Sunteți pe pagina 1din 551

Farmacologia si chimia substantelor

medicamentoase cu actiune la nivel


SNC

1. Anestezice generale
2. Hipnotice
3. Anxiolitice
4. Antipsihotice
5. Antidepresive
6. Miorelaxante centrale
7. Antimigrenoase
8. Analgezice opioide
9. AINS
10. Excitante ale SNC

Anestezicele generale
Definiie
Substane medicamentoase care provoac deprimarea funciilor
SNC - cu pierderea contienei i a percepiei durerii.

S determine:

pierderea contienei,
analgezie i relaxarea musculaturii striate,
s fie stabil metabolic i s se elimine rapid din
organism.

Anestezicele generale
Clasificare
Dup modul de administrare:
1. Anestezice generale administrate prin inhalaie:
n funcie de starea de agregare, pot fi:
substane gazoase: protoxidul de azot (N2O),

substane lichide volatile:


n funcie de structura chimic sunt:
compui halogenai: halotan, cloroform,
eteri halogenai: enfluran, izofluran, desfluran,
metoxifluran, sevofluran
eteri nehalogenai: eterul etilic
2. Anestezice generale administrate i.v.

Anestezia general - stadii


1. Premedicaia,

2. Inducia,
3. Relaxarea muscular i intubarea,
4. Meninerea anesteziei generale,
5. Analgezia,
6. Trezirea din anestezie.

Anestezia general - Premedicaia


Benzodiazepine,
Antipsihotice: fenotiazine (prometazina) i butirofenone,
Parasimpatolitice (atropina)

Opioide (morfina, petidina, fentanilul, sufentanilul,


alfentanil)
Substane medicamentoase care reduc secreia de HCl
gastric:
Antihistaminice H2, IPP

Inducerea anesteziei, relaxarea


musculaturii striate
Anestezice generale i.v. sau inhalatorii,
anestezicele generale i.v.:
tiopentalul, etomidatul, propofolul, ketamina.
Opioide cu timp de aciune scurt:

alfentanil, sufentanil, fentanil, remifentanil


Benzodiazepine: midazolam,
Blocatorii neuromusculari cu aciune:
rapid,
lung durat,

Meninerea anesteziei
Anestezic general inhalator,
Anestezic general administrat i.v.
Opioidelor administrate i.v., singure sau n combinaie.

Trezirea din anestezia general:


Neostigmin, edrofoniu;
Atropina,
Antagonitii opioizi: naloxona,

Flumazenil.

Anestezice generale administrate


inhalator
Reprezentani
PROTOXIDUL DE AZOT

Obinere: nclzirea azotatului de amoniu, la 2000C:


NH4NO3 = N2O + 2 H2O
Proprieti fizico-chimice:
gaz incolor, inodor, cu gust dulceag, mai greu dect aerul, p.f. = 88.50C.
solubil 1:1.3 n ap,
solubil n alcool, eter, ulei.
stabil n aer, la temperatura obinuit.
nu arde,
ntreine arderea, este explozibil, la peste 7000C:

2N2O = 2N2 + O2
se conserv n stare lichid n cilindri de oel, ferit de cldur, la 50
de atmosfere.
foarte pur, lipsit de dioxid de carbon, acizi, amoniac i ali oxizi de
azot.
splri repetate cu soluii de carbonat de potasiu i sulfat

Anestezice generale administrate inhalator


Reprezentani Protoxidul de azot

Aciune i indicaii:

anestezic general cu poten redus,


efectul se instaleaz la concentraii cuprinse ntre 35 i 80%.

concentraiile mici de protoxid de azot au aciune analgezic


20-30% analgezia comparabil morfina
evitarea hipoxiei:
oxigen n proporie de 30%,

anestezia realizat nu este suficient se asociaz altor anestezice mai


active.

Avantaje:
inducia i revenirea din anestezie se realizeaz rapid,
efectul deprimant respirator este redus i nu irit mucoasa traheo-bronic.

La oprirea inhalrii de protoxid de azot - pentru prevenirea scderii presiunii pariale


alveolare :

se administrez aer mbogit n oxigen

Anestezice generale administrate inhalator

Protoxidul de azot

Reacii adverse:

grea (10-15%) din cazuri, vom.


determin inhibarea toxic a mduvei
hematoformatoare (pentru personalul care
manipuleaz).
ceilali oxizi de azot (impurificatori)
methemoglobinemie cu cianoz rapid i
progresiv
Specialiti: PROTOXID DE AZOT, cilindri metalici ce
conin 98% protoxid de azot i 2% oxigen.

Anestezice generale administrate inhalator


Reprezentani Halotanul
Br
Br

F3C CH2Cl - HBr2

F3C

CH

2-Bromo-2-cloro-1,1,1-trifluor-etan

Cl

substan de referin.

Proprieti fizico-chimice:
lichid incolor, volatil, neinflamabil, neexplozibil, cu miros
asemntor cloroformului, cu gust dulceag,

p.f. = 49-510C.
puin solubil n ap,
solubil n alcool absolut, eter, cloroform i ulei.

Anestezice generale administrate


inhalator
Reprezentani Halotanul
Aciune:
anestezic inhalator de
intensitate medie.
concentraii de 2% induc somn
anestezic,
~10, practic fr efecte nedorite.

analgezia pe care o produce


este redus,
relaxarea musculaturii striate
este incomplet,

Indicaii:
anesteze general la
astmatici,
n chirurgia cardiac,

toracic,
obstetrical i
neurochirurgie.

Anestezice generale administrate inhalator


Reprezentani Halotanul
Indice terapeutic mic:

doza s fie bine calculat.


Avantaje:
nu are aciune iritant local,
favorizeaz intubaia prin relaxarea faringelui i
laringelui.

Anestezice generale administrate inhalator


Reprezentani Halotanul
Reacii adverse:

vrsturi,
cefalee, frison,
hipotensiune (pericol ce crete cu creterea dozei), aritmii,
deprimare respiratorie, ceea ce impune ventilaie
(oxigenoterapie),
hipertermia malign.

Metabolizare:
derivai de tip: bromur, clorur, ai acidului trifluoro-acetic.
F2C = CClBr - reacioneaz cu gruprile tiolice din glutation.
necroza hepatic i decese
insuficien hepatic.

Anestezice generale administrate inhalator


Reprezentani Halotanul
Contraindicaii:
afeciuni hepatice,
febr nregistrat la o alt intervenie cu halotan,
n timpul travaliului:
inhib motilitatea uterin,
favorizeaz metroragia post-partum.
Asocieri favorabile:
Opioide,
Protoxid de azot.
Specialiti:
HALOTHANE, NARCOTAN, flacon a 250 ml, cu lichid pentru
administrare inhalatorie.

Eteri halogenai
ENFLURAN

IZOFLURAN

SEVOFLURAN

F
F2CH

CH

Cl

F2CH

CH

C F3

FCH2

Cl

CF3

Proprieti fizico-chimice:
lichide volatile, stabile la aer,
nu sunt inflamabile i nu explodeaz,

Izofluranul are un miros neptor neplcut,


nu atac metalele,
dizolv cauciucul

degradare

CH

incompatibilitate

C F3

Eteri halogenai
Aciune i indicaii:
Enfluranul i izofluranul
relaxarea musculaturii striate bun dar nu
suficient,
analgezia este slab
asociere cu analgezice opioide i cu curarizante
favorabil

Sevofluranul avantaj mai puin iritant asupra


mucoasei respiratorii.

Eteri halogenai
Reacii adverse dependent de doza:
deprimare respiratorie (ceea ce necesit ventilaie),
deprimarea funciilor cardiace,
hipotensiune ortostatic, aritmii,
grea i vom dup trezire.
excitaie motorie i convulsii - enfluran
Specialiti: lichide pentru inhalaie
enfluranul - ETHRANE flacon a 250 ml,
isofluranul n FORANE (ISOFLURANE) flacon a 100 ml,
sevofluranul n SEVORANE flacon a 250 ml.

Anestezice generale administrate


intravenos (AG-iv)
DERIVAI BARBITURICI i TIOBARBITURICI
COOC2H5
H7C3

CH

Br + H5C2

H5C2ONa
- HBr

HC
COOC2H5

CH3

(2)

(3)

H2N
H5C2
H7C3

CH
CH3

COOC2H5
C
COOC2H5

aciune de scurt durat,


metabolizare rapid.

H2N
- 2 H5C2OH

H
N

H5C2

N
S

CH
CH3

(4)

H7C3

lipofilie crescut,

(5)

N
H

O
(1)

H5C2

+ H5C2ONa
- H5C2OH

H7C3

S-Na+

CH
CH3

N
H

O
(1')

(AG-iv) Tiopental

Proprieti fizico-chimice:

substan cristalin incolor,


insolubil n ap, solubil n alcool, eter, cloroform,
se solubilizeaz n soluii alcaline:
sarea de sodiu este solubil n ap, pH-ul = 10.5.
P.t. = 128-1300C.
Soluia injectabil de tiopental sodic se prepar n
momentul utilizrii!

(AG-iv) Tiopental sodic


Aciune i indicaii:
Contraindicaii:
anestezic general, durat f.s.,
alergie la derivai barbiturici,
Induce somnul n 10-30 ,
astm,
revenire - 20-30,
fr fenomene de excitaie.
boli cardiovasculare grave,
efecte analgezice - absente,
insuficien renal i/sau
relaxarea musculaturii - redus.
hepatic

Indicat:
anestezia de scurt durat,
inducere anestezie

Specialiti:
PENTHOTAL (NESDONAL,
THIOPENTAL SODIUM)

Reacii adverse:
flacon pentru administrare
injectabil a 500 mg sau 1 g
deprimare respiratorie (doze ),
pulbere liofilizat (doza este de
aritmii,
150-200 mg).
tuse, strnut, spasm glotic,
Soluia se prepar extempore
bronhospasm.
2.5% n ap distilat, ser fiziologic
sau ser glucozat

(AG-iv) - Derivai cu structuri variate


Cl
O
+

S(+) ketamina: hipnotic i analgezice,


R(-) ketamina
R.A.
S(+)-ketaminei >> 3-4XR(-)-ketamina.

NH2CH3Cl

Ketamina
(RS) Clorhidrat de 2-(o-cloro-fenil)-2-metilamino-ciclohexanona
N

OH

H5C2OOC

N
H

(H3C)2HC

CH(CH3)2

CH3

Etomidat
R (+)-1-(-Metilbenzil)-imidazol-5-carboxilat de etil

Propofol
2,6-Diizopropil-fenol

(AG-iv) - Derivai cu structuri variate


Proprieti fizico-chimice
Clorhidratul de ketamin
pulbere cristalin, alb, solubil n ap,
P.t. cu descompunere la 262-263 0C.

Etomidat
pulbere cristalin alb,
foarte puin solubil n ap, solubil n alcool i
diclormetan,
p.t. 680C, se conserv ferit de lumin
se condiioneaz sub form de emulsie.

Propofol
substan lichid, uor glbuie cu p.f. 1360C,
insolubil n ap, miscibil cu hexanul i metanolul.
administrare i.v. sub form de emulsie

(AG-iv) - Derivai cu structuri variate


Ketamina antagonist competitiv al acidului glutamic (NMDA).
30 pierderea contienei, cu somn superficial i analgezie
intens.
are proprieti analgezice,
avantaj: nu produce deprimare respiratorie sau circulatorie.

Etomidat
foarte rapid somn anestezic superficial cu o durat de
aproximativ 5-10 minute.
Nu are proprieti analgezice.
Propofol
induce anestezia n 30, iar revenirea se face mai rapid dect n
cazul tiopentalului.

(AG-iv) - Derivai cu structuri variate


Indicaii
Ketamina
anestezic unic n intervenii de scurt durat
care nu necesit relaxarea musculaturii,
pentru inducerea anesteziei
suplimentarea efectului anestezic n cazul compuilor cu efect
sczut (cum este protoxidul de azot).
proceduri dureroase,
intervenii ginecologice, ORL, proceduri ortopedice.

preferat n cazul pacienilor care sufer de astm bronic i n


cazul copiilor.

Propofol
inducerea anesteziei i meninerea ei,
pentru sedare n cursul unor proceduri de diagnostic sau n
anestezia local.

(AG-iv) - Derivai cu structuri variate


Indicaii
Etomidat
inducerea anesteziei,
asociat cu anestezice de
inhalaie.
asociere cu analgezice
i curarizante.
metabolizarea este
sterospecific.

N
COOC2H5
C

COOH

R
hidrolaz

CH3

C6H5

CH3

- CO2

CH3

C6H5

C6H5

S P450
N
COOC2H5
N

N
HO

CH3

C6H5

+O=C
COOC2H5
N
H

CH3

C6H5
Metabolit toxic

(AG-iv) - Derivai cu structuri variate


Reacii adverse
Ketamina
tahicardie, HTA (catecolamine),

presiunea intracraniane

Propofol
hipotensiune arterial,

grea, vom,

apnee trectoare,

creteri ale secreiilor salivare i


traheobronice,

deprimare respiratorie,
tremor, micri involuntare,

crete tonusul uterin i intensitatea contraciilor.

flebite la locul administrrii.

tulburri psihice cu delir, halucinaii, confuzie.

persoane vrstnice dozele 1/2.

Etomidat
grea, vom,
deprimarea secreiei de corticosteroizi,
urticarie,
fenomene excitatorii, mioclonice involuntare
(diazepam sau analgezice opioide).

(AG-iv) - Derivai cu structuri variate


Specialiti
Ketamina
fiole
50 mg/ml de 5 sau
10 ml
Sinonime:
Calypsol, Ketamine
panpharma.

Etomidat
emulsie injectabil
2 mg/ml, fiole a 10 ml.

Propofol
emulsie injectabil
10 mg/ml, fiole de 10, 20 i
100 ml.

Sinonime:
Recofol, Propofol Lipuro.

Antipsihotice - DROPERIDOLUL
O
F

(CH2)3

NH

Droperidol + Fentanil = Neuroleptanalgezie


fiole a 2.5 mg/ml
dozarea n funcie de:
vrsta pacientului,
funcia renal i hepatic.

produce:
calm, indiferen la ceea ce se ntmpl n jur, rspunznd
nc la comenzi.
Utilizare:
proceduri de diagnostic i tratament din mica chirurgie,
endoscopie,
schimbul pansamentelor.

Droperidol + Fentanil + Tiopental = Narco-neuroleptanalgezie


Droperidol + Fentanil + Protoxid de azot + Curarizant = Neuroleptanestezie

SUBSTANELE PSIHOTROPE
Sunt acele substane care acioneaz asupra funciilor i
comportamentului psihic.
Clasificare:
Substane psiholeptice
HIPNOTICE
ANXIOLITICE
ANTIPSIHOTICE
Substane psihoanaleptice
ANTIDEPRESIVE
PSIHOSTIMULENTE
Substane psihodisleptice

HIPNOTICE I SEDATIVE
Insomnia

Se caracterizeaz prin:
imposibilitatea de a adormi
treziri repetate,
trezire timpurie cu imposibilitatea de a adormi.

Numrul celor care acuz stri de insomnie


10% - 45%
Apare mai des la vrstnici i la femei

Cauze:
stresul,
consumul exagerat de cafea sau alcool nainte de culcare,
diverse afeciuni caracterizate prin dureri puternice,
reacie advers la medicamente.

Terapia insomniilor
Regim non-medicamentos
ndeprtarea factorilor cauzatori,
regim igeno-dietetic sntos.

Administrare de medicamente
Sedativ hipnotice
Antidepresive cu efect sedativ
Antihistaminice H1 cu efect sedativ

HIPNOTICE I SEDATIVE
Efectul sedativ

deprimare psihomotorie,
linitire,
micorarea performanelor psihice,
instalarea somnului.

Efectul hipnotic
instalarea somnului

HIPNOTICE I SEDATIVE
Clasificare
n funcie de structura lor:

ureide ciclice (derivai barbiturici)


ureide aciclice: bromizoval
derivai heterociclici

derivai de piperidindiona
derivai de fenotiazin
derivai benzodiazepinici
derivai cu structuri variate
aldehide
sruri anorganice

HIPNOTICE I SEDATIVE
UREIDE CICLICE
O
COOR
H2C

+
COOR

H2N
CO

H
N
1

5
- 2 ROH

2
4

H2N
O

pKa = 4

N
H

Derivaii 5,5 disubstituii: pKa-ul = 7.2 i 8


Derivaii la care i hidrogenul din poziia 1
este substituit pKa-ul = 8-8.3.

R1
N

R5

R5'
O

N
H

UREIDE CICLICE
Reprezentani
O

R1
N

R5

R5'
O

N
H

DCI (Sinonime)

R1

R5

R5

Barbital (Veronal), (Barbitalum Natricum


FR X)

C2H5

C2H5

C2H5

C6H5

CH3

C2H5

C6H5

Fenobarbital (Luminal)
(Phenobarbitalum, Phenobarbitalum
Natricum FR X)
Mefobarbital (Mebaral)

UREIDE CICLICE
Reprezentani

R1

R5

R5'

N
H

DCI (Sinonime)

R1

R5

Amobarbital (Amital, Barbamil)


(Amobarbitalum Natricum FRX)

C2H5

R5

X
O

H3C CH (CH2)2
CH3

Butabarbital (Butisol)

C2H5

H3C CH2

CH

CH3
Ciclobarbital (Cyclobarbitalum
Calcicum FR X)

C2H5

UREIDE CICLICE
Reprezentani

R1

R5

R5'

N
H

DCI (Sinonime)

R1

R5

Pentobarbital

C2H5

R5
H3C

(CH2)2

CH

CH3

Secobarbital

H2C=CH-CH2

H3C

(CH2)2

CH

CH3

Metohexital

CH3

H2C=CH-CH2

H2C5

CH

CH3

Tiopental

C2H5

S
H3C

(CH2)2

CH
CH3

UREIDE CICLICE
Clasificare dup durata
efectului hipnotic
Cu durat scurt de aciune (3-6h)

Ciclobarbital, Secobarbital
Cu durat medie de aciune (6-8h)

Amobarbital, Butabarbital
Cu durat lung de aciune 12h

Fenobarbital

UREIDE CICLICE
Metode de obinere
H

O
OC2H5
R5

R5'

OC2H5
O (1)

H5C2ONa
- 2H5C2OH

(2) H

H
N

N
R5

ONa

R5'

N
H

O
(3)

+ HCl

R5

- NaCl

R5'

O
N
H

O
(4)

UREIDE CICLICE
Obinerea esterului malonic
disubstituit
Cl
CH2

CN
KCN

COOH

CH2

(5)

CH2

H5C2OH/H3O+

R5

CH

NaOC2H5

CH2

COOC2H5

(3)

COOC2H5
R5Br

COOC2H5

COOH

(2)

COOC2H5

COOC2H5

H3O+

COOH

(1)

CH Na

COOH

(4)

COOC2H5

COOC2H5
NaOC2H5

Na C

R5

R5'Br

R5'

R5

COOC2H5

COOC2H5

COOC2H5

(6)

(7)

(8)

UREIDE CICLICE
Obinerea esterului malonic
disubstituit
CN

CN
+O

CH2

C(OC2H5)2
- C2H5OH

CH COOC2H5

C6H5

C6H5

(1a)

(2a)

1. H2O
2. H5C2OH

Na C

C6H5

CH C6H5
COOC2H5
(3a)

COOC2H5
NaOC2H5

COOC2H5

COOC2H5
C2H5Br

H5C2

C6H5

COOC2H5

COOC2H5

(4a)

(5a)

Obinerea ciclobarbitalului
O

H
N
O

H5C2
O

N
H

H
N

+ 2H2

H5C2
O

N
H

UREIDE CICLICE
Proprieti fizico-chimice
sunt substane solide cristaline albe sau slab
glbui
insolubile n ap, solubile n alcool
prezint caracter acid

monoacizi slabi, pKa-ul = 7.2 i 8.4

la pH-ul fiziologic se gsesc sub form


neionizat ceea ce favorizeaz absorbia de
la nivel gastric.

UREIDE CICLICE
Proprieti fizico-chimice
O

R1

N
R5

N
X

R5'
O

N
H

R1

NaOH

R5

X - Na+

R5'

N
O

UREIDE CICLICE
Tautomerie lactam-lactimic
O

H
N

R5

N
X

R5'
O

N
H

R5

XH

R5'
O

N
H

R5
O
R5

O
R5
R5'
HO

HO

H
N

R5'

N
X

R5

R5'

N
O

N
H

N
H

+ HO

- H2O

N
X

R5'

H
N

O
-

R5

X-

R5'

N
H

O
N

R5

R5'
O

N
H

N
H
H
N

R5

R5'
-

N
O

UREIDE CICLICE - Aciune


Sunt deprimante neselective ale SNC
sedativ-hipnotic - sunt hipnocoercitive
anticonvulsivant

Sunt inductoari enzimatici


determin reducerea hiperbilirubinemiei
modific metabolism
Efect analgezic slab,

pragului reaciei la durere.

UREIDE CICLICE - Indicaii


Tratamentul de scurt durat al insomniilor:
Ciclobarbital, secobarbital probleme de adormire
Amobarbital, pentobarbital treziri repetate
Fenobarbital somnoterapie

Tratamentul nu va depi 2 sptmni


Sedativ, n doze mici, administrat de 3 ori pe zi

UREIDE CICLICE - Indicaii


Tratamentul convulsiilor (fenobarbitalul):
convulsii tonico-clonice sau convulsii focale
convulsii de alt natur

n status epilepticus, eclampsie, meningite, reacii toxice la


stricnin - parenteral
Mefobarbitalul i metarbitalul alternativ la fenobarbital.

UREIDE CICLICE - Indicaii


Premedicaie preoperatorie
reduce anxietatea
faciliteaz inducerea anesteziei:

Asociat cu analgezice
n dureri de etiologii diverse

UREIDE CICLICE
Reaciile adverse
grave sau mai des ntlnite:

dermatita exfoliativ i sindromul Stevens-Johnsons

deprimare respiratorie, apnee, spasm laringian,


bronhospasm
hipertensiune (i.v. rapide)
osteopenie (administrare prelungit)

dependen

UREIDE CICLICE
Precauii
alptare
vrstnici i copii
afectare renal sau hepatic - se impune reducerea dozelor

UREIDE CICLICE
Interaciuni medicamentoase
Anestezice generale inhalatorii
Chinidina, contraceptivele orale, ciclosporina, doxiciclina, digitalicele,
griseofulvina, glucocorticoizii, metronidazolul, mineralocorticoizii,
Alcoolul, antipsihoticele fenotiazinice, tioxantenice, unele antidepresive
(maprotilen)
Anticoagulante (derivai de cumarin i indan)
Viaminele D
Inhibitorii anhidrazei carbonice

Carbamazepina, Fenitoina
Derivaii xantinici (aminofilina, teofilina, cafeine)

UREIDE CICLICE
Forme farmaceutice
DCI

Forme farmaceutice

Indicaii

Doze

Amobarbital
Amital comprimate a Hipnotic
Instalare efect 60 200 mg
minute
Amobarbital comprimate Sedativ
Durat efect 6-8 h
a 100 mg

Oral: 65-200
culcare

Fenobarbital
Gardenal comprimate a Hipnotic
Instalare efect 60 10 mg i 100 mg;
minute
fiole 10% a 2 ml n Sedativ
Durat efect 8-12 h
propilenglicol.

Oral: 100-320 mg la
culcare

Hiperbilirubinemie
Ciclobarbital
Ciclobarbital
Hipnotic
Instalare efect 10-15 comprimate a 200 mg
minute
sare de calciu
Sedativ
Durat efect 3-6 h

mg

la

Oral: 50-300 mg divizat


n mai multe prize/zi

Oral: 30-120 mg n 2-3


prize.

Oral: 30-60 mg de 3
ori/zi.
200-400 mg cu
nainte de culcare.
50-200 mg divizat
n 2-3 prize.

30

UREIDE CICLICE
Specialiti - asocieri

EXTRAVERAL comprimate: fenobarbital 20 mg i extract valeriana


80 mg;
FASCONAL P comprimate: acid acetilsalicilic 200 mg, paracetamol
200 mg, cafein 25 mg, codein 10 mg, fenobarbital 25 mg.
DISTONOCALM comprimate: extract de belladona 0.25 mg, extract
din cornul secarei 0.30 mg, propranolol 15 mg, amital 25 mg.
FR X oficializeaz monografia Compressi Phenobarbitali a 15 mg i
100 mg.

Relaii structur chimic


aciune
(R5 i R5)
Poziia 5 disubstituit
Grupri favorabile:
Alchil

Ramificate:

CH

R5

Liniare: - CH2 CH3


H3C

R1

2
4

CH3
H2C5

Nesaturate: H2C=CH-CH2,

Fenil

R5'
(CH2)2

CH
CH3

N
H

Relaii structur chimic


aciune
N-metilarea poziiei 1 sau 3
R1

O
6

R5

2
4

R5'

Substituirea ambilor atomi de azot

N
H

Relaii structur chimic


aciune
nlocuirea izosteric a atomului de
oxigen din poziia 2 cu sulf (X=S).
R1

O
6

R5

2
4

R5'
O

Compuii N-metilai, (X=S) Tiopental.

N
3

N
H

BROMISOVAL
(BROMISOVALUM FRX)
H3C
H3C

CH CH CO
Br

NH

CO

NH2
2-Bromo-3-metil-butanoil-uree

Proprieti fizico-chimice
pulbere cristalin alb, fr miros, cu gust amar
p.t. 145-1530C
solubil n alcool, cloroform i eter, greu solubil n ap.
Se pstreaz la SEPARANDA.

BROMISOVAL
Aciune:
sedativ (instalare: 20-40; durat: 3-5h)
hipnotic i anticonvulsivant redus

Indicaii:
tulburri nevrotice,
stri de hiperexcitabilitate,
insomnii

BROMISOVAL
Reacii adverse:
Ocazional: grea, cefalee, ameeli
Utilizarea ndelungat: fenomene de bromism (depresie,
iritabilitate, erupii cutanate).
Poate determina instalarea dependenei
Contraindicaii:
intoleran la bromuri,
insuficien respiratorie,
insuficien cardiac, renal, hepatic,
sarcin
Pruden: oferi, persoanele astmatice.

BROMISOVAL
Specialiti: BROMOVAL comprimate a 300 mg.

Posologie:
aduli
ca sedativ, cte un comprimat de 2-3 ori pe zi,

ca hipnotic doza este de 600-900 mg cu 30 de minute


nainte de culcare.
copii n funcie de vrst:

1-15 ani - 150-300 mg de 1-3 ori pe zi;


3 luni-1 an - 75 mg de 1-3 ori pe zi.

DION
GLUTETIMID
(GLUTETHIMIDUM FRX)
O

H
N

O
C2H5

3-Etil, 3-fenil-piperidin-2,6-diona

Proprieti fizice:
pulbere cristalin alb, practic insolubil n ap,
solubil n cloroform, uor solubil n alcool,
p.t. 85-880C.
Se pstreaz la SEPARANDA.

GLUTETIMID
Aciune
sedativ-hipnotice (se instaleaz n 15-30 i dureaz ~ 6h)
inductor enzimatic - precauii - la asociere cu alte substane
medicamentose (se va evita asocierea cu codein favorizeaz metabolizarea la morfin - instalarea
dependenei)
Specialiti: GLUTETIMID comprimate a 250 mg
Posologie:
ca sedativ 1 comprimat pe zi,
ca hipnotic 1-2 comprimate cu 15-30 de minute nainte
de culcare.

GLUTETIMID
Izomerul R(+) > izomerul S(-)

H
N

O
C2H5

H
N

O OH
CH CH3

HO
Metabolit activ

Metabolit inactiv

n terapie se folosete ns racemicul

DERIVAI DE FENOTIAZIN
Hidrogenomaleat prometazina
CH3
CH2
N

CH NH(CH3)2
H C

COOH

H C

COO-

Specialiti: ROMERGAN sirop 0.124%


Posologie: n funcie de vrsta copilului se administreaz -1
linguri, seara la culcare.

DERIVAI BENZODIAZEPINICI
Clasificare structural
7-Nitroderivai i 7-Cloroderivai

NITRAZEPAM

CINOLAZEPAM

(CH2)3

CN
O

N
OH

O 2N

Cl

N
F

1,3-Dihidro-7-nitro-5-fenil-2H
1,4-benzodiazepin-2-ona

7-Cloro-1-[3-ciano-propril]-3-hidroxi5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H1,4-benzodiazepin-2-ona

DERIVAI BENZODIAZEPINICI
Clasificare structural
Derizai de imidazol
MIDAZOLAM
N

H3C
N
Cl

N
F

8-Cloro-6-(o-fluorfenil)-1-metil-4Himidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepina

DERIVAI BENZODIAZEPINICI
Indicaii terapeutice
Insomnie tranzitorie
Insomnie pe perioade scurte
Insomnie cronic
Preanestezie

DERIVAI BENZODIAZEPINICI
Specialiti
DCI

Denumire produs, forma


farmaceutic

Posologie

Nitrazepam

Nitrazepam comprimate a 2.5, 5, 10 2.5-10 mg la


mg
culcare

Cinolazepa
m

Gerodorm comprimate a 40 mg

Midazolam

Dormicum comprimate a 7.5 mg;

40

mg
culcare

la

7.5-15 mg la
culcare
Soluie injectabil a 1mg/ml 5ml i - preanestezie
5mg/ml 1ml

DERIVAI BENZODIAZEPINICI
Precauii la utilizare
se administreaz oral,
se prescriu cele mai mici doze eficiente,
durat de maxim 4 sptmni
O administrare ndelungat poate conduce la:
apariia dependenei
Atenie n cazul:
pacienilor vrstnici din doza adultului),
conductorilor auto,
pacienilor cu insuficien respiratorie,
pacieni cu farmacodependen n antecedente.

DERIVAI BENZODIAZEPINICI
Contraindicaii

gravide,
miastenie,
persoane care prezint apnee n timpul somnului.
Nu se asociaz cu alcool, alte psihotrope, macrolide.

DERIVAI HETEROCICLICI CU
STRUCTURI VARIATE (hipnotice
selective)
ZOPICLON
Derivat pirazino-pirolidinic

N
N
N

ZOLPIDEM
Derivat imidazo-piridinic

ZALEPLON
Derivat pirazolo-pirimidinic

N
N

N
N

ZOPICLON
4

O
5
6

N
1

Cl

O C

N1

N CH3

() Esterul acidului 4-metil-piperazinil-1-carboxilic cu 6-(5-cloro-piridin-2il)-6,7-dihidro-7-hidroxi-5H-pirolo[3,4-b]-pirazin-5-ona

ZOPICLON
Proprieti fizice:
pulbere cristalin alb,
greu solubil n ap i alcool, solubil n tampon
fosfat.
Indicaii:
Insomnii (la instalarea i meninerea somnului)

ZOPICLON
Reacii adverse:
uscciunea gurii, arsuri la nivel digestiv, indigestii, creterea
sau pierderea apetitului,
hipersalivaie, stri de vom, limb ncrcat, gust amar,
halen
tulburri de vedere, dificulti de vorbire,
scderea tonusului muscular,
somnolen, ameeal, instabilitate, confuzii, halucinaii
(vizuale, auditive), stri de nervozitate, iritabilitate, gnduri
sinucigae, tulburri de memorie
tulburri de ritm cardiac, transpiraii abundente,
produce fenomene amnezice, se impune un regim de 7-8
ore de somn, nainte de a ncepe activitatea.

ZOPICLON
Contraindicaii:
persoane care consum buturi alcoolice,
antecedente n utilizarea abuziv a medicamentelor
persoane cu probleme respiratorii (emfizem, astm,
bronite),
stri depresive,
miastenia gravis,
apnee n timpul somnului
probleme hepatice sau/i renale
! Aceste contraindicaii sunt valabile i n cazul celorlali
reprezentani (Zaleplon, Zolpidem).

ZOPICLON
Specialiti: comprimate filmate a 7.5 mg - IMOVANE
Sinonime: ZOPICLON, ZOPIMERCK.
Posologie:
un comprimat seara la culcare.
vrstnici: de comprimat
utilizarea de scurt durat 1-2 zile,
la nevoie 1-2 sptmni.

S-ZOPICLON
Specialiti:

O
N

LUNESTA comprimate a 1, 2 i 3 mg.

Posologie:

Cl

N
N

2 mg seara la culcare (3 mg).

persoanelor vrstnice: 1 mg (2 mg).

! Atenie Nu este recomandat administrarea dup o mas


bogat n lipide crete timpul necesar instalrii efectului.

N CH3

ZOLPIDEM
N
H3C

CH3

N
CH2

CON(CH3)2

N,N,-Dimetil-2-[6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]acetamida

Proprieti fizice:
pulbere cristalin alb,
p.t. 193-1970C,
sub form de tartrat este solubil n ap 23 mg/ml la 200C, soluia
apoas fiind stabil ntr-un interval de pH de 1.5-7.4

ZOLPIDEM
Aciune:
sedativ-hipnotic,

Indicaii: insomnii ocazionale sau cronice.


Reacii adverse:
somnolen, stri de ameeal, confuzie,
dureri de cap,
grea, vom

ZOLPIDEM
Specialiti:
comprimate a 10 mg - STILNOX, comprimate a 5 i 10 mg - SANVAL.
spray - ZOLPIMIST

Sinonime: HYPNOGEN, ZOLPIDEM.

Posologie: 10 mg seara la culcare (vrstnici 1/2)

ZALEPLON
Proprieti fizice:
pulbere cristalin alb,
insolubil n ap, puin solubil n alcool
C2H5
N
C
O
N

N
CN

CH3

N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)fenil]- N-etil-acetamida

ZALEPLON
Indicaii:
stri de insomnie cu probleme de adormire
timp de aciune de scurt durat, T fiind de o or.

Reacii adverse:
dureri de cap,
astenie, somnolen, ameeal, amnezie anterograd
(riscul crete cu creterea dozei),
halucinaii, comar, psihoz, euforie la doze mari.
o utilizare prelungit - dependen fizic i psihic.

ZALEPLON
Specialiti: comprimate a 5 i 10 mg - SONATA .
Posologie:
10 mg la culcare
n cazul vrstnicilor doza este de 5 mg
durata tratamentului nu va depii 2 sptmni.

BIOSINTEZA MELATONINEI
COOH

COOH
H2C

CH

H2C

NH2

CH

NH2

HO
Triptofan hidroxilaza

Decarboxilaza pentru aminoacizi


cu nucleu aromatic

N
H

N
H

L-5-Hidroxitriptofan

Triptofan
H2C
HO

CH2

NH2

N-acetil transferaza
(5-HT-acetilaza)

H2C

CH2

NH

CO

HO

N
H

N
H

5-Hidroxitriptamina (Serotonina, 5-HT)

N-Acetil-serotonina
Hidroxi-indol
O-metiltransferaza

H2C
H3CO
N
H
Melatonina

CH2

NH

CO

CH3

CH3

SEROTONINA I DERIVAI
H2N

(CH2)2
OH
N
H
Serotonina (5-HT)

H3C

CO HN

(CH2)2
OCH3
N
H

H5C2 CO

NH

(CH2)2

H
O

Melatonina

CIRCADIN comprimate eliberare prelungit a 2 mg

Ramelteon

AGONITI AI MELATONINEI
RAMELTEON
H5C2 CO

NH

(CH2)2

H
O

(S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propanamida

RAMELTEON
Aciune:
Agonist-selectiv pe receptorii melatoninei MT1 i MT2

Indicaii:
tratarea insomniei - dificultate de adormire.

! Avantaj - Nu produc dependen sau tendina spre abuz.

RAMELTEON
Reaciile adverse:
cefalee, somnolen, stare de oboseal, ameeal,
grea,
predispoziie la infecii respiratorii
paradoxal - insomnie
administrarea pe termen lung poate determina creterea
concentraiei de prolactin.

RAMELTEON
Interaciuni medicamentoase:
CYP1A2 izoenzima implicat n metabolizarea
ramelteonului
Fluvoxamina - inhib puternic activitatea CYP1A2
Fenitoin, rifampicin - inductorii enzimatici
Ketoconazol - inhib CYP2C9
Fluconazol inhib CYP3A4

RAMELTEON
Contraindicaii:
pacieni cu afeciuni hepatice grave

Specialiti: comprimate a 8 mg - ROZEREM.

Posologie:
se administreaz cte 8 mg cu 30 de minute nainte de culcare.
Se va evita administrarea imediat dup o mas bogat n grsimi,
pentru c este redus biodisponibilitatea.

DERIVAI AI
RAMELTEONULUI
Ramelteon

H5C2 CO

NH

(CH2)2

H
O

Tasimelteon

Agomelatina
(antidepresiv)

O
H5C2 CO

HN

H3C CO

NH

(CH2)2
OCH3

ANXIOLITICE
ANXIETATEA - generaliti

Anxietatea:

Forme ale anxietii:

insomnie,

anxietatea generalizat,

stare de nesiguran,

atacurile de panic,

nervozitate,

strile de fobie social,

dureri de cap, stomac,

afeciunea obsesiv-

dispnee, tahicardie,
transpiraii etc.

compulsiv,
stri de stres post-traumatic

ANXIOLITICE
Reduc:
starea de tensiune psihic,

anxietatea,
reaciile psihomotorii i vegetative,
echilibreaz reaciile emoionale (efect ataractic - stare de calm i
indiferen)

Efectul anxiolitic + sedativ = ACIUNE HIPNOTIC


Anxioliticele se utilizeaz n tratamentul:
nevrozelor,
afeciunilor psihosomatice,
asociat n psihoze.

ANXIOLITICE Clasificare
n funcie de structura chimic
S. M. cu structur BENZODIAZEPINIC
S. M. cu structur NON-BENZODIAZEPINIC

ANXIOLITICE
BENZODIAZEPINE elemente
c
structurale
N
d N
+

4 3 b
2
1 a

N
2H-1,4-diazepina
N

a 1
2
b
6
+ 3
c 4 5

N
6H-1,4-diazepina
b

+d

6H-1,2-diazepina

3H-benzo[e]1,4-diazepina
cunoscut sub denumirea de
1,4 -Benzodiazepina

N
1

2
3
4

N
2N

Na
1N

2
3
4

1
4

3H-benzo[b]1,5-diazepina
cunoscut sub denumirea de
1,5 -Benzodiazepina

4H-benzo[d]1,2-diazepina
cunoscut sub denumirea de
1,2 -Benzodiazepina

ANXIOLITICE
BENZODIAZEPINE elemente
N
N
structurale
N
1

4 3

12
N
3

3 2

2
3
4

Imidazo[2,3-a]-benzo-1,4-diazepina
cunoscut sub denumirea de
1,3-Imidazo-benzo-1,4-diazepina

N
N
1

1N

12
43

Triazolo[4,3-a]-benzo-1,4-diazepina
cunoscut sub denumirea de
1,2,4-Triazolo-benzo-1,4-diazepina

2
3
4

Imidazo[3,4-a]-benzo-1,4-diazepina

ANXIOLITICE

BENZODIAZEPINE Clasificare
structural
Derivai de 7-Cloro-benzodiazepin

DERIVAI DE DIAZEPINON
Derivai de 7-Cloro- sau 7-Bromo-benzodizepinon
Derivai de 7-Nitro-benzodizepinon
Derivai de 7-Cloro-benzodiazepinolon
Derivai de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxilici
DERIVAI DE TRIAZOLO- I IMIDAZO-1,4-BENZODIAZEPINE

BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI VARIATE

BENZODIAZEPINE
Derivai de 7-Cloro-benzodiazepin
CLORDIAZEPOXID

drajeuri a 5 mg, 10 mg
7-Cloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin4-oxid
Librium, Napoton

NHCH3
N
+

Cl
C6H5

R1
N

DERIVAI DE DIAZEPINON

Derivai de 7-Cloro- sau 7-Bromo-benzodizepinon

R2

D.C.I. i specialiti

R1

R2

DIAZEPAM (DIAZEPAMUM FRX) (Valium, Calmpose) comprimate


a 2 mg, 5 mg, 10 mg; fiole a 5 mg/ml de 2 ml; soluie rectal 5
mg/2.5 ml, 10 mg/2.5 ml

Cl

CH3

C 6H 5

BROMAZEPAM
(Calmepam, Lexotanil) comprimate de 1.5 mg, 3 mg.

Br

H
N

TETRAZEPAM
(Myolastan, Relaxan comprimate filmate divizabile a 50 mg)

Cl

-CH3

DERIVAI DE DIAZEPINON

Derivai de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxilici
CLORAZEPAT sare dipotasic (Tranxene capsule a 5

mg, 10 mg, 20 mg)


R1

N
COOK.KOH
Cl

BENZODIAZEPINE
DERIVAI DE DIAZEPINON
O N
2

R1

N
X

Derivai de 7-Nitro-benzodiazepinon
D.C.I. i specialiti

R1

NITRAZEPAM (Nitrazepamum FRX) comprimate a 2.5 mg i 5 mg

CLONAZEPAM (Rivotril comprimate a 0.5 mg, 2 mg; fiole a 1 mg/2


ml).

Cl

FLUNITRAZEPAM (Nilium, Rohypnol, Roxypnol comprimate 1mg; 2 mg)

CH3

R1

BENZODIAZEPINE
N
DERIVAI DE DIAZEPINON
Cl

O
OH
N
X

Derivai de 7-Cloro-benzodiazepinolon
D.C.I. i Specialiti

R1

OXAZEPAM comprimate a 10 mg.

LORAZEPAM (Anxiar, Lorans, Lorivan, Merlit


comprimate a 1 mg, 2 mg, 2.5 mg)

Cl

CINOLAZEPAM (Gerodorma comprimate a 40


mg)

(CH2)2CN

BENZODIAZEPINE DERIVAI DE
TRIAZOLO-1,4-BENZODIAZEPINE
HC

N
N

ALPRAZOLAM

Cl

Alprox, Frontin, Helex, Neurol, Prazolex, Xanax, Zolarem

comprimate a 0.25 mg, 0.50 mg, 1 mg;


comprimate cu eliberare prelungit a 0.5 mg, 1 mg i 2 mg, 3
mg

BENZODIAZEPINE DERIVAI DE
H3C
IMIDAZO-1,4-BENZODIAZEPINE

N
N

Cl

MIDAZOLAM
Comprimate a 7.5 mg, fiole a 1mg/ml-5ml, a 5mg/ml-1ml)
Dormicum, Fulsed

N
F

BENZODIAZEPINE
CU STRUCTURI VARIATE
Derivat de 1,4-Benzodiazepin
CH3

MEDAZEPAM

Comprimate sau capsule a 10 mg


Ansilan, Rudotel

Cl

BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI
VARIATE
Derivat de 1,5-Benzodiazepin-2,4-diona (1)
CLOBAZAM (Frisium comprimate a 10 mg i 20 mg)

Derivat de 1,2-Benzodiazepina (2)


TOFISOPAM (Grandaxin comprimate a 50 mg)
CH3

C2H5 CH
3
H3CO
N

Cl

H3CO

O
OCH3

OCH3

BENZODIAZEPINE
Derivat de Imidazo-1,4-benzodiazepin-5-ona
FLUMAZENIL

N
COOC2H5

fiole a 0.1 mg/ml de 5 i 10 ml

Anexate
F

N
O

CH3

BENZODIAZEPINE
Relaii structur aciune terapeutic
NHCH3

CLORDIAZEPOXID

N
1

funcia N-oxid

dubla legtur din poziia 1-2, 4-5

! NU sunt indispensabile pentru activitate:


- funcia N-oxid
- dubla legtur 1-2

Cl
C6H5

O-

BENZODIAZEPINE
Relaii structur aciune (RSA)
R1

R2

N
7

R7

B 3

6'

N
2'

R'

R3

R1 = H, CH3, CH2
etc.
R2 = 2H, O, S
R3 = H, OH, COOH, COOR
R7 = Cl, F, Br, NO2
R' = H, Cl, F

Modificri la nivelul ciclurilor

A
B
C
Introduceri de cicluri suplimentare pe latura 1,2

BENZODIAZEPINE (RSA)
Modificri la nivelul ciclului A
R1

nucleul A

A
R7

N
X

BENZODIAZEPINE (RSA)
Modificri la nivelul ciclului A
R1

substituentul R7 este indispensabil:

Cl, F, NO2, Br, CF3.


Aciunea se intensific cu capacitii
electronoatrgtoare a substituentului.
dac R7: NO2 - hipnotice i antiepileptice
Flunitrazepam, Nitrazepam, Clonazepam
Absena substituentului R7: efect

A
R7

N
X

BENZODIAZEPINE (RSA)
Modificri la nivelul ciclului A
substituenii donori de electroni
puin voluminoi

C2H5 CH
3
H3CO
1
2

H3CO

dispariia aciunii miorelaxante (Tofisopam)


OCH3
OCH3

substitueni suplimentari
nlocuirea nucleului benzenic cu tiofen

substituent electronodonor (Clotiazepam)

H5C2

CH3 O
N

N
Cl

BENZODIAZEPINE (RSA)
Modificri la nivelul ciclului BR

hidrogenarea dublei legturi 1-2:

N
1

hidrogenarea dublei legturi 4-5:

B4

R1 = CH3

R7

R1 - voluminos

R3

N
X

R2 = O - funcia lactam (diazepinone)


R2 = 2H:

efectului sedativ i hipnotic, cu pstrarea celui

anxiolitic (tranchilizant diurn Medazepam)


nlocuirea izosteric a O cu S nu este benefic
selectivitate de legare fa de complexul GABA-receptor BZD

BENZODIAZEPINE (RSA) R
Modificri la nivelul ciclului B N

Natura substituenilor R3:

R7

HIDROXIL

mai polari

produi care urmeaz a fi glucuronidai i apoi excretai,

mai bine tolerai de persoanele cu probleme hepatice

HIDROGEN

nepolari,

timp de njumtire mai lung,

metabolizare oxidativ, la nivel hepatic.

ALCHIL:

B4

R3

N
X

BENZODIAZEPINE (RSA) R
N
Modificri la nivelul ciclului B B
1

R7

Prezena unui substituent n poziia 3

carbon stereogenic - 2 enantiomeri


(racemici)

R3

N
X

C2H5 CH
3

H3CO
H3CO

1
2

N
CH3

1-2 sau 1-5 benzodiazepinele

anxiolitice
miorelaxant (Tofisopam, Clobazam)

OCH3
OCH3

1
5

Cl

N
O

BENZODIAZEPINE (RSA)
Modificri la nivelul ciclului C
Substitueni pe ciclul C

R1
N

R7

N
2'

6'

n poziia 2 (orto) sau orto, orto (2, 6) i sunt

electronoatrgtori: F > Cl > H,


nlocuirea izosteric a nucleului benzenic:
C

Piridinic:

Bromazepam

Hidrogenarea parial a benzenului:

ciclohexenil

Miorelaxante

Tetrazepam

BENZODIAZEPINE (RSA) N
Modificri la nivelul ciclului C

COOC2H5

N
F

N
O

CH3

dispariia ciclului C + nucleu imidazolic condensat n


poziia 1-2

ANTAGONIST
Flumazenil
antidot n intoxicaiile cu benzodiazepine.

BENZODIAZEPINE (RSA)
Introducere de nuclee suplimentare
Anelare heterocicluri pe latura 1-2 a nucleului

B:

anxiolitic

sedativ

N
H3C

N
H3C

Cl

N
Cl

N
F

ALPRAZOLM

MIDAZOLAM

BENZODIAZEPINE (RSA)
cu nuclee suplimentare
Metabolizare

N
H3C

1. hidroxilarea gruprilor metil - activi, dar


sunt rapid conjugai i eliminai
2. hidroxilarea poziiei 3

N
B
Cl

N
F

Nu este obligatorie prezena substituentului


atrgtor de electroni din poziia 7

MIDAZOLAM

Stereoselectivitatea benzodiazepinelor
O

R1

Nucleul B (diazepinic): 2 conformaii tip barc.

H
H

Afinitatea de legare fa de receptori i

R7

aciunea anxiolitic se datorete izomerului S.


Enantiomerul S stabilizeaz conformaia a

a
O

R1

enantiomerul R pe cea b.

BZD, nu prezint un centru chiral, excepie,

cele substituite n poziia 3.


BZD-3-substituite - enantioselectivitate
racemici (oxazepam, lorazepam,

R7

H
H

BENZODIAZEPINE
Obinerea DIAZEPAMULUI
NH2

HO C
+

R7

(2)

H2N

CO

O
Py
CH2

R7

(3)

(1)

H5C6

H5C6

CH3
O

H
N

O
N

ICH3/HO-

Cl

N
H5C6
(1)

Cl

H
N

N
H5C6
(1d)

BENZODIAZEPINE
Obinerea NITRAZEPAMULUI
NH2

NH2
+

H2SO4/HNO3
(2)

CO

Br

CO

Br

CH2

CO

O2N

- HBr

(2')

H5C6

NH

CH2
CO

O2N

H5C6

NH

+ NH3

O2N

(12)

CO H N
2
H5C6

Br

H5C6 (11)

H
N

CO
CH2

- HBr

CO

- H2O

O2N

N
(1n)

H5C6

BENZODIAZEPINE
Proprieti fizico-chimice
sunt substane solide cristaline, albe, alb-glbui
(clordiazepoxid, clonazepam, flunitrazepam etc.)
sau galbene (nitrazepam),

insolubile n ap, solubile n alcool, uor solubile n


eter sau aceton.

BENZODIAZEPINE
Proprieti farmacocinetice
Absorbie oral bun
Compuii 3-hidroxilai care au un caracter polar sunt
mai ncet absorbii comparativ cu cei nepolari.
Excepie: CLORAZEPATUL

n primul rnd decarboxilat n poziia 3 i apoi absorbit.


H

N
COOK
Cl

- CO2

BENZODIAZEPINE
Proprieti farmacocinetice
Se leag intens de proteinele plasmatice
ca atare ct i sub forma metaboliilor,
Proporia de legare:
70% n cazul compuilor polari (alprazolam)
99% n cazul celor cu lipofilicitate crescut (diazepam)
Distribuie bun la nivelul creierului i n organele bine
vascularizate

BENZODIAZEPINE
Schema de metabolizare
NHCH3

N
OH

H
N

Cl

Cl

N
O
Clordiazepoxid

N
H5C6

N
H5C6

H5C6

Cl

NH2

N-Desmetilclordiazepoxid

9-Hidroxidesoxidemoxepam
H3C
N
Cl

H
N

Cl

OH

Cl

H
N

Cl

H
N

NH 2 COOH
Cl

H
N

H5C6
O
H5C6
O 9-Hidroxidemoxepam
Demoxepam

H5C6
N-Desmetildiazepam

H5C6
H
N

H
N

Cl

Cl

N
H 5C6

OH
OH

4'-Hidroxidesoxidemoxepam

Cl

N
H5C6
Oxazepam

OH

4'-Hidroxidemoxepam
Glucuronoconjugai

BENZODIAZEPINE
Aciuni terapeutice
Anxiolitic
Sedativ
Hipnotic hipnoinductori

BENZODIAZEPINE
Aciuni terapeutice
Miorelaxant
Anticonvulsivant

Antiemetic

BENZODIAZEPINE
Indicaii terapeutice
Tratamentul anxietii

BENZODIAZEPINE
Indicaii terapeutice
Tratamentul alcoolismului
clordiazepoxid, clorazepat, diazepam, lorazepam.
Anestezia general, ca medicaie adjuvant:
diazepamul, lorazepamul, midazolamul
Explorrii endoscopice, radiologice, cateterism cardiac
Intervenii stomatologice
diazepamul, administrat parenteral + anestezic local

BENZODIAZEPINE
Indicaii terapeutice
Tratamentul insomniilor
Flurazepamul, Nitrazepamul, temazepamul,
triazolamul

Lorazepamul

! Insuccesul tratamentului dup 7-10 zile, necesit o alt


abordare

BENZODIAZEPINE
Indicaii terapeutice
Tratamentul adjuvant al spasmelor de la nivelul
musculaturii scheletale
Tetrazepamul, diazepamul i uneori lorazepamul

Tratamentul strilor de grea sau a vomismentelor ce


nsoesc chimioterapia antineoplazic
lorazepamul

BENZODIAZEPINE
Indicaii terapeutice
Tratamentul unor dureri de cap de natur tensional
clordiazepoxid, diazepam, lorazepam
Tratamentul tremurturilor de natur senil
alprazolam, clordiazepoxid, diazepam, lorazepam
Tratamentul adjuvant al tulburrilor psiho-somatice

BENZODIAZEPINE
Indicaii terapeutice
Tratamentul convulsiilor:
Diazepam, lorazepam administrai parenteral
Clonazepam

Tratament asociat n unele afeciuni patologice grave:

BENZODIAZEPINE
Antidot

N
COOC2H5
N

Flumazenil

N
O

CH3

antidot n intoxicaii cu benzodiazepine sau alte


deprimante ale SNC ce acioneaz pe receptorii
benzodiazepinici.

administrat exclusiv i.v.


Indicaii

BENZODIAZEPINE- Reacii adverse


slbiciune muscular,
oboseal i lips de concentrare, somnolen, stare ebrioas,
tulburri de memorie (amnezie anterograd),
reacii paradoxale (agresivitate, excitabilitate)

administrara pe termen lung (peste 3 luni),


doze crescute,
persoane cu susceptibilitate crescut (alcoolici, toxicomani)
TOLERAN I RISC DE DEPENDEN
ntreruperea tratamentului se face treptat evitare abstinen

BENZODIAZEPINE
Reacii adverse
Administrarea parenteral:
apnee,
hipotensiune, bradicardie i stop cardiac
Diazepamul:
tuse, deprimare respiratorie, dispnee, hiperventilaie,
laringospasm, dureri n gt i la nivelul pieptului.

BZD + anestezice generale, barbiturice, alcool

HIPOTENSIUNE I SLBICIUNE MUSCULAR

BENZODIAZEPINE
Precauii
persoane vrstnice,
copii mici,
pacienii slbii,
insuficien hepatic, renal,
conductorilor auto, mecanici, instructori,
persoane cu farmacodependen sau alergice,
prezint sensibiliate ncruciat,

BENZODIAZEPINE
Terapia cu BZD se realizeaz:
cu doze minime eficiente
pe perioade scurte de timp (1-10 sptmni)

BENZODIAZEPINE
Contraindicaii
insuficien respiratorie,
miastenie,
apneea din timpul somnului,
sarcin (n special n primul trimestru) i alptare

BENZODIAZEPINE
Interaciuni medicamentoase
Alcoolul, deprimante ale SNC:
Analgezicele opioide:

dozelor ambelor componente

cu 1/3

cimetidina,
contraceptivele orale ce conin estrogeni,
disulfiramul,
eritromicina,
izoniazida,
omeprazolul

Metabolismul BZD
Eliminarea

oxazepamul, lorazepamul, temazepamul sunt mai puin afectate.

BENZODIAZEPINE
Interaciuni medicamentoase
Clozapinul deprimare respiratorie
ntreruperea tratamentului cu BZD cu o sptmn
naintea administrrii clozapinului
Levodopa la asociere cu BZD i pierde din efectul
antiparkinsonian
Scopolamina - accentuarea sedrii i crete incidena
halucinaiilor,
Zidovudinul BZD cresc toxicitatea antiviralului
Inhib glucuronoconjugarea hepatic i scade eliminarea.

ANXIOLITICE NONBENZODIAZEPINICE
Reprezentani

Derivai difenil-metanici: HIDROXIZIN

Esteri carbamici: MEPROBAMAT

Derivai spiranici: BUSPIRONA

DERIVAI DIFENIL-METANICI
HIDROXIZIN
Cl

CH N

CH2

CH2

CH2

CH2

OH 2Cl

N-(p-Cloro-benzhidril)-N-(2-hidroxi-etoxi-etil)-piperazina
Proprieti fizico-chimice
caracter bazic, formeaz sruri cu acizii
diclorhidratul de hidroxizin
pulbere cristalin, alb,
cu gust amar,
solubil n ap, soluiile sunt instabile n prezena luminii
p.t 1390C

HIDROXIZIN
Indicat n:
Aciune:

anxietate, insomnii de origine anxioas,

anxiolitic, sedativ,

adjuvant n dureri cu component


anxioas,

antialergic (anti H1),

vom de cauze diverse,

anticolinergic,

urticarie, dermatite alergice cu


component psihic,

antiemetic,

distonii neurovegetative,

miorelaxant

tulburri din perioada de climacteriu,

sindrom Mniere,
alcoolism (inclusiv sindrom de
abstinen),

premedicaie n anestezia general.

HIDROXIZIN
Reacii adverse:

somnolen, ameeal,
scderea ateniei,
hipotensiune,
efecte de tip atropinic.
Contraindicaii:
sarcin, alptare,
epilepsie,
glaucom
vrstnici

Specialiti:
HIDROXIZIN comprimate a 25
mg,
ATARAX sirop a 10 mg/5ml,
flacon a 200 ml, fiole a 100mg/2
ml,

CALMOGEN capsule (asociere).


Posologie:
oral, la aduli i copii peste 8 ani:
25 mg de 1-3 ori pe zi,
copii sub 8 ani: 12.5-25 mg/zi
divizat n 1-3 prize;
n angioedem 25-50 mg la 6 ore.

ESTERI CARBAMICI
MEPROBAMAT (MEPROBAMATUM
FRX)
H3C
CH2

CO NH2

CH2

CO NH2

C
H7C3

2,2-Bis-(carbamoil-oximetil)-pentan

Proprieti fizico-chimice
pulbere cristalin sau amorf,
alb, cu gust amar,
uor solubil n aceton i alcool, solubil n cloroform,
greu solubil n ap,

se dizolv n soluii de hidroxizi alcalini,


p.t. este de 103-1070C,
se pstreaz la SEPARANDA.

MEPROBAMAT
Aciune

Indicat n:

anxiolitic,

stri de anxietate,

miorelaxant,

delirium tremens,

n doze mari i

contracturi musculare

hipnotic,
inductor enzimatic.

dureroase

MEPROBAMAT
Reaciile adverse:
somnolen,
anorexie, vom, diaree,
cefalee,
hipotensiune ortostatic,

fenomene alergice,
trombocitopenie.
toleran i dependen

toxicitate hepatic >>


BZD

Contraindicaii:

sarcin, alptare,
epilepsie,
miastenia gravis,
psihoze acute,
insufucien hepatic,
asociere cu alcool,
la copii sub 3 ani.

MEPROBAMAT
Interaciuni medicamentoase
efectul inductor enzimatic al meprobamatului
impune monitorizarea dozelor la asocierea cu:

antibiotice,
anticoagulante
contraceptive orale
Specialiti: MEPROBAMAT comprimate a 400mg
Posologie:
oral, aduli - 1-3 comprimate/zi,
copii 3-7 ani - 100-200 mg/zi,
copii 7-15 ani - 200-400 mg/zi.

DERIVAI DE ARIL-PIPERAZIN
BUSPIRONA
O
N
N

(CH2)4

N
N

8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butil]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9diona

Proprieti fizice:
pulbere cristalin alb,
sub form de clorhidrat este solubil n ap.

BUSPIRONA - Proprieti
farmacocinetice
Absoarbie rapid - oral

Sufer intens efectul primului pasaj hepatic

Picul plasmatic (nemodificat), este sczut, apare dup 40-90 de minute

n administrri repetate, doza terapeutic este atins dup 2 zile.

Se leag intens de proteinele plasmatice (95%),

T variaz n limite largi (2-11 ore).

Se metabolizeaz
prin oxidare

compui hidroxilai

1-pirimidinil-piperazina (1-PP) este activ,

Are un pic plasmatic mare,

T este dublu fa de buspirona

Se elimin renal.

N
HN

N
N

BUSPIRONA
Aciune:
anxiolitic, efectul se instaleaz lent - 2-4 sptmni

Indicaii:
anxietatea cronic,
terapia strilor de panic,

cure de dezintoxicare:
tutun,
cocain,

amfetamin,
heroin.
Nu prezint efecte anticonvulsivante sau miorelaxante.

BUSPIRONA
Reacii adverse:

cefalee,
stri de ameeal, oboseal, scderea capacitii de concentrare,
comar, stri de nelinite,
tremor, tulburri de micare,
creteri ale TA,
tulburri sexuale,
grea.

Contraindicaii:
pacieni cu afectare sever la nivel hepatic sau renal,
sarcin, alptare,
copii.

BUSPIRONA
Reacii adverse:
cefalee,

stri de ameeal, oboseal,


scderea capacitii de concentrare,
comar, stri de nelinite,
tremor, tulburri de micare,
creteri ale TA,
tulburri sexuale,
grea.

Contraindicaii:
afectare sever hepatic, renal,

sarcin, alptare,
copii.

BUSPIRONA
Interaciuni medicamentoase:
IMAO, ISRS (Fluvoxamina) - pericol crize hipertensive
Alcool - potenare efect deprimant SNC,
Alimentele cresc biodisponibilitatea buspironei - consecutiv
reducerii efectului primului pasaj hepatic,
Sucul de grapefruit (inhibitor enzimatic) determin o
cretere a concentraiei plasmatice de buspiron.

Trecerea de la terapia cu BZD la Buspiron


impune:
o reducere progresiv a dozei de benzodiazepin
pauz de cteva zile ntre cele dou tipuri de
medicamente

BUSPIRONA
Specialiti:
STRESSIGAL comprimate a 10 mg,

SPITOMIN comprimate a 5 i 10 mg,

Posologie:
oral, iniial 5 mg de 3 ori pe zi;
n funcie de rspunsul la terapie, doza poate fi crescut
cu 5 mg/zi la fiecare 2-3 zile.

doza uzual este de 20-30 mg/zi, iar cea maxim de 60


mg/zi. n cazul persoanelor vrstnice, doza nu va depi
30 mg/zi, iar tratamentul nu va fi mai lung de 4 sptmni.

Substane medicamentoase care controleaz


strile mentale perturbate.
Denumire:
Neuroleptice:
tip neurologic (sindrom parkinsonian, dischinezie
tardiv, etc.)

Tranchilizante majore:
difereniere de anxiolitice (tranchilizante minore)

Terapia cu antipsihotice:
caracter simptomatic i mai puin curativ.
n psihozele endogene:
tratament de lung durat
Scop:
remisia simptomelor
prevenirea recderilor.

mbuntirea strii de sntate a pacienilor apare


dup 6-8 sptmni.

Terapia de ntreinere se opune recderilor


20% pacieni aflai sub tratament

60-80% la cei netratai

Tratament cel puin 12 luni dup remisie.

n caz de episoade acute multiple - 5 ani.


Terapie continu, cu doze minime eficiente n:
decompensri repetate,

comportament violent sau suicidal

Dependent de:
rspunsul fa de diferii neurotransmitori,
capacitatea de a fi eficieni n:
simptomele pozitive sau/i negative:

ANTIPSIHOTICE TIPICE
ANTIPSIHOTICE ATIPICE

Afinitatea de legare pe receptorii D2 se coreleaz cu:


intensitatea activitii,
reaciile adverse (sindrom extrapiramidal...)
Reprezentaii cu aciune ANTIPSIHOTIC SCZUT
specificitate redus pe receptorii D2,
sedare (anti H1),
efecte de tip atropinic (anti M),
hipotensiune ortostatic, tahicardie reflex (alfa-1 adrenolitic)

Reprezentani cu aciune ANTIPSIHOTIC INTENS


(haloperidolul):
efecte extrapiramidale intense
blocarea neselectiv a receptorilor D2

afinitate relativ sczut fa de receptorii dopaminergici (D2)


sunt antagoniti pariali ai receptorilor D2 (modulatori ai
acestora)

afinitate crescut pentru receptorii serotoninergici (5HT2A).

1 Antipsihotice triciclice
2 Antipsihotice butirofenonice
3 Antipsihotice difenil-butil-piperidinice
4 Antipsihotice benzamidice
5 Antipsihotice cu structuri variate

Y
X

Y
X

n functie de natura heterociclului central, se pot clasifica n:


FENOTIAZINE

(ciclul central - 6 atomi, cu sulf i azot)

TIOXANTENE

(ciclul central 6 atomi, unul fiind sulf)

COMPUI TRICICLICI (ciclul central - 7 atomi)

Structura chimic - la baz sistem triciclic - dibenzo-1,4tiazinic = fenotiazinic


H
N

H
N

10

+
S

- poziia 2 este substituit (R2),

- poziia 10 substituit cu o caten lateral bazic (propil aminic)

Derivai dimetil-amino-propilici
CH2
N

CH2

CH2
R2

N(CH3)2

DCI

R2

1.Clorpromazina

Cl

(clorhidrat)
2. Metoxipromazina

(maleat)

3. Acepromazina

OCH3
CO CH3

(maleat)

4. Triflupromazina
(clorhidrat)

CF3

Derivai dimetil-amino-propilici
catena ramificat
CH3
CH2
N
S

CH

CH2
R2

N(CH3)2

DCI

R2

1.Alimemazina (tartrat)

2. Levomepromazina
(maleat)

OCH3

3. Etimemazina
(clorhidrat)

C2H5

4. Cymemazina
(clorhidrat)

CN

Derivai propil-piperidinici
CH2
N

CH2 CH2

R'

R2

DCI

R2

1.Perimetazina (catena propil


aminic ramificat)

OCH3

OH

2. Propericiazina

CN

OH

3. Pipotiazina

SO2N(CH3)2

(CH2)2OH

Derivai propil-piperidinici
CH3
N
CH2
N

CH
R2

DCI

R2

Tioridazina

SCH3

Mesoridazina

SCH3
O

Derivai propil-piperazinici

CH2

CH2 CH2

R2

DCI

R2

Proclorperazina
Trifluoperazina

Cl
CF3

CH3
CH3

Tioperazina

SO2N(CH3)2

CH3

Perfenazina
Flufenazina

Cl
CF3

(CH2)2OH
(CH2)2OH

Tietilperazina

SC2H5

(CH2)2OH

N R'

Sinteza compuilor fenotiazinici comport 3 etape:


1. Obinerea nucleului fenotiazinic
2. Obinerea lanului aminopropil
3. Fixarea catenei pe ciclul fenotiazinic

1.a. prin tionarea difenilaminei n prezena urmelor de iod,

1.b. prin ciclizarea unei sulfuri de difenil, substituite n mod favorabil

H
N
S2/I2
H H
Difenilamina

- H2S

H2N Z
- HZ
S
Sulfura de difenil

H
N
S
Fenotiazina

- Se obine n cantitate redus i un produs substituit n poziia 4.


- Compusul substituit n poziia 2 se separa prin recristalizare fracionat.
Izomer majoritar
H
N

H
N

R2
S2 /I2/t

HH
H
N
S2 /I2/t

HH

H
N
S

R2

Izomer minoritar R2

R2

Obinerea lanului aminopropilic nesubstituit (1):


CH2Cl
(1) CH

CH2Cl
+ HBr

CH2
Clorura de alil

CH2
CH2Br

CH2Cl
+ HN(CH3)2
- HBr

CH2
CH2N(CH3)2

Obinerea lanului aminopropilic substituit (2)


COOC2H5
(2) C

CH3 + HN(CH3)2

CH2
Esterul etilic al acidului
2-metil-propenoic

COOC2H5
HC
CH2

CH3

CH2OH
LiAlH4

N(CH3)2

HC

CH3

CH2

N(CH3)2

SOCl2

CH2Cl
HC
CH2

CH3
N(CH3)2

H
N

R2 NaNH
2
- NH3

Na
N

R2

CH3
Na
N

CH2
R2
+

CH2Cl
HC
CH2

- NaCl

CH3
N(CH3)2

C
H

CH2
R2

N(CH3)2

solide, cristaline, albe, se coloreaz uor n contact cu


aerul.

puin solubile n ap, solubile n alcool i solveni nepolari.


se descompun la nclzire, p.t.nu sunt nete.

se utilizeaz sub form de sruri:

substane cristaline albe, foarte sensibile la lumin,


colorndu-se repede sub aciunea acesteia, n slab roz sau
albastru.
sunt solubile n ap.

Prezint spectre UV caracteristice.

R
CH2

CH

R'
N
R''
H

CH2

R2

R
CH2

CH

R2

N
S

R"

S
R

CH2

CH2

CH

R
CH2
R2

N
H

CH2

CH

R"

R2

- Caracter bazic
- Dozare cu acid pecloric
- la pH-ul fiziologic sunt protonai

CH2
N

CH2 CH2

CH2

CH2

OH

CH2

CH2

OH 2Cl

CF3
+ 2 HCl

S
Flufenazina
CH2
N

CH2 CH2
CF3

S
Flufenazina diclorhidrat

Prezena gruprii hidroxil terminale - esteri cu acizii grai


superiori
mai lipofile
pro-medicamente
prezint o aciune prelungit (depot),
administrarea ambulator, i.m. profund:
enantaii - o dat la 1-2 sptmni,
decanoaii la 2-3 sptmni
CH2
N

CH2

CH2

CH2 CH2 O OC-C9H19


Flufenazina decanoat

CF3

Esteraze
S
CH2
N
S

CH2 CH2
CF3

Flufenazina

CH2

CH2 OH

Dependent de:
vrst
sex

calea de administrare
R

R2

/O/
HO

/O/
R
N

H
R2

R2

R2

Asupupra sistemului nervos central


Asupra sistemului nervos vegetativ
Asupra sistemului endocrin

Efect antipsihotic
Reduc halucinaiile, delirul, strile maniacale
blocare receptori dopaminergici D2 de la nivel limbic

Efect sedativ
stare de indiferen psihomotorie i emoional
Efect hipotermizant
inhibarea centrului termoreglator i al vasodilataie periferic

Efect antivomitiv
blocarea R. dopaminergici din zona chemoreceptoare a vomei

Efect extrapiramidal
prin blocarea receptorilor dopaminergici D2 din striatum

Efecte anticolinergice
uscciunea gurii,
cicloplegie,
constipaie,
miciune dificil.

Efecte 1-adrenolitice
hipotensiune
ortostatica,

congestie nazala.

Blochare receptori dopaminergici de la nivelul axei hipotalamohipofizar:


crete nivelul de prolactin:
amenoree i galacoree n cazul femeilor
impoten i galactoree n cazul brbailor

Scade concentraia de somatostatin.


Creterea concentraia de vasopresin.

n psihiatrie:
tratamentul simptomatic al episoadelor acute i cronice de schizofrenie
calmeaz i stabilizeaz:
strile emoionale, delirante, halucinatorii,
crizele de excitaie maniacal,
nevrozele obsesive, coreea,
strile de tip autistic.
n manifestrile de abstinen: curele de dezintoxicare: persoanele de pendente
la alcool sau droguri
Cei mai utilizai sunt derivaii cu caten:
propil-piperazinic i
propil-piperidinic.

n medicina intern:
n strile de anxietate i iritabilitate (cancer, zoster).
n doze reduse antivomitive:
n voma produs de substane chimice i medicamente
(opioide, glicozide cardiotonice, AG)

n rul de micare mecanism anticolinergic.


cu caten dimetil-propil-aminic

clorpromazina, levomepromazina
derivai propil-piperazinici
proclorperazina, tietilperazina, trifluoperazina,
perfenazina

n anesteziologie
n neuroleptanalgezie, asociat cu un derivat morfinic
sau/i un spasmolitic.
pentru meninerea hipotermiei controlate.

tulburri psihice:
sedare, astenie, lentoare psihica, stri confuzionale
nceperea tratamentului, n mod gradat apare tolerana;

hipotensiunea ortostatica,
tulburrile de tip atropinic,

tulburari endocrine:
inhibarea ovulatiei, amenoree, galactoree, cretere n
greutate

manifestrile extrapiramidale (30-50%) - propilpiperazinici.


distonia acut (grimase, torticolis, crize oculogire) apare n
prima sptmn de tratament,
akatisia (stare de nelinite i disconfort) apare n primele 8
sptmni de terapie,
efecte de tip Parkinson (bradikinezie, rigiditate, tremor,
mina feei apare ca o masc) apar n primele 4 sptmni
Reduse de: TRIHEXIFENIDIL, BIPERIDIL,

diskinezia tardiv (micri repetate stereotipice la nivelul

icter colestatic (clorpromazina),


alergii: reacii cutanate de tip dermatologic n primele 8
sp.
fotosensibilizare: n special la persoanele cu ten deschis,
pigmentarea retinei (retinopatie pigmentar tioridazina),
discrazia sanguin moderat (leucocitoz, leucopenie,
euzinofilie)
convulsii, prin scderea pragului de excitabilitate,
sindromul hipertermic malign (catatonie, tremor, febr
foarte crescut, puls slab pn la oc ):

Contraindicaii:
glaucom,

retenie urinar,
hipersensibilitate cunoscut la fenotiazine,
porfirie precum i n sarcin.

Precauii:
subiecii vrstnici, epileptici, cu insuficien renal sau/i
hepatic, boli cardiovasculare, diabet;

se va evitat consumul de buturi alcoolice,


stri febrile inexplicabile,
asocierea fenotiazinelor neuroleptice cu deprimante SNC:
hipnotice, analgezice morfinomimetice, anxiolitice

Aciunea
antipsihotic
Frecvena
sindromului
extrapiramidal
Sedare

Hipotensiune

derivai de propil-piperazin > derivai de


propil-piperidin > derivai dimetil-aminopropilici
derivai de propil-piperazin > derivai de
propil-piperidin > derivai dimetil-aminopropilici
derivai dimetil-amino-propilici derivai
de propil - piperidin > derivai de propilpiperazin
derivai dimetil-amino-propilici > derivai
de propil - piperidin > derivai de propilpiperazin

Catena din poziia 10


Natura chimic i poziia substituentului R2
R
CH2
9

8
7 6

10
5

CH

CH2

1 2
4 3

R2

R'
N
R''

R
CH2
9

Catena din poziia 10

8
7 6

10
5

CH

CH2

1 2
4 3

R2

R'
N
R''

3 atomi de carbon i un atom de azot (caten amino-propil)


funcia amino terminal este ntotdeauna teriar
catena poate s fie liniar sau ramificat
ramificare realizat cu un substituent voluminos (fenil) sau
atrgtor de electroni, efectul antipsihotic

R
CH2

Catena din poziia 10


Ramificarea catenei:

8
7 6

10
5

CH

CH2

1 2
4 3

R2

activitatea antipsihotica
efectul sedativ

apar doi izomeri optici, cel mai activ este cel levogir
LEVOMEPROMAZINA

R'
R''

Dup natura resturilor R i R:


9
Derivai Rdimetil-amino-propilici78 6
CH2

CH

CH2

CH2

CH2

CH2

10
5

CH

CH2

1 2
4 3

R2

R'
R''

CH3
CH3

sau
Derivai propil-piperidinici
CH2

CH2

R: CH3

CH2
N

R: CH3, CH2-CH2-OH

CH2

CH2

CH2

R
CH2

Substituentul R2:
9

Indispensabil,

8
7 6

10
5

CH

CH2

1 2
4 3

R2

influeneaz intensitatea aciunii antipsihotice,


preferabil electronoatragtor, cu e- neparticipani:

Cl, CF3, SO2N(CH3)2, COCH3

eficiena crete n ordinea: SO2NR2 > CF3 > COCH3 > Cl

R2 electronodonor (OCH3, SC2H5):


efectul antipsihotic
efect antiemetic bun (Tietilperazina, Levomepromazina)

R'
R''

Substituentul R2
Favorabil prezena n poziia 2,
R2 n poziia 3:

N
H
N
S

Efect << comparativ cu poziia 2


Efectul > comparativ cu nucleului fenotiazinic nesubstituit,

R2 n poziiile 1 sau 4 sunt defavorabile

...
..

Cl

N
S

Forma spaial - pliat

145 C

Atomul de S - n poziie analog cu HO din


poziia 3 a dopaminei loc de legare cu
receptorul

N
H

...
..

Cl

H
H

HO
HO

Dopamina

R2

DCI
Clorpromazina

Sinonime

Specialiti

Plegomazin Fiole a 5 mg/ml

Levomepromazina

Nozinan

Tioridazina

Melleril

Proclorperazina

Emetiral,
Tementil

Comprimate a 25
mg;
Fiole a 25 mg/ml
Drajeuri a 5 i 50
mg
Drajeuri a 5 mg,
Soluie uz intern
4%,
Supozitoare a 5 mg

Posologie
mg/zi
i.m. 75
150-600
p.o. 25
100 -300
i.m., i.v.
p.o. 20 - 40
-100 200
p.o. 15 30
50 - 250

sunt analogi structurali ai fenotiazinelor


azotul heterociclic este nlocuit cu un atom de carbon
se leag de catena bazic printr-o dubl legtur
existena dublei legturi
izomerul Z este activ

izomeri geometrici
CH
C
S

CH2

CH2 N
R2

R
R'

CH

CH2 CH2 N

R
R'

R2
S

sunt substane solide, cristaline, albe sau uor colorate,


sensibile la lumin, uor oxidabile,

au caracter bazic imprimat de atomii de azot din catena


propilaminic.

CH

CH2

CH2

R2
S

DCI

Sinonime

R2

Clorprotixe
n
Flupentixol

Taractan

Cl

N(CH3)2

Fluanxol

CF3

Zuclopenti
xol

Clopixol

Cl

Tiotixen

Navane,
Mylan

SO2N(CH3)
2

CH2

CH2

CH3

OH

CH

CH2

CH2

CH2

CH2OH

CF3
S

antipsihotic polivalent indicat n psihoze maniaco-depresive


utilizat sub form de racemic, n soluiile buvabile,
sub forma izomerlui Z, n Flupentixol retard (soluie uleioas
injectabil ce conine decanoat de flupentixol).
Specialiti: FLUANXOL DEPOT fiole a 20 mg flupentixol/ml,
se administreaz i.m. profund 20-40 mg/ 2-4 sptmni.

CH

CH2

CH2

CH2

CH2OH

Cl
S

Indicat n schizofrenie - asociate cu agitaie i agresivitate,


folosit sub forma diasteroizomerului Z, Zuclopentixol,

gruparea hidroxil poate fi esterificat cu:


acidul acetic (semiprelungire a efectului)
acidul decanoic, condiionat sub form de soluie uleioas
(conduce la preparate retard).

Specialiti: Clopixol (zuclopentixol):


comprimate a 2 mg, 10 mg, 25 mg,

soluie buvabil a 20 mg/ml, flacon de 20 ml


soluie injectabil a 10mg/ml i 50 mg/ml, fiole de 1 ml;
CLOPIXOL DEPOT soluie injectabil a 200 mg/ml
fiole de 1 ml.

Y
8

11

Prezint o structura triciclica de tip 6-7-6:


dou nuclee benzenice
un heterociclu central de 7 atomi
Moleculele nu sunt plane, ci pliate sub un unghi de
aproximativ 120-1230.

n funcie de natura heterociclului central:


Dibenzo-oxazepine (X = O, Y = N)
Dibenzo-diazepine (X = Y = N)

Benzo-tieno-diazepine (X = Y = N)
Dibenzo-tiazepine (X = S, Y = N)
Dibenzo-tiepine (X = S, Y = CH)

ANTIPSIHOTICE
Dibenzo-diazepine - CLOZAPINA
N

CH3

N
N
Cl

11

8
5

N
H

8-Cloro-11-(4-metil-piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina
- primul reprezentant din grupul antipsihoticelor atipice

CH3

N
N
Cl

Aciune:

11

8
5

N
H

antagonist pe receptorii: D1,2,4,5-HT2A, adrenergici i colinergici.

Indicaii:
terapia simptomelor pozitive i negative din schizofrenie
numai n formele rezistente de schizofrenie,
care nu au rspuns favorabil la un tratament cu cel puin alte
dou antipsihotice.

Rezultate bune:
psihozele pacienilor vrstnici cu demen senil,
a celor induse de L-DOPA la pacienii cu Parkinson,
n tratamentul afeciunilor bipolare.

o reducere a riscului de suicid

Agranulocitoza (1%)

creteri n greutate,
modificarea profilului lipidic (hipercolesterolemiei
i/sau hipertrigliciridemiei)
hiperglicemie monitorizare - se ntrerupe tratamentul
sau se administreaz un antidiabetic
sedare,
hipersalivaie,
tahicardie, hipo- sau hipertensiune,
constipaie,

CLOZAPINA
Contraindicaii
NU se asociaz cu:
alte deprimante ale SNC,
medicamente hematodepresoare,

NU se va administra pacienilor cu ocluzie intestinal,


se IMPUN precauii la administrarea celor cu demen
senil (s-au nregistrat numeroase decese).

Se metabolizeaz prin intermediul izoenzimelor:

CYP1A2
Inhibitorii: fluvoxamina, sucul de grapefruit
Inductor: fumul de igar

CYP2D6
Inhibitori: fluoxetina, paroxetina, sertralina n doze mari

CYP3A4
Inhibitori: eritromicina i alte macrolide, conazolii i alte
antifungice i inhibitori ai proteazei,
Inductori: barbiturice, carbamazepina, fenitoina,
glucocorticoizii

Se impune monitorizarea dozelor n caz de asocieri


Citalopramul - nu se va asocia cu clozapina - determin

Comprimate a 25 mg i 100 mg
LEPONEX
CLOZAPIN SANDOZ
Atenie! terapia se face sub stricta monitorizare a
efectelor:
antipsihotice
a tabloului sanguin

CH3
8

H
C

(CH2)2
2

CH3

Cl

2-Cloro-11-(2-dimetilamino-etoxi)-dibenzo[b,f]-tiepina

Aciune antagonist pe receptorii:


Dopaminergici D1, D2,
Serotoninergici 5-HT,
alfa-1 adrenergici,
M1 muscarinici
H1 histaminergici

Indicaii:
n terapia schizofreniei

Specialiti: comprimate a 25 mg, 50 mg, 100 mg


ZOLEPTIL

Posologie:
25-100 mg de trei ori pe zi;
n cazul persoanelor vrstnice nu se va depii doza
de 150 mg pe zi.

Heterociclului central confer moleculei carater lipofil.


Aciunea antipsihotic i Intensitatea efectului
influenate de:
natura substituentului din poziia 11
R11
R8

11

X
X: N, O, S
Y: CH, N

R2

R11
R8

Y
X

R11

11

R11: N
R2

N R4

R4: H, CH3, -(CH)n- O- (CH)nOH


R11: O

(CH2)2N(CH3)2

favorabil nucleul piperazinic - substituit n poziia 4


R4 = CH3

R4 caten etoxi-etanolic (Quetiapina):

aciunea antipsihotic
afinitatea fa de receptorii dopaminergici
R4 este hidrogen activitatea antipsihotic
R4 lan aminoalchilic, fenilic (substituit sau nu)
caten amino-alcoolic (Zotepin): efectul antipsihotic

R11
R8

11

R2

X
R2,8: H, Cl

Poziiile 2 sau 8 pot sau nu s fie substituite:

favorabile gruprile atrgtoare de electroni


Cl Clozapina, Loxapina- favorabil interaciunea cu
receptorii
Unul dintre nucleele benzenice poate fi nlocuit cu un
heterociclu (piridin, tiofen), aciune antipsihotic pstrndu-se.

Cl

Cl
N

CH2

CH2

CH2

CH2

N
H

7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]butoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-chinolinona

Mecanism de aciune

antagonist
pe receptorii 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT7
D4,

alfa-adrenergici,
H1 histaminergici
fa de transportorii implicai n recaptarea
serotoninei.
agonist parial la nivelul receptorilor D2 presinaptici i
5-HT2A, 5-HT2C (numai la doze mari)

Indicaii:
tratamentul schizofreniei (faze acute i cronice)
eficient att n simptomele pozitive ct i n cel
negative.

Simptomele negative au fost mbuntite dup o


sptmn de tratament.

eficient la pacienii cu depresie bipolar


mbuntire a funciilor cognitive (pacienii cu
Alzheimer), care prezint manifestri psihotice ?

Specialiti: ABILIFY
comprimate filmate a 5, 10, 15, 20 i 30 mg,
comprimate orodispersabile a 10 i 15 mg,
Fiole 7.5 mg/ml

Posologie:
iniial 10-15 mg/zi, doz ce se poate modifica n
funcie de starea pacientului.
se menine 2 sptmni i apoi se poate crete
doza eficient este de 10 la 30 mg/zi

ANTIPSIHOTICE ATIPICE
DERIVAI ARIL-PIERAZINICI
ZIPRAZIDONA derivat indolic
S
N
N

CH2

CH2
Cl

O
N
H

5-[2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1,3dihidro-2H-2-indol-2-ona

Indicaii:
oral n terapia schizofreniei,

i.m. n terapia formelor acute de schizofrenie asociate cu


agitaie.
n manie,

afeciuni psihotice asociate cu manifestri depresive i


anxioase

Specialiti:
capsule a 20 mg, 40 mg, 60 mg i 80 mg,
Suspensie oral a 10 mg/ml
pulbere liofilizat pentru soluie injectabil a 20 mg/ml

O1

2
3

N
C
O

N
H3C

4
2

N
9

3-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-piperidino]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

Hibrid structural:
antipsihotic butirofenonic i un antidepresiv de tipul
trazadonei

Proprieti farmacocinetice:
se absoarbe rapid i complet dup administrare oral,

concentraia plasmatic maxim este atins n 2 ore.


se metabolizeaz intens la nivel hepatic (CYP2D6).

9-hidroxirisperidona metabolit activ (PALEPERIDONE)


O1

2N
3

C
O

N
H3C

4
2

N
9

N
OH

Metabolitul studiat sub form de comprimate cu eliberare


prelungit i fiole (palmitat) pentru administrare i.m. 1f/lun
T1/2 al risperidonei i al metabolitului activ este de 20 h.

Aciune:
ANTAGONIST pe
receptorii:

ANTAGONIST pe receptorii
D2:

Indicat n simptome pozitive


halucinaii,

serotoninergici ,

tulburri de gndire,

alfa-1 i alfa-2 adrenergici,

suspiciuni, ostilitate

histaminergici H1
dopaminergici (D2) redus.

ANTAGONIST pe receptorii 5HT2A i 5-HT7


Indicat n simptome negative
reduce riscul simptomelor
extrapiramidale.

Indicat n:
simptomele pozitive i negative din schizofrenie.
tulburri afective (stri depresive, anxioase, sentimente
de vinovie).

autism formele de agresivitate i automutilare


Copii peste 5 ani

tulburri fiziologice i de comportament la pacienii cu


demen senil?

Precauii:
oferi sau alte persoane care necesit o atenie
sporit,

femei nsrcinate se va ine seama de raportul


risc/beneficiu,
pe parcursul tratamentului se va ntrerupe alptatul,

Nu se administreaz copiilor sub 15 ani.

Reaciile adverse
dependente de:
doza administrat i durata tratamentului.

insomnie, agitaie, anxietate, dureri de cap,


somnolen, oboseal, ameeli, tulburri de
concentrare,
creteri n greutate, dispepsie, grea, vom, dureri
abdominale, constipaie,
rinite, reacii alergice (prurit, nroirea pielii),
tulburri de vedere,
incontinen urinar,

Reacii adverse
hipotensiune ortostatic, ameeli, tahicardie reflex (n
caz de doze iniiale crescute)
creterea concentraiei plasmatice de prolactin:
galactoree, ginecomastie, tulburri de ciclu i
amenoree,

hipersalivaie,

tremor, rigiditate,
bradikinezie, akatizie, distonie, sindrom extrapiramidal,
dar riscul este minim.

Specialiti:
comprimate filmate a 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg, 8
mg;
soluie pentru uz oral a 1mg/ml;
comprimate orodispersabile a 0.5 mg, 1 mg i 2 mg,

pulbere liofilizat pentru administrare parenteral a 25


mg, 37.5 mg, 50 mg cu aciune prelungit.

Sinonime: Essens, Rileptid, Rispen, Rispolept,


Risset, Torendo, Xenoma

PALPERIDON comprimate cu eliberare prelugit a


3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg - INVEGA

Posologie:
oral 4-8 mg/zi, doza optim este de 6 mg/zi. Se ncepe
cu 1 mg/zi, apoi doza se crete la 2 mg n ziua a 2-a,
ritmul de cretere al dozei este dependent de starea
pacientului.
evaluarea eficienei terapiei se face dup 3 sptmni
de tratament.
dozele se reduc la jumtate n cazul pacienilor
vrstnici sau a celor cu probleme hepatice sau renale.
i.m. profund, o dat la 2 sptmni, asociat terapiei
orale.

Clasificare
BUTIROFENONE

R1
F

(CH2)3

N
R2

DIFENIL-BUTIL-PIPERIDINE
F
CH
F

(CH2)3

R1
R2

BUTIROFENONE
Reprezentani
D.C.I.

R1
F

(CH2)3

R2

Denumire chimic

R1

R2

HALOPERIDOL

4-[4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidino]-4fluorobutirofenona

HO

C6H4Cl (p)

MOPERON

4-Fluoro-4-[4-hidroxi-4-(p-tolil)pipeidino]butirofenona

HO

C6H4CH3(p)

BROMPERIDOL

4-[4-(p-Bromofenil)-4-hidroxipiperidino]-4fluorobutirofenona

HO

C6H4Br(p)

TRIFLUPERIDOL

4[4-(m-Trifluorometil)-fenil]-4-hidroxipiperidino)-4- fluorobutirofenona

HO

C6H4CF3 (m)

BENPERIDOL

4-Fluoro-4-[4-(2-oxo-benzimidazolin-1-il)piperidino]-butirofenona

MELPERON

4-fluoro-4-(p-metil-piperidino)butirofenona

PIPAMPERON

1-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil-[1,4bipiperidinil]-4-carboxamida

-CONH2

SPIPERON

4-Fluoro-4-[4-oxo-1-fenil-1,3,8triazaspiro[4,5]decan-8-il]-butirofenona

N
O
N
H

-CH3

O
1

C6H5

HN
O
1

HN

C6H4F(p)

Proprieti fizico-chimice:
substan solid amorf sau microcristalin alb sau slab
glbuie,
insolubil n ap, solubil n cloroform i etanol;
topete la 147-1520C,
are caracter bazic ceea ce permite dozarea sa cu acid
percloric,
stabil la aer, nu se oxideaz.

Proprieti farmacocinetice
prezint o biodisponibilitate de 60-70%,
se leag intens de proteinele plasmatice (90%),
picul plasmatic este atins n:
2-6 ore dup administrare oral,
20 minute administrat i.m.
6 zile dup administrarea i.m. a decanoatului,
T1/2
21 ore dup administrare oral,
3 sptmni dup administrarea i.m. (decanoat)

se metabolizeaz la nivel hepatic,


se elimin pe cale renal i prin fecale (puin),
OH
F

(CH2)3

Cl

Cl

OH

OH

OH
F

(CH2)3

HN

Cl

Cl

H
+

OH
F

O
(CH2)2

COOH

CH2

C
O

NH2

CH2

COOH

(CH2)2

COOH

Aciune:
Antagonist pe receptorii:
dopaminergici D2
serotoninergici 5-HT2

Indicaii:
n neuropsihiatrie:
n stri psihotice acute i cronice,
stri delirante i halucinatorii,
forme de agitaie acut,
anxietate,
tulburri de comportament (demen), sindromul Tourette,
autism,
anorexie nervoas.
n medicina intern:
n greuri, vomismente rebele
induse de chimioterapie i radioterapie sau
postoperator.

cardiovasculare:
prelungirea intervalului QT - apariiei torsadei vrfurilor,

neurologice:
efecte extrapiramidale marcate :
prin blocarea puternic a receptorilor dopaminergici din
striatum

efect compensator redus prin blocare colinergic.


akatizie, diskinezie tardiv,

endocrine:

gastro-intestinale:

ginecomastie,

anorexie,

hiperprolactinemie,

dispepsie,

creteri n greutate,

greuri, vrsturi.

hipoglicemie,

musculo-scheletale:
slbiciune muscular rabdomioliz,

dermatologice:
alopecie,

fotosensibilitate,
erupii cutanate,
dermatite seboreice,

Precauii:
monitorizarea persoanelor care au prezentat n
antecedente:
convulsii,
reacii alergice la alte medicamente,

sindrom neuroleptic malign,


tireotoxicoz,
afeciuni cardiace severe.

Contraindicaii:
boala Parkinson,
stri depresive grave,

sarcin.

Interaciuni medicamentoase:
cu substane medicamentoase care au capacitatea de a
prelungi intervalul QT
aritmii
antiaritmice din clasa I i III,
anestezice generale,

antidepresive triciclice,
unele antipsihotice atipice,
antibiotice.

cu compui cu aciune anticolinergic

intensificare RA

Interaciuni medicamentoase:
cu inhibitori ai sistemului enzimatic CYP2D6
Hal
fluoxetina, sertralina, paroxetina

carbamazepina, sruri de litiu

cu dextrometorfanului -

RA

cu dicumarolul: efectul anticoagulant


cu L-DOPA i alte dopaminergice: antagonizezaz
efectele

RA ale

Specialiti
HALDOL
comprimate a 0.5 mg, 2 mg, 5 mg,
soluie injectabil a 2 mg/ml;

HALOPERIDOL
comprimate a 1.5 mg,
soluie uz intern 0,2%,

soluie injectabil 5 mg/ml;

HALOPERIDOL DECANOAT fiole a 50 mg/ml.

Posologia
n psihonevroze dozele sunt mai reduse (0.5 mg x
2/zi),
n psihoze se pot administra oral 1-15 mg/zi.

n faze acute, cu hiperexcitabilitate, se administreaz


i.m 2-4 mg/zi,
tratament de fond: haloperidolul decanoat 1 fiol la 4
sptmni.

R1
F

(CH2)3

R2

n poziia para atomul de fluor aciune maxim


n para grupare metoxi:
lipsa substituiei:

30 de ori

15 ori

Modificri la nivelul catenei propilice


catena este indispensabil pentru aciune,
scurtare, ramificare sau prelungirea ei

aciunii neuroleptice

se presupune existena unei similitudini structurale cu

R1
F

(CH2)3

Atomului de azot:
inclus ntr-un heterociclu
favorabile sunt ciclurile hexaatomice,

ciclurile mai mari sau mai mici


imprim caracter bazic

R2

Influena substituenilor de pe nucleul piperidinic


Substituit n poziia 4:
Substituit n poziiile 2 sau 3:
Compuii disubstituii n poziia 4 sunt cei mai activi
Prezena nucleului aromatic
afinitatea pe receptorii dopaminergici D2

OH

Cuaternizarea atomului de azot este defavorabil

OH

H2N

C (CH2)3
O

R1

C6H5
N

Compuii spiranici

(CH2)3

NH
O

nucleul triazaspirodecanoic: determinant pentru afinitatea i


selectivitatea pe receptorii 5-HT2A.

Conformaia rigid + Natura substituentului de la N1


importante n legarea de receptorii:
5-HT2A, 5-HT2C i 5-HT1A i D2.

nlocuirea substituentului fenil de la N1 cu metil:


afinitate

pe receptorii 5-HT i D2.

Metoclopramid
O
(CH2)2

Cl

H2N

N(C2H5)2
H

CH3
+

HO

(CH2)2

HO
Dopamina

NH3

SULTOPRID

TIAPRID
H3C

O2S

CONH

(CH2)2

N(C2H5)2

CONH

H5C2 O2S

CH2

C2H5

OCH3

OCH3
N-(2-Dietilaminoetil)-5-metilsulfonil-2-metoxibenzamida

(R,S)-N-[(1-Etil-pirolidin-2-il)-metil]-5-etilsulfonil
-2-metoxi--benzamida

SULPIRID
H2N

O2S

CONH
OCH3

CH2

AMSULPIRID

N
C2H5

(R,S)-N-[(1-Etil-pirolidin-2-il)-metil]-2-metoxi-5-sulfamoilbenzamida

H5C2 O2S
H2N

CONH
OCH3

CH2

N
C2H5

(R,S)-4 -Amino-N-[(1-etil-pirolidin-2-il)-metil]5-etilsulfonil-2-metoxi-benzamida

AMSULPRID
antagonist pe receptorii dopaminergici D2/D3 din zona limbic (afinitate
crescut),
afinitatea este redus pe receptorii dopaminergici D1, D4, D5, serotoninergici,
H1 histaminergici, alfa-adrenergici
SULPIRID, TIAPRID
antagonist selectiv pe receptorii D2,
Aciune antipsihotic i antidepresiv, n funcie de doz
LEVOSULPIRID

antidopaminergic, pe receptorii D2 i antiserotoninergic pe receptorii 5-HT4,


de la nivel gastrointestinal (apar i efecte prokinetice)

AMISULPRID (antipsihotic atipic):


n tratamentul schizofreniei acute sau cronice cu
manifestri pozitive i/sau negative.
doze reduse (100 mg/zi)
eficient n simptome negative.

selectiv D presinaptici

doze crescute (400-800 mg/zi) - inhib transmisia


dopaminergic D2/D3 postsinaptici din sistemul limbic
simptome (negative i pozitive)

SULPIRID
n schizofrenia acut i cronic
la doze de 50-150 mg/zi - eficient n formele negative,
la doze 800-1000 mg/zi - eficient n formele pozitive.
mbuntire semnificativ a strii pacientului apare
numai dup 8-12 sptmni

tratamentul lactaii insuficiente - stimuleaz secreia de


prolactin

pentru mbuntirea contracepiei pe baz de progestative


(eficien crescut a noretindronei)
n ulcer peptic mbuntete proprietile citoprotectoare

n terapia unor forme de migrene (antiemetic i

LEVOSULPIRID
tulburri dispeptice asociate stresului i de natur
psihologic,
n dureri epigastrice, stare de saietate, balonri,
greuri,
gastroparez diabeticilor.

TIAPRID
strile de agitaie i agresivitate, n special n curele de
dezalcoolizare;

dureri intense, rebele;

n doze mari: agitaie, insomnie, stri anxioase sau


somnolen,
cretere n greutate,
la nivel cardiovascular:
hipotensiune,
bradicardie,

prelungirea timpului QT ;

neurologic:
diskinezie tardiv;

endocrin:
hiperprolactinemie, galactoree,
ginecomastie,
tulburri ale ciclului menstrual, amenoree,
dureri la nivelul snilor,
tulburri ale libidoului;

gastrointestinal:
greuri, vrsturi,
uscciunea gurii,
constipaie.

hipertiroidism,

feocromocitom,
persoane alergice la benzamide,
sarcin (primele 6 sptmni) i alptare.
Precauii:
pacieni cu afeciuni renale,
epilepsie,
Parkinson

vrstnici.

AMISULPRID
intensific efectul deprimantelor SNC:
alcool, benzodiazepine, barbiturice, antihistaminice,
anestezice, analgezice morfinomimetice;

antagonizeaz efectul:
L-DOPA-ei,
carbamazepinei, fenitoinei, acidului valproic,
simpatomimeticelor;

crete concentraia plasmatic a antidepresivelor


triciclice i tendina spre aritmii ventriculare prin
prelungirea intervalului QT.

SULPIRID
sucralfatul i antiacidele pe baz de aluminiu sau
magneziu i reduc absorbia (concomitent sau pe
parcursul a 2 ore)

AMISULPRID
Specialiti: SOLIAN comprimate a 50, 100, 200 i
400 mg.

Posologie:
n psihoze acute 400-800 mg/zi divizat n 2 doze -1200
mg/zi,
la pacienii cu simptome negative: 50-300 mg/zi, (100
mg/zi)

SULPIRID
Specialiti: DOGMATIL sau EGLONYL
gelule sau comprimate a 50 mg
comprimate divizabile a 200 mg,

soluie oral 25mg/5ml,


fiole 100 mg/2ml.

Posologie:
oral 1-2 gelule de trei ori pe zi;
n schizofrenia acut 4-20 gelule/zi, fracionat n 3-4 doze;

n urgene, i.m. 2-10 fiole/zi, timp de 2-9 zile.

LEVOSULPIRID
Specialiti: LEVOGASTROL - comprimate a 25 mg,
LEVOPRAID - comprimate 50 i 100 mg.
Posologie:
n tulburri dispeptice de 3 ori pe zi cte un comprimat
cu 20 de minute nainte de mncare, timp de 4-8
sptmni;
n stri depresive 50-150 mg/zi,
n schizofrenia acut 200-300 mg/zi,
n schizofrenia cronic 150 mg/zi.

TIAPRID
Specialiti:
TIAPRIDAL comprimate a 100 mg

soluie buvabil a 5 mg/pictur i


fiole a 50 mg/ml-2ml.

Dozele recomandate sunt n funcie de starea


pacientului.

CH3

N
N
8

CH3
N
H

2-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina

Simptomele pozitive i n cele negative din schizofrenie


Depresia bipolar
Administrarea i.m. este recomandat n fazele de
agitaie acut din schizofrenie sau n fazele de manie.

hipotensiune ortostatic, tahicardie,


disfagie,
fenomene de tip atropinic,
creteri n greutate (n medie de 5.4 kg),
creterea seric a colesterolului, trigliceridelor
o cretere semnificativ a nivelului glicemiei post
prandiale
la pacienii cu tulburri de comportament (demenei) risc crescut de:
accidente vasculare cerebrale, uneori mortale,
pneumonie de aspiraie,
incontinen urinar,
probleme n meninerea echilibrului.

comprimate filmate a 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg,


20 mg,

comprimate orodispersabile de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg


pulbere liofilizat pentru soluie injectabil a 10 mg.
ZYPREXA, ZALASTA, OLANZAPINE TEVA

capsule, asociere: Olanzapin (6 mg sau 12 mg) i


Fluoxetin (25 mg sau 50 mg)
SYMBYAX
indicat n depresiile bipolare

pulbere liofilizat a 210 mg pamoat monohidratat de


olanzepin

oral 10 mg n doz unic,


poate fi ajustat (5-10 mg/zi) n funcie de starea
pacientului i de medicaia asociat,
injectabil i.m. doza iniial este de 10 mg i poate fi
repetat dac starea pacientului nu se amelioreaz, nu se
va depi doza de 30 mg/zi,
soluia se prepar extempore prin dizolvare n ap distilat
steril i nu se pstreaz mai mult de 1 h.

Pacieni vrstnici: iniial este 2.5 mg.

H
N

(CH2)2

(CH2)2

OH
H C COO

N
N

OOC C H

Fumarat de 2-[2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1)-piperazinil)etoxi]-etanol

Mecanismul de aciune antagonist pe


receptorii:
serotoninergici 5-HT1A i 5-HT2,
dopaminergici D1 i D2,

histaminergici H1
adrenergici alfa-1 i alfa-2.

Indicaii:
tratamentul schizofreniei

tratamentul depresiei bipolare

Reaciile adverse:
hipotensiune ortostatic, tahicardie,
uscciunea gurii, dispepsie, dureri abdominale,
constipaie, creteri n greutate,
dureri de cap, astenie, somnolen,
febr,
nroirea pielii, rinite,
dureri la nivelul urechii,
apariia cataractei - control oftalmologic naintea
iniierii tratamentului i dup 6 luni.
leucopenie/neutropenie, ceea ce impune
NTRERUPEREA tratamentului.

Specialiti:
comprimate filmate a 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg
fumarat de quetiapin - SEREQUEL

Posologie:
doza iniial este de 25 mg de dou ori pe zi

la 100 mg n ziua a 2-a sau a 3-a, n funcie de


tolerabilitatea pacientului. n ziua a 4-a se poate ajunge la
doza de 300-400 mg, divizat n dou prize.

n cazul pacienilor cu afeciuni hepatice se ncepe cu


doza de 25 mg/zi i se crete cu 25-50 mg/zi.

ANTIDEPRESIVE

Tipuri de depresie
Depresia major (endogen) se caracterizeaz:
prin perioade de remisie i de recidiv,

Frecvena: 9-15% (aproape de 20% la femei),


vrsta medie de apariie a bolii este de 35-40 ani,
incidena acestei afeciuni este n cretere, pn n anul 2020 - locul al
2-lea dup bolile cardiovasculare

Depresie unipolar:
repetarea episoadelor de depresie major

Depresia maniacal (afeciune bipolar):


alternarea episoadelor de manie cu cele de depresie.

Antidepresive
Substanele medicamentoase ce determin:

a concentraiei monoaminelor biologice la nivelul SNC:


prin inhibarea captrii monoaminelor,
prin inhibarea degradrii acestora.

Antidepresive - clasificare

Dup criteriul farmacoterapic


Timoleptice: au capacitatea de a reface starea de dispoziie
(starea timic)
Timeretice: prezint efect dezinhibitor, energizant, fiind
reprezentate de inhibitorii monoaminoxidazelor

Antidepresive Timoleptice
Clasificare
I. n funcie de structura chimic
antidepresive triciclice clasice (ADT),
antidepresive triciclice de generaia a 2-a,
antidepresive tetraciclice,
antidepresive cu structuri variate.

II. n funcie de apariia lor:


antidepresive tipice: antidepresive triciclice clasice

antidepresive atipice:
antidepresive triciclice de generaia a 2-a,
antidepresive tetraciclice,
antidepresive cu structuri variate.

Antidepresive Triciclice Clasice


(ADT)
Sisteme triciclice

Dibenzocicloheptan

Dibenzocicloheptena

N
H
Dihidrodibenzazepina
O
11

Dibenzoxepina

N
H
Dibenzazepina
S
11

Dibenzotiepina

ADT - Reprezentani
CLOMIPRAMINA
3-Cloro-5-[3-(dimetilamino)-propil]10,11-dihidro-5H-dibenz-[b,f]-azepina

Cl
N
CH2

CH2 CH2 N(CH3)2

AMITRIPTILINA
3-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-propilamina

CH

CH2 CH2

N(CH3)2

CH

CH2 CH2

NHCH3

NORTRIPTILINA

ADT - Reprezentani
O

DOXEPINA
3-(Dibenz-[b,e]-oxepin -11(6H)-iliden)-N,Ndimetil-propilamina

CH CH2 CH2

N(CH3)2

DOSULEPINA
3-(Dibenzo-[b,e]-tiepin -11(6H)-iliden)-N,Ndimetil-propilamina

CH CH2 CH2

N(CH3)2

ADT - Sinteza Amitriptilinei


H5C6

H5C6
O HC
5 6
O

H2C COOH

- H2O
(1)

(2)

O
CH2

CH2

COOH

CH

C COOH

HI + P

- CO2

O HO
2
(3)

1. SOCl2
2. AlCl3

ClMg(CH2)3N(CH3)2

(4)

(5)

- H2O

HO H2C (CH2)2 N(CH3)2


(6)

HC (CH2)2
(7)

N(CH3)2

ADT
Proprieti fizico-chimice
Substane solide, cristaline, albe sau alb-glbui, cu miros slab
(nortriptilina, amitriptilina) sau fr miros.
Ca atare sunt insolubile n ap.
Sub form de clorhidrai sunt solubile n ap (excepie clorhidratul de
nortriptilin), alcool i cloroform, practic insolubile n eter.
Se pot identifica pe cale chimic sau spectral n IR i UV.

ADT - Metabolizare
izoenzime:
CYP2D6
CYP1A2,
CYP3A4
CYP2C

O
CH

CH2 CH2

N(CH3)2

N-oxidare

sunt sub control genetic

N-dealchilare

CH CH2 CH2
Amitriptilina

N(CH3)2

CH

CH2 CH2

NHCH3

Nortriptilina (metabolit activ)

Hidroxilare

HO

OH

CH

CH2 CH2

N(CH3)2

CH

CH2 CH2

N(CH3)2

ADT - Aciune
Inhib captarea (recaptarea) monoaminelor
(noradrenalin, serotonin, dopamin)
intensificarea transmisiei serotoninergice
amelioreaz dispoziia (afectul),

creterea transmisiei noradrenergice


stimulare psihomotorie.

ADT - Aciune
La nivel SNC :
timoleptic
activarea comportamentului,
diminuarea anxietii.
antialgic

La nivel SNV:
la doze mici sunt adrenergice indirecte,

la doze mari sunt alfa adrenolitice,


parasimpatolitice de tip atropinic.

ADT - Indicaii
Depresii asociate cu:
anxietate,
agitaie,
tendine spre suicid.

(Imipramina, Amitriptilina, Doxepina)

Depresie bipolar, n faza depresiv,

Stadiul depresiv al schizofreniei,


Depresie cu caracter psihotic,
! Se asociaz cu antipsihotice fenotiazinice

ADT - Indicaii
Depresiile cu inhibiie psihomotorie (Desipramina)
determin apariia agitaiei, insomniilor,
inversarea dispoziiei, cu tendina spre manifestri maniacale,
chiar tentative de suicid.

n manifestrile obsesiv-compulsive (Clomipramina),


n prevenirea atacului de panic cu sau fr agorafobie
(Clomipramina).

ADT - Indicaii
n manifestri organice asociate cu depresie:
alcoolism,
accidente cerebrale,
Parkinson (contribuie favorabil la corectarea strii depresive i a
bradikineziei).

Tratamentul bulimiei nervoase (Amitriptilina)


n enurezis (Amitriptilina)
la copii peste 6 ani, dup ce au fost excluse cauzele de natur
organic

ADT - Indicaii
Tratamentul incontinenei urinare (Imipramina).
Tratamentul asociat n afeciuni:
reumatismale,
neoplasm,
neuralgii post herpetice, neuropatii post traumatice sau
diabetice,
durerilor nocturne ce apar n ulcer,
profilaxia cefaleelor de natur vascular, migrenelor

Amitriptilina, Doxepina, Nortriptilina


Desipramina - pacieni care acuz o sedare excesiv
Tratamentul pruritului indus de frig (Doxepina).

ADT - Indicaii
n deficitul de atenie i hiperactivitate, la copii

pacieni care nu au rspuns la medicaia stimulent


(metilfenidat)
sau la care reaciile adverse nu pot fi suportate.
eficiente n corectarea comportamentul impulsiv i
hiperactiv,
mai puin eficiente n mbuntirea ateniei i a
simptomelor cognitive.

n maladia Tourette,
Pacienilor care doresc s renune la fumat
Nortriptilina n asociere cu nlocuitori ai nicotinei.

ADT - Reacii adverse


uscciunea gurii,
constipaie,

tulburri de vedere,
retenie urinar,
aritmii,
tahicardie,
hipotensiune ortostatic,
tulburri de memorie,
delir,

sedare - mai intens n cazul aminelor teriare,


creteri n greutate.

ADT
Interaciuni medicamentoase
reduc efectului hipotensor al metildopei, clonidinei
blocrii sau desensibilizrii receptorilor alfa -2 adrenergici,
cresc rspunsul vasopresor al simpatomimeticelor directe:
Fenilefrina, Epinefrina sau Norepinefrina,
reduc rspunsul vasopresor al simpatomimeticelor indirecte
Nafazolina
efectele adverse ale ADT intensificate la asociere cu:
substane anticolinergice,
sedative sau hipnotice.

ADT
Specialiti, posologie
DCI

Sinonime

Forme farmaceutice, posologie

Imipramina

ANTIDEPRIN

Drajeuri a 25 mg,
Oral 50 mg/zi 150 mg/zi

Clomipramina

ANAFRANIL,
HYDIPHEN

Comprimate sau drajeuri a 10 mg, 25 mg;


Fiole a 25 mg/2 ml,
Oral: 125-150 mg/zi;
n perfuzie: 25-50 mg n 250 ml glucoz 5%

Trimipramina

HERPHONAL,
SURMONTIL

Drajeuri sau comprimate a 25 mg, 100 mg; soluie


buvabil 4%; fiole a 25 mg/2ml,
Oral 75-150-300 mg/zi.

Amitriptilina

LAROXYL,
TRYPTIZOL

Drajeuri sau comprimate a 10, 25 mg,


Comprimate retard a 25, 50, 75 mg;
Fiole a 50 mg/2 ml
(individualizat)

Nortriptilina

AVENTYL

Comprimate sau drajeuri a 10, 25 mg

Doxepina

DOXEPIN

Drajeuri a 25 mg;
Oral 160-240-480 mg/zi

ANTIDEPRESIVE ATIPICE
Antidepresive triciclice de generaia a 2-a
Compui care pstreaz sistemul triciclic, dar catena este modificat:
Amineptina
Compui n care sunt modificate att sistemul triciclic ct i catena:
TIANEPTINA, Amoxapina

Antidepresive tetraciclice:
MIANSERINA, MIRTAZAPINA, MAPROTILINA

ANTIDEPRESIVE ATIPICE
Antidepresive cu structuri varia
Inhib recaptarea NA: Reboxetina, Viloxazina
Inhib recaptarea Serotoninei: Fluoxetina, Fluvoxamina,
Sertralina, Paroxetina, Citalopram, Escitalopram
Inhib recaptarea dopaminei: Bupropiona
Inhib recaptarea serotoninei i NA: Trazodona, Nefazodona,
Milnacipran, Venlafaxina, Duloxetina

H3C

TIANEPTINA

5
11

NH

3
2

(CH2)6

Cl

COOH

Acidul-7[(3-cloro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)-amino] S,S-dioxidheptanoic

Mecanism de aciune:
reduce atrofierea dendritelor neuronale induse de stres,
desensibilizeaz receptorilor serotoninergici,
normalizarea numrului de receptori ai glucocorticoizilor n hipocamp

TIANEPTINA
Proprieti farmacocinetice
nu sufer metabolism hepatic prin intermediu Citocromului P450

reduce interaciunile cu alte medicamente;


biodisponibilitate crescut
se elimin rapid

Indicaii n:

depresia major,
depresia bipolar,
anxietatea asociat cu depresie,
n curele de dezalcoolizare.

! Este preferat persoanelor vrstnice

TIANEPTINA
Reaciile adverse:
grea, constipaie, dureri abdominale,
cefalee, insomnie sau somnolen,
tahicardie, ameeli, tremurturi.

Specialiti: comprimate filmate a 12.5 mg - COAXIL


Posologie:
un comprimat de trei ori pe zi,
la vrstnici dou comprimate pe zi.

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE
MIANSERINA
MIRTAZAPINA

MAPROTILINA

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE

MIANSERINA, MIRTAZAPINA
CH3

CH3

(+/-) 1,2,3,4,10,14b-Hexahidro-2-metildibenzo-[c,f]-pirazino-[1,2-a]-azepina

(+/-)1,2,3,4,10,14b-Hexahidro-2-metil-pirazino[2,1-a]-pirido-[2,3-c]-benzazepina

(S)-(+)-MIANSERINA >>200-300 x mai activ dect (R)-()-mianserina.


- Se metabolizeaz prin intermediul CYP3A4 la desmetil derivatul activ

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE
MIANSERINA, MIRTAZAPINA
Mod de aciune:
blocheaz receptorii:
Alfa-1 i alfa-2 adrenegici presinaptici,
serotoninergici 5-HT1,2,3
histaminergici
Agonist noradrenergic la doze

MIANSERINA, MIRTAZAPINA
Aciune:
antidepresiv - relativ rapid - din prima sptmn de tratament
anxiolitic.

Indicaii:

n diverse forme de depresie


anxietate
asociat durerilor din cancer
afeciuni obsesiv compulsive, atacuri de panic
Mirtazapina -insomnii

Avantaj: efecte de tip atropinc i reacii cardiovasculare mai reduse.

MIANSERINA, MIRTAZAPINA
Reaciile adverse:
modificri hematice (agranulocitoz), impune un control lunar al
tabloului sanguin, n primele 3 luni de tratament.
alterarea probelor hepatice, icter,
ginecomastie, galactoree,

somnolen
ameeal, hipotensiune postural,
tulburri gastrointestinale (constipaie;TG, Colesterol, GC

tremor,
sudoraie, hipersalivaie (mirtazepina xerostomie)
poate declana efecte hipomaniacale n cazul psihozelor bipolare.

MIANSERINA, MIRTAZAPINA
Contraindicaii:
glaucom,

diabet,
hipotensiune arterial,
insuficien renal.

Specialiti:
comprimate a 10 mg i 30 mg miaserin LERIVON; MIANSERIN.
Posologie: oral 30-40 mg/zi.

comprimate filmate i comprimate orodispersabile a 15 mg, 30 mg i


45 mg mirtazapin - CALIXTA;ESPRITAL; MIRZATENQ-Tab,
ZULIN.
Posologie: oral 15-45 mg/zi.

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE

MAPROTILINA
Aciune: selectiv asupra transmisiilor noradrenergice
antidepresive,
anxiolitice,
antiagresive.
CH2 CH2 CH2

NHCH3

N-Metil-9,10-etanoantracen-9(10H)-propilamina

Indicaii:

n stri depresive diverse + agresivitate,


la copii cu tulburri de comportament,
distimie, anxietate
durei de cauze diverse

MAPROTILINA
Reaciile adverse sunt asemntoare ADT.
Specialiti: comprimate a 10 mg, 25 mg i 75 mg
LUDIOMIL

Posologie: oral, n doze de 75 mg/zi, divizate n trei prize,


iar ca tratament de ntreinere 50 mg/zi, divizat n dou
prize.

Relaii structur chimic - aciune

10

X 11

5
6

Y
R5

X = CH2, O, NH, S; Y = CH, N

R3

Sistem triciclic 6-7-6


Unul dintre nucleele benzenice
poate fi nlocuit cu piridin

n poziia 3 substituia nu este absolut necesar


un substituent atrgtor de electroni crete activitate (R3 = Cl
Clomipramina)

Relaii structur chimic - aciune


10

X 11

1
2

5
6

R3

R5 = - CH2-CH2-CH2-N(R)2
R = H, R = CH3
R5 = - NH (CH2)6-COOH

R5

n poziia 5 poate fi un atom de carbon sau azot substituit


cu o caten propilaminic efect maxim
excepie tianeptinul (rest acid amino-heptanoic)

Y = C - acesta se leag de catena lateral printr-o dubl


legtur - efect sedativ mai pronunat
(Amitriptilina, Doxepina, Dosulepina).

Relaii structur chimic - aciune


Gruparea aminic din catena propilaminic
teriar sau secundar

R5 = - CH2-CH2-CH2-N(R)2

aminele teriare - efect sedativ >> amine secundare


nu influeneaz:
rapiditatea instalrii aciunii

Aciunea

- uor oxidat,

1
2

5
6

Instabilitatea moleculei

X 11

intensitatea efectul antidepresiv


Dubla legtur - ntre poziiile 10-11:

10

Y
R5

R3

Relaii structur chimic - aciune

Condensarea sistemului triciclic n poziiile 10-11


efectul antidepresiv se pstreaz
(Mianserin, Mirtazapin).
- Atom de carbon stereogenic - racemic
CH3
N
N

N
10

11

Antidepresive inhibitoare selective ale


recaptrii serotoninei (ISRS)
FLUOXETINA
F3C

CH

CH2

CH2

NHCH3

FLUVOXAMINA
F3C

(CH2)4

N O

OCH3

(CH2)2 NH2

Antidepresive inhibitoare selective ale


recaptrii serotoninei (ISRS)
SERTRALINA

PAROXETINA
O

NHCH3
H
O
CH2

N
H

CITALOPRAM

Cl
NC

Cl

O
(CH2)3 N(CH3)2

Proprietile farmacocinetice ISRS


DCI

Fluoxetina

Fluvoxamina

Sertralina

Paroxetina

Citalopram

Biodisponibilitate

70-80%

53%

88%

50-100%

100%

T 1/2

1-4 zile i
7 zile (Nor)

16h

24-26h

24h

33h

Legare de
proteinele
plasmatice

94%

80%

99%

95%

50%

Eliminare

Urinar,
fecale,
metabolizat

Urinar,
metabolizat,
2% ca atare

Urinar i prin
fecale
metabolizat

Urinar,
metabolizat

Prin fecale i
urinar,
metabolizat

Sunt inhibitori enzimatici atenie la asocieri

Stereoselectivitatea ISRS
FLUOXETINA
F3C

CH

CH2

CH2

NHCH3

F3C

CH

CH2

CH2

CYP2D6

FLUOXETINA

NORFLUOXETINA

in vitro ambii enantiomeri au activitate similar


CYP2D6 - acioneaz stereoselectiv asupra izomerul S
S-Norfluoxetina are o aciune echivalent cu R-Fluoxetina i cu SFluoxetina

NH2

Stereoselectivitatea ISRS
FLUOXETINA
F 3C

CH

CH2

CH2

NHCH3

R-Norfluoxetina prezint o activitate mai redus


S(-)-fluoxetina i S-norfluoxetina se elimin mult mai ncet
comparativ cu izomerii R
efectele secundare majore
tendina spre suicid, automutilare i agresivitate.
variabilitatea individual n metabolizarea R,S-fluoxetinei
separarea enantiomerilor i utilizarea numai a R-fluoxetinei
aritmii, prin prelungirea intervalului QT.

Stereoselectivitatea ISRS
Sertralina
diasteroizomerul cis mai
selectiv n blocarea
recaptrii serotoninei
este condiionat sub
forma enantiomerului cis
cu configuraia absolut
1S,4S.

NHCH3
H

Cl
Cl
(-)Cis-(1S,4S)-4-(3,4-Diclorfenil)-1,2,3,4
-tetrahidro-N-metil-1-naftalen-amina
F
O
O

Paroxetina se n folosete n
terapie sub forma izomerului
trans, care are configuraia
absolut 3S,4R.

3'

4'

CH2

N
H
(-)Trans-4-R-(4'-fluorofenil)-3S[(3',4'-metilendioxifenoxi)-metil]piperidina

Stereoselectivitatea ISRS
CITALOPRAM

Citalopramul

NC
O

iniial sub form de racemic

(CH2)3 N(CH3)2

enantiomerul S > dect cel R


concentraie plasmatic a S-citalopramului
reprezint doar 1/3 din concentraia total,
raportul eudismic (eutomer/distomer) este
de 167

ESCITALOPRAM
NC
O
(CH2)3 N(CH3)2

Stereoselectivitatea ISRS
Citalopramul :
Racemic
Enantiomerul S-citalopram

Escitalopramul
cel mai selectiv inhibitor al recaptrii serotoninei (ISRS),
tolerabilitate i siguran
Dozele utilizate:
Citalopramului 20-40 mg/zi,
Escitalopramului din cele ale citalopramului.

ISRS-Indicaii
n tratamentul episoadelor depresive,
n unele tulburri de natur anxioas (anxietate generalizat),
n afeciuni obsesiv compulsive, n fobia social i n prevenirea atacului
de panic.
n tratamentul bufeurilor, tulburrilor de somn i a strilor depresive
(femeile cu cancer de sn, sub tratament cu chimioterapice),
n afeciuni disforetice pre-menstruale,
n depresia vrstnicilor,
n stri depresive post-traumatice,
n simptomele negative din schizofrenie,
n tratamenul tulburrilor de tip autistic,
n hiperactivitate cu deficit de atenie

ISRS-Indicaii particulare
Paroxetina - reduce strile depresive induse de tratamentul cu -interferon.
Fluoxetina este indicat n bulimia nervoas, afeciuni afective sezoniere

Citalopramul i fluvoxamina reduc frecvena crizelor n cazul pacienilor


diagnosticai cu binge-eating
AVANTAJE
Prezint un indice terapeutic superior ADT clasice sau IMAO.
Nu prezint afinitate asupra receptorilor
adrenergici,

histaminergici H1,
colinergici.
Nu apar efectele secundare nedorite care se ntlnesc n cazul ADT clasice
(de tip atropinic, cardiovascular, creteri n greutate).

ISRS - Reaciile adverse


anxietate, agitaie, tremor,
perturbri ale somnului
dureri de cap,
disfuncii sexuale ,
grea, diaree, anorexie, dispepsie
crete riscul malformaiilor congenitale, n particular a celor cardiace, la
nou-nscuii ai cror mame au fost tratate cu paroxetin n primul
trimestru de sarcin
Nu se vor asocia cu IMAO
La doze mari: tahicardie, grea, vomismente, sedare, tremor i convulsii

ISRS

Forme farmaceutice, doze uzuale


DCI

Forme farmaceutice

Doze

Fluoxetina*

Comprimate sau capsule a 10 i 20 mg, 20-60 mg/zi


comprimate enterosolvente a 90 mg (CR)

Fluvoxamina

Comprimate filmate a 50 i 100 mg


100-300 mg/zi
Comprimate cu cedare controlat a 100 i
150 mg

Sertralina

Comprimate filmate a 50 i 100 mg,


Suspensie pentru uz oral 20 mg/ml

50-200 mg/zi

Paroxetina

Comprimate filmate a 20 i 30 mg,


Suspensie uz oral 20 mg/10 ml

20-50 mg/zi,
la vrstnici 20-40 mg/zi

Citalopram

Comprimate filmate a 10 i 20 mg
Soluie uz oral

20-60 mg/zi

Escitalopram

Comprimate filmate a 5, 10 mg, 15 mg i 20 10-20 mg/zi


mg.

Antidepresive
Acioneaz selectiv asupra transmisiilor
dopaminergice
BUPROPIONA
CH3

Cl

CH NH C

CH3

CH3

CH3

()-1-(3-Clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amina]-1-propanona

Aciune:
Inhib:
recaptarea dopaminei,
mai puin recaptarea norepinefrinei.
Nu influeneaz concentraia serotoninei.

Bupropiona
Indicaii:
Tratamentul depresiei majore, n depresiile refractare,
Prevenirea episoadelor de depresie major la pacienii cu afeciuni
afective sezoniere,
n boala Alzheimer la cei ce prezint i fenomene de anxietate, agitaie
sau agresivitate,
n sindromul picioarelor nelinitite (doze reduse),
n durerile din neuropatiile de etiologii diverse (150-300 mg/zi),
Medicaie de alternativ n tulburrile de hiperactivitate cu deficit de
atenie,
n curele de dezintoxicare - reduce dorina excesiv de cocain,

rata succesului n renunarea la fumat - se asociaz cu substitueni ai


nicotinei.

Bupropiona
Reaciile adverse
agitaie, insomnie
simptome de tip psihotic (halucinaii, delir)
grea, vom,
dureri de cap,
prurit.
la doze mai mari de 450 mg/ zi au aprut convulsii

Bupropiona
Bupropiona este mult mai bine tolerat de pacienii cu
depresie.
disfunciile sexuale sunt mai reduse dect n cazul ISRS.

Specialiti:
- comprimate filmate retard a 150 mg WELLBUTRINA
sau ZYBAN.

- comprimate cu eliberare susinut (150-500mg) APLEZIN


Posologie: 150-300 mg/zi.

Antidepresive
inhibitoare selective ale recaptrii
serotoninei i norepinefrinei (ISRSNa)
TRAZODONA
NEFAZODONA
MILNACIPRAN
VENLAFAXINA
DULOXETINA

ISRSNa
DERIVAI TRIAZOLICI
TRAZODONA
Cl
N

N
N

(CH2)3

Cl
CYP3A4

H N

O
Metabolit activ

2-[3-[4/(m-Clorofenil)-1-piperazinil]/propil][1,2,4]-triazolo-[4,3-a]piridin-3(2H)-ona

NEFAZODONA
H5C2
O CH2 CH2

Cl
N

(CH2)3 N

O
1-[3-[4-(m-Clorofenili)-1-piperazinil]propil]-3-etil-4(2-fenoxietil)--1,2,4-triazolin-5-ona

TRAZODONA
Aciune:
la doze sub terapeutice acioneaz ca antagonist al receptorilor
serotoninergici 5-HT2A,C,
la doze terapeutice inhib recaptarea serotoninei
favorizeaz transmisia noradrenergic

Indicaii
n depresia major,
n depresie major asociat cu tulburri de somn

TRAZODONA
Reacii adverse
hipotensiune ortostatic, tulburri de ritm cardiac
uscciunea gurii, grea,
astenie, stri de slbiciune,
pierderi n greutate,
diaree sau constipaie, cefalee.
disfuncii sexuale

Specialiti: TRITTICO comprimate cu eliberare


prelungit a 75 i 150 mg
Posologie: 150-450 mg/zi

MILNACIPRAN

O
H5C6

N(C2H5)2

CH2

()-Cis-2-(Aminometil)-1-fenil-N,N-dietil-ciclopropancarboxamida

NH2

Aciune:
blocarea recaptrii norepinefrinei i serotoninei,
efect antagonist fa de glicin, (neurotransmitor inhibitor),

o cretere a concentraiei de acetilcolin n striatum, hipocamp i n


trunchiul cerebral.

MILNACIPRAN
Indicaii:
n depresii majore, la aduli (cu pasivitate, dezinteres, astenie)
terapia durerii acute din fibromialgie

Reacii adverse:
vertij, cefalee, astenie, somnolen sau insomnie,
hipersudoraie, bufeuri de cldur,
grea, uscciunea gurii,
hipotensiune ortostatic, palpitaii.

MILNACIPRAN
Specialiti:
capsule a 25 mg i 50 mg - IXEL ,
comprimate a 12.5, 25, 50, 100 mg SAVELLA - fibromialgie

Posologie: 2 x 50 mg, doza fiind ajustat n cazul pacienilor cu


probleme renale.

VENLAFAXINA, DULOXETINA
1-[2-(Dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-etil]-ciclohexanol

(H3C)2N
OH

H3CO
O
S

NH
CH3

(+)-(S)-N-Metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propilamina

VENLAFAXINA
Proprieti farmacocinetice
absoarbie bun

biodisponibilitatea 45%
metabolizare intens la nivel hepatic prin intermediul izoenzimei
CYP2D6.

O-desmetilvenlafaxina metabolit activ


Se elimin urinar sub form de metabolii i ca atare (5%).

(H3C)2N

(H3C)2N

OH
CYP2D6
H3CO

HO

OH

VENLAFAXINA, DULOXETINA
Aciunea:
inhibitor puternic al recaptrii serotoninei,
la doze mari i al noradrenalinei

Indicaii:
n toate formele de depresii, chiar i n cele severe, n tratamentul
clinic sau ambulator.
n terapia anxietii generalizate i a fenomenelor de fobie social i
panic,
neuropatie diabetic
n incontinena urinar de stres (faza a III-a de cercetare)
afeciuni disforetice premenstruale
Duloxetina

VENLAFAXINA, DULOXETINA
Reacii adverse:
greuri, dureri abdominale, anorexie,
astenie, somnolen sau insomnie,
dureri de cap, disfuncii sexuale,

hipotensiune,
tulburri de vedere (tulburri de acomodare, vedere nceoat).

Contraindicaii:
glaucom cu unghi nchis,
insuficien hepatic

VENLAFAXINA
Specialiti:
comprimate a 37.5 mg i 75 mg
capsule cu cedare prelungit a 37.5 mg, 75 mg i 150 mg.
EFECTIN sau EFFEXOR XR
compimate cu cedare prelungit a 50 mg desvenlafaxina
PRISTIQ

Posologie: n stri depresive se administreaz n doze


de 75-375 mg/zi,

DULOXETINA
Interaciuni medicamentose
MEDICAMENTE CARE INHIB ACTIVITATEA:
CYP1A2 (fluvoxamina, derivaii chinolon carboxilici)
CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, chinidina),
MONITORIZAREA DOZELOR DE DULOXETIN
duloxetina inhib moderat aciune CYP2D6 monitorizarea:
ADT clasice (amitriptilina, nortriptilina, imipramina),
antipsihotice fenotiazinice,
antiaritmice din clasa 1C (flecainida, propafenona),
atenie la administrare de IMOA i triptani

DULOXETINA

Specialiti: CYMBALATA capsule cu eliberare ntrziat a 20


mg, 30 mg i 60 mg.

Posologie:
n cazuri de depresie se administreaz cte 20 mg de 2 ori pe zi
sau 30 mg de dou ori pe zi.
la pacienii cu neuropatie periferic se administreaz 60 mg o
dat pe zi.

MIORELAXANTE
substane care produc:

relaxarea musculaturii striate, contractat


patologic.
blochez neuroniide asociaie de la nivelul
cilor:
polisinaptice,
subcorticale

spinale.

CLASIFICARE
n funcie de structur:
Eteri fenolici ai glicerinei
Derivai de benzoxazol, benzotiadiazol
Derivai de -aminocetone i de aminoacizi

Derivai benzodiazepinici
Derivai triciclici
Esteri carbamici

ETERI FENOLICI AI GLICERINEI


MEFENAZINA
CH3
O

OH
CH2

CH CH2 OH

GUAIFENEZINA
OCH3
O

OH
CH2

CH CH2 OH

METOCARBAMOL
OCH3
O

OH
CH2

CH CH2 OCONH2

DERIVAI de OXAZOLIDIN i
BENZOTIADIAZOL
CLORZOXAZONA
Cl

TIZANIDINA

H
N

O
O

S
N

Cl
NH

5-Clor-2(3H)-benzoxazolon

HN
5-Cloro-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)benzo[c]1,2,4-tiadiazol-4-amina

DERIVAI de -AMINO-CETONE i de
AMINOACIZI
TOLPERISON

BACLOFEN

COOH

CH2

NH2

CH

N
CH3
H3C

CH2

Cl

2,4-Dimetil-3-(piperidinil)-propiofenona
Acid 3-(p-clorofenil)-4-amino-butiric

DERIVAI BENZODIAZEPINICI
TETRAZEPAM
CH3 O
N
Cl

7-Cloro-5-(ciclohex-1-enil)-1,3-dihidro-1-metal-2H-1,4-benzodiazepin-ona

DERIVAI TRICICLICI
CLORPROETAZINA

CICLOBENZAPRINA

CH2 CH2 CH2 N(C2H5)2


N
S

Cl

CH

CH2

CH2

N(CH3)2

ESTERI CARBAMICI

MEPROBAMAT: R=H
H3C

CH2 O CONH2

CARISOPRODOL: R=C3H7 (i)

CH2 O

TIBAMAT: R=C4H9

C
H7C3

CONHR

LORBAMAT: R= Ciclopropil

INDICAII
stri spastice cauzate de:
leziuni ale mduvei spinrii sau ale trunchiului cerebral,

spasme musculare dureroase inflamatorii sau degenerative:


lumbago
sciatic

torticolis
scleroz multipl
dureri musculare nocturne, bursite, miozite.
tetanos
relaxante n chirurgie, ortopedie sau traumatologie,
adjuvante n boala Parkinson sau n scleroza multipl

REACII ADVERSE
Cardiovascular Alergic

DCI/RA

SNC

Digestiv

Clorzoxazona

Cefalee
Ameeli

Grea
Vrsturi
Sngerri

Tizanidina

Somnolen
Ameeli

Uscciune
gurii
Grea

Tolperison

Cefalee

hTA

Baclofen

Insomnie
Agitaie
Halucinaii

hTA

Tetrazepam

Somnolen
Ameeli
Astenie
Reac.
paradoxale

Erupii
cutanate
hTA
Bradicardie

Erupii
cutanate

CONTRAINDICAII

Ateroscleroz (baclofen)
Miastenie
Insuficien respiratorie
Insuficien hepatic
Sarcin
Alergii

SPECIALITI
DCI
CLORZOXAZ
ON
BACLOFEN
TIZANIDINA

FORME FARMACEUTICE

SINONIM
E

Comprimate a 250 mg
Comprimate a 10 mg, 20 mg

Lioresal

Comprimate a 2 mg, 4 mg, 6


mg
TOLPERISON Comprimate a 50 mg, 150 mg Mydocalm
Soluie injectabil 100 mg/ml
TETRAZEPAM Comprimate a 50 mg
Myolastan
Relaxam

SUBSTANE MEDICAMENTOASE CU ACIUNE


ANTIMIGRENOAS

Clasificare
migrena fr aur (comun)
migrena cu aur (mai rar - 20%)
migrena complicat

Migrena - generaliti
Migrena - afeciune cronic, cu manifestri recurente de cefalee
durata de la 4 la 72 ore,
caracter pulsatil,

de intensitate moderat sau sever,


care altereaz frecvent activitatea cotidian i se amplific la
efort fizic.
poate fi asociat cu greuri, vom, fonofobie i fotofobie
este precedat uneori de fenomene neurologice focale tranzitorii
= aur

Migrena
Mecanisme de producere
Eliberare iniial de serotonin (vasoconstricie)
Eliberarea presinaptic de neurotransmitori
vasodilatator i proinflamator:

cu

substana P, NO, CGRP (calcitonin-gene-related-peptid)

Vasodilataie la nivel cerebral


Inflamaie
Activarea patologic a sistemului trigeminal

Durerea migrenoas
de factori neurogeni,

vasculari i biochimici, declanai n mod ciclic.

rol

Migrena
Factorii de risc

genetici (60% din cazuri)


sexul feminin
alimentari: alcool, cafea, ciocolat, brnza, glutamat de sodiu,
fiziologici: prea mult sau prea puin somn, stres, oboseal,
activitate fizic intens, perioada de ciclu la femei,
de mediu:

zgomot,
schimbri n presiunea atmosferic,
altitudine ridicat,
mirosuri intense (parfum, fum),
expunere la modificri ale intensitii luminoase.

ANTIMIGRENOASE
NESPECIFICE
AINS
ANALGEZICE MORFINICE
ANTIEMETICE

ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE
AINS utilizate n tratamentul atacului migrenos
Analgezice

Doza i calea de administrare

Paracetamol

Oral: 500-1000 mg la 4-6 ore

Acid acetilsalicilic

Oral: 500-1000 mg la 4-6 ore

Ibuprofen

Oral: 400-800 mg la 4-6 ore

Naproxen

Oral i rectal: 250-500 mg la 12 ore

Acid tolfenamic

Oral: 200 mg, repetat la 2-3 ore

Diclofenac

Oral i rectal: 50 mg la 8-12 ore

Indometacin

Oral i rectal: 150-200 mg/zi

ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE
Analgezice opioide
migrenos

n tratamentul atacului

Analgezic opioid

Doza (mg)

Codeina

20-200

Dihidrocodeina

60-120

Butorfanol

1 4mg/spray nazal

Meperidina

50-100 mg i.m sau i.v

ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE
Antiemetice folosite in tratamentul atacului migrenos
Antiemetice

Doza i calea de
administrare

Domperidon

Oral: 20 mg la 4-8 ore


Rectal: 30-60 mg la 4-8 ore

Metoclopramid
Clorperazina
Proclorperazina
Haloperidol

Oral: 10 mg la 8 ore
I. V.: 10 mg
I.M., I.V.: 1 mg/ kg
I.V. : 10 mg
Rectal: 25 mg
I.V.: 5 mg

ANTIMIGRENOASE SPECIFICE
DERIVAI DE ERGOT

AGONITII RECEPTORILOR 5-HT1


(TRIPTANII)

DERIVAI DE ERGOT
+

O
H

H3C
HO
NH
O
H

9
10

O
N
H CH3

COO

N
H

H C OH
O

CH2

HO C

COO-

HN

TARTRATUL DE
ERGOTAMIN

+
H3C
HO
NH
O
H

N
H

H O
CH3

N
H

O
CH2

HN

METANSULFONAT DE
DIHIDROERGOTAMINA

H3CSO3-

AGONITII RECEPTORILOR 5HT1 (TRIPTANII)


H
N
HO

NH2

Serotonina

O
H3C

N
H

H
N

S
N

CH3

CH2 COOH
CH2 COOH

CH3

Sumatriptan succinat

AGONITII RECEPTORILOR 5HT1 (TRIPTANII)


Aciune:
Agonist pe receptorii 5-HT1
selectivitate pentru 5-HT1B, 5-HT1D i 5-HT1F de la
nivelul
vaselor
sanguine
extracerebrale
i
intracraniene vasoconstricie la nivelul carotidei (5HT1B)
Inhibare presinaptic a rspunsului inflamator
trigeminovascular (inhibare direct a eliberrii de
neuropeptide proinflamatorii - 5-HT1D/1F).

AGONITII RECEPTORILOR 5HT1


SUMATRIPTANUL
Biodisponibilitate
96% (s.c.) (6 mg/doz)
14% dup administrarea oral (cpr. 25mg, 50 mg, 100 mg)
17% intranazal (20 mg/doz)

nivel plasmatic terapeutic dup 30-90


T1/2 : 2 ore
legarea de receptori este reversibil, efectele biologice
fiind de scurt durat posibilitatea recurenei
cefaleei n 24-48 de ore
Reacii adverse: coronaroconstricie

AGONITII RECEPTORILOR 5HT1 (TRIPTANII)


,,TRIPTANUL IDEAL
Biodisponibilitate

dup administrarea oral (45-75%);

Instalare rapid a efectului (30-60 min.)


T1/2

durat lung de aciune i mai puine recurene

Selectivitate
pentru
coronarian redus
Liposolubilitate

teritoriul

carotidian

vasoconstricie

penetran sporit la nivelul BHE

Forme farmaceutice
non-orale, non-invazive, cum ar fi spray intranazal - bine tolerat
la pacienii care prezint grea i care intr rapid n aciune,
similar cu forma de administrare subcutanat.

AGONITII RECEPTORILOR 5-HT1


(TRIPTANII GENERAIA A II-A)
O

H
N

H
N

O
S

CH3

CH3

H3C

.HCl

H
N

Almotriptan clorhidrat

H
N
N

. HCl

Naratriptan clorhidrat

.
N

N
Rizatriptan benzoat

CH3

. HCl

CH3

CH3

Eletriptan clorhidrat

H
N

H
N

H
N
N

Zolmitriptan

CH3

H
N

COOH

CH3
CH3

H3C

.
NH2

N
H

O
Frovatriptan succinat

CH2

COOH

CH2

COOH

TRIPTANI GENERAIA A II-A


Avantaje:
lipofilie crescut:
care le permite
hematoencefalice

mai

bun

traversare

barierei

efect vasoconstictor selectiv:


5-HT1B de la nivel central (meninge) comparativ cu cei de la
nivel coronarian

TRIPTANII
Relaii structur - aciune
antimigrenoas

nucleul indol-3-alchilaminic

SUPRAPUNERE PE RECEPTORI
H
N

R5

natura substituenilor din poziia 5


RECEPTORI

CH2N(R3)2

SELECTIVITATEA PE

amin teriar din poziia 3:


substrat n procesele de metabolizare sub influena MAO,
formarea de sruri solubile n ap:
condiionare n preparate cu administrare parenteral.
substituienii din poziiile 3 i 5 influeneaz lipofilia substanei:
poziia 3: azotul teriar inclus n heterociclu lipofilie crescut
poziia 3: caten dimetilamino-etilic, poziia 5 fr catena

AGONITII RECEPTORILOR 5-HT1


(TRIPTANII)
Indicaii:
tratamentul migrenelor (cu sau fr aur) de
intensitate medie spre sever
forme moderate de migren care nu rspund la
terapia cu analgezice sau AINS.

Contraindicaii:
ischemii vasculare cerebrale sau periferice
boala ischemic coronarian
HTA

AGONITII RECEPTORILOR 5-HT1


(TRIPTANII)
Reacii adverse:

oboseal, somnolen, stri de ameeal, greuri i vrsturi.


Interaciuni medicamentoase.
Inhibitorii CYP3A4 (ketoconazol i ali conazoli, eritromicina,
verapamil) cresc concentraiile plamatice ale triptanilor, prin
reducerea metabolizrii.
ISRS (inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei)
IMAO - triptanii care sunt substrat pentru MAO (excepie
naratriptan i eletriptan) nu se administreaz concomitent sau ntrun interval mai scurt de 2 sptmni cu IMAO
derivai de ergot intensificarea reaciilor vasospastice.

Triptani - specialiti i posologie


DCI

Sinonim

Forma farmaceutic

Dozaj/f. f.

Doza/24h

Sumatriptan

Imigran,
Imitrex
Sumacta,
Xibimer

Comprimate
Spray nazal
Supozitoare
Sistem unidoz. s.c.

25,50 i 100 mg
20 mg/doz
5 i 20 mg
6 mg

200 mg
40 mg
50 mg
12 mg

Rizatriptan

Maxalat
MaxalatMLT

Comprimate
Comprimate
dezintegrabile oral

5 i 10 mg
5 i 10 mg

30 mg
30 mg

Zolmitriptan

Zomig
Zomig-ZMT

Comprimate
Spray nazal
Comprimate
dezintegrabile oral

2.5 i 5 mg
2.5 i 5 mg
2.5 i 5 mg

10 mg
10 mg
10 mg

Almotriptan

Axert

Comprimate

6.25 i 12.5 mg

25 mg

Eletriptan

Relpax

Comprimate

20 i 40 mg

80 mg

Naratriptan

Amerage
Naramig

Comprimate

1 i 2.5 mg
2.5 mg

5 mg

Frovatriptan

Frova
Fromena

Comprimate

2.5 mg

5 mg

TERAPIA COMBINAT N MIGREN


TRIPTANI
Efect vasoconstrictor

AINS
Efect antiinflamator-analgezic
TREXIMA: Sumatriptan 85 mg
Naproxen 500 mg

TRATAMENTUL PROFILACTIC AL
MIGRENEI
Se indic:
n afare crizelor

pentru a reduce frecvena i severitatea atacurilor


migrenoase anticipate.
La pacienii cu atacuri migrenoase frecvente:
1>>> / lun

dizabilitate

Dureaz 3 sau mai multe zile


Medicaia simptomatic - contraindicat sau ineficient

TRATAMENTUL PROFILACTIC AL
MIGRENEI
Beta-blocante:
Prim alegere n profilaxia migrenei
la pacienii care migrena este asociat anginei pectorale sau
hipertensiune arterial

Reaciile adverse: stare de oboseal, somnolen, apatie,


scderea rezistenei la efort.
Propranolol: 40-400 mg/zi
Nadolol: 20-160 mg/zii

Metoprolol: 100-200 mg/zi


Atenolol: 25-100 mg/zi

TRATAMENTUL PROFILACTIC AL
MIGRENEI
Blocantele canalelor de calciu
la pacienii cu HTA la care administrarea de betablocante este contraindicat
Verapamil: 160-320 mg/zi
Antidepresivele
la pacienii cu depresie sau anxietate asociate
migrenei

ADT: amitriptilina, nortriptilina, doxepin;


ISRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina.

TRATAMENTUL PROFILACTIC AL
MIGRENEI
Anticonvulsivante

Valproatul de sodiu: 500-1500 mg/zi


Gabapentin: 300-2400 mg/zi
Topiramat: 200-400 mg/zi

Antagonitii receptorilor angiotensinei II


Irbesartan: 75/150 mg/zi
Candesartan: 16 mg/zi

Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei


Lisinopril: 20 mg/zi

Analgezice morfinice
Analgezice = substane medicamentoase care
au capacitatea de a diminua sau a suprima
durerea
Acioneaz deprimant la nivelul SNC asupra
cilor de conducere i centrilor de integrare
adurerii din scoara cerebral
Sunt medicamente simptomatice, efectul lor este
trector, durerea revine dac se menine cauza
de producere

Morfina
Morphini hydrochloridum FR X

Ciclurile A,B,C = fenantrenul parial hidrogenat


Ciclurile C,D octo-dihidro-izochinolina
D = piridina
E = dihidrofuran
5R,6S,9R,13S,14R , morfina natural = levogir

Morfina- aciuni
Aciune analgezic
Crete pragul percepiei dureroase
nltur caracterul de suferin al durerii, aceasta devine suportabil

Efect sedativ i anxiolitic la pacienii cu agitaie i anxietate


Deprim respiraia la doze terapeutice
Antitusiv central
Aciune spastic asupra musculaturii netede
Produce mioz
Produce constipaie
Crete presiune biliar

Morfina- metabolizare
absorbit rapid dup
administrarea parenteral (i.m. sau
s.c.) sau inhalatorie (pulbere)
administrarea oral prim pasaj
hepatic BD: 20-30%
legare de proteinele plasmatice n
proporie de 35%
T1/2: 2-3 ore.

Morfina-indicaii
Dureri acute severe:

infarct miocardic acut


edem pulmonar acut
dureri post-operatorii, dureri post-traumatice
arsuri

Dureri cronice:
Neoplasm
tabes

Pre-anestezie

Morfina- R.a., CI
R.a.:

Deprimare respiratorie
Constipaie
Greaa
Mioza
Tolerana i dependena.

CI:
reducere a funciei respiratorii (emfizem, cord pulmonar cronic, astm),
insuficiena hepatic sever (aceasta prelungete efectul i crete
toxicitatea morfinei)
travaliu (poate provoca asfixia nou-nscuilor)
traumatisme craniene (deprim respiraia i crete presiunea LCR),
hipertrofie de prostat (produce retenie de urin)
abdomen acut (mascheaz evoluia)

Morfina: forme farmaceutice


preparate parenterale (fiole a 2, 8, 10, 15, 20, mg/ml)
comprimate 10 i 20 mg
comprimate cu eliberare prelungit 10, 30, 60, 100,
200 mg
soluie buvabil 20 mg/ml
supozitoare 5,10, 20, 30 mg
spray nazal (studii clinice)

MSI Continus, Sevredol, Vental retard

Derivai de semisintez i sintez ai


morfinei
A. Semisintez
Derivatizarea gruprilor funcionale ale morfinei (OH
fenolic, alcoolic, dubla legtur 7-8)
Extensie molecular (grupare OH n poziia 14,
substituirea N din nucleul D)

B. Sintez
Simplificarea molecular
Rigidizarea molecular

A.1. Gruparea OH fenolic


scdere accentuat a
afinitii de legare fa de
receptori

RO
R = CH3
R = C2H5
R = COCH3

Codeina:
metabolizare hepatic
(10% din cantitatea de
codein) prin Odemetilare, rezultnd
morfina

Codeina
Etilmorfina
3-Acetilmorfina

Activitatea
analgezic

N
HO

CH3

Indicaii:
antitusiv: comprimate a 15 mg
analgezic: combinaii cu analgezice din alte
clase farmacologice (AINS):
paracetamol 500mg-codein fosfat 30 mg;
ibuprofen 200 mg-codein fosfat 12,8 mg;
acid acetilsalicilic 200 mg-paracetamol 200
mg-cafein anhidr 25 mg-codein fosfat 10
mg

2. Gruparea alcoolic din poziia 6


Compui mai lipofili
traverseaz mai uor
bariera
hematoencefalic
(BHE)
Produc un efect
analgezic mai puternic

HO

O
N
RO

reacii adverse precum


i risc de toleran i
dependen mai mari
dect ale morfinei

CH3

Activitatea
analgezic

Heterocodeina 5x > Morfina


R = CH3
R = C2H5
6-Etilmorfina > Morfina
R = COCH3 6-Acetilmorfina 4x > Morfina

3. Dubla legtur din poziia 7-8


Dihidrocodeina
poten situat ntre cea a
morfinei i a codeinei
analgezic
comprimate cu eliberare
prelungit de 60, 90 i 120 mg
DHC Continus

RO

O
N
HO
H CH3
R = H Dihidromorfina
R = CH3 Dihidrocodeina

3. Dubla legtur din poziia 7-8


Gruparea alcoolic din poziia 6
Hidromorfona
agonist 8x>morfin
Durat mai scurt de aciune
utilizat injectabil sau sub form de
comprimate cu eliberare prelungit
8 mg

RO

Hidrocodona este utilizat oral ca


antitusiv sau ca analgezic.

Poate fi utilizat n combinaie cu


alte analgezice, cum ar fi
paracetamol (2,5, 5, 7,5, 10 mg +
500 mg paracetamol) sau ibuprofen
(7,5 mg + 200 mg ibuprofen)

R = H Hidromorfona
R = CH3 Hidrocodona

O
N
O

CH3

a. Compuii 14 hidroxilai

Oximorfona
agonist 10x>morfin
utilizat injectabil fiole 1 mg (i.m., s.c.,
i.v) sau sub form de supozitoare 5 mg

RO

Oxicodona
biodisponibilitate oral bun
utilizat ca analgezic sub form de
comprimate cu eliberare prelungit a 10,
20, 40, 80 mg sau n asociere cu
analgezice de tipul paracetamolui,
acidului acetilsalicilic sau ibuprofenului
Oxycontin

R = H Oximorfona
R = CH3 Oxicodona
N
OH CH
3

b. Compuii N alchilai
HO

HO

O
H

efect antagonist-agonist
Agonist k, antagonist

OH
N

N
HO

HO
Nalorfina

Nalbufina

disforie

Nalorfina:
Analgezic slab (nu se valorific)
Antagonizeaz efectele morfinei n intoxicaia acut
Indicaii:
Antidot n intoxicaia acut cu morfin i alte opiacee
Fiole 5 mg (i.v., i.m., s.c.) Nalorphine
Nalbufina
Utilizat ca analgezic: fiole 10, 20 mg Nalbuphine

Deprimare
respiratorie
sczut

2. Compuii N alchilai
HO

HO

OH

OH
N

N
O

O
Naloxona

Efect antagonist: blocarea competitiv a receptorilor opiozi


Naloxona:
antidot n cazul intoxicaiilor cu opioide
Deprimarea respiratorie la nou-nscut (administrarea n
vena ombilical)
Fiole 0,4 mg/ml Narcan, Nexodal
Naltrexona
Antagonist mai eficient
Utilizat p.o., bine absorbit i tolerat
Tratamentul dependenei la morfin i morfinomimetice,
alcool
Comprimate 50 mg Revia

Naltrexona

B. Simplificarea molecular
1. nlturarea ciclului E (morfinani)
HO

HO

O
HO
N
H

HO

CH3

OH

N
N CH3

H3CO
Butorfanolul

Levorfanol

de 5 Xmai activ dect morfina.


Avantaj:metabolizarea hepatic
mai redus timp de aciune
mai mare (7 ore)
efect redus al primului pasaj
hepatic
! R.a.

H
N CH3

Levometorfanul

Agonist-antagonist

utilizat parenteral (fiole 2mg/ml)


ca analgezic i n terapia
migrenei sub forma de spray
intranazal (10 mg/ml)
Moradol

2. nlturarea ciclurilor C i E
(benzomorfani)
HO

Pentazocina

Agonist parial k-antagonist parial

HO

CH3

HO

risc de dependen mai sczut


utilizat parenteral (fiole a 30 mg) sau oral
(comprimate a 50 mg) ca analgezic i ca
medicaie preanestezic sau preoperatorie
Fortral, Saldoren, Fortwin

CH3
H3C
H CH
3

Pentazocina

CH3

3. nlturarea ciclurilor B,C,E (fenil-

piperidine)
HO

O
H3C
N
H5C2O C
O

N CH3

HO

CH3

H5C2 C O

N CH3

sauprodina

Petidina

OH

H5C2 C
O

N CH3

Ketobemidona

Petidina

analgezic mai slab


dect morfina

C N
CH2 CH2 Cl

CH2

H3C N
CH2 CH2 Cl

COOH

C N H O/H+
2

NaNH2
- 2 HCl

azotiperit
fenil-aceto-nitril

CH3

CH3

O
O

C Cl
C2H5

SOCl2

OH

O CH2CH3

N
CH3

Indicaii:
Analgezie obstetrical
Preanestezie
Dureri acute
Fiole sol. injectabil 5%
Mialgin

N
CH3

Petidina

instalarea mai rapid a


efectului i durata scurt
de aciune datorit
metabolizrii rapide
(ester)

Nor-petidina = activ,
poteneaz toxicitatea la
nivel SNC (efecte
halucinogene, convulsii)
efectul constipant este
redus, nu are efect
antitusiv i nu modific
contraciile uterine n
timpul travaliului

Anilido-piperidine

100x mai activ dect morfina


nu prezint grupare fenolic, este foarte
lipofil traverseaz uor BHE
Efect rapid i de scurt durat (40 minute
dup administrarea parenteral)
H

O
N

utilizat n anestezia general i


neuroleptanalgezie, n preparate
parenterale (fiole 0,05 mg/ml)

CH3

Fentanil

analgezic
plasturi transdermici (25, 50, 75, 100
g/or)
spay nazal (50, 100 g/doz)
comprimate bucale (100, 200, 400 g)

Durogesic, Dolforin, Effentora

Anilido-piperidine
Analgezie
Neuroleptanalgezie
Soluie injectabil 5 g/ml
S
R'

R' = CH2OCH3

O
N

Sufentanil

Sulfentanil

CH3

N
R=

C OCH3
O

R' =

Remifentanil

C OCH3
O

Liofilizat pentru soluie injectabil


sau perfuzabil 1, 2, 5 mg

Utiva

4. nlturarea ciclurilor B,C,D, i E


CH3
H5C2O C

N CH3

H5C2

Petidina

CH3

Metadona

CH3
CH

N
O H5C

Cl

CH

CH3
CH2

C N

CH3

CH3
CH2 CH N
CH3

N-(2-cloropropil)-dimetilamina
difenil-acetonitril
C2H5
O

C NMgBr

C2H5MgBr
C

CH3
CH2 CH N
CH3

H 2O

C CH2 CH3
C

CH3

CH2 CH N
CH3
Metadona

CH3
CH3

CH3

Metadona
agonist morfinic , k i .
izomerul R are potena analgezic de 10 ori mai mare dect izomerul S,
ce prezint efect antitusiv.

efect analgezic, efect antitusiv


proprieti euforizante slabe
efect mai lung dect al morfinei
la administrarea repetat, durata analgeziei crete datorit acumulrii n
esuturi (inclusiv n creier) i epurrii lent

determin apariia sindromului de dependen, care evolueaz mai


lent dect n cazul morfinei
Indicat pentru substituirea morfinei sau a altor opioide, n vederea
evitrii sindromului de abstinen grav
comprimate a 2,5, 5, 20 mg, soluie buvabil Sintalgon

Tramadol
OCH3

agonist neselectiv al receptorilor


opioizi , , si
afinitate crescut pentru
receptorul
inhib recaptarea neuronal a
norepinefrinei
stimuleaz eliberarea de serotonin
nu deprim respiraia, la dozele
analgezice
Indicaii:
Analgezic
preparate parenterale (fiole a 50
mg/ml)
orale (comprimate a 50 mg,
comprimate cu eliberare prelungit a
100, 200, 300 mg, soluie oral 100
mg/ml)
Se poate asocia i cu analgezice din
clasa AINS:
tramadol 37,5 mg paracetamol 325
mg

HO
CH2 N

CH3
CH3

Tramadol

OH

H2C

CH

CH3

CH CH2 N CH3
CH3
CH
3

Tapentadol

potenial analgezic superior


tramadolului
comprimate cu cedare prelungit a 50,
75, 100 mg.

IV. Rigidizarea molecular


HO
HO

HO

O
O

O
H

N
H

HO

CH3

H3CO

CH3

H3CO
H3C

Morfina

C H
OH
C3H7

Etorfina

N
CH2

C H
H3C
OH
C
H3C CH CH3
3

Buprenorfina

agonist/antagonist,
10000 mai activ dect morfina
Agonist pur pe toate tipurile de receptori
opiacei
n practic se utilizeaz doar pentru
imobilizarea animalelor mari.

! R.a. numeroase

Buprenorfina

Analgezic opioid cu proprieti parial agoniste , k, antagonist

Puterea analgezic de 30 x > M, durata 6-8 ore

Indicaii:

Analgezic
Tratamentul dependenei de opioide

Potenial redus de producere a dependenei


Reacii adverse: ameeli, grea, vom, transpiraii, somnolen,
Deprimare respiratorie

- comprimate sublinguale 0,2 mg


-fiole 0,3 mg mg/ml (i.v., i.m., s.c.)
Asociere cu naloxona (2 mg +0,5 mg, 8 mg+2 mg) Suboxone

AINS
1. Anilide
2.Pirazolone
3. Derivai ai acidului salicilic
4. Derivai ai acidului fenil-acetic i heteroaril-acetic
5. Derivai ai acidului fenil-propionic i heteroaril-propionic
6. Derivai ai acidului fenamic
7. Acizi enoli
8. Compui cu structur non-acid
9. Compui cu structur bazic
10. Coxibi

AINS
Grup heterogen de compui
Structur chimic diferit
Efecte farmacologice i reacii adverse
asemntoare

Prototipul:aspirina
Aspirin-like

Indicaii
Artrita reumatoid
Osteoartrita
Artropatii de natur inflamatorie
Spondilita anchilozant

Guta acut
Dismenoree
Cefalee, migren
Durerea post-operatorie
Durerea de natur inflamatorie
Durerea din colici
Febra

Principalale efecte secundare ale


terapiei cu AINS
Gastro-intestinale
Indigestie (greuri, vom, dispepsii)
Reflux gastro-esofagian
Ulcer peptic
Ulcere ale intestinului subire i gros
Hemoragii gastrointestinale i perforaii
Mecanism:
Iritativ direct
Inhibarea PG cu rol n protecia gastric

Principalale efecte secundare ale


terapiei cu AINS
Renale
Nefrit interstiial
Insuficien renal acut
Retenie de sodiu i ap
HTA

Hepatice
Creterea temporar a transaminazelor
Tulburri hepatocelulare
Colestaz uoar

Principalale efecte secundare ale


terapiei cu AINS
Respiratorii

Rinite
Pneumonii
Bronhospasm
Cutanate

Fotosensibilizare
Prurit, urticarie
Eritem polimorf
Edem angio-neurotic

Principalale efecte secundare ale


terapiei cu AINS
Hematologice

Trombocitopenie
Anemie hemolitic
Agranulocitoz
Anemie aplastic
Neutropenie

La nivel SNC

Migren
Tulburri auditive
Ameeli, grea
Simptome de meningit aseptic

Clasificarea AINS
Analgezice-antipiretice fr efecte antiinflamatoare
1. Anilide
2.Pirazolone

Analgezice-antipiretice cu efecte antiinflamatoare moderate


3. Derivai ai acidului salicilic

AINS - antiinflamatoare nesteroidiene, analgezice, antipiretice

4. Derivai ai acidului fenil-acetic i heteroaril-acetic


5. Derivai ai acidului fenil-propionic i heteroaril-propionic
6. Derivai ai acidului fenamic
7. Acizi enoli
8. Compui cu structur non-acid
9. Compui cu structur bazic
10. Coxibi

1. Anilide
NHCOCH3

Acetanilida

1886 Antifebrin

-Methemoglobinemie
- retras din uz-

NHCOCH3

NHCOCH3

OC2H5

OH

Fenacetina

1887- durat mai lung de


aciune
Retras din uz datorit
methemoglobinemiei i
nefrotoxicitii

Paracetamol
Acetaminofen

1893

Mai puin utilizat pn n


1950
Metabolitul activ al acetanilidei
i fenacetinei

Singurul rmas n terapie


ANA, ANT

Sinteza paracetamolului
NO2

NH2

NH OH

H2

transpoziie

- H2O

(CH3

CO)2O

H2SO4
OH

nitro-benzen
O

NH C CH3

NH C CH3
+ H2O
- CH3COOH

O C CH3

OH

O
Paracetamol

Metabolizarea

Sulfat

Glucuronid

anilidelor

NHCOCH3

NHCOCH3

NHCOCH3

NH2
methemoglobinemie
anemie hemolitic

OH

OC2H5

Paracetamol
Acetaminofen

Acetanilida

OC2H5

Fenacetina
HO N COCH3

hepatotoxic
NCOCH3

NH2

HO N COCH3
OC2H5

methemoglobinemie
anemie hemolitic

OH

N-acetil-imino-chinon
metabolit toxic
proteine hepatice

N-acetil-cistein
glutation

NHCOCH3

NHCOCH3
NHCOCH3

S
OH

CH2
glutation

CH COOH
NHCOCH3

OH

OH

proteine
hepatice

Paracetamol
Indicaii
febr,
dureri diverse (singur sau asociat)

Forme farmaceutice

Comprimate a 500 mg, 1 g


Comprimate efervescente a 500 mg
Comprimate masticale 80 mg
Sirop, suspensie sau soluie oral 120 mg/5 ml, 200
mg/5 ml, 250 mg/5 ml,
Pulbere efervescent 80 mg, 150 mg
Supozitoare a 80 mg, 125mg, 250mg, 500mg
Soluie perfuzabil a 10mg/ml

Paracetamol-asocieri

Asocieri

Cafein
Cafein i codein
Acid ascorbic i codein
Clorfeniramin
Clorfeniramin i pseudoefedrin
Clorfeniramin, acid ascorbic i cafein
Feniramin i acid ascorbic
Fenilefrin
Acid ascorbic
Guaifenezin i cafein
Guaifenezin i fenilefrin
Dextrometorfan i prometazin
Propifenazon i cafein
Codein i drotaverin
Detrometorfan, doxilamin, efedrin
Fenilefrin, terpin hidrat, acid ascorbic

2. Pirazolin-one
CH3
N
H3C
R4

R 4:

CH

CH3

Aminofenazona
(retras din uz)
CH3

CH3
CH3

CH3

PROPIFENAZONA

METAMIZOL SODIC
CH2 SO3Na

Propifenazona
Analgezic, antipiretic
INDICAII
dureri uoare i medii: cefalee, nevralgii
dentare, dismenoree,

Reacii adverse
erupii cutanate, leucopenie, anemie
hemolitic

Forme farmaceutice
capsule 20, 100, 300 mg
supozitoare

Asocieri cu:
Paracetamol i Cofein (Saridon)
Papaverin, Atropin i Fenobarbital

Metamizol sodic
Analgezic
mai eficient n dureri somatice localizate i
superficiale
mai puin eficient n durerile viscerale, profunde i
generalizate

Antipiretic
Antispastic musculotrop intens
Indicaii

Dureri intense postoperatorii, post-traumatice


Dureri dentare
Dureri de cauz tumoral
Dureri reumatice
Spasme musculare de tip colici

O
CH2 C CH3

CH C CH3
OH
O C
2HN
OC2H5
HN

O C
OC2H5
ester acetil-acetic

C CH3

HC
H 2O

NH

O C

C2H5OH

CH3I

C6H5
fenilhidrazina

HI

C6H5

C CH3

HC

N CH3

O C
N
C6H5

FENAZONA KNORR (1883)


(ANTIPIRINA)
HNO2/H

C CH3

ON C

C6H5

C6H5

H5C6

C6H5-CHO

N CH3

O C

N CH3

O C

C CH3

H2N C

H2

HC

C CH3

N C

N CH3

O C

H 2O

N
C6H5

4-amino-antipirina

4-nitroso-antipirina
CH3
H5C6
(CH3-O)2SO2

HC

C CH3

N C

N CH3

O C

C CH3

H3C HN C

HO-CH2-SO3Na

H3O

N CH3

O C

C6H5

C6H5
CH3

NaO 3S

H2C

C CH3

N C

N CH3

O C
N
C6H5

METAMIZOL-Na
DIPYRONE

Metamizol sodic

Reacii adverse:
Agranulocitoz, anemie, trombopenie
Reacii alergice cutanate

! Retras din uz n SUA i multe ri europene


! La noi : cel mai vndut OTC (oct. 2005-sept. 2006) 8,81 mil (cot de pia
de 3,7%)

Forme farmaceutice
Comprimate 500 mg
Fiole sol 50%, i.m., i.v.
Supozitoare 300 mg, 1 g
Sirop 50 mg/ml

Asocieri cu:
Butilscopolamina (Scobutil compus- sup. i fiole)
Pitofenona i Fenpipramida (Piafen compr., fiole. sup.)
Cofein i Drotaverin (Quarelin compr)

(No-Spa forte fiole)

3. Salicilai
COOH

COOC6H5

COONa
OH

OH

Salicilat de sodiu

Salicilat de fenil

OH

Acid salicilic

Obinut n 1828
din salicin

COOH
OCOCH3

Acid acetilsalicilic

1875
-Antipiretic

Sintetizat n 1853

Sintetizat n 1860 -antireumatic

Utilizat din 1899


1886

COOH

Acidul salicilic
Aciune:
ANA
ANT
AI

Iritant, toxic la
administrare pe cale
oral

Administrare topic

Antiseptic
Antimicotic
Keratolitic
AI

Saliform ung. (+ salicilat de metil)


Mobilat crem, gel ( + extract de
suprarenal, glicozaminoglicani)

OH

RSA salicilai
Efectele adverse GI
Substituirea n 5 cu nuclee
aromatice crete activitatea

Derivatizarea n amid
(salicilamid)
COOH
OH

Efect ANA
Acid salicilic

Substituirea cu halogen a
nucleului aromatic crete
activitatea i toxicitatea

Nu AI

Poziiile m, p anuleaz activitatea AI

Derivai ai acidului salicilic


COOH

COOH

C O

C NH2

O C CH3
OH

OH

Salsalat

Acid acetilsalicilic

COONa

OH
Salicilat de sodiu

Salicilamida

COONa

COO

SH

OH

1/2Mg2+

Salicilat de magneziu

Tiosalicilat de sodiu

F
COO

H3C

COOH

N CH2 CH2 OH

OH

H3C
H3C

F
OH

Salicilat de colin

Diflunisal

Metabolizare salicilai
COOH

COOGlu

OGlu

OH

COOH
COOH

COO Me

OCOCH3
OH
Acidul acetilsalicilic

OH

Acid salicilic

Sruri ale acidului salicilic


COOH
OH

COOR

HO
OH
COOH

COOH
Esteri

OH
HO

OH
OH

Acid gentisic

OH

I. Esteri ai acidului salicilic

COOH

a. Acidul acetilsalicilic

O C CH3
O

Aciune
Analgezic: apare la o doz de 500 mg, dup 30 i
dureaz 3-6 ore; se administreaz 4x500 mg/zi
Antipiretic, dup 500 mg, efectul apare n 30 i
este maxim dup 3 ore
Antiinflamatoare, la doze superioare: 3-6 g/zi
Antiagregant plachetar, la doze mici: 50-100-350

Sinteza acidului acetilsalicilic

COOH

COOH
OH

(H3C CO)2O

O C CH3
O

O
H3C C Cl

COOH
OH

H3C COOH

COOH
O C CH3
O

HCl

Acidul acetilsalicilic
Forme farmaceutice
Comprimate 50 mg, 75 mg, 100 mg, 300 mg, 325 mg, 500 mg
Comprimate efervescente 324 mg
Comprimate masticabile 500 mg

Asocieri cu:

Paracetamol, cofein, clorfeniramin


Cofein, clorfeniramin
Paracetamol, cofein
Codein, paracetamol, cofein
Acid ascorbic
Pseudoefedrin
Cu antiagregante plachetare: DIPIRIDAMOL

Aspirina tamponat
Asociere cu carbonat de calciu, oxid de magneziu,
gluconat de calciu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de
magneziu

Derivai ai acidului acetilsalicilic


O
C O

O C CH3

NHCOCH3

Pulbere pentru soluie buvabil 2 g


Salipran

O
Benorilat
O
O

C O

C O

H3N

(CH2)4

2+

Mg

2+

CH COOH
NH2

O C CH3
O

1/2 Ca

O C CH3
O

Acetilsalicilat de lizin

Acetilsalicilat de calciu sau magneziu

soluii injectabile Aspegic flac pentru sol. inj.


pulbere pentru preparare de soluii buvabile 100 mg, 500 mg, 1000 mg

I. Esteri ai acidului salicilic

O
C O

b. Salsalat

OH

Dimer al acidului salicilic


Se absoarbe la nivelul intestinului subire unde este
parial hidrolizat la 2 molecule de acid salicilic
Este mai bine tolerat gastric dect aspirina
Forme farmaceutice: comprimate 500 mg, 750 mg

Studii recente investigheaz oportunitatea utilizrii


salsalatului n tratamentul diabetului de tip 2

COOH

II. Amide ale acidului salicilic


SALICILAMIDA - FR X

ETENZAMIDA

C NH2

C NH2

OH

OC2H5

Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare mai slabe dect aspirina


Toleran mai bun
Indicate la pacienii care nu pot utiliza ceilali derivai ai acidului
salicilic
Se pot asocia cu alte analgezice i antipiretice

Preparate farmaceutice
gel (salicilamid + acetat de dexametazon, salicilat de
glicol, nicotinat de metil) Percutalgin
- pudr pentru soluie oral: salicilamid, cafein, aspirin

III. Sruri ale acidului salicilic


Salicilatul de sodiu
COOH

COONa
OH

NaHCO3

OH

Na2CO3

Introdus n terapie n 1875


Primul AI n tratamentul PR oral i injectabil

Colebil cpr (+ metenamin, extract de bil bovin i


ulei de ment)

III. Sruri ale acidului salicilic


Salicilatul de colin
Analgezic i antiinflamator
Indicat n preparate pentru tratament local:

Inflamaii ale mucoasei bucale i faringelui


Stomatite
Gingivite
Periodontite
Inflamaii auriculare

Preparate farmaceutice
CHOLINEX comprimate pentru supt 150 mg
PANSORAL gel bucal (+clorur de cetalconiu)
picturi auriculare

III. Sruri ale acidului salicilic


Salicilatul de magneziu
n combinaie cu salicilatul de colin: Trisalat (colinmagneziu trisalicilat)
Cpr. 500 (293 salicilat de colin + 362 salicilat de Mg
pt 500 mg salicilat), 750, 1000 mg
Sol. buvabil 500 mg/5 ml
Tiosalicilatul de sodiu
Se utilizeaz injectabil: fiole 50 mg/ml (i.m.)
Indicaii: febra de tip reumatic, guta acut

COOH
F

DIFLUNISAL

OH
F

Analgezic
Antiinflamator
Uricozuric
Durat lung de aciune12 ore (stabilitate
metabolic)
Administrare: doz unic zilnic, 250 mg

Efectul analgezic apare n ~ 1 h


Efecte adverse mai puine fa de aspirin
Forme farmaceutice:
DOLOBID comprimate 250, 500 mg

4. Derivai ai acidului aril (heteroaril)


acetic
Indometacin
H3CO

CH2 COOH
N
C

CH3
O

Cl

2-{1-[(4-clorofenil)carbonil]-5-metoxi2-metil-1H-indol-3-il}acetic acid

H3CO

CH2 COOH
N
C

Cl
Cis

CH3
O

H3CO

CH2 COOH
N

CH3

O C

Cl
Trans

Indometacin

H3CO

CH2 COOH
N
C

Cl

CH3
O

Aciune:
Antiinflamator
Analgezic
Antipiretic
Antiagregant plachetar
Reacii adverse: frecvente, manifestri variate
GI: dispepsii, diaree, ulceraii GI
SNC: cefalee, vertij, astenie, convulsii, confuzie mintal,
somnolen
Tinitus
Hematurie, sindrom nefrotic
Edeme, HTA
Reacii alergice cutanate

Forme farmaceutice:
Capsule 25, 50 mg
Supozitoare 50, 100 mg
Unguent 4%, Gel 1%, 2%,
Soluie oftalmic 0,1 %: INDOCOLLYR

Derivai ai indometacinului
ACEMETACIN: ester al indometacinului cu acid
glicolicPro-drug

Efecte secundare mai puine


Forme farmaceutice:
capsule 60 mg
capsule retard 90 mg

Rantudil

Derivai ai acidului heteroaril acetic


Sulindac (SINDAC 200 mg)
5

CH2 COOH
1 2

Acid {(1Z)-5-fluoro-2-metil1-[4-(metillsulfinil)benzilidene]-1H-

CH2 COOH
3

1 2

CH3

CH3

inden-3-il}acetic
H

F
O

CH3

CH2 COOH

CH3

CH3
H

Metabolit activ
F

CH2 COOH

CH2 COO Glu


CH2OH

CH2OH
H

F
O

CH3

CH3

CH2 COOH

CH2 COO Glu

CH3

CH3

CH3

S
O

CH3

S
O

CH3

Derivai ai acidului heteroaril acetic


Etodolac
C2H5

H
N

CH3
CH2 COOH
O

2-[(1RS)-1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano
[3,4,b]-indol-1-il]acetic acid.

Enantiomerul S este de 4,4 ori mai activ dect cel R


Aciune:
analgezic
antipiretic
antiagregant plachetar
FEBRET capsule 200 mg, 300 mg
EDOLAR comprimate 200 mg

Derivai ai acidului heteroaril acetic


Diclofenac sodic
CH2

COO

Na

NH
Cl

Cl

Acid 2-[2-[(2,6diclorofenil)amino]fenil]acetic

1. Inhibarea cox
2. Inhibarea lox
3. Inhibarea eliberrii de acid arahidonic
i stimularea recaptrii acestiua

Cl

COOH

COOH

KOH

H2N

LiAlH4

Cu

Cl

NH

Cl
Cl

dicloroanilina

acid orto-clor-benzoic

CH2 OH

Cl

CH2 C N
1)SOCl2

NH
Cl

Cl

NH

2)NaCN
Cl

Cl

NaOH

CH2 COONa
Diclofenac sodic

NH
Cl

Cl

Diclofenac sodic
Aciune
Analgezic
Antiinflamatoare
Antiagregant plachetar
Antipiretic

Diclofenac sodic
Forme farmaceutice:
Comprimate cu eliberare imediat i prelungit
(retard), 25, 50, 100 mg
Capsule cu eliberare pelungit 75 mg
Comprimate gastrorezistente 50 mg
Supozitoare 12,5, 25, 50, 100, 120 mg
Soluie injectabil
Gel 1%, 5%
Spum cutanat 30 mg/g
Soluie oftalmic 0,1%

Diclofenac sodic
Asocieri
Diclofenac 50 mg + Misoprostol 200 g
ARTHROTEC comprimate
Diclofenac 50 mg + Paracetamol 500 mg
ACECLOFEN comprimate
Diclofenac 75 mg + Orfenadrin citrat 30 mg
NEODOLPASSE sol. perfuzabil
Diclofenac 75 mg + Lidocain clorhidrat 200 mg
DICLO VON CT fiole
Diclofenac 50 mg + Tiamin 50 mg + Piridoxin 50 mg +
Ciancobalamin 0,25 mg
DOLO NEUROBION, drajeuri
Diclofenac 10 mg + heparin 1000 UI
Antiflebitic crem

Diclofenac
Sarea de potasiu:
aciune mai rapid
efect imediat
preferat n durerea acut, dismenoreea primar

Sarea cu deanol:(CH3)2N

CH2 CH2 OH

TRATUL: capsule enterosolubile, fiole,


supozitoare
Reacii adverse: mai puine, mai puin intense

Derivai ai diclofenacului
Aceclofenac
CH2 COO CH2 C OH
NH
Cl

O
Cl

Eficacitate, complian, siguran superioare,datorit


gruprii esterice din structur

Forme farmaceutice:
Comprimate filmate 100 mg AFLAMIL

Derivai ai acidului propionic


O

C
H3C
HC H2C
H3C

CH COOH

CH COOH

CH COOH

CH3

CH3

CH3
Ketoprofen

Ibuprofen

Fenoprofen

CH COOH
CH COOH

CH3

CH3

H3CO

CH COOH

CH3

F
Suprofen

Naproxen
Flurbiprofen

CH3

CH2CH2COOH

CH COOH
N
N

C
O

O
Ketorolac

Pranoprofen
Oxaprozin

COOH

Derivai ai acidului propionic


H3C
HC H2C
H3C

Ibuprofen

CH COOH
CH3

Acid (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionic

Aciuni
Analgezic eficient i rapid
Antiinflamator
Antipiretic

Izomerul S+ activ

Sinteza ibuprofenului
CH COOH

amestec de izomeri

iso-Bu-Cl

CH3

H3C

CH2O, HCl

HC CH2
H3C

H3C
HC CH2

ZnCl2

Cl

NaCN

H3C

isobutil-benzen

H3C

H3C

HC CH2

CH2

C N

H3C

NaOH

CH2

CH3I
NaNH2

H3C
HC CH2
H3C

CH
CH3

COONa

HCl

HC CH2
H3C

CH

C N

CH3

H3C
HC CH2
H3C

CH
CH3

Ibuprofen (+)
-

COOH

Ibuprofen-metabolizare

Ibuprofen
Forme farmaceutice
Comprimate, drajeuri, capsule 200, 400, 600,
800 mg
Capsule cu eliberare prelungit 300 mg
Comprimate orodispersbile 100 mg
Suspensie oral, sirop
Comprimate efervescente
Supozitoare 125 mg
Unguent 50 mg/g

Ibuprofen
Asocieri:
+ pseudoefedrin 30 mg
+ codein 12,8 mg

Sruri cu lizina, trometamol


Soluie injectabil 5, 10 mg/ml (tratam. ductus
arteriosa la prematuri)

Izomerul S+ activ
Seractil 200, 300, 400 mg

Ketoprofen
Forme farmaceutice:
capsule 50 mg
comprimate filmate 100 mg
capsule cu eliberare
prelungit (SR) 100, 200 mg
granule pentru soluie oral
supozitoare 100 mg
gel 2,5%
spum cutanat 15%
aerosol cutanat 5%
sol. inj./perf. 160 mg/2ml:
sarea cu lizin:
ARTROSILENE: efect
analgezic rapid i puternic

C
O

CH COOH
CH3

Acid (RS)-2-(3-benzoilfenil)propionic

C
O

CH COOH
CH3

Acid (2S)-2-[3-(benzoil)fenil] propionic


Sare cu trometamol

Tador comprimate 25 mg
sol. inj./perf.50 mg/2ml

Derivai ai acidului propionic


Fenoprofen

Flurbiprofen

CH COOH
CH3

CH COOH
CH3

Acid 2-(3-fenoxifenil)propionic

Sare de calciu (mai puin


higroscopic dect cea de sodiu)
capsule 200, 300 mg
comprimate 600 mg
Nalfon

Acid (RS)-2-(2-fluorobifenil-4-il)propionic
Analgezic
Antipiretic
Antiinflamator comparabil cu AIS
(corticosteroizi)
Antiagregant plachetar
Inhib att ciclooxigenaza ct i
lipooxigenaza
FROBEN comprimate filmate a 50, 100 i
200mg
STREPSILS intensiv a 8.75mg
OCUFEN sol oftalmic 0,03% flurbiprofen
sodic
ROPION sol injectabil 10 mg/ml (flurbiprofen
axetil)

Naproxen
CH COOH
CH3

Se utilizeaz izomerul S(+) cu efecte AI


superioare ibuprofenului
Efecte analgezice foarte bune (antinociceptiv)
400 mg naproxen ~75-150 mg petidin
>325 mg aspirin+ 30 mg
codein
Durata efectelor mare T1/2 = 10-14 ore

H3CO

Acid (+)(S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)
propionic

Comprimate 250, 375, 500 mg


Comprimate cu cedare prelungit 375, 500 mg
Supozitoare 500mg
Suspensie oral 125mg/ml
Naproxen sodic comprimate 220 mg
+ pseudoefedrin clorhidrat 120 mg
500 mg +sumatriptan succinat 85 mg (Trexima)

Derivai ai acidului propionic utilizai


n oftalmologie
CH3
CH COOH
N

CH COOH

CH3

O
Pranoprofen

Acid 2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin7-il) propionic

Pranoflog colir 1 mg/ml

Suprofen

Acid (RS)-2-[4-(2tienilcarbonil)fenil]propionic

Profenal colir 10 mg/ml

Ketorolac
AINS cu efect analgezic bun 30
mg=12 mg M~30 mg Pentazocin
Condiionat sub form de racemic dar S
(-) are efecte mai puternice i toxicitate
mai redus

comprimate 10mg
fiole a 30mg/1ml
colir 5 mg/ml

C
O

COOH

(R,S)

Acid ()-5-benzoil-2,3-dihidro1H-pirolidine-1-carboxilic

Sare cu trometamol

Oxaprozin
O

Efect rapid i de lung durat


(T1/2 24-50h)

Comprimate 600 mg Dayrun

CH2CH2COOH
N

Acid 3-(4,5-difenil-1,3oxazol-2-il) propionic

Sare de potasiu cpr 600 mg(678 mg)

6. Derivai de acid fenamic


COOH

COOH

COOH

NH

NH

NH
Cl

CH3
CH3

Cl

CH3

CH3

Cl

ACID MECLOFENAMIC

ACID MEFENAMIC

ACID TOLFENAMIC

COOR
COOH

NH

COO

(CH2)2 O

(CH2)2OH

NH

NH

CF3
ACID FLUFENAMIC

CF3
CF3

ETOFENAMAT

ACID NIFLUMIC
MORNIFLUMAT

R=H
R=

CH2

CH2

Acidul Mefenamic
COOH

Analgezic superior aspirinei


250 mg acid mefenamic~650 mg aspirin
Antiinflamator de 5x>aspirina
Antipiretic

NH
CH3
CH3

Acid 2-(2,3-dimetilfenil)aminobenzoic

Forme farmaceutice
Capsule 250 mg
Comprimate 500 mg
Asocieri:
Acid mefenamic 250 mg + Drotaverin 80 mg: comprimate
Tuela, Drotin M

Derivai de acid fenamic


COOH

NH
Cl

Cl

Sare de
sodiu

COOH

Capsule 50,
100 mg

NH
CH3

CH3

Cl

ACID MECLOFENAMIC
ACID TOLFENAMIC

Acid 2-[(2,6-dicloro-3metilfenil)amino]benzoic

Cl

Acid 2-[(3-cloro-2metilfenil)amino]benzoic

COOH

COOH

NH

NH
Cl
CH2OH

Cl

Cl

Comprimate 200 mg

COOH

Migea rapid
metabolit activ

mrtabolit inactiv

Derivai de acid fenamic


COOH

COO

NH

NH

CF3

(CH2)2 O

CF3
ETOFENAMAT

ACID FLUFENAMIC

Acid 2-{[3(Trifluorometil)
fenil]amino}benzoic

Soluie injectabil 500 mg/ml


Gel 5%, 10 %
Preparate pentru uz topic

Emulsie uz extern 10%


Reumon

(CH2)2OH

Derivai de acid fenamic


COOR
N

Preparate farmaceutice:
Capsule 250 mg
Gel 2,5 %
Crem 3%
Nifluril, Niflugel

NH

CF3
ACID NIFLUMIC
MORNIFLUMAT

R=H
R=

CH2

CH2

2-morpholin-4-il-etil 2-{[3(trifluorometil)fenil]amino}nicotinat

supozitoare 400, 700, 800 mg


Nifluril

7. Acizi enoli
a. Pirazolidin-dione
Fenilbutazona

C6H5
O

H9C4

N C6H5
O

4-butil-1,2-difenil-pirazolidin3,5-diona

Aciune AI bun
Reacii adverse frecvente

C6H5
O

Supozitoare 250 mg
Crem, unguent 4%

H9C4

OH
O

Oxifenilbutazona
Metabolit activ

7. Acizi enoli
b. Oxicami
Derivai de benzotiazin
OH

OH

C N
H
S

S
R=

O
C N
H

CH3

O O

MELOXICAM

R=

S
S

PIROXICAM
N
N

CH3

O O

R=

Derivai de tieno-tiazin

CH3
ISOXICAM
CH3

R = H TENOXICAM
R = Cl LORNOXICAM

RSA oxicami

OH

O
C N
H

O O
Piroxicam

H
O

CH3
S

CH3
S

O O

O O

CH3

Piroxicam
O

C
Cl
N Na

CH2 COOCH3

N CH2

O O

O O

NH
O

COOCH3 H2N

COOCH3

NaOCH3
DMSO

COOCH3

CH3I
NaOH

S
O

N CH3

O
C NH

S
O

N CH3
O

OH

O
C NH
N

S
O

N CH3
O

Piroxicam
Aciune:
Antiinflamatoare
Analgezic
Antiagregant plachetar

OH

O
C N
H

CH3

O O

4-hidroxi-2-metil-N-2piridil-2H-1,2benzotiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide

Avantaje:
Molecul lipofil absorbie
rapid
Timpul de njumtire
plasmatic T1/2: 38 ore
administrare de doz unic
zilnic
Efecte condroprotectoare

Piroxicam
Artroz

Poliartrita reumatoid

! efecte adverse GI
cutanate

Spondilita anchilozant

Max 20 mg/zi
Termen scurt

Forme farmaceutice:
Capsule 10, 20 mg
Comprimate 20 mg
Supozitoare 10, 20, 40 mg
Soluie injectabil 20 mg/ml
Gel 0,5, 15, crem 3%

Piroxicam -ciclodextrin
Efectul carrier substana activ este
transportat i eliberat foarte rapid din
complexul cu ciclodextrin (legturile
sunt slabe de tip Van der Waals)
Separarea molecular: eliberarea din
complex se face sub forma moleculelor
i nu a cristalelor
Solubilitate bun: partea hidrofob a
moleculei oaspete (P) este ascuns n
cavitatea moleculei gazd (BC) n timp
ce partea hidrofil rmne n afar.
Substana activ (P) sufer o absorbie
direct, pasiv, datorit gradientului de
concentraie, extrem de rapid (15-20)

Flamexin

Pulbere pentru soluie oral 20 mg/plic


Comprimate 20 mg
Comprimate efervescente 20 mg

Piroxicam- pro-drug-uri
O
O C OC2H5
O
O

C CH3
O

N
O

C N
H

CH3

CH3

O O

O O

Ampiroxicam
Droxicam
O

Cinoxicam

C
O

O
C N
H

O O

CH3

Meloxicam
OH
CI50 COx-2

C N
H

= 0,09

CI50 COx-1

CH3

CH3

O O

Inhibitor selectiv COX-2


Avantaj: incidena reaciilor adverse
mai ales GI mai sczut
Indicaii de elecie:
Osteoartrit
Artrit reumatoid
Spondilit anchilopoietic

4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2benzotiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide.

Preparate farmaceutice:
comprimate 7,5, 15
mg
supozitoare 7,5, 15
mg
soluie injectabil 15
mg/1,5 ml

Oxicami
OH
R

O
C N
H

CH3

4-Hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-tieno-1,2thiazine-3-carboxamid 1,1-dioxide

O O
R = H TENOXICAM
R = Cl LORNOXICAM

TENOXICAM
T1/2 42-98 ore (72)
comprimate 10, 20 mg
liofilizat pentru soluie injectabil 20 mg/flacon
LORNOXICAM
T1/2 3-5
comprimate 4mg, 8 mg
liofilizat pt. sol. inj. 8 mg/flacon

8. ANTIINFLAMATOARE
NON ACIDE
Nabumetona

4-(6-metoxi-2-naftil)-2-butanona
O

Pro-drug

CH3
H3C O

Este inhibitor selectiv COX-2


Efecte secundare rare i mai puin
intense
Indicaii
tratament pe termen lung n
PR i artroze invalidante
Preparate farmaceutice
RELIFLEX comprimate
filmate a 500 mg, 750 mg

COOH
H3C O

6-metoxi-2-naftil acetic (6MNA)

Metabolit activ

9. Compui cu structur bazic


Benzidamina
Mod de aciune: diferit
nu inhib COX, nici lipoxigenaza

(CH2)3 N

CH3
CH3

inhib producerea radicalilor liberi de oxigen CH


reduce factorul de agregare plachetar(PAF)
inhib aderarea leucocitelor la endoteliul vascular
1-Benzil-indazol-3-oxi-N2

dimetilpropan-1-amina

Preparate farmaceutice:

Comprimate pentru supt: TANTUM VERDE; TANTUM LEMON


Past de dini
Pulbere uz extern (sol. 0,15%) pt gargarisme, ap de gur
Spray bucal
Crem 5%, Gel 5%: TANTUM - aplicare pe tegumente,
articulaii

INHIBITORI SELECTIVI COX-2


SO2 CH3
O

O
NH S

O2N

CH3

O
F

Br

NS 398
DUP 697

SO2 NH2
O

O
NH S

O2N

CH3

N
H3C

N
CF3

Nimesulid
Celecoxib

Nimesulid
Inhib selectiv Cox 2 cu activitate minim
pe Cox 1
inhib producerea radicalilor liberi de
oxigen
inhib degranularea mastocitelor
Inhib sinteza i eliberarea substanei P

O
NH S

O2N

CH3

N-(4-Nitro-2-fenoxifenil)metan-sulfonamida

Avantaje
Toleran digestiv i renal bun
Precauii
Persoane cu probleme hepatice se
impune urmrirea funciei hepatice
Forme farmaceutice:
Comprimate a 100mg
Granule sau pulbere pentru suspensie
oral

OH
O
NH S

O2N

Metabolit activ

CH3

Coxibe
SO2 CH3

SO2 NH2

SO2 CH3

Cl
N

H3C

CF3
O
Celecoxib

4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluorometil)
pirazol-1-benzen sulfonamida

H3C

Rofecoxib

4-(4-metillsulfonil-fenil)-3fenil-5H-furan-2-ona

Etoricoxib

5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]2,3'-bipiridine

O
SO2 NH C C2H5

CH3
SO2 NH2
CH2

CH3
N

CH3

O
N

Parecoxib

N-{[4-(5-metil-3-fenilizoxazol-4-il)fenil]
sulfonil}propanamide

COOH

NH
F

Cl

Valdecoxib

Lumiracoxib

Acid {2-[(2-cloro-6-fluorofenil)amino]-5metilfenil} acetic

Coxibe
Celecoxib
Primul introdus n terapie (1998)
Metabolizare hepatic C450 (inhib CYPP2D6) metabolii inactivi
T1/2 6-12 ore

Indicaii:
Tratamentul simptomatic al bolii artrozice, poliartritei reumatoide
i spondilitei anchilopoietice.
Polipoza adenomatoas colorectal familial

Forme farmaceutice
Capsule 100, 200, 400 mg

! Atenionare FDA 2005: risc de evenimente


cardiovasculare grave mai ales la pacienii cu factori de

Coxibe
Rofecoxib
Al doilea coxib introdus n terapie (1999- Vioxx)
Retras n 2004 datorit riscului de evenimente
tromboembolice grave (IM, AVC)
Lumiracoxib
Analog al diclofenacului, derivat de acid fenilacetic
T1/2: 4 ore
Prexige comprimate fimate 100 mg

Atenionare EMEA 2007 (recomandare de retragere de


pe pia) datorit toxicitii hepatice.

Coxibe
O

Parecoxib
Pro-drug al valdecoxibului, metabolitul activ
Se utilizeaz sarea de sodiu

preparate injectabile, aciune rapid


Dynastat (pulbere pentru soluie injectabil 40mg)
Indicaii: dureri post-operatorii (i.v., i.m.)

SO2 N C C2H5
Na

CH3
N

Parecoxib

Valdecoxib
Metabolizat prin hidroxilarea, urmat de scindarea oxidativ a gruprii
sulfonamidice cu obinerea unor metabolii de tipul acidului sulfinic i
sulfonic.
T1/2 8-11 ore

Bextra comprimate fimate 10, 20, 40 mg


Atenionare FDA i EMEA n 2002 datorit unor reacii cutanate grave
(dermatit exfoliativ, sindrom Stevens-Johnson)
Retras din SUA n 2005 datorit acestor reacii i a riscului de accidente
trombo-embolice

Coxibe
Etoricoxib
Indicaii:
Tratamentul simptomatic al bolii artrozice,
poliartritei reumatoide (PR), durerii i
semnelor de inflamaie asociate cu artrita
gutoas acut.
Durat lung de aciune: T1/2: 22 ore
Arcoxia comprimate 60, 90, 120 mg

ANTIREUMATISMALE DE FOND
ANTIREUMATISMALE CU ACIUNE LENT

SAARDs SLOW ACTING ANTIRHEUMATIC DRUGS


DMARDs DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS

Deosebiri fa de AINS (FAARD)


efectele apar lent (8-10-24 sptmni)
- efectele se manifest mult timp dup ncetarea administrrii
nu prezint efecte AI intrinseci i nici efecte analgezice,
antipiretice
nu influeneaz doar simptomele ci i unele verigi patogenice
ale procesului inflamator (scderea FR, a VSH-ului i a IG)
realizeaz ncetinirea sau oprirea temporar a evoluiei bolii =
medicamente remitive
tratament de fond sau de baz
eficacitatea teraputic scade sau se epuizeaz pe parcursul
tratamentului
utilizarea n trepte sau n asociere
toxicitatea medicamentelor de acest tip este mai important:
reacii adverse frecvente i grave impun frecvent ntreruperea

ANTIREUMATISMALE DE FOND
Indicaii terapeutice:
Poliartrita reumatoid
Poliartrita reumatoid juvenil evolutiv
Artrita psoriazic
Lupus eritematos (LES, LED)
Colagenoze
Boli inflamatorii intestinale grave:
Colita ulcerativ

Boala CROHN

ANTIREUMATISMALE DE FOND

Antimalarice de sintez
Compui cu Aur
D-penicilamina
Sulfasalazina
Imunosupresoare
Agenti alchilani: CICLOFOSFAMIDA
Antimetabolii: METOTREXAT,
AZATHIOPRINA
Inhibitori ai sintezei de novo ai pirimidinei:
LEFLUNOMIDA

Medicamente biologice
Anti TNF ETANERCEPT (ENBREL)

Antimalarice de sintez
CLOROCHINA SI HIDROXICLOROCHINA
Cl

C2H5
NH2

CH
CH3

R= -C2H5
X= 2H2PO4

R= -C2H4-OH
X= SO4 2

(CH2)3 N
R

Fosfat de CLOROCHINA - FR X
CLOROCHINA draj. 200 mg
CLOROQUINE cpr. 100 mg

Sulfat de HIDROXICLOROCHINA
HIDROXICLOROCHINA draj. 200 mg
PLAQUENIL cpr. film. 200 mg

Antimalarice de sintez
Proprieti antiinflamatoare moderate prin:
Inhibarea activitii unor enzime ca proteaze,
colagenaze
Alterarea functiei fagocitare a fagocitelor mononucleare
Inhibarea eliberrii interleukinei IL-1 de catre monocite
Inhibarea eliberrii de histamin, serotonin
Scderea producerii de radicali liberi de oxigen

Reacii adverse
Retinopatie, depozite corneene
Erupii cutanate maculo-papulare sau lichenoide
Alopecie
Neuropatie, neuromiopatie

D-PENICILAMINA

H3C

H3C

CH COOH

SH NH2

Mecanisme de actiune
Scderea activitii unor enzime Cu-dependente: proteaze,
colagenaze
Scderea producerii de colagen
Diminuarea sintezei de imunoglobine
Neutralizarea unor radicali liberi de oxigen

Reacii adverse
Reacii cutaneo-mucoase
Reacii digestive
Accidente renale(glomerulonefrita)
Modificri hematologice
Preparate: CUPRENIL comprimate a 250 mg
Poate fi utilizat i ca antidot n intoxicaii cu metale, boala Wilson,

EXCITANTE ALE
SISTEMULUI NERVOS
CENTRAL

ANALEPTICE RESPIRATORII - Bulbare


O

H
N

O
4-Etil-4-metil-piperidin-2,6-diona

BEMEGRID

H5C2

CH3

Indicaii:
intoxicaii cu derivai barbiturici
post-anestezie general
(realizat cu derivai barbiturici)

ANALEPTICE RESPIRATORII Bulbare


Bemegrid
Reacii adverse:

vom,
hipotensiune arterial,

tresriri musculare, convulsii.


Specialiti:
AHYPNON fiole
! pstrat la temperaturi sczute precipit principiul activ soluia se poate nclzi pn la 500C.

ANALEPTICE RESPIRATORII- Bulbare


DOXAPRAM

CH2
O

CH2

N
C2H5

Aciune: i periferic, prin fenomen reflex la nivelul


chemoreceptorilor carotidieni.
Indicaii n:
post-anestezie general, pentru grbirea trezirii, stimulnd
respiraia deprimat
intoxicaii cu barbiturice,
deprimarea respiratorie din unele afeciuni respiratorii cronice
(BPCO)
insuficiena respiratorie acut (pentru perioade scurte de
timp)

ANALEPTICE RESPIRATORII- Bulbare


Doxaprama
Reacii adverse:

tuse,
vom, grea,
senzaie de cldur, sudoraie,
aritmii, tahicardie,
tremor, convulsii.

Contraindicaii:
epilepsie,
ncrcare bronic excesiv,
hipertensiune arterial, accident vascular cerebral.

Specialiti: DOPRAM fiole.

PSIHOSTIMULENTE Derivai xantinici


O

CAFEINA

H3C N
O

CH3

N
H

H3C

Aciune: inhib competitiv fosfodiesterazele:


AMPc

nivelul de

Stimulent asupra sistemului nervos central

CAFEINA - Indicaii
n strii de oboseal pentru meninerea treaz a persoanei
se poate asocia antihistaminicelor H1 soporifice, pentru a le
reduce efectul sedativ.
n stri de oboseal, tensiune i n cazuri de retenie hidric
n perioada premergtoare ciclului menstrual;
Injectabil, n deprimarea respiratorie:
consum crescut de alcool sau analgezice opioide
oc electric
Administrat i.v., pe termen scurt, n apneea prematurilor,
nscui dup 28 pn la 31 de sptmni de sarcin

CAFEINA - Indicaii
Asociat cu ergotamina - oral sau intrarectal - n cefalee de
natur vascular.

Efectul vasoconstrictor al ergotaminei este potenat de


cafein, care, n plus, favorizeaz absorbia acesteia.
Cu analgezice-antipiretice (paracetamol, aspirin) - terapia
cefaleelor i a strilor gripale.
n unele situaii, aceste asocieri pot fi de prim alegere n
atacurilor migrenoase uoare sau moderate,
n dermatite atopice, administrat topic n concentraii de
30%, singur sau asociat cu hidrocortizon, n baze de
unguent hidrofile;
Asociat cu efedrina este utilizat n obezitate exogen creterea termogenezei i suprimarea apetitului,

CAFEINA
Reaciile adverse:
insomnie, agitaie, nervozitate, delir,
grea, vom, iritare gastric,
La doze mari:
dureri de cap, excitaie, vedere nceoat, tinitus, tremor,
diurez, tahicardie, extrasistole i alte tipuri de aritmii.
Specialiti:
fiole a 20 mg/ml i
soluie de uz oral 20 mg/ml
NYMUSA.

CAFEINA
Posologie:
pentru efectul psihostimulent

oral - 100-200 mg cafein anhidr de 3 ori pe zi,

preparate cu cedare prelungit: 1 comprimat a 250 mg cafein anhidr pe zi,


cu cel puin 6 ore nainte de culcare.

ca analeptic respirator sunt recomandate doze cuprinse


ntre 500-1000 mg/zi.

AMFETAMINE (amine de trezire)


cresc activitatea de stimulare n anumite zone ale creierului.

sunt utilizai pentru mbuntirea strii de vigilen la:


pacienii diagnosticai cu narcolepsie,
tulburri de concentrare sau deficit de atenie.

administrarea lor:
se face numai la recomandarea medicului,
pe baz de prescripie,

tratamentul trebuie s fie evaluat periodic.

AMFETAMINA
(AMFETAMINI SULFAS FR X)
CH2

CH

NH2

(R,S)-1-Fenil-2-propanamina

CH3

enantiomerul dextrogir este mai activ DEXAMFETAMINA


stimulent SNC de 2 > racemic

stimulent SNC 3-4 > izomerului levogir

AMFETAMINA
Aciune simpatomimetic
crete eliberarea de dopamin i noradrenalin din
terminaiile presinaptice,
inhib recaptarea neurotransmitorilor
inhib activitatea monoaminooxidazelor
activare a receptorilor adrenergici.

Efecte:
excitaie psihomotorie,
mbuntirea capacitii de concentrare i a iniiativei,
ndeprtarea strii de oboseal,
scderea apetitul,
iar n doze mari creterea randamentului la sportivi.

AMFETAMINA
Indicai:
stimulent n tratamentul narcolepsiei

n tulburri de hiperactivitate cu deficit de atenie la copii.

Reaciile adverse:
agitaie, nelinite, insomnie,

ameeal, cefalee, tremor,


uscciunea gurii, grea, constipaie sau diaree, gust
neplcut.

La doze mari s-au nregistrat


tahicardie, aritmii, manifestri psihotice
scderi n greutate.

Nu se administreaz la copii sub 3 ani.

AMFETAMINA
Interaciuni medicamentoase:
nu se administreaz concomitent cu:
IMAO,
ISRS

antiacidele cresc concentraiile plasmatice ale stimulentelor


SNC prin reducerea eliminrii lor

Specialiti: ADDERALL comprimate filmate a 5 mg, 7.5


mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg i 30 mg,

AMFETAMINA
Posologie:
n narcolepsie se ncepe cu o doz de 5 mg/zi
mg/zi, divizat n mai multe prize.

60

n tulburri de hiperactivitate cu deficit de atenie:

la copii ntre 3-5 ani se ncepe cu 2.5 mg/zi, doza putnd


fi crescut cu 2.5 mg pe sptmn pn la doza
optim;
iar copiilor peste 6 ani: 5 mg de 1-2 ori/zi

Alte amine de trezire


METAMFETAMINA

CH2

CH

NH

CH3 CH3

METILFENIDAT
DEXMETILFENIDAT
enantiomerul D-treo al metilfenidatului
este mai activ dect forma racemic,
dozele recomandate sunt n general
din cele de metilfenidat.

C
CH

OCH3
H
N

ATOMOXETINA H C
3

R(-)-N-Metil-3-fenil-3-(o-toliloxi)-propilamina

O
CH3
N
H

este folosit sub form de clorhidrat,

este prima substan lipsit de efecte stimulente indicat,


alturi de psihoterapie, n tulburrile de hiperactivitate cu
deficit de atenie.
tratamentul se adreseaz copiilor mai mari de 6 ani i adulilor.
efecte nedorite la o utilizare pe termen lung insuficient
cunoscute
eficiena sa este similar cu a metilfenidatului

este recomandt ca terapie alternativ la metilfenidat.

ATOMOXETINA
Proprieti farmacocinetice
Absoarbie rapid dup administrarea oral,

Concentraia plasmatic maxim - 1.8 ore - copii i 1-1.5 ore aduli.


Alimentaia bogat n grsimi ntrzie timpul de apariie a CPM cu
aproximativ 3 ore i a ratei de absorbie cu 37%.
Se leag de albuminele plasmatice n proporie de 98%.
Biodisponibilitatea oral variaz:
63% la metabolizatorii rapizi
94% la cei leni
T1/2 - 5.2 ore la metabolizatorii rapizi i 21.6 ore la cei leni
Se excret urinar (80%) i prin fecale (18%), sub form de
glucuronoconjugat.

ATOMOXETINA - Metabolizare
H3C
O
CH3
N
H

Metabolizare
H3C

CYP2D6

CYP2D19 H3C
O

O
CH3
N
H
HO
4-Hidroxi-Atomoxetina (activ)

NH2

N-Desmetil-Atomoxetina (inactiv)

ATOMOXETINA
Aciune:
Inhib recaptarea norepinefrinei (NE):
X 3 ori a concentraiei de norepinefrin extracelulare
concentraiei de dopamin din cortexul prefrontal
atenie, judecat, memorie, autocontrol i activitate motorie

Nu modific concentraia de: 5-HT, NE i DOPA-min din alte


zone.

Indicaii:
Tratamentul deficitului de atenie cu hiperactivitate.

ATOMOXETINA
Reaciile adverse
Copii i adolesceni
dureri abdominale, scderea apetitului, vom, grea;
iritabilitate, insomnie, dureri de cap, stri de ameeal i
somnolen.

Aduli:
uscciunea gurii, grea, scderea apetitului,
constipaie,
retenie urinar, dificulti de miciune, disfuncii erectile,
scderea libidoului, dismenoree,
Insomnie,
creteri ale tensiunii arteriale sistolice i diastolice
tulburri ale ritmului cardiac cu palpitaii i tahicardie.

ATOMOXETINA
Interaciuni medicamentoase
Agonitii adrenergici (salbutamol, epinefrina,
pseudoefedrina)
efectele adverse de natur cardiovascular
IMAO

crete riscul: hipertermiei, rigiditii, agitaiei, modificrilor


mentale, care conduc la delir i chiar com.
Se impune un interval de 2 sptmni ntre administrri

Paroxetina, fluoxetina, chinidina inhibitori - CYP2D6


necesar ajustarea dozelor, la metabolizatorii leni
Nu apar interaciuni n cazul administrrii atomoxetinei cu alte

ATOMOXETINA
Specialiti: STRATTERA capsule a 10 mg, 18 mg, 25 mg,
40 mg, 60 mg.

Posologie: Doza se calculeaz n funcie de greutatea


corporal.
Pentru copii i adolesceni cu greutate corporal de pn la
70 de kg, doza iniial este de 0.5 mg/kg/zi, poate fi
crescut la 1.2 mg/kg/zi fr s depeasc 1.4 mg/kg/zi
sau 100 mg/zi.

n cazul persoanelor cu greutate corporal peste 70 kg


doza iniial este de 40 mg/zi, doza de ntreinere este de
80 mg/zi, doza maxim fiind de 100 mg/zi.
n general, se administreaz n doz unic dimineaa, dar

ANOREXIGENE
Sunt substane medicamentoase care au capacitatea de a
diminua pofta de mncare.
Sunt indicate n tratamentul obezitii.
Obezitatea este:
o boal de nutriie cronic,
cu prevalen epidemic n rile dezvoltate i n curs de dezvoltare,
cu o pondere de 40-80% din populaia adult.

n ara noastr se consider c 22% din populaia adult este


obez, iar 53% este supraponderal.

Indice de Mas Corporal


IMC = Greutatea(kg) / nlimea (m)

Dup clasificarea OMS, n funcie de IMC, greutatea poate fi:


Normal----------------------------------18,5-24,9
Supragreutate-----------------------------25,0-29,9

Obezitate de gradul I (moderat)------30,0-34,9


Obezitate de gradul II (sever)----------35,0-39,9
Obezitate de gradul III (extrem)------peste 40

Obezitatea - Clasificare

n funcie de distribuia esutului adipos obezitatea se clasific


n:
Obezitate abdominal: talia >94 cm (brbai); > 80 cm (femei)

Obezitate gluteo-femural: talia < 94 cm (brbai) ; < 80 cm


(femei)
Obezitate visceral care se caracterizeaz prin acumularea
intra-abdominal a esutului adipos.

Obezitate visceral + obezitatea abdominal = indicatori ai


riscului cardio-vascular i ai insulino-rezistenei.

Riscurile obezitii
diabetul zaharat de tip II,
HTA,
dislipidemii,
boli cardio-vasculare,
respiratorii,
osteoarticulare.

incidena unor forme de cancere


mortalitate

Obezitate - Factorii de risc


factori genetici

alimentaia hipercaloric
consumul de alcool
sedentarismul

stresul
abandonarea fumatului
factori fiziologici: sarcin, lactaie, menopauz

factori endocrini: hipotiroidism, boala Cushing, tumori


hipotalamice

Obezitate - Factorii de risc


unele medicamente:

antidepresive triciclice,
anticoncepionale,
corticosteroizi,

valproat,
ciproheptadina,
AINS,
insulina i unele antidiabetice orale din clasa derivailor de
sulfoniluree i tiazolidin-dione.

Medicamente indicate n obezitate


Clasificare
Dup modul de aciune:
medicamente care scad apetitul prin creterea activitii
SNC
medicamente care cresc termogeneza:

hormoni tiroidieni,
efedrina, cafeina
medicamente care acioneaz la nivelui tractului gastrointestinal:
prin reducerea absorbiei grsimilor (orlistat), a glucidelor
(acarboza)
prin favorizarea senzaiei de saietate (fibre alimentare
celulozice).

SIBUTRAMINA - suspendat
()2-[1-(4-Clorofenil)-ciclobutil]-3-metil-N,N-dimetil -propilamina
M1

H
Cl

CH3
N

CH2

CH3

Cl

CH3

CH2

CH CH3

CH CH3

CH3

CH3
M2
H
Cl

H
N

CH2
CH CH3
CH3

SIBUTRAMINA
Aciune:
inhib recaptarea (NA), (5HT) i a dopaminei, stimulnd
astfel activitatea acestor mediatori la nivelul SNC
reducerea apetitului
intensific termogeneza
activare indirect a
receptorilor 3-adrenergici din esutul adipos cenuiu
o
senzaie de saietate total.
dup administrarea sibutraminei s-a observat i o ameliorare a
nivelul seric al acidului uric.

SIBUTRAMINA
Indicaii:
n tratamentul obezitii la persoanele cu:

IMC 30 kg/mp
IMC 27 kg/mp (diabetului, dislipidemiei i HTA)
n obezitatea asociat cu tulburri de comportament
alimentar sau cu metabolism bazal sczut.
se asociaz cu o diet hipocaloric,

se administreaz pe perioade de timp limitate


apariia toleranei impune ntreruperea tratamentul prin
reducerea treptat a dozei.

SIBUTRAMINA
Reacii adverse:
la nivel SNC:
insomnie, ameeli, cefalee, parestezii,anxietate,
iritabilitate, migrene;
la nivel cardio-vascular:

aritmii, HTA, bufeuri;


la nivel digestiv:
constipaie, grea, uscciunea gurii, alterarea gustului;
asupra aparatului respirator:
rinit, faringit, sinuzit, bronit,
nivel musculo-scheletal:
mialgii, artralgii, crampe musculare.

SIBUTRAMINA
Contraindicaii:
boli psihice, epilepsie,
aritmii, HTA, insuficien cardiac congestiv, accident
vascular cerebral,

hipertiroidism,
isuficien renal sau hepatic sever,
sarcin i lactaie.
copii sub 16 ani
vrstnici - pruden, la brbaii cu hipertrofie de prostat.

SIBUTRAMINA
Interaciuni medicamentose
IMAO, inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei
(fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), sruri de
litiu - favorizeaz apariia unui sindrom serotoninergic cu
risc vital.
Efedrina i pseudoefedrina asociate cu sibutramina pot
determina creterea frecvenei cardiace i a TA.
Analgezice morfinice ca fentanil, pentazocina, meperidina,
dihidroergotamina sau antimigrenoase din grupa triptanilor

SIBUTRAMINA
Specialiti:
REDUCTIL capsule a 10 mg i 15 mg sibutramin

Posologie:
doza iniial este de 10 mg, administrat dimineaa i
poate fi crescut la 15 mg/zi, dup patru sptmni.
Dac scderea greutii nu este semnificativ, de cel puin
5%, tratamentul trebuie oprit dup trei luni.
Stabilirea dozelor trebuie individualizat, pentru c
eficacitatea i tolerana individual sunt variabile. Durata
tratamentului nu poate fi mai lung de 1 an.

2-Dietil-amino-propiofenona
AMFEPRAMONA

H
CO

Aciune:

N(C2H5)2

CH3

stimulator noradrenergic i dopaminergic (D2).


aciunea psiho-stimulant uoar
efectele adrenergice periferice reduse

Indicaii - tratamentul obezitii:


psihogene, constituionale,
feminine pubertar i de menopauz,
iatrogene (datorat administrrii de cortizoni), formelor
complicate ca urmare a unui diabet sau artrozelor.

AMFEPRAMONA
Reacii adverse:
agitaie, nervozitate,
euforie, disforie
hiperexcitabilitate
tulburri de somn,
vertij, ameeli,
cefalee,

crize comiiale,
diskinezii, tremor.

AMFEPRAMONA
Tolerana

6-8 sptmni de tratament + dependen psihic

hipertensiune pulmonar, accidente vasculare cerebrale, HTA,


tahicardie, insuficien cardiac, aritmii, angin pectoral,
anomalii valvulare cardiace.
uscciunea gurii, grea, diaree sau constipaie, crampe
abdominale, gust neplcut.
tulburri endocrine: dereglri de ciclu menstrual, ginecomastie,
impoten.

modificri hematologice: trombocitopenie, agranulocitoz,


leucopenie.
alopecie, transpiraii, dispnee, disurie sau poliurie, eriteme,
urticarie, purpur.

AMFEPRAMONA
Contraindicaii:

sarcin, alptare,
copii < 14 ani,
glaucom,
HTA sever, boala coronarian, aritmii,
hipertensiune pulmonar,
hipertiroidism,
feocromocitom,
afeciuni psihice,
ateroscleroz avansat,
dependen de droguri sau alcool.

Precauii:
alcoolul poteneaz efectele;
ntreruperea medicaiei se face treptat.

AMFEPRAMONA
Interaciuni medicamentoase:
Se evit asocierea cu:
IMAO, antidepresive, adrenomimetice, care poteneaz
efectul;
neuroleptice fenotiazinice i butirofenone care anuleaz
efectele;
cafeina, care n doze mari poteneaz aciunea;

Specialiti:
REGENON capsule a 25 mg i comprimate cu cedare
prelungit a 75 mg.

AMFEPRAMONA
Posologie:
25 mg de 3 ori pe zi, cu o jumtate de or naintea
meselor. Ultima administare se face cu cel puin 4 ore
nainte de culcare.
Comprimatele de 75 mg, cu cedare controlat, se
administreaz o dat pe zi, dimineaa.
Durata tratamentului este de 4-6 sptmni, cel mult trei luni,
iar curele pot fi repetate cu pauze.

NEUROTROPE
Sunt substane:

activatoare sau reglatoare ale metabolismului


cerebral i ale proceselor biochimice neuronale, n
special atunci cnd acestea sunt afectate
(suferine cerebrale acute sau cronice).
Sinonime:
psihotonice,
nootrope,
cerebroactive,
neurodinamice,
activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral.

NEUROTROPE
Aciuni farmacodinamice
influeneaz favorabil procesele biochimice
cerebrale,
amelioreaz randamentul activitii intelectuale,
protejeaz homeostazia metabolismului neuronal,
mbuntesc transmisia n diferite regiuni ale
creierului, facilitnd fluxul de informaie ntre
emisfere,
cresc eficiena mecanismelor de control corticale i
subcorticale,

NEUROTROPE - Indicaii
suferine neuronale,

accidente vasculare cerebrale, infarct cerebral constituit,


astenie, surmenaj psihic, convalescen,
tulburri neuropsihice n alcoolismul cronic, sindrom de
abstinen la alcoolici, delirium tremens, encefalite etilice ,

tulburri de comportament n epilepsie,


dup intervenii chirurgicale intra-craniene, stri de precom i
com,
tulburri de circulaie i metabolism cerebral ,

ca medicaie adjuvant n stri de obnubilare sau depresii,


tratamentul intermitent al migrenelor,
encefalopatii infantile cu sindroame hiperkinetice.

NEUROTROPE - Reprezentani

DERIVAI DE -PIROLIDON
DERIVAI DE PIRIDOXIN
ESTERI AI ACIDULUI p-CLOR-FENOXI-ACETIC

DERIVAI DE -PIROLIDON

PIRACETAM

N
CH2

C
O

PRAMIRACETAM

NH2

CH2

CH(CH3)2
C
O

NH

CH2

CH2

N
CH(CH3)2

DERIVAI DE -PIROLIDON
Specialiti:
PIRACETAM
fiole a 5 ml i 15 ml cu 200 mg /ml;
comprimate i capsule a 400 mg, 800 mg- NOOTROPIL
comprimate filmate a 800 mg, 1200 mg;

soluie 20% pentru uz oral, soluie injectabil a 0.2g/ml;


soluie perfuzabil a 0.2g/ml.

PRAMIRACETAM
comprimate filmate a 600 mg - PRAMISTAR.

Posologie:
Doza recomandat este de 600 mg pramiracetam, administrat oral, de 2
ori pe zi, primele imbuntiri dup 4-8 sptmni de tratament- terapie
de lung durat (un an)

DERIVAI DE PIRIDOXIN
CLORHIDRAT DE PIRITINOL
(PYRITINOLI DIHYDROCHLORIDUM FR X)
2+
OH

OH

HO
H3C

OH
S S

N
H

2 ClN
H

CH3

CLORHIDRAT DE PIRITINOL
(PYRITINOLI DIHYDROCHLORIDUM FR
X)

Specialiti:

drajeuri a 100 mg - PIRITINOL


drajeuri a 100 mg, 200 mg i suspensie a 80.5 mg/5 ml ENCEPHABOL.

Sinonime: ENERBOL

Posologie:
Aduli: 200 mg de 3 ori/zi, timp de 1- 3 luni
luni.

la 6 - 8

Copii: 50-300 mg/zi, n funcie de vrst i de starea


pacientului.