renal – oligo şi anurie; cardiovascular – hipotensiune, tahicardie; SNC – cefalee,
confuzie, agitaţie; cutanat – erupţii, vezicule, pustule; moarte prin colaps
cardiovascular (scade tensiunea). În intoxicaţia cronică: fenomene nervoase,
cutanate, renale, digestive, respiratorii.

CURS XI – 17.12.2014

g) Cromul (Cr) –este un oligoelement prezent în plămâni, rinichi, ficat,

sânge, urină.
Acidul cromic, cromaţii şi bicromaţii au fost folosiţi în tratamentul sifilisului,
în unele afecţiuni dermatologice şi oftalmologice.
Cromul poate să inducă intoxicaţie acută şi cronică, riscul producerii
intoxicaţiilor poate să aibă loc în industria minieră, la fabricarea aliajelor, în
procesul de cromare, în industria pielăritului şi a tăbăcăriei, la fabricarea
ceramicii, coloranţilor, cimentului, a explozibililor şi în fotografie.mai rar se
produc intoxicaţiile voluntare.
Cinetică: cromul pătrunde în organism pe cale respiratorie (procesul se
numeşte „Ceaţa de crom”); transcutanat şi mai rar pe cale digestivă. El se
fixează pe ţesuturile pulmonare (bronhii) după care trece în sânge fiind vehiculat
de hematii. Se leagă de proteinele plasmatice, se depozitează în rinichi, ficat,
splină, glande endocrine şi se elimină prin fecale şi renal.
Compuşii cromului hexavalenţi (Cr +6) sunt solubili şi foarte toxici faţă de
crom şi compuşii trivalenţi care sunt mai puţin toxici.
Compuşii hexavalenţi sunt caustici, emetizanţi, methemoglobinizanţi şi au
acţiune senzibilizantă alergică.
Compuşii de crom au efecte cancerigene bronhopulmonare tardive.
Simptomatologie:
49
 FARMACOTOXICOLOGIE

- prin inhalaţii se pot produce edemele pulmonare acute, insuficienţă

hepatică toxică, methemoglobinemie, insuficienţă renală;
- după absorbţie – gastroenterită acută;
- legat de intoxicaţia cronică (cea profesională): iritaţie nazală, faringiană,
oculară, respiratorie; manifestări alergice (diverse dermatite); insuficienţă
hepatică şi renală; cancer pulmonar.
Antidot – Edetamin; pe lângă antidot se mai administrează
hepatoprotectoare, diuretice, hidratare (glucoză, ser fiziologic 0,9% (9‰)).

* Hepatoprotectoare: orale (Essentiale, Hepabionta, Mecopar, Metaspar,

Legalon, Liv 52, Hepaton, Hepatobil), parenterale (i.v.) (Arginină, Sorbitol,
Aspatofort (conţine şi vitamina B6) – fiole injectabile 10 ml);
* Hepatoprotectoarele au în compoziţie în general vitaminele din complexul
B;
* În tratamentul afecţiunilor hepatice pe lângă medicamente se recomandă
regim igieno-dietetic, vitaminizare, hidratare.
h) Argintul (Ag) – folosit încă din antichitate în tratamentul bolilor
nervoase.
* Argintul în farmacie se găseşte sub formă de compuşi coloidali ai
argintului (colargol, protargol, argirol (soluţiile coloidale nu se filtrează));
colirul cu nitrat de argint 1% (se foloseşte la preparare obligatoriu apă
distilată) – folosit la nou-născuţi, bactericid; 3-5% pentru buric.

Intoxicaţii acute şi cornice

Intoxicaţiile acute pot să fie accidentale dar rare, prin confuzie cu alte
preparate iar cele cornice se numesc argirism, sunt de fapt cele profesionale:
bijutieri, în zona minieră, la prepararea sărurilor, aliajelor, arta fotografierii; la
obţinerea oglinzii de argint; în laboratoare; în farmacie.
* La colirul cu nitrat de argint 3-5% folosit la nou-născuţi pentru căderea
buricului se foloseşte tot apă distilată;
* Obligatoriu la preparatele cu argint se foloseşte apă distilată, deoarece dacă
se foloseşte apă normal de la robinet, aceasta conţine clor ceea ce face ca
preparatul să precipite rezultând un preparat albicios.
Toxicoconetică – argintul pătrunde în organism prin inhalare, cutanat şi mai
rar prin ingerare. Argintul absorbit se transformă în clorură sau proteinaţi. Se
depozitează în ficat, rinichi, suprarenale şi în fanere. Cel pătruns prin piele
formează albuminaţi, apoi sulfuri, iar în prezenţa luminii se formează argint sub
forma unor pete caracteristie negre-cenuşii.
Se elimină prin fecale, pe care le colorează în negru-brun; prin urină; salivă;
fanere.
Doza toxică a nitratului de argint este de 2 g, iar doza letală de 10 g.

50
 FARMACOTOXICOLOGIE

Azotatul de argint are acţiune methemoglobinizantă. Argintul stimulează apoi

inhibă bulbul, iar la nivel cutanat produce acele pete caracteristice (cenuşiu spre
negru).
Intoxicaţia acută – se produce prin inhalare sau ingerare şi se manifestă prin
dureri faringiene, esofagiene, gastrice.
În soluţie concentrată el este caustic puternic, şi dacă se ingerează aceste
soluţii concentrate apar ulceraţii digestive, iar mai târziu leziuni hepatice şi
renale.
Argirismul (intoxicaţia cronică profesională) se manifestă prin efecte
toxice locale şi generale:
- Cutanat – pete cenuşii cu reflexe metalice albastre caracteristice (în special
la bijutieri);
- La nivel ocular ca urmare a fixării argintului pe fibrele elastic se produce
pigmentarea conjunctivei şi uneori a corneei;
- Alte efecte: diaree, dispepsie, cefalee, ameţeli, convulsii; la nivelul
aparatului respirator: congestie nazală, hemoragii pulmonare, pigmentarea
traectului respirator; leziuni hepato-renale; în ultimul timp demonstrându-
se efectul cancerigen al argintului în special cutanat.
Antidot – DIMERCAFTOPROPANOL.
De asemeni, în caz de intoxicaţie, se fac spălături gastrice, provocarea vomei
(sirop de ipeca, apomorfina, soluţie de sulfat de cupru), stimularea mecanică a
fundului gâtului.

i) Fierul (Fe)
Preparatele pe bază de fier sunt folosite în tratamentul anemiei feriprive.
Intoxicaţiile acute se pot produce prin ingerarea compuşilor pe bază de fier.
Cunoscută este sideroza (intoxicaţia cronică) care apare la lucrătorii care sunt
expuşi la fier şi care constă în afecţiuni pulmonare grave.
În organism fierul se găseşte în cantitate de 4,5 g, dintre care proporţia cea
mai mare de 70% se găseşte în hemoglobină, mioglobină (se gaseşte în muşchi),
în enzimele oxidante. Sub formă de fier de rezervă: în ficat, măduva osoasă,
splină.
Carenţa în fier se numeşte marţială.
Intoxicaţiile acute (foarte rare) se produc numai în caz de supradozare
medicamentoasă sau prin confuzie (în special la copii la care se administrează
produse pe bază de fier, care sunt în general colorate, asemănătoare cu
bomboanele).
Riscul la sideroză se întâlneşte în minerit, siderurgie, procesele de sudură
unde se degajă vapori şi pulberi de oxid de fier.
Toxicocinetică
Absorbţia în organismul uman se realizează prin combinaţiile bivalente,
pentru că Fe3+ trebuie redus la Fe2+.
51
 FARMACOTOXICOLOGIE

* Substanţe care favorizează absorbţia fierului: acid ascorbic – Sorbifer –

produs care conţine pe lângă fier şi acid ascorbic.
Absorbţia fierului se produce numai dacă fierul din alimente este ionizabil şi
depinde de necesităţi.
După absorbţie el este transportat ca şi feritină (un complex de fier şi
proteine).
Se găseşte în cantitate mai mare în ficat, muşchi şi sânge.
În plasmă fierul este legat de transferină care este o proteină cu rol de
transfer al fierului spre ţesuturi.
Excreţia se face prin intestine, transpiraţie, etc.
Fierul şi sărurile lui nu sunt considerate toxice.
Toxicitatea produselor pe bază de fier depinde de compusul încorporat,
respectiv de conţinutul în fier elementar.
Se poate vorbi despre efecte toxice la dozele peste 20 g/ kg corp când sunt
necesare măsurile de decontaminare, iar peste 180-300 mg/ kg corp se vorbeşte
de doza letală.
Efectele toxice cele mai grave produc cancerul pulmonar prezent la
muncitorii din industria minieră şi siderurgică.
Simptomatologie – în intoxicaţia acută avem 3 faze:
1. Faza iniţială care se caracterizează prin iritaţii digestive, vomă, diaree,
gastrită hemoragică; la nivel de SNC: letargie, comă; la nivel
cardiovascular: hipotensiune, paloare, tahicardie.
2. Faza a 2-a este cea de latenţă; perioada până la 12 ore când intoxicatul
nu mai prezintă nici un simptom şi se poate produce inducerea în eroare.
3. Faza a 3-a, recurentă, cu melenă, perforaţie digestivă, comă, convulsii,
cu complicaţii: edem pulmonar, cianoză, tulburări de coagulare,
hipoglicemie, acidoză metabolică severă.
Intoxicaţia cronică cu fenomene asemănătoare cu cele din intoxicaţia acută
dar mult mai grave.
Antidot – Desferal, ce acţionează prin mecanism chelator, la care se
asociază lavaj gastric, cărbune activat, soluţie de bicarbonat de sodiu când se
formează carbonatul de fier care este insolubil şi se elimină.
Măsurile de reechilibrare volemică şi electrolitică şi toate măsurile de
monitorizare şi repunere a funcţiilor vitale: cardiovasculare, hepatice, renale.

j) Aluminiul (Al) – este un element care este cel mai răspândit metal din
natură (cam 7,4% din scorţa pământului) al 3-lea după oxigen şi siliciu. În
organismul uman se găsesc urme provenite din vasele de bucătărie,
conserve, folia de aluminiu.
Etiologia intoxicaţiilor – în industrie vorbim despre aluminoză ca urmare a
inhalării pulberilor fine sau a fumului de aluminiu; intoxicaţii medicamentoase în
urma confuziei, supradozare cu antiacide (hidroxidul de aluminiu); ca urmare a
52
 FARMACOTOXICOLOGIE

procesului de acumulare de aluminiu în special dacă este afectată funcţia renală

(insuficienţă renală).
Intoxicaţii alimentare: în urma consumului de alimente bogate în aluminiu:
soia, ceai – acolo unde solul este bogat în aluminiu şi se acumulează în plantele
respective; ca urmare a folosirii aditivilor alimentari: fosfaţii acizi de aluminiu şi
sodiu folosiţi în patiserie deoarece produc creşterea aluatului în urma reacţiei cu
bicarbonatul de sodiu, sau produşi de aluminiu folosiţi la fermentarea
brânzeturilor sau la emulsionarea acestora, sau la copii – laptele praf care conţine
soia.
Cinetică – aluminiu se absoarbe în proporţie mică în tractul gastrointestinal,
cantitatea absorbită se depozitează în ficat, rinichi, inimă, splină, oase, tiroidă,
creier. Excreţia se face pe cale renală.
Altă cale de pătrundere este cea olfactivă prin mucoasa nazală de unde poate
să ajungă direct la creier.
Studiile arată că pe acest traseu nu există nici un fel de obstacol.
Creierul poate fi impregnat atât pe cale sangvină cât şi pe calea mucoasei
nazale, iar aluminiul de la nivelul neuronilor nu poate fi îndepărtat.
Aluminiul este considerat un element neesenţial şi netoxic.
Una dintre formele foarte toxice ale aluminiului este ionul liber de Al +3. El
este un cofactor pentru numeroase enzime: fosfatazele acide şi alcaline care
intervin în menţinerea conformaţiei acizilor nucleici, enzime care reglează şi o
serie de procese biochimice.
Tot ca efect toxic al aluminiului, studiile spun: “concentraţia aluminiului în
creier creşte odată cu vârsta” şi că ar avea o oarecare influenţă în declanşarea
sindromului Alzheimer.
Simptomatologie – în primă fază tuse uşoară, dureri toracice, dispnee de
efort, iar în formele mai grave afecţiuni pulmonare cornice, fenomene
degenerative ale SNC, encefalopatie.
Tratament: măsuri de menţinere a funcţiilor vitale.
Antidot – Desferal (mecanism chelator), la care se adaugă protectoare
hepatice, perfuzare masivă pentru spălarea organismului (ser, glucoză) pentru
grăbirea eliminării.

53