Sunteți pe pagina 1din 290

MEDICATIA SNC

MEDICATIA SNC Anestezice generale Hipnotice sedative Antipsihotice Antidepresive, anxiolitice Antiepileptice

Anestezice generale Hipnotice sedative Antipsihotice Antidepresive, anxiolitice Antiepileptice Antiparkinsoniene Stimulante SNC Nootrope

CLASIFICARE

In functie de sensul de actiune:

inhibitoare

excitante

In functie de specificitate:

specifice

nespecifice

In functie de specificitate, sensul actiunii si actiunea farmacologica :

Nespecifice, cu sens inhibitor (ex: anestezice generale, medicamente hipnotico- sedative);

Specifice, cu sens inhibitor, care se adreseaza starilor psihice (ex: psihotrope:

anxiolitice, antidepresive, neuroleptice = antipsihotice);

Specifice, adresate bolilor degenerative (Alzheimer);

Medicamente destinate placii motorii (ex: miorelaxante, antiepileptice, antiparkinsoniene);

Specifice : in medicatia durerii (ex: analgezice opioide si neopioide neopioide

Medicamente neurotonice : au rol de a apara si de a hrani celula nervoasa.

analgezice opioide si neopioide neopioide  Medicamente neurotonice : au rol de a apara si de

ANESTEZICE GENERALE

Anestezic = an + stesis (lat.) = “fara senzatie”

Analgezie = an + gesis (lat.) = “fara durere”

ANESTEZICELE GENERALE (AG) provoaca deprimarea SNC, cauzeaza pierderea constientei si a durerii.

Un AG ideal: pierderea constientei, analgezie, relaxarea musculaturii striate, fara efecte metabolice, eliminare rapida efecte secundare scazute.

NU exista un AG ideal asocieri.

fara efecte metabolice, eliminare rapida ⇨ efecte secundare scazute.  NU exista un AG ideal ⇨

CLASIFICARE

Dupa modul de administrare:

administrate pe cale inhalatorie

Gaze (ex. protoxidul de azot O)

Lichide : derivati halogenati (cloroform, halotan)

eteri halogenati (fluranii)

eteri nehalogenati (eter etilic)

Actiunea e dependenta de capacitatea fiecarei substante de a ajunge la creier

CAM (concentratie alveolara minima): depinde de varsta, temperatura, asocieri medicamentoase

administrate pe cale intravenoasa (iv).

Actiunea depinde de capacitatea acestora de a strabate bariera hemato-encefalica (BHE).

pe cale intravenoasa (iv).  Actiunea depinde de capacitatea acestora de a strabate bariera hemato-encefalica (BHE).

Etapele de actiune a AG:

premedicatie (linistirea pacientului)

anestezie

relaxare musculara

mentinerea anesteziei pe perioada interventiei

trezire

pacientului)  anestezie  relaxare musculara  mentinerea anesteziei pe perioada interventiei  trezire

ANESTEZICE GENERALE ADMINISTRATE PE CALE INHALATORIE

Protoxidul de azot ( N 2 O)

Obtinut prin descompunerea azotatului de amoniu (NH 4 NO 3 ).

gaz incolor, inodor, cu gust dulceag, p.f. = - 88,5°C

solubil in apa, in alcool si in acetona.

stabil la aer, nu arde, doar intretine arderea.

la aproximativ 700°C se descompune in azot si oxigen.

substanta exploziva.

se conserva in stare lichida, la 50 atm.

700°C se descompune in azot si oxigen.  substanta exploziva.  se conserva in stare lichida,

PROTOXIDUL DE AZOT ( N 2 O)

Actiune:

AG cu potenta scazuta;

Efectul se instaleaza la concentratii de 30-80%;

La doze mici are actiune analgezica (20-30%).

Pentru a evita hipoxia, se asociaza cu oxigen (70% protoxid + 30% oxigen)

Avantaje:

inductia si revenirea se fac rapid;

Provoaca doar o usoara deprimare respiratorie;

Nu irita mucoasa traheo-bronsica.

RA : greata, voma.

!! E o substanta periculoasa pentru personalul care o administreaza. Produce inhibarea toxica a maduvei hematoformatoare

!! E o substanta periculoasa pentru personalul care o administreaza. Produce inhibarea toxica a maduvei hematoformatoare

HALOTAN

F 3 C

Br

CH

Cl

compus halogenat, lichid, de referinta pentru AG

neinflamabil, neexplozibil, volatil.

prezinta miros de cloroform, gust dulceag.

sensibil la aer, lumina. Se conserva cu timol

(0,01%).

ataca plasticul si cauciucul.

de cloroform, gust dulceag.  sensibil la aer, lumina. Se conserva cu timol (0,01%).  ataca

HALOTAN

Actiune:

 

AG de potenta medie;

concentratia de 2% induce starea de somn in aproximativ 10min;

Nu prezinta efecte secundare majore;

Produce o slaba analgezie asocieri

Produce o relaxare musculara incomplete (de aceea se asociaza cu blocant general muscular).

Indicatii:

 

astmatici, chirurgie toracica, obstetrica, neurochirurgie.

IT mic atentie deosebita la calcularea dozelor.

Se utilizeaza si in pediatrie.

Avantaje:

nu e iritant local

favorizeaza intubarea pacientului pt. ca provoaca relaxarea faringelui si laringelui.

RA: cefalee, voma, frisoane, hipotensiune arteriala (hTA) care se intensifica odata cu cresterea dozei, deprimare respiratorie, aritmii, hipertermie maligna.

arteriala (hTA) care se intensifica odata cu cresterea dozei, deprimare respiratorie, aritmii, hipertermie maligna.

HALOTAN

Radicalii:

= CH – CF 3

= CH – Br e instabil

= CH – Cl e instabil

e stabil

F 3 C

Br

CH

Cl

complexe toxice cu gruparile

din glutation complecsi toxici hepatici necroza hepatica = RA grava !!

CI: afectiuni hepatice, stari febrile.

Conditionare : flacoane de 250 ml.

Denumiri comerciale: Narcotan, Fluotan, Halotan.

hepatice, stari febrile.  Conditionare : flacoane de 250 ml.  Denumiri comerciale: Narcotan, Fluotan, Halotan.

ETERI HALOGENATI : ENFLURAN, IZOFLURAN, SEVOFLURAN

F F 2 CH-O C CH F Cl Enfluran
F
F 2 CH-O
C
CH
F Cl
Enfluran

F

F

2 CH-O

CH

CF 3

 

CF 3

Sevofluran

F

2 CH-O

CH

CF 3

 

Cl

Izofluran

F F 2 CH-O CH CF 3   CF 3 Sevofluran F 2 CH-O CH CF

ETERI HALOGENATI : ENFLURAN, IZOFLURAN, SEVOFLURAN

Prezinta atomi de F in molecula.

Sunt lichide volatile, stabile la aer.

Nu sunt inflamabile, neexplozive.

Izofluranul are miros intepator, neplacut, iar ceilalti doi sunt inodori.

Nu ataca metalele, dar degradeaza cauciucul.

are miros intepator, neplacut, iar ceilalti doi sunt inodori.  Nu ataca metalele, dar degradeaza cauciucul.

ETERI HALOGENATI : ENFLURAN, IZOFLURAN, SEVOFLURAN

Actiune:

relaxare musculara buna

Efect analgezic slab se asociaza cu analgezice opioide.

Revenire rapida

Efect de iritare a mucoaselor (sevofluranul e cel mai putin iritant).

RA: deprimare respiratorie, deprimarea functiei cardiace, greata, voma, hTA ortostatica.

Flacoane brune de 100 ml si 250 ml.

Entrane (enfluran), Florane (izofluran), Sevorane (sevofluran).

 Flacoane brune de 100 ml si 250 ml.  Entrane (enfluran), Florane (izofluran) , Sevorane

ANESTEZICE GENERALE ADMINISTRATE PE CALE INTRAVENOASA

Derivati barbiturici (cu O) si tiobarbiturici (cu S) : tiopental.

Aceasta clasa de compusi prezinta o lipofilie crescuta, o actiune de scurta durata.

Se prezinta sub forma de saruri de sodiu solubile in apa.

prezinta o lipofilie crescuta, o actiune de scurta durata.  Se prezinta sub forma de saruri

TIOPENTAL

H

CH-Br 7 C 3 CH 3 H 5 C 2
CH-Br
7 C 3
CH 3
H 5 C 2

H

CH 7 C 3
CH
7 C 3

CH 3

+

H

5 C 2 -HC

COOC 2 H 5 COOC 2 H 5

C

C 2 H CH 7 C 3 CH 3 + H 5 C 2 -HC COOC

COOC 2 H 5

H

COOC 2 H 5 2 H 5

COOC 2 H 5 2 H 5

O

H 5 C COOC 2 H 5 H COOC 2 H 5 COOC 2 H 5

H

N

H 5 C 2

CH 7 C 3
CH
7 C 3

CH 3

H 5 COOC 2 H 5 O H N H 5 C 2 CH 7 C
H 5 COOC 2 H 5 O H N H 5 C 2 CH 7 C

N

H

O

H 2 C 2 ONa
H
2 C 2 ONa

-HBr

 

H

2

N

C=S   H 2 N   H 2 N

+

 

H

2

N

 

- 2

H

5 C 2 OH

  H 2 N   - 2 H 5 C 2 OH S H O H

S

H

O

H 2 N   - 2 H 5 C 2 OH S H O H N

H

N

H

5 C 2

  - 2 H 5 C 2 OH S H O H N H 5 C
  - 2 H 5 C 2 OH S H O H N H 5 C

N

H

O

CH 7 C 3
CH
7 C 3

CH 3

S

+

H 5 C 2 ONa

N H 5 C 2 N H O CH 7 C 3 CH 3 S +

- H 5 C 2 OH

H

O

C 2 N H O CH 7 C 3 CH 3 S + H 5 C

N

H

5 C 2

C 2 N H O CH 7 C 3 CH 3 S + H 5 C
C 2 N H O CH 7 C 3 CH 3 S + H 5 C

N

H

O

CH 7 C 3
CH
7 C 3

CH 3

S

-

Na

+

C 2 N H O CH 7 C 3 CH 3 S + H 5 C

TIOPENTAL

substanta cristalina.

solutia apoasa a tiopentalului sodic : pH=10,5 incompatibila cu solutii cu pH acid.

solutia se prepara ex-tempore, pt. a nu precipita acidul tiobarbituric.

 incompatibila cu solutii cu pH acid.  solutia se prepara ex-tempore, pt. a nu precipita

TIOPENTAL

Actiune:

de scurta durata

Induce somnul in aproximativ 10-20 min.

Revenirea este rapida

Nu are efect analgezic sau de relaxare musculara se utilizeaza doar in interventii din mica chirurgie.

RA: deprimare respiratorie, aritmii, tuse, stranut, bronhospasm.

CI: insuficienta hepatica, renala, astmatici, cardiaci.

flacoane cu pulbere de 0,5g sau 1g.

Tiopental, Pentotal, Nesdonal.

Solutia se prepara cu apa distilata, ser fiziologic sau ser glucozat.

sau 1g.  Tiopental, Pentotal, Nesdonal.  Solutia se prepara cu apa distilata, ser fiziologic sau

ANESTEZICE GENERALE CU ADMINISTRARE INTRAVENOASA CE PREZINTA STRUCTURI DIVERSE

Ketamina clorhidrat

Prezinta 1 atom de carbon asimetric, chiral (C*) activitate optica (izomeri optici, racemic).

Izomerul dextrogir D(+): proprietati hipnotice si analgezice.

Izomerul levogir L(-): responsabil de reactiile adverse. La doze obisnuite reactiile adverse sunt minime.

Se utilizeaza racemicul

pulbere alba, solubila in apa.

adverse. La doze obisnuite reactiile adverse sunt minime.  Se utilizeaza racemicul  pulbere alba, solubila

KETAMINA CLORHIDRAT

Actiune si indicatii

actioneaza la niv. scoartei cerebrale si a sist. limbic

antagonist competitiv al acidului glutamic actiune inhibitoare asupra SNC

Actioneaza pe receptorii N-metil-D-aspartat (NMDA), care sunt abordati si in cazul maladiei Alzheimer.

AG cu proprietati analgezice puternice.

Avantaje:

nu produce deprimare respiratorie sau circulatorie

Administrata iv produce scaderea reflexelor (obnubilare), scaderea auzului si a vazului in aprox. 10 secunde.

La administrare iv induce somnul superficial in aprox. 30 secunde.

Produce anestezie de scurta durata.

 La administrare iv induce somnul superficial in aprox. 30 secunde.  Produce anestezie de scurta

KETAMINA CLORHIDRAT

Interventii chirurgicale de scurta durata, care nu necesita relaxare musculara

unic anestezic in sfera ORL, ortopedie, ginecologie.

asociere cu alte anestezice pentru a potenta durata lor de actiune: ex. N 2 O

Se prefera in pediatrie (i.m., NU i.v.) si la astmatici.

RA: tahicardie, HTA, cresterea presiunii intracraniene, cresterea secretiei salivare, traheobronsite, halucinatii, delir.

CI: HTA, HTcraniana, boli cardiace (angina pectorala, infarct miocardic), tulburari psihice.

fiole de 5 sau 10 ml cu concentratie de 50 mg/ml.

Ketalar, Ketanest, Ketamin.

miocardic), tulburari psihice.  fiole de 5 sau 10 ml cu concentratie de 50 mg/ml. 

ETOMIDAT

H 5 C 2 OOC

N N
N
N
* HC CH 3
*
HC
CH 3

derivat de imidazol, utilizat ca si carboxilat de etil.

prezinta 1 atom de carbon asimetric, chiral (C*).

exista doi izomeri : levogir L(-) si dextrogir D(+), dar in terapie se utilizeaza doar D(+).

izomerii prezinta metabolizare diferita.

izomerul L(-) se descompune la compusi toxici (acetofenona)

Substanta cristalina alba, putin solubila in apa

 izomerul L(-) se descompune la compusi toxici (acetofenona)  Substanta cristalina alba, putin solubila in

ETOMIDAT

Actiune:

la administrare iv induce somnul superficial in 10-20 sec, durata 10-15 min.

Nu are efect analgezic.

Pt. inducerea anesteziei se asociaza cu alte AG, relaxante musculare, analgezice.

RA: greata, voma, miscari mioclonice involuntare (se va asocia cu diazepam sau cu analgezice opioide)

DL de 30 ori mai mare decat DE utilizare sigura

emulsie in fiole de cate 2 ml, cu concentratie de 2 mg/ml.

Etomidat.

mai mare decat DE ⇨ utilizare sigura  emulsie in fiole de cate 2 ml, cu
OH
OH

PROPOFOL

(CH 3 ) 2 CH

CH(CH 3 ) 2

derivat fenolic

prezenta radicalilor scad efectul fenolic toxic.

substanta lichida, conditionata sub forma de emulsie injectabila.

produce o anestezie rapida, in aprox. 30 secunde, durata 10-15 min.

revenirea este de asemenea rapida.

se utilizeaza in diagnosticare si anestezie locala.

se poate folosi si ambulator.

RA: HTA ortostatica, apnee, deprimare respiratorie.

fiole de 10 si 20 ml cu concentratie de 10 mg/ml.

Propofol, Recofol.

RA: HTA ortostatica, apnee, deprimare respiratorie. fiole de 10 si 20 ml cu concentratie de 10

DERIVATI BENZODIAZEPINICI: DIAZEPAM, LORAZEPAM, MIDAZOLAM

Cel mai activ este midazolamul.

Induc anestezia singuri in procedurile endoscopice.

Diazepamul fiola se asociaza cu alte anestezice pentru a inlatura efectele psihice nedorite.

Dormicum (midazolam): fiole de 1 sau 3 ml cu concentratie de 5 mg/ml.

pentru a inlatura efectele psihice nedorite.  Dormicum (midazolam): fiole de 1 sau 3 ml cu

Cl

CH 3 O N N
CH 3
O
N
N

Diazepam

Cl

N H C 3 N N F Midazolam
N
H C
3
N
N
F
Midazolam

Cl

H O N OH N Cl Lorazepam
H
O
N
OH
N
Cl
Lorazepam

ANALGEZICE OPIOIDE: FENTANIL, ALFENTANIL, SULFENTANIL, REMIFENTANIL

o clasa de analgezice puternice.

La doze mari se produce pierderea constientei.

Se utilizeaza in pregatirea pacientului pentru interventiile pe cord si cele neurologice.

Dezavantaje: deprimare respiratorie, dependenta, voma.

!! Fentanilul este comercializat si in scopuri ne- medicale !!

Dezavantaje: deprimare respiratorie, dependenta, voma.  !! Fentanilul este comercializat si in scopuri ne- medicale !!

:

N N CH 2 -OCH 3 C O C 2 H 5
N
N
CH 2
-OCH 3
C
O
C 2 H
5
(CH 2 ) 2 S
(CH 2 ) 2
S

Sulfentanil

N N CH 2 -OCH 3 C O C 2 H 5
N
N
CH 2
-OCH 3
C
O
C 2 H
5
N N (CH 2 ) 2 N N
N
N
(CH 2 ) 2
N N

O

Alfentanil

C 2 H 5

N N C O C 2 H 5
N
N
C
O
C 2 H 5
(CH 2 ) 2 Fentanil
(CH 2 ) 2
Fentanil

ANTIPSIHOTICE = NEUROLEPTICE

O

N
N

F

C O
C
O

(CH 3 ) 2 N

NH

Droperidol

Se asociaza cu fentanilul pentru inducerea si mentinerea anesteziei.

Dozele se adapteaza conform cu starea functiilor renala si hepatica.

Droperidol + fentanil neuroleptanalgezie (induce stare de liniste, de calm pacientului, insa acesta poate raspunde la comenzi; se utilizeaza in interventii chirurgicale de scurta durata)

Neuroleptanalgezia se transforma in neuroleptanestezie in cazul in care droperidolul se asociaza cu fentanilul si cu protoxidul de azot.

se transforma in neuroleptanestezie in cazul in care droperidolul se asociaza cu fentanilul si cu protoxidul

PSIHOTROPE

Psiholeptice – deprimante SNC – hipnotice, sedative, anxiolitice, antipsihotice

Psihoanaleptice – antidepresive, psihostimulate

Psihodisleptice – au ca si efect halucinatii, delir

 Psihoanaleptice – antidepresive, psihostimulate  Psihodisleptice – au ca si efect halucinatii, delir

HIPNOTICE - SEDATIVE

substante care produc efecte sedative si/sau hipnotice in functie de doza si calea de administrare.

Efectul sedativ se manifesta prin deprimare psihomotorie, linistire, somn, scaderea performantei pshicie;

Efectul hipnotic se manifesta prin instalarea somnului (somnul se doreste a fi cat mai apropiat de cel fiziologic).

 Efectul hipnotic se manifesta prin instalarea somnului (somnul se doreste a fi cat mai apropiat

INSOMNIA

imposibilitatea de a adormi sau treziri frecvente pe perioada noptii

afecteaza in special varstincii si femeile

afecteaza 50 % din populatie

cauze : regim inadecvat de viata, consum de cafea, alcool, durerile mari din diferite afectiuni patologice, tulburari hormonale, ingestia de medicamente

Durta tratamentului: scurta (2-3 saptamani)

afectiuni patologice, tulburari hormonale, ingestia de medicamente  Durta tratamentului: scurta (2-3 saptamani)

CLASIFICAREA SEDATIV- HIPNOTICELOR

chimica:

derivati barbiturici

derivati heterociclici (derivati de benzodiazepine, structuri diverse)

farmacologica:

hipnoinductoare – somn asemanator celui fiziologic, dozo-dependent, la trezire nu se ragaseste somnolenta, nu dau dependenta mare

hipnocoercitive – somn diferit de cel fiziologic, induce somnul bruc, dozo-dependent (de la somn profund → somn narcotic → coma →moarte), trezirea se face mai greu, somnolenta reziduala, cosmaruri

(de la somn profund → somn narcotic → coma →moarte), trezirea se face mai greu, somnolenta

DERIVATI BARBITURICI

derivati de acid barbituric (ureide ciclice).

R 5

R 5 '

O R 1

N N H O
N
N
H
O
DERIVATI BARBITURICI  derivati de acid barbituric (ureide ciclice). R 5 R 5 ' O R

X

DERIVATI BARBITURICI  derivati de acid barbituric (ureide ciclice). R 5 R 5 ' O R

DCI

R

1

 

R

5

 

R

5

X

Barbital

H

 

C

2 H 5

 

C

2 H 5

O

Metarbital

CH 3

 

C

2 H 5

 

C

2 H 5

O

Fenobarbital

H

 

C

2 H 5

 

C

6 H 5

O

(Luminal)

   

Amobarbital

H

 

C

2 H 5

 

H

3

C

C H

C C H C H 3 (CH 2 ) 2

C

H 3

(CH

2 ) 2

O

Butabarbital

H

 

C

2 H 5

 

(CH 3 ) 2 CH-CH 2 -

O

Secobarbital

H

H

2 C=CH-CH 2

 

C H 3

(CH

2 ) 2

C H

(CH 2 ) 2 C H C H 3

C

H 3

O

Pentobarbital

H

 

C

2 H 5

 

O

 

C

H 3

(CH

2 ) 2

C H

 
C H 3

C

H

3

Tiopental

H

 

C

2 H 5

C

H 3

(CH

2 ) 2

C H

S

   
C H 3

C

H

3

3 Tiopental H   C 2 H 5 C H 3 (CH 2 ) 2 C

OBTINEREA ACIDULUI BARBITURIC

H C

2

COOR

O B T I N E R E A ACIDULUI BARBITURIC H C 2 COOR COOR

COORO B T I N E R E A ACIDULUI BARBITURIC H C 2 COOR  

 

H

N

+

2

C

C

O

 

H

N

  H N
 

2

- 2 ROH

C 2 COOR COOR   H N + 2 C O   H N   2

O

O

H N O N H acid barbituric
H
N
O
N
H
acid barbituric

ACIDUL BARBITURIC

acid slab (pKa =4), fara proprietati hipnotice.

la pKa = 7 creste lipofilia apare efectul hipnotic.

pentru atingerea acestui pKa: modulari structurale in pozitia 5.

Ambii atomi de hidrogen trebuie substituiti cu:

resturi alifatice (simpli, ramificati, cu legaturi duble, triple)

fenil.

pKa creste la 7.2-7.8; daca in plus se face o substitutie si la atomul N 1 pKa va creste la 8.3.

Substitutia doar a unui H nu apare efect hipnotic; are loc o tautomerizare cu formarea acidului dihidropirimidinic (pka = 7) care se prezinta sub forma unui anion cu o lipofilie scazuta nu va traversa bariera hemato- encefalica.

Substitutia N3 compusi toxici

anion cu o lipofilie scazuta ⇨ nu va traversa bariera hemato- encefalica.  Substitutia N3 ⇨

SINTEZE IN SERIA DERIVATILOR BARBITURICI

R 5

R

5 '

O

O

H N N 2 H 5 C 2 ONa R 5 + C O +
H
N
N
2
H 5 C 2 ONa
R 5
+
C
O
+ HCl
ONa
H 5 C 2 OH
- 2
R 5 '
H
N
- NaCl
2
N
H
O
O
H
N
R 5
O
R 5 '
N
H
O

SINTEZE IN SERIA DERIVATILOR BARBITURICI

Cl

C H 2

COOH

COOC

CHNa

COOC

CN KCN C H 2 COOH
CN
KCN
C H 2
COOH

H 3 O +

COOC CHNa COOC CN KCN C H 2 COOH H 3 O + COOH C H

COOH

C H 2

COOH

COOC 2 H 5 2 H 5 R 5 Br C H R 5 COOC
COOC
2 H
5
2 H 5
R 5 Br
C H
R 5
COOC
2 H
5
2 H 5
NaOC 2 H 5
NaOC
2 H 5
COOC H 5 C 2 OH/H 3 O + C H 2 COOC
COOC
H 5 C 2 OH/H
3 O +
C H 2
COOC
2 H 5 NaOC 2 H 5 2 H 5
2 H
5
NaOC
2 H 5
2 H
5

COOC

CNa

COOC

2 H 5

R 5

2 H 5

R 5 'Br

5 2 H 5 COOC CNa COOC 2 H 5 R 5 2 H 5 R

R 5 '

COOC 2 H 5 C R 5 COOC 2 H 5
COOC
2 H 5
C
R 5
COOC
2 H 5

SINTEZE IN SERIA DERIVATILOR BARBITURICI

CN CN + O=C(OC2H5) C H 2 C H COOC 2 H 5 - C
CN
CN
+ O=C(OC2H5)
C H 2
C H
COOC
2 H 5
- C 2 H 5 OH
C 6 H 5
C
6 H 5
COOC
2 H
5
C 2 H 5 Br
NaOC
2 H 5
CNa
C 6 H 5
COOC
2 H
5
1. 2 O H 2. 5 C 2 OH H
1. 2 O
H
2. 5 C 2 OH
H
COOC 2 H 5 C H C 6 H 5 COOC 2 H 5
COOC
2 H
5
C H
C 6 H 5
COOC
2 H
5
5 1. 2 O H 2. 5 C 2 OH H COOC 2 H 5 C

C 2 H 5

COOC 2 H 5 C C 6 H 5 COOC 2 H 5
COOC
2 H
5
C
C 6 H 5
COOC
2 H
5

PROPRIETATI FIZICO-CHIMICE

pulberi albe sau slab galbui

sunt acizi slabi, insolubili in apa, solubili in alcool si solutii de hidroxizi si carbonati alcalini prin formare de saruri preparate solubile (extempore) – carbonatare la aer

la pH fiziologic se gasesc in forma neionizata ceea ce le ofera o mai buna absorbtie din tractul digestiv

la aer  la pH fiziologic se gasesc in forma neionizata ceea ce le ofera o

MECANISM DE ACTIUNE

deprimate neselective SNC prin alterarea functiei cerebrale: somnolenta, sedare, narcoza, coma

Cresterea / mimarea rolului inhibitor al GABA

actiune hipnotica si anticonvulsivanta (cei care sunt subtituiti in pozitia 5 cu un nucleu fenil)

inductori ai somnului dar sunt hipnocoercitive

se utilizeaza pe o durata scurta, deoarece dupa 2 saptamani scade efectul terapeutic, se instaleaza toleranta, ce duce la dependenta

se pot asocia cu substante cu efect analgezic

efectul terapeutic, se instaleaza toleranta, ce duce la dependenta  se pot asocia cu substante cu

INDICATII

tratamentul de scurta durata a insomniei :

amobarbital, secobarbital, fenobarbital, pentobarbital

epilepsie , atat la adulti cat si la copii

reduc convulsiile datorate altor factori (febra, tetanos): fenobarbital

anxiolitic (premedicatie postoperatorie):

amobarbital, secobarbital, fenobarbital – parenteral

Anestezie: tiobarbiturice

(premedicatie postoperatorie): amobarbital, secobarbital, fenobarbital – parenteral  Anestezie: tiobarbiturice

REACTII ADVERSE

dermatita exfoliativa si sindrom Stevens-Johnson la intreruperea brusca a tratamentului

deprimare respiratorie, bronhospasm, apnee

la utilizare prelungita – osteopenie

produc dependenta fizica, urmata de cea psihica, iar la intreruperea tratamentului dau sindrom de abstinenta cu faze excitatorii

eliminare prin laptele matern CI la lauze

tratamentului dau sindrom de abstinenta cu faze excitatorii  eliminare prin laptele matern ⇨ CI la

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

paracetamol, anestezice generale, contraceptive orale, glucocorticoizi, metronidazol, doxacilina, digitalice

scade efectul carbamazepinei, altor anticonvulsivante, anticoagulantelor de sinteza

in asociere cu antipsihotice, unele antidepresive si alcool – efectele deprimante SNC se sumeaza

de sinteza  in asociere cu antipsihotice, unele antidepresive si alcool – efectele deprimante SNC se

RELATII STRUCTURA CHIMICA - ACTIVITATE BIOLOGICA

se gasesc sub forma lactim-lactam

R 5

R

5 '

O

H N N H O
H
N
N
H
O
sub forma lactim-lactam R 5 R 5 ' O H N N H O X O

X

O

H N 5 N H O
H
N
5
N
H O

R

R 5 '

' O H N N H O X O H N 5 N H O R

X

' O H N N H O X O H N 5 N H O R
' O H N N H O X O H N 5 N H O R
' O H N N H O X O H N 5 N H O R
' O H N N H O X O H N 5 N H O R

R 5

R 5 '

O

N XH N H O
N
XH
N
H
O

H O

R 5

R 5 '

N N H O
N
N
H
O
N H O X O H N 5 N H O R R 5 ' X

X

N H O X O H N 5 N H O R R 5 ' X

RELATII STRUCTURA CHIMICA - ACTIVITATE BIOLOGICA

R 5

R 5 '

O R 1 N X N H O
O R 1
N
X
N
H
O

atomii de hidrogen din pozitia 5 pot fi inlocuiti cu radicali alchil (liniari, ramificati) sau fenil

cresterea numarului de atomi de carbon a radicalilor din pozitia 5 cresterea lipofiliei cresterea efectului hipnotic

o medie de 7-9 atomi de carbon in pozitia 5 cel mai puternic efect; peste 9 atomi de carbon scade efectul hipnotic

tipul de substituent din pozitia 5:

radicalii alchil ramificati, cu legaturi duble sau triple au o metabolizare mai intensa si deci o actiune mai scazuta

gruparea fenil da moleculei o metabolizare mai lenta, o actiune mai lunga, dar si proprietati anticonvulsivante (fenobarbital)

fenil da moleculei o metabolizare mai lenta, o actiune mai lunga, dar si proprietati anticonvulsivante (fenobarbital)

RELATII STRUCTURA CHIMICA - ACTIVITATE BIOLOGICA

R 5

R 5 '

O R 1 N X N H O
O R 1
N
X
N
H
O

N-metilarea in pozitia 1 sau 3 are ca si consecinta instalarea mai rapida a efectului si cresterea intensitatii actiunii, dar si scaderea timpului de actiune

N-metilarea ambilor atomi conduce la efecte toxice (convulsii)

Inlocuirea atomului de O din pozitia 2 cu S modifica efectul terapeutic: anestezice generale

toxice (convulsii)  Inlocuirea atomului de O din pozitia 2 cu S modifica efectul terapeutic: anestezice

PROPRIETATI FARMACOCINETICE

administrare orala, rectala, parenterala cu absorbtie variata

se prezinta sub forma de sare absorbtie mai buna (se administreaza inainte de mancare), dar se carbonateaza usor si in consecinta se dizolva in momentul utilizarii sau se utilizeaza ca si solvent propilenglicolul (industrie)

Separanda

efectul dureaza 20-60 de min in functie de compus

metabolizare hepatica, eliminare urinara (glucuronoconjugati)

calea de metabolizare principala: metabolizarea oxidativa la catenele R 5 sau la azotul metilat

efect inductor enzimatic asupra glucuroniltransferazei (enzima ce conjuga si bilirubina)

asociate cu blocante ale canalului de calciu stari de hipotensiune

scad concentratia de vitamina D osteopenie si osteomalacie

aminofilina, teofilina si cafeina antagonizeaza efectele barbituricelor

vitamina D ⇨ osteopenie si osteomalacie  aminofilina, teofilina si cafeina antagonizeaza efectele barbituricelor

FENOBARBITAL

Fenobarbital, comprimate (copii, adulti) 0.015 mg/0.100 mg

Extraveral, Exigan (fenobarbital + extract de valeriana)

Lizadon cps, supozitoare

Fasconal P

Distonocalm

Extraveral, Exigan (fenobarbital + extract de valeriana)  Lizadon cps, supozitoare  Fasconal P  Distonocalm

ALTI DERIVATI

Ciclobarbital

Efect rapid (15 min), durata scurta (3-5 ore)

Insomnii incipiente

Amobarbital

Durata medie (6 ore)

Insomnii intermitente

Barbital

Durata lunga

Provoaca somnolenta si sedare prelungita

medie (6 ore)  Insomnii intermitente  Barbital  Durata lunga  Provoaca somnolenta si sedare

DERIVATI BENZODIAZEPINICI

Hipnoinductori

Reprezentanti:

Derivati 7-nitro

Nitrazepam

flunitrazepam

Derivati 7-clorurati

Temazepam

lormetazepam

Triazoloderivati

Estazolam

triazolam

Derivati florurati

Flurazepam

cinolazepam

Derivati de imidazol

midazolam

loprazolam

 Derivati florurati  Flurazepam  cinolazepam  Derivati de imidazol  midazolam  loprazolam

7-NITRODERIVATI

NO 2

NITRAZEPAM

O

H N N
H
N
N

NO 2

FLUNITRAZEPAM

C H 3 O N N F
C H 3
O
N
N
F

DERIVATI 7-CLORURATI

Cl

TEMAZEPAM

C H 3 O N O N
C H 3
O
N
O
N

H

Cl

LORMETAZEPAM

C H 3 O N O N Cl
C H 3
O
N
O
N
Cl

H

D ERIVATI 7- CLORURATI Cl T E M A Z E P A M C H

TRIAZOLODERIVATI

Cl

ESTAZOLAM

N

N N N
N
N
N

Cl

TRIAZOLAM

N

CH

3

T RIAZOLODERIVATI Cl ESTAZOLAM N N N N Cl TRIAZOLAM N CH 3 N N N
N
N

N

N
N
T RIAZOLODERIVATI Cl ESTAZOLAM N N N N Cl TRIAZOLAM N CH 3 N N N

Cl

T RIAZOLODERIVATI Cl ESTAZOLAM N N N N Cl TRIAZOLAM N CH 3 N N N

DERIVATI IMIDAZOLICI

Cl

MIDAZOLAM

N H 3 C N N F
N
H 3 C
N
N
F

Cl

LOPRAZOLAM

N
N

N

N N
N
N

O

N
N

Cl

CH 3

D ERIVATI IMIDAZOLICI Cl MIDAZOLAM N H 3 C N N F Cl LOPRAZOLAM N N

DERIVATI FLUORURATI

Cl

FLURAZEPAM

(CH N(C 2 ) 2 O N N F
(CH
N(C
2 ) 2
O
N
N
F

2 H 5 ) 2

Cl

CINOLAZEPAM

(CH CN 2 ) 2 O N O N F
(CH
CN
2 ) 2
O
N
O
N
F

H

F L U R A Z E P A M (CH N(C 2 ) 2 O

UTILIZARI

Insomnii acute

Insomnii cronice: maxim 2-4 saptamani, in doze mici pot produce dependenta

la intreruperea tratamentului sindrom de abstinenta: insomnii, amnezie

Tratamentul se intrerupe prin reducerea treptata a dozelor

La varstnici doza se injumatateste

Nu se utilizeaza la copii decat in situatii extreme cand se administreaza doar o doza

Precautie la alaptare si sarcina: insuficienta respiratorie

Nu se asociaza cu alte psihotrope, macrolide, alcool

 Precautie la alaptare si sarcina: insuficienta respiratorie  Nu se asociaza cu alte psihotrope, macrolide,

DENUMIRI COMERCIALE

Nitrazepam cp 2.5 mg / 5 mg

Flunitrazepam – Rohipnol 1 mg / 2 mg

Temazepam – Levanoxol cp 10 mg

Lormetazepam – Loramed 0.5 mg / 1 mg / 2 mg

Cinolazepam - Gerodorm 40 mg

Midazolam – Dormicum 7.5 mg

mg  Lormetazepam – Loramed 0.5 mg / 1 mg / 2 mg  Cinolazepam -

DERIVATI HETEROCICLICI CU STRUCTURI DIVERSE

mecanism de actiune asemanator benzodiazepinelor.

dau mai rar dependenta si toleranta.

CU STRUCTURI DIVERSE  mecanism de actiune asemanator benzodiazepinelor.  dau mai rar dependenta si toleranta.

DERIVATI DE CICLOPIROLONA

Zopiclon – structura lactonica

ZOPICLON

O

N Cl N * N O C N N C H 3 O
N
Cl
N
*
N
O
C
N
N
C H 3
O

S-ZOPICLON

O

N Cl N N H O N N C H 3 O
N
Cl
N
N
H
O
N
N
C H 3
O

ZOPICLON

pulbere alba insolubila in apa si alcool, solubil in solutii de tampon fosfat

efect hipnotic instalarea si mentinerea somnului (5-7 ore)

este relativ bine tolerat

1 C* izomeri optici, racemic

S-zopiclonul = BD mai buna decat racemicul, cP atinse in timp mai scurt Lunesta, 1, 2, 3 mg

optici, racemic  S-zopiclonul = BD mai buna decat racemicul, cP atinse in timp mai scurt

ZOPICLON

Varstnici: 1/2 doza

Utilizare – maxim 4 saptamani

Este neaparat nevoie de un somn de 7-8 ore, in caz contrar poate produce amnezii

Inductorii enzimatici cresc metabolizarea S- Zopiclonului : carbamazepina, fenobarbital, rifampicina

Inhibitorii enzimatici de tipul: claritromicina, antifungice, amiodarona, antidepresive, suc de grapefruit cresc efectul hipnotic

Doza hipnotica: 2 - 3 mg

antifungice, amiodarona, antidepresive, suc de grapefruit cresc efectul hipnotic  Doza hipnotica: 2 - 3 mg

ZOPICLON

Reactii secundare trecatoare: xeroftalmie, tulburari de vedere, scaderea apetitului, dificultati de vedere, ameteli, somnolenta reziduala, iritabilitate, confuzii, halucinatii, transpiratii, voma, hipersalivatie

Contraindicatii: alcoolici, narcomani, afectiuni respiratorii, hepatice si renale grave, depresivi

Denumire comerciala: Imovane cp 7.5 mg – 1 doza inante de culcare, Zimovane

hepatice si renale grave, depresivi  Denumire comerciala: Imovane cp 7.5 mg – 1 doza inante

DERIVATI DE IMIDAZOPIRIDINA:

ZOLPIDEM

ZOLPIDEM

H

3 C

N N N N
N
N
N
N
DE IMIDAZOPIRIDINA : Z OLPIDEM ZOLPIDEM H 3 C N N N N C H 3

C H 3

C

H 2

CON(CH

3 ) 2

actiune si indicatii ca si la zopiclon

actioneaza pe receptorii GABA si benzodiazepinici

reactii adverse ca la Zopiclon, dar mai scazute in intensitate

denumire comerciala: Stilnox (original), Sanval, Hipnogen, Zolpidem – cp 5 mg / 10 mg

mai scazute in intensitate  denumire comerciala: Stilnox (original), Sanval, Hipnogen, Zolpidem – cp 5 mg

ZALEPLON

ZALEPLON

C 2 H 5

N C C H 3 O N N N CN
N
C
C H 3
O
N
N
N
CN

actiune si indicatii ca si la zopiclon

Reactii adverse ca la zopiclon, in plus: cefalee, amnenzie (creste cu cresterea dozelor), halucinatii, cosmaruri, iar la doze mari euforie

Dependenta

Denumire comerciala: Sonata – cp 5 mg / 10 mg – nu se administreaza in timpul mesei (absorbtie redusa)

Dependenta  Denumire comerciala: Sonata – cp 5 mg / 10 mg – nu se administreaza

INDIPLON

I NDIPLON -Propus ca alternativa la zopiclon -Avantaj: somnolenta reziduala practic inexistenta -Toleranta ridicata

-Propus ca alternativa la zopiclon -Avantaj: somnolenta reziduala practic inexistenta -Toleranta ridicata -Aprobar in 2007 ca formulari cu eliberare imediata, cu mentiunea necesitatii unor studii ulterioare -Abandonat in 2007 din motive economice

formulari cu eliberare imediata, cu mentiunea necesitatii unor studii ulterioare -Abandonat in 2007 din motive economice

MELATONINA

OCH

3

MELATONINA

C H 2 C H 2 N H
C H 2
C H 2
N
H

N H

CO

C H 3

hormon SNC secretat de epifiza, dependent de lumina (sinteza la intuneric)

Sinteza incepe seara si este maxima la miezul noptii

Are o actiune anxiolitica, protectoare SNC, presupus anticancerigen, imunomodulator

Sinteza este maxima la pubertate si scade odata cu varsta

protectoare SNC, presupus anticancerigen, imunomodulator  Sinteza este maxima la pubertate si scade odata cu varsta

AGONISTI AI MELATONINEI: RAMELTEON (ROZEREM, CP 8 MG)

AI MELATONINEI : RAMELTEON (R OZEREM , CP 8 MG )  derivat de melatonina 

derivat de melatonina

actioneaza pe receptorii melatoninici MT 1 si MT 2

nu actioneaza pe cei benzodiazepinici, dopaminici

Mentine ritmul circadian somn-veghe

nu da dependenta la utilizare indelungata

se utilizeaza pentru tratarea insomniilor prin defect de adormire

RA: somnolenta reziduala, insomnie, greata, voma

contraindicatii: afectiuni hepatice grave, precatii la administrarea concomitenta cu inhibitori enzimatici

voma  contraindicatii: afectiuni hepatice grave, precatii la administrarea concomitenta cu inhibitori enzimatici

ANXIOLITICE – TRANCHILIZANTE MINORE

capacitatea de a reduce starea de tensiune psihica, reactiile psihomotorii si vegetative,

echilibreaza starea emotionala cu un efect de calm si indiferenta (ataractic)

relatia intre sedativ-hipnotice si anxiolitice: doze mici de hipnotice produc sedare, sedativele reduc anxietatea, anxioliticele duc la instalarea somnului

efect miorelaxant, anticonvulsivant

sedare, sedativele reduc anxietatea, anxioliticele duc la instalarea somnului  efect miorelaxant, anticonvulsivant

ANXIOLITICE – TRANCHILIZANTE MINORE

deprimate SNC potenteaza actiunea anestezicelor generale, hipnoticelor, analgezicelor

Indicatii: nevroze, afectiuni psihosomatice, psihoze

bine tolerate, toxicitate moderata

clasa cea mai implicata in accidente medicamentoase voluntare/involuntare (intoxicatii), la doze mari avand efecte asemanatoare substantelor euforice

Reactii adverse: alergice, tulburari gastrointestinale, tulburari de vedere, constipatii, uscaciunea gurii,

Se elibereaza doar cu prescriptie

tulburari gastrointestinale, tulburari de vedere, constipatii, uscaciunea gurii,  Se elibereaza doar cu prescriptie

ANXIOLITICE – TRANCHILIZANTE MINORE

Clasificare:

Derivati de benzodiazepina

Derivati non-benzodiazepinici

ANXIOLITICE – TRANCHILIZANTE MINORE  Clasificare:  Derivati de benzodiazepina  Derivati non-benzodiazepinici

BENZODIAZEPINE ANXIOLITICE

Prima substanta utilizata: clordiazepoxid diazepam in prezent peste 50 de substante in terapie

Nucleul de baza este benzodiazepina – format dintr-un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi dintre care 2 sunt atomi de azot

benzodiazepina – format dintr-un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi dintre care 2

IN FUNCTIE DE POZITIA AZOTULUI DIN HETEROCICLU

1 2 N N
1
2
N
N

4

3

1,4-Benzodiazepina

1

N N
N
N

5

2
2

4

3

1,5-Benzodiazepina

1

N N 2 4 3
N
N 2
4
3

1,2-Benzodiazepina

3 1,4-Benzodiazepina 1 N N 5 2 4 3 1 , 5 - B e n

IN FUNCTIE DE POZITIA AZOTULUI DIN HETEROCICLU

1

N

N 2 4 N 3 1 4 N
N
2
4
N
3
1
4
N

1,2,4-Triazolo-benzo-1,4-diazepina

N 1 3 N 2 1 2 N
N 1
3
N
2
1
2
N

4

3

1,3-Imidazo-benzo-1,4-diazepina

1 N N 2 4 N 3 1 4 N 1,2,4-Triazolo-benzo-1,4-diazepina N 1 3 N 2

DERIV DE 7-CLORO SAU 7-BROMO- BENZODIAZEPINONA

R

2

X

O N N R 2
O
N
N
R
2

D.C.I si specialitati

X

R

1

 

R

2

Diazepam (Diazepamum FR X):

Cl

CH 3

C

6 H 5 -

Valium, Clampose cp 2 mg, 5 mg, 10 mg; fiole 5mg/ml de 2 ml; sol rectala 5 mg/2.5 ml, 10 mg/2.5 ml

 

Bromazepam: Calmepam, Lexotanil , Lexotan, cp 1.5 mg, 3 mg

Br

H

N
N

Tetrazepam : Myolastan, Relaxam cp filmate divizabile 50 mg

Cl

CH 3

Tetrazepam : Myolastan, Relaxam cp filmate divizabile 50 mg Cl CH 3

Nordazepam : Nordas

Cl

H

C

6 H 5 -

: Myolastan, Relaxam cp filmate divizabile 50 mg Cl CH 3 Nordazepam : Nordas Cl H

DERIV DE 7-NITRO-BENZODIAZEPINONA

R 2

O

N

N X
N
X

NO 2

D.C.I si specialitati

X

R

1

Nitrazepam (Nitrazepamum FR X): cp 2.5 mg, 5 mg

H

H

Clonazepam: Rivotril cp 0.5 mg, 2 mg; fiole 1 mg/2 ml

Cl

H

Flunitrazepam: Nilium, Rohypnol, Roxypnol 1 mg, 2 mg

F

CH 3

DERIVATI DE 7-CLORO-BENZODIAZEPINONA

Cl

R 2

O N O N X
O
N
O
N
X

D.C.I si specialitati

X

R

1

Temazpam: Normison

H

-CH 3

Oxazepam cp 10 mg

H

H

Lorazepam: Anxiar, Lorans, Lorivan, Merlit cp 1 mg, 2mg, 2.5 mg

Cl

H

Lormetazepam: Noctamide

Cl

-CH 3

Cinolazepam: Gerodorm cp 40 mg

F

-(CH 2 ) 2 CN

H

Cl H Lormetazepam: Noctamide Cl -CH 3 Cinolazepam: Gerodorm cp 40 mg F -(CH 2 )

DERIVATI 7-CLORO-BENZODIAZEPINON-4- CARBOXILICI

Cl

O

H N COOR N X
H
N
COOR
N
X

D.C.I si specialitati

X

 

R

Clorazepat sare dipotasica: Tranxene cps 5mg, 10 mg, 20 mg

H

 

K

Loflazepat: Victan

F

C

2 H 5

Clorazepat sare dipotasica: Tranxene cps 5mg, 10 mg, 20 mg H   K Loflazepat: Victan F

DERIVATI DE TRIAZOLO- 1,4- BENZODIAZEPINE

Cl

N

R N N N X
R
N
N
N
X

D.C.I. si specialitati

X

R

Estazolam: Nuctalon

H

H

Alprazolam: Alprox, Frontin, Helex, Neurol, Prazelox, Xanax, Zolarem cp 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg; cp cu eliberare prelungita 0.5 mg, 1 mg, 2mg

CH 3

H

Neurol, Prazelox, Xanax, Zolarem cp 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg; cp cu eliberare prelungita 0.5

BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI DIVERSE

Cl

H 3 C N N
H
3 C
N
N

Medazepam: Ansilan, Eurozepam, Rudotel, Rusedal cp 10 mg

C 2 H 5

H

3 C

N

O

3 C N N Medazepam: Ansilan, Eurozepam, Rudotel, Rusedal cp 10 mg C 2 H 5

S

3 C N N Medazepam: Ansilan, Eurozepam, Rudotel, Rusedal cp 10 mg C 2 H 5
3 C N N Medazepam: Ansilan, Eurozepam, Rudotel, Rusedal cp 10 mg C 2 H 5
N
N

Cl

Clotiazepam: Veratran

3 C N N Medazepam: Ansilan, Eurozepam, Rudotel, Rusedal cp 10 mg C 2 H 5

BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI DIVERSE

Cl

H 3 C N N
H
3 C
N
N

O

O
O

Clobazam: Frisium cp 10 mg, 20 mg

H

H

3 CO

3 CO

C 2 H 5

CH 3 N N OCH OCH 3
CH
3
N
N
OCH
OCH
3

3

Tofisopam: Grandaxin cp 50 mg

Frisium cp 10 mg, 20 mg H H 3 CO 3 CO C 2 H 5

BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI DIVERSE

F

N

COOC N N O C H 3
COOC
N
N
O
C H 3

2 H 5

Flumazemil: Anexate 0.1 mg/ml, fiole 5 ml, 10 ml

B ENZODIAZEPINE CU STRUCTURI DIVERSE F N COOC N N O C H 3 2 H

RELATII STRUCTURA CHIMICA ACTIVITATE BIOLOGICA

R 7

R 1 R 2 N 1 2 3 R 3 A B 7 5 4
R 1
R 2
N
1
2
3
R 3
A
B
7
5
4
N
6
R'
6'
C
2'

Dubla legatura din pozitia 1-2 (in clordiazepoxid) nu este indispensabila pentru actiunea anxiolitica, si nici legatura N-O

legatura din pozitia 1-2 (in clordiazepoxid) nu este indispensabila pentru actiunea anxiolitica, si nici legatura N-O

RELATII STRUCTURA CHIMICA ACTIVITATE BIOLOGICA CICLUL A

R 7

R 1 R 2 N 1 2 3 R 3 A B 7 5 4
R 1
R 2
N
1
2
3
R 3
A
B
7
5
4
N
6
R'
6'
C
2'

Poate sa fie aromatic sau alt heterociclu – este implicat in formarea legaturii π-π cu restul de aminoacid din structura receptorului pentru benzodiazepine

R

atragator de electroni (X, NO 2 - ) creste electrofilia

7

substantei creste actiunea

Absenta radicalul R 7 compusi fara efect sau cu efect redus

R 7 = NO 2 actiune hipnotica (flunitrazepam, nitrazepam)

Prezenta unor substituenti donori de electroni in pozitia R 7 scaderea actiunii anxiolitice

Prezenta in alta parte a unor subtituenti sau substituenti suplimentari in alte pozitii duce la scaderea actiunii Inlocuirea benzenului cu tiofen scade actiunea

suplimentari in alte pozitii duce la scaderea actiunii  Inlocuirea benzenului cu tiofen  scade actiunea

R 1

R 7

R 2 N 1 2 A B 3 7 5 4 N 6 R' 6'
R 2
N
1
2
A
B
3
7
5
4
N
6
R'
6'
C
2'

R 3

RELATII STRUCTURA CHIMICA ACTIVITATE BIOLOGICA CICLUL B

Hidrogenarea dublei legaturi 1-2 cresterea actiunii anxiolitice

Hidrogenarea dublei legaturi 4-5 scaderea marcata a actiunii

Metilarea N1 cu:

substituenti putin voluminosi cresterea semnificativa a actiunii,

substituenti voluminosi scaderea actiunii anxiolitice

Prezenta in pozitia 2 a unei grupari cetonice (C=O) functiunea lactamica (derivatii de diazepinona) cresterea actiunii;

prezenta sulfului in locul oxigenului scade actiunea anxiolitica;

reducerea functiei lactamice (la -OH) scade efectul sedativ- hipnotic (proprietati anxiolitice diurne) – medazepam

R 3 : - grupari alchil – scade actiunea anxiolitica

Grupare hidroxil – compusi mai polari, metabolizati mai usor la glucuronoconjugati, efectul se mentine

Compusii nesubstituiti in pozitia 3 sunt nepolari, timp de actiune mai lung, metabolizarea compusului in pozitia 3 (oxidare) dureaza mai mult

Prezenta oricarui substituent duce la prezenta unui atom de carbon chiral, izomerul dextro fiind mai activ, dar costul de separare fiind mare se utilizeaza racemicul

Compusii cu atomii de azot in pozitia 1,2 sau 1,5 au actiune anxiolitica mai redusa (efect miorelaxant redus)

 Compusii cu atomii de azot in pozitia 1,2 sau 1,5 au actiune anxiolitica mai redusa

RELATII STRUCTURA CHIMICA ACTIVITATE BIOLOGICA CICLUL C

R 7

R 1

R 2 N 1 2 A B 3 7 5 4 N 6 R' 6'
R 2
N
1
2
A
B
3
7
5
4
N
6
R'
6'
C
2'

R 3

legat in pozitia 5 de nucleul B

Se poate inlocui nucleul benzenic cu piperidina (bromazepam)

Hidrogenarea partiala la ciclohexil scaderea actiunii anxiolitice; cea miorelaxanta se mentine si devine predominanta (tetrazepam)

Substitutia cu ciclul C este benefica daca in pozitia orto a acestuia se gasesc grupari electronoatragatoare, alti substituenti duc la scaderea actiunii Disparitia completa a nucleului C, dar asociata cu aparitia nucleului imidazolic in pozitia 1-2 a ciclului B duce la formarea unui compus utilizat ca antidot in intoxicatia cu benzodiazepine (flumazemil – i.v.)

1-2 a ciclului B duce la formarea unui compus utilizat ca antidot in intoxicatia cu benzodiazepine

SINTEZA GENERALA

Cl

R 7

N H 2 CO C 6 H 5
N H 2
CO
C 6 H 5
N H 2
N H
2

2

+

+

2

H O

O C C H 2 H N 2
O
C
C H 2
H
N
2
7 N H 2 CO C 6 H 5 N H 2 2 + + 2

COCl

2 CO C 6 H 5 N H 2 2 + + 2 H O O

Cl

N H 2 CO C 6 H 5
N H 2
CO
C 6 H 5
2 + + 2 H O O C C H 2 H N 2 COCl Cl

R 7

O

H N N C 6 H 5
H
N
N
C
6 H 5

ZnCl 2

H O O C C H 2 H N 2 COCl Cl N H 2 CO

Cl

N C 6 H 5 N O H H 5 C 6 Cl
N C 6 H 5
N
O
H
H 5 C 6
Cl

PROPRIETATI FIZICO-CHIMICE

Substante solide, albe, slab galbui sau galbene

Insolubile in apa, solubile in solventi organici

- CHIMICE  Substante solide, albe, slab galbui sau galbene  Insolubile in apa, solubile in

PROPRIETATI FARMACOCINETICE

bine absorbiti oral, mai incet la compusii polari (3-OH) – exceptie facand clorazepatul care este mai intai decarboxilat, dupa care absorbit

Se leaga intens de proteinele plasmatice ceea ce duce la o concentratie serica mare

Au o buna distributie in creier si organe bine vascularizate

plasmatice ceea ce duce la o concentratie serica mare  Au o buna distributie in creier

MECANISM DE ACTIUNE

deprimante SNC dozo-dependente; sedare la doza redusa, cresterea dozei somn, chiar coma

agonisti ai receptorilor benzodiazepinici, acesti receptori avand canale pt clorura;

activarea lor deschiderea canalelor pentru Cl - cresterea fluxului de Cl - prin membrana neuronala, hiperpolarizarea neuronului postsinaptic inhibarea transmisiei neuronale scaderea excitabilitatii neuronale si atenuarea transmisiilor excitatorii

Nu toate benzodiazepinele au acelasi efect si cu aceeasi intensitate (difera absorbtia, prezenta metabolitilor activi, lipofilia substantei) explica modul de prescriere (anxiolitic, sedativ, hipnotic)

Un efect rapid, o solubilitate in lipide crescuta si fara metaboliti activi efect hipnotic

Un efect lent, o lipofilie scazuta si prezenta metabolitilor activi efect anxiolitic

⇨ efect hipnotic  Un efect lent, o lipofilie scazuta si prezenta metabolitilor activi ⇨ efect

ACTIUNE

Anxiolitica,

sedativa,

hipnotica (compusii cu NO 2 in pozitia 7),

miorelaxanta,

anticonvulsivanta

Antiemetica – se pot asocia cu antineoplazice

cu NO 2 in pozitia 7),  miorelaxanta,  anticonvulsivanta  Antiemetica – se pot asocia

INDICATII

Tratamentul anxietatii, inclusiv starilor de panica (alprazolam, lorazepam), fobia, fobia sociala, stari de stres sposttraumatic, afectiuni obsesiv-compulsive

Tratamentul alcoolismului – inlatura simtomele ce il insotesc: agitatie, tremor, delir (diazepam, clorazepam, lorazepam)

Anestezice generale: midazolam, diazepam, lorazapam

Insomnii: nitrazepam, flurazepam, estazolam, triazolam – in tratament de scurta durata, daca dupa 7-10 zile nu au un efect satisfacator se schimba terapia

estazolam, triazolam – in tratament de scurta durata, daca dupa 7-10 zile nu au un efect

INDICATII

Tratamentul adjuvant al spasmului la nivelul musculaturii striate: estazolam, diazepam

Stari de greata: lorazepam (monoterapie sau in asocieri) – parentaral

Cefalee – diazepam, lorazepam, clordiazepoxid

Tratamentul tremuraturilor de natura senila

Distonii vegetative: alprazolam

Fumazenilul: antidot in intoxicatii cu deprimante SNC cu actiune pe receptorii benzodiazepinici

alprazolam  Fumazenilul: antidot in intoxicatii cu deprimante SNC cu actiune pe receptorii benzodiazepinici

REACTII ADVERSE

bine tolerate

mai sensibili: varstnicii, copiii si cei cu afectiuni hepatice sau renale

Administrare indelungata (peste 3 luni), doze mari toleranta, dependenta (in special la cei cu antecedente sau alcoolici);

intreruperea tratamentului: treptat, prin scaderea dozelor (sindrom de abstinenta)

Slabiciune musculara, oboseala, lipsa de concentrare, tulburari de memorie, somnolenta (precautii la conducatorii auto)

se incepe de la cele mai mici doze ce pot fi crescute treptat dupa o saptamana

Nu se recomanda femeilor care alapteaza (sedarea copilului cu scaderea in greutate a acestuia)

sensibilitate incrucisata

se recomanda femeilor care alapteaza (sedarea copilului cu scaderea in greutate a acestuia)  sensibilitate incrucisata

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

Alcoolul si deprimantele SNC cresc efectul benzodiazepinelor

La administrarea concomitenta cu analgezicele opioide - 1/3 din doza normala

Contraceptivele orale, eritromicina, antihistaminicele H 2 reduc metabolizarea benzodiazepinelor

din doza normala  Contraceptivele orale, eritromicina, antihistaminicele H 2 reduc metabolizarea benzodiazepinelor

ANXIOLITICE NON- BENZODIAZEPINICE - HIDROXIZIN

Cl

C H
C H
N + N + C H 2 H H
N +
N +
C H 2
H
H

C H

2

O

C H

2

C H 2

O

H

-

·2 Cl

Actiune: anxiolitic, antialergic, sedativ, miorelaxant, antiemetic

Indicatii: anxietate, voma, dematite, insomnii de natura anxioasa, urticarii, premedicatie in anestezia generala

Denumiri comerciale: Hidroxizin, Calmogen – cp 25 mg; sirop pentru copii 10 mg/5 ml

in anestezia generala  Denumiri comerciale : Hidroxizin, Calmogen – cp 25 mg; sirop pentru copii

MEPROBAMAT

Eliminat din terapie

M EPROBAMAT  Eliminat din terapie

DERIVATI DE ARILPIPERAZINA

BUSPIRONA

O N O
O
N
O

(CH

2 ) 4

N N N N
N
N N
N

Derivat spiranic

Clorhidratul de buspirona: pulbere alba, solubila in apa

absorbtie rapida, efectul primului pasaj hepatic este intens

Efectul se instaleaza in timp; dupa 2 zile apare primul efect; efect maxim dupa 4 saptamani

Se metabolizeaza prin oxidare la compusi hidroxilati, unii din ei fiind inca activi

efect maxim dupa 4 saptamani  Se metabolizeaza prin oxidare la compusi hidroxilati, unii din ei

BUSPIRONA

Actiune: anxiolitic (efect lent), nu are efect miorelaxant si anticonvulsivant

Indicatii: anxietate cronica, stari de panica, cure de dezintoxicare la toxicomani

Reactii adverse: ameteala, cefalee, oboseala, crestrea tensiunii arteriale, scade capacitatea de concentrare, greata

Contraindicatii: copii, sarcina,alaptare

Interactiuni: alimentele cresc biodisponibilitatea si scad efectul primului pasaj hepatic; sucul de grapefruit creste concentratia plasmatica

La trecerea de la benzodiazepine la buspirona se lasa un interval de 5-7 zile

Denumiri comerciale: Stresigal, Spitomin

trecerea de la benzodiazepine la buspirona se lasa un interval de 5-7 zile  Denumiri comerciale

IPSAPIRONA

O O S (CH
O O
S
(CH

O

2 ) 4

N N
N
N
IPSAPIRONA O O S (CH O 2 ) 4 N N N N  Formeaza metaboliti
N N
N
N

Formeaza metaboliti activi

Singurul la care lipseste efectul amnestic (amnezie retrograda)

O 2 ) 4 N N N N  Formeaza metaboliti activi  Singurul la care

GEPIRONA

O

H C 3 N H C 3 O
H
C
3
N
H
C
3
O

(CH

2 ) 4

N N N N
N
N
N
N

ENCIPRAZINA

H 3 CO

OCH 3 O OCH 3
OCH
3
O
OCH
3

C H 2

C H C H 2 O H
C H
C H 2
O
H
N N
N
N

Indicatii: depresia de natura anxioasa

OCH 3
OCH
3

NEUROLEPTICE

antipsihotice , tranchilizante majore.

efect antipsihotic benefic: amelioreaza anxietatea si agitatia, neutralitate afectiva si emotionala

efecte neurologice (extrapiramidale – akinezie, hipertonie, tremor in repaus) - adverse

capacitatea de a controla starile mentale din anumite psihoze

Actiune: antivomitiva, sedativa, antihistaminica, hipotermizanta, efecte anticolinergice periferice / centrale

 Actiune: antivomitiva, sedativa, antihistaminica, hipotermizanta, efecte anticolinergice periferice / centrale

PSIHOZELE : BOLI DE MARE INTENSITATE

pierderea moderata a contactului cu realitatea

tulburari de constiinta si personalitate

amnezie totala sau partiala

comportamente aberante socio-profesionale.

tulburari de constiinta si personalitate  amnezie totala sau partiala  comportamente aberante socio-profesionale.

ETIOPATOLOGIE

Variata, semi-elucidata

Categorii:

endogene (schizofrenice, maniaco-depresive)

exogene (reactive, psihotraumatice)

secundare adiacente suferintelor SNC:

traumatisme, intoxicatii, tumori, epilepsie

Cel mai frecvent:

schizofrenia (varsta tanara, chiar si copii, femeile prezinta rezistenta crescuta, cu manifestari tardive, evolutie lenta, precedata de tulburari de somn Psihoze maniaco-depresive

crescuta, cu manifestari tardive, evolutie lenta, precedata de tulburari de somn  Psihoze maniaco-depresive

MANIFESTARILE SCHIZOFRENIEI

creste nr. receptorilor dopaminergici

creste volumul ventricolilor cerebrali

scade fluxul sanguin cerebral

scade utilizarea glucozei in cortex

Schizofrenia poate fi dobandita inca din viata intrauterina

Pozitive : delir, halucinatii, vorbire dezorganizata, comportament catatonic bizar (hiper sau hipoactivitate), tulburari de gandire.

Negative : lipsa interesului sau afectului, deficiente cognitive, greutate in vorbire, autism, apatie.

de gandire.  Negative : lipsa interesului sau afectului, deficiente cognitive, greutate in vorbire, autism, apatie.

medicatie simptomatica: scaderea simptomelor si prevenirea recaderilor.

tratament pe termen lung; mai mult de 6-8 saptamani, aproximativ 12 luni dupa remisia simptomelor, putand sa dureze chiar 5 ani.

pentru decompensarile repetate: tratament intreaga viata.

in dementa senila, degenerativa, psihoze dupa infarct miocardic, greturi, varsaturi.

tratament intreaga viata.  in dementa senila, degenerativa, psihoze dupa infarct miocardic, greturi, varsaturi.

ANTIPSIHOTICE

In anii 1950: clorpromazina de la prometazina, actiune antihistaminica.

Analogi ai fenotiazinei : tioxantene, tiofenone, compusi difenilmetanici.

Benzamide

antihistaminica.  Analogi ai fenotiazinei : tioxantene , tiofenone , compusi difenilmetanici .  Benzamide

CLASIFICARE

Mecanism de actiune:

Antipsihotice tipice (conventionale)

actioneaza antagonist pe receptorii dopaminergici D2 (la doze echi-potente exista tolerabilitate diferita in functie de molecula),

pot avea efecte sedative.

efecte atropinice: tahicardie reflexa la tensiune ortostatica si retentie de apa.

frecvent efecte extrapiramidale.

Antipsihotice atipice

au efecte reduse pe receptorii dopaminergici D2, afinitate selectiva

prezinta efecte asupra receptorilor serotoninergici 5-HT2

risc redus efecte extrapiramidale

afinitate selectiva  prezinta efecte asupra receptorilor serotoninergici 5-HT2  risc redus efecte extrapiramidale

Neuroleptice tipice

Fenotiazine

Tioxantene

Butirofenone

Difenilbutilpiperidine

Derivati de indol

dibenzoxazepine

Neuroleptice atipice

Dibenzodiazepine

Tienobenzodiazepine

Dibenzotiazepine

benzizoxazoli

 Neuroleptice atipice  Dibenzodiazepine  Tienobenzodiazepine  Dibenzotiazepine  benzizoxazoli

CLASIFICARE

Profil farmacodinamic, utilitate farmacoterapeutica

Sedative: efect sedativ marcat, somnolenta, anxiolitic, antipsihotic mai slab

Derivatii aminoalchilici si piperidilalchilici ai fenotiazinei

Derivatii aminoalchilici ai tioxantenei

Incisive (dezinhibitorii): efect antipsihotic intens, efect sedativ slab, efecte extrapiramidale marcate

Derivatii piperazinilalchilici ai fenotiazinei si tioxantenei

Derivati de butirofenona

Derivati de difenilbutilpiperidina

benzamide

ai fenotiazinei si tioxantenei  Derivati de butirofenona  Derivati de difenilbutilpiperidina  benzamide

CLASIFICARE

Structura chimica

Fenotiazine

Derivati de tioxanten

Derivati ai butirofenonei

Derivati ai difenilbutilpiperidinei

Derivati de indol

Benzamide

Benzepine

Benzizoxazoli

Structuri variate

ai difenilbutilpiperidinei  Derivati de indol  Benzamide  Benzepine  Benzizoxazoli  Structuri variate

FENOTIAZINE

condendarea a 2 nuclee benzenice cu un ciclu de 6 atomi, continand un atom de azot si unul de sulf:

dibenzo-1,4-tiazinic.

sunt intotdeauna substituite in pozitia 2

de azot si unul de sulf: dibenzo-1,4-tiazinic.  sunt intotdeauna substituite in pozitia 2 H N

H

N

+ + S
+
+
S
de azot si unul de sulf: dibenzo-1,4-tiazinic.  sunt intotdeauna substituite in pozitia 2 H N

H

N

S
S

10

2
2
de azot si unul de sulf: dibenzo-1,4-tiazinic.  sunt intotdeauna substituite in pozitia 2 H N

DERIVATI DIMETILAMINOPROPILICI CU CATENA LINIARA

N(CH C H 2 C H 2 C H 2 3 ) 2 N R
N(CH
C H 2
C H 2
C H 2
3 ) 2
N
R 2
S

DCI

R

2

Clorpromazina (clorhidrat) – Clordelazin, Plegomazin