DEFINIIA FARMACOLOGIEI.

1.3. NOIUNEA DE MEDICAMENT. RELAIA MEDICAMENT-ALIMENT-TOXIC.

Alimentul este o substan de origine vegetal, animal sau mineral care intr
n metabolismul organismului fiind de strict necesitate pentru acesta. Astfel,
alimentele reprezint sursele primare plastice, energetice i de rezerv care ajut
la meninerea vieii organismului.
Termenul de farmacon este definit de OMS ca fiind orice substan sau produs
utilizat sau propus pentru utilizare, n scopul de a influena sau investiga
sistemele fiziologice sau strile patologice n beneficul pacientului.
O alt modalitate de a defini medicamentul este urmtoarea: Medicamentul este
o substan biologic activ sau o asociere de substane, care dup cercetrile
tiinei medicale, prin administrare raional la om sau animal sunt capabile:
1. s fac posibil recunoaterea, nlturarea, uurarea sau prevenirea
simptomelor unei boli;
2. s fac posibil recunoaterea sau s influeneze structurile organice, funciile
organice sau tipologia comportamental a omului sau animalului atta timp ct
acestea servesc scopului medicinii.
Un medicament ideal prezint urmtoarele nsuiri: activitate precis;
un mecanism de aciune cunoscut;
eficacitate constant;
absena
efectelor adverse i accesibilitate din punct de vedere economic.
n funcie de modul de obinere se poate spune c un medicament este un
preparat farmaceutic rezultat din ncorporarea unei cantiti exact msurate a
unuia sau mai multor principii active ntr-o formulare ce permite administrarea
preventiv sau curativ. n ceea ce privete medicamentul de uz veterinar, mai
exist i alte definiii, precum aceea c medicamentul este o substan sau un
amestec de substane chimice, de origine vegetal sau animal, destinate
combaterii bolilor, ntririi sntii i refacerii funciilor fiziologice dezechilibrate.
Noiunea de medicament nu include pe aceea de produs biologic, care este un
preparat de origine bacterian, fungic, de provenien uman, vegetal sau
animal, destinat prevenirii mbolnvirilor sau stabilirii diagnosticului.
Legea sanitar veterinar prevede uzul unor medicamente i produse biologice
incluse n Nomenclatorul de medicamente i produse biologice de uz veterinar.
Astfel, orice produs din import poate fi utilizat n terapie numai dup includerea n
acest nomenclator. n acelai timp, astfel se evit folosirea unor medicamente
care nu au fost verificate de ctre organele sanitare i farmaceutice competente.
Punerea n circulaie a unor produse biologice, medicamente, aparatur de
tehnic medical neautorizate i nenregistrate de ctre Ministerul Sntii este
interzis i sancionat conform legilor n vigoare. Pe lng termenul de
medicament mai pot fi ntlnite i noiuni precum: form galenic, forma
farmaceutic, forma medicamentoas, produs farmaceutic, remediu. Conform
farmacopeei, substanele farmaceutice sunt materii prime sau droguri de origine
animal, vegetal sau mineral, de extracie sau de sintez, care trebuie s
corespund unor condiii de puritate sau coninut prevzute n farmacopee,
transformarea acestor substane n medicamente, fcndu-se prin intermediul
unor operaiuni adecvate. Sursele din care se pot obine medicamentele sunt:
vegetale, animale, minerale i sintetice i sunt cunoscute sub denumirea

generic de drog. Noiunea de drog desemneaz pri ale unor plante sau
organe ale unor animale, care conin substane active i care i gsesc utilizarea
terapeutic, ca atare sau dup prelucrarea ulterioar. Noiunea de toxic
definete orice substan care introdus n organism, produce tulburri generale
cunoscute sub denumirea de intoxicaie. ntre noiunile de aliment, medicament
i toxic exist o strns relaie. Astfel, numeroase substane care fac parte din
alimente obinuite (de exemplu vitaminele, srurile minerale) se folosesc i ca
medicamente n stri careniale. n acelai timp ns, o serie de substane
medicamentoase (antibiotice, chimioterapice destinate terapiei antibacteriene)
se pot folosi i ca aditivi furajeri, pentru creterea sporului n greutate la tineret.
De asemenea, este cunoscut faptul c toate medicamentele care se absorb n
organism sunt toxice n general la doze mai mari dect cele terapeutice. Chiar i
nainte de apariia farmacologiei moderne, Paracelsus arta c toate substanele
sunt poteniale otrvuri i c totul depinde numai de doz. n acelai timp,
exist i medicamente care pot fi utilizate terapeutic numai n doze foarte mici
(stricnina, pilocarpina, atropina) iar atunci cnd se depete foarte puin
doza, pot provoca rapid efecte toxice. Alte substane pot ntruni n acelai timp
atributele de alimente, medicamente i toxic. Un exemplu l reprezint srurile de
calciu, magneziu, cupru, cobalt, seleniu, precum i vitaminele care n
doze prea mari pot avea efecte toxice.
18 1.4. DENUMIREA I CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR
1.4.1. DENUMIREA MEDICAMENTELOR
Medicamentul (conform definiiei Organizaie Mondiale a Sntii = OMS) este
orice substan sau produs utilizat sau destinat a fi utilizat n vederea
modificrii sau studierii unui sistem fiziologic sau a unei stri patologice,
n interesul subiectului cruia i este administrat. Altfel spus, medicamentul
poate fi folosit pentru a vindeca, a ameliora, a preveni sau a diagnostica o boal
sau este folosit n anestezie i reanimare. Orice medicament are mai multe
denumiri, respectiv denumire comun internaional (D.C.I., Denumire
aprobat), denumire oficinal, denumire chimic, denumire comercial.
A. Denumirea comun internaional este de cele mai multe ori derivat din
denumirea substanei chimice, n general sub o form prescurtat, comprimat,
ntruct de cele mai multe ori , denumirile chimice sunt foarte lungi i dificil de
memorat. De asemenea un compus poate avea mai multe denumiri chimice, de
aceea cea mai bun soluie o reprezint folosirea unei denumiri acceptate ,
aprobate la nivel internaional. Aceste denumiri internaionale sunt stabilite de
ctre OMS prin comisiile sale specializate. Aceasta este o denumire n limba
latin, este scurt i exprim, pe ct posibil, structura chimic sau grupa
medicamentoas din care face parte substana respectiv
(ex:
Aminophenazonum pentru piramidon, Pethidinum pentru mialgin).
B. Denumirea chimic corespunde structurii chimice,este adesea complicat i
constituie un factor comun pentru numeroasele denumiri pe care le poate avea
un medicament,
(ex: acidul fenil etil barbituric este
cunoscut sub circa 120 denumiri comerciale). De cele mai multe ori aceast
denumire este incomod pentru practicieni i n mod curent nu se folosete dect
n cazul substanelor cu structuri foarte simple.
C. Denumirea oficinal este denumirea prevzut n farmacopeea n vigoare
(ex: aminofenazon, sulfafurazol).Aceast denumire este utilizat mai mult de
ctre cercettori cu toate acestea continu s existe un grad ridicat de confuzie
legat de denumirea medicamentelor deoarece fiecare compus chimic poate fi

cunoscut sub o varietate de denumiri.Aceasta se datoreaz productorilor de

medicamente care avnd scop de protecie a produsului i standardizare,
consider avantajos s dea denumiri de proprietar sau de marc fiecrui produs.
D. Numele de proprietate (Trade mark TM) este nregistrat de cele mai multe ori
drept marc nregistrat. Astfel un compus chimic poate fi produs sub o serie
de denumiri de ctre mai muli productori. n acelai timp un medicament poate
fi utilizat ca i component ntr-un numr mare de preparate, produse de aceeai
companie, dar fiecare cu o alt denumire comercial ( ex: Omez, Omeran, Ultop,
Losec etc.).
Terminologia farmaceutic mai cuprinde urmtoarele noiuni : compoziie
magistral, oficinal, comercial. Compoziia magistral se refer la o
compoziie imaginat de medic i efectuat de farmacist conform unei reete
primite. Compoziia oficinal este cea care figureaz n farmacopee, fiind
cunoscut tuturor medicilor i farmacitilor din ar (ex: soluia alcoolic de
iod iodurat, unguentul cu hidrocortizon 1%). Acestea prezint avantajul
pentru medic, faptul c acesta nu trebuie s scrie compoziia n reet.
Compoziia comercial ( produs tipizat, specialitate farmaceutic) este o
compoziie medicamentoas oferit de industrie, ntr-o anumit form,
concentraie i ambalaj. Denumirea comercial poate da diverse indicii
referitoare la:
- boal : Digestim, Tympasol, Pneumoguard; - substana activ : Valbazen,
Gonacor, Enzaprost;
- drogul vegetal sau ciuperca din care se obin : Atropin, Stricnin, Penicilin,
Streptomicin;
- un nume fantezist: Flavoliz, Decaris, Nolicin.
Exist un numr imens de denumiri comerciale pentru aceeai substan sau
acelai preparat : Aspirina are peste 90 denumiri, Vitamina A peste 100,
tranchilizantele, hormonii, fiecare substan n jur de 70-100 denumiri. n general,
reclama comercial se face sub denumirea comercial a medicamentelor.
1.4.2. CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR
a. dup provenien, pot fi de origine vegetal, animal, mineral, sintetic.
Majoritatea medicamentelor sunt de origine vegetal i sintetic, mai puine au
provenien mineral (sulf, caolin, vaselin) sau animal ( lanolin, gelatin,
pepsin, heparin etc.) Noiunea de drog definete sursa primar din care se
obin substanele medicamentoase. La origine multe dintre medicamente au fost
obinute din droguri vegetale reprezentate de pri ale unor plante sau plante
ntregi, ulterior aceleai produse obinndu-se i pe cale sintetic.
b. dup toxicitate, medicamentele se mpart n : Venena, Separanda, Anodina.
Grupa Venena cuprinde substanele toxice stupefiante, cu un regim foarte sever
de pstrare, eliberare, utilizare. n cazul acestor medicamente doza toxic este
apropiat de doza maxim terapeutic i este exprimat n miligrame sau
fraciuni de miligrame. Se elibereaz pe baz de reete cu timbru sec. n grupa
Separanda sunt cuprinse medicamentele puternic active a cror utilizare
prezint pericol. Administrarea lor necesit o strict supraveghere. A treia grup,
Anodina, cuprinde medicamente lipsite de toxicitate i fr riscuri majore n
utilizarea curent.

c. dup modul de prescriere, pot fi: forme medicamentoase magistrale,

oficinale i tipizate.
- preparatele magistrale se realizeaz n farmacie
dup prescripia medicului care enumer ingredientele i cantitile
corespunztoare;
- preparatele oficinale se execut n farmacie dup prescripiile din farmacopee
i au compoziie fix i se prescriu enunndu-se denumirea exact fr a se
detalia formula.
- preparatele tipizate
sunt executate pe cale industrial, n fabricile de medicamente, avnd compoziia
i modul de preparare fixe. Forma medicamentoas ( forma farmaceutic)
reprezint forma de prezentare finit a unui medicament n vederea administrrii.
Acestea pot fi la rndul lor : - solide : pulberi, granule, comprimate, pilule,
capsule, etc. - moi : unguente, paste, emplastre , electuarii, etc. - lichide : soluii,
emulsii, suspensii, mixturi, etc.
d. dup aciunea farmaceutic predominant, medicamentele pot fi:
antiseptice, analgezice, antipiretice, hipnotice, narcotice.

FARMACOCINETICA MEDICAMENTELOR
2.1. ABSORBIA MEDICAMENTELOR
Absorbia reprezint transferul medicamentului de la nivelul situsului de
administrare ctre curentul circulator. Rata i eficiena absorbiei depind de calea
de administrare. n cazul administrrii intravenoase, absorbia este complet,
ceea ce semnific preluarea complet a dozei administrate de ctre torentul
circulator. Administrarea medicamentului pe alte ci poate conduce la absorbia
parial i prin urmare o biodisponibilitate mai mic. Spre exemplu, calea
oral necesit dizolvarea medicamentului n fluidul gastrointestinal i apoi
ptrunderea n celulele epiteliale ale mucoasei intestinale; anumite stri de boal
sau prezena alimentelor pot afecta acest proces. Ingestia medicamentelor
concomitent cu alimentele poate influena absorbia. Prezena alimentelor n
stomac ntrzie evacuarea gastric astfel nct medicamentele care sunt
degradate de sucul gastric devin non-disponibile pentru absorbie.
Medicamentele enterosolubile sunt protejate de mediul gastric acid, iar
administrarea lor poate preveni iritaia gastrointestinal. n funcie de forma
farmaceutic eliberarea medicamentului poate fi prelungit, efect ce se obine n
cazul preparatelor cu eliberare susinut.
2.1.1. ABSORBIA MEDICAMENTELOR LA NIVELUL TUBULUI DIGESTIV
Calea oral reprezint una din cele mai uzuale ci de administrare a
medicamentelor n medicina veterinar. Ea poate fi folosit la majoritatea
speciilor de animale. Exist modaliti colective i individuale de administrare
per os: - modaliti colective sub form de furaj sau ap medicamentate;
modaliti individuale: comprimate, capsule, breuvaj etc.
n majoritatea cazurilor se prefer modaliti colective, cu meniunea c
amestecul medicamentului cu furajul sau cu apa de but trebuie realizat ct mai
omogen. Calea oral este mai folosit n medicina uman. La unele specii de
animale administrarea pe cale oral este chiar periculoas pentru pacient (suine ,

pisic), la altele foarte anevoioas (cal ). n astfel de cazuri se produc pierderi

importante de medicament i nu poate fi controlat cantitatea ce se
administreaz. Aceast cale este util pentru medicamentele fr gust sau cu un
gust care poate fi mascat. Astfel pot fi administrate medicamente precum:
antihelmintice, coccidiostatice, antiinfecioase, vitamine, sruri minerale. n
general, administrrile n hran se adreseaz animalelor care i pstreaz
apetitul, iar administrrile n apa de but se practic mai ales n cazul animalelor
febrile ntruct este prezent setea. Nu toate medicamentele administrate pe
cale oral se absorb, uneori acest lucru este de dorit (ex: antihelmintice locale,
purgative, antiinfecioase locale).
Calea oral prezint i dezavantaje. Astfel o serie de medicamente sufer
modificri ca de exemplu penicilina G, adrenalina, majoritatea hormonilor sunt
inactivati de ctre acidul clorhidric. Unele pulberi fine, greu solubile pot fi reinute
un timp mai ndelungat la nivelul mucoasei intestinale iar n cazul unor afeciuni
ale mucoasei rata absorbiei este modificat, instalndu-se fenomenul de
malabsorbie.
Formele farmaceutice care se administreaz pe cale oral includ : soluii,
suspensii, mixturi,pilule, capsule, comprimate, pulberi, granule, boluri i
premixuri. Calea oral poate fi de asemenea utilizat pentru obinerea unui efect
local. Medicamentele se pot absorbi de-a lungul ntregii mucoase digestive dar
cantitatea cea mai mare se absoarbe din intestinul subire. Efectul unui
medicament administrat per os apare de obicei n decurs de 20 minute 2 ore
i dureaz un timp variabil la 1 2 ore pn la cteva zile.
A. Absorbia la nivelul mucoasei bucale are importan mai mare n
medicina uman. La om se pot administra sublingual comprimate
(nitroglicerin, hormoni estrogeni). n regiunea sublingual, mucoasa este
mai subire i permite o absorbie mai rapid, medicamentele ajung n vena
cav superioar, la nivelul inimii, apoi n mica i marea circulaie ocolind
ficatul. Calea oral este utilizat i cu scopul obinerii unui efect local, n cazul
unor afeciuni ale cavitii bucale sau faringiene. Medicamentele care se
administreaz sub form de electuarii, colutorii, unguente sau splturi bucale
pot fi parial absorbite. Lingerea unor zone cutanate unde s-au aplicat substane
medicamentoase duce uneori la apariia unor fenomene toxice. Faptul c exist o
bun absorbie bucal s-a dovedit experimental la cine, unde 1-2 picturi de
nicotin aplicate pe mucoasa gingival au produs intoxicaii cu sfrit letal
(Romeo Cristina, 2006). Substanele amare administrate pe cale oral, excit
papilele gustative i declaneaz hipersecreie gastric i intestinal. Calea
sublingual Administrarea sublingual permite difuzia medicamentului n reeaua
capilar i deci ptrunderea direct n circulaia sistemic. Administrarea unui
agent terapeutic pe aceast cale are avantajul c medicamentul unteaz
intestinul i ficatul i nu este inactivat prin metabolizare. B. Absorbia la nivelul
mucoasei gastrice Mucoasa compartimentelor gastrice presupune apariia unor
aspecte particulare. Capacitatea considerabil a rumenului precum i pH-ul i
confer posibilitatea de a funciona ca o capcan ionic. Absorbia unor
medicamente poate s nceap n stomac, dar este mult mai redus dect la
nivel intestinal. Se absorb mai bine medicamentele liposolubile, neionizate i cu
pH acid. Majoritatea medicamentelor ns sunt baze slabe, care se ionizeaz sub
23 influena sucului gastric. Alcalinizarea mediului gastric prin administrarea de

bicarbonat de sodiu face ca medicamentele bazice s fie mai puin disociate i s

treac mai uor n snge. n schimb alcalinizarea mediului gastric n cazul
medicamentelor acide duce la ionizarea acestora i absorbia devine greoaie. Nu
se poate recomanda administrarea per os a unor substane iritante care pot
provoca spasmul pilorului i ca urmare declaneaz voma, dar este posibil
administrarea lor sub form de mucilag sau atunci cnd stomacul este plin. Alte
medicamente pot fi distruse de acidul clorhidric din stomac i pentru a preveni
aceste fenomene se administreaz sub form de comprimate, capsule, etc.
acoperite cu un nveli gastrorezistent. Alteori ns, pH-ul din stomac este
favorabil transformrii srurilor bivalente n sruri trivalente, form sub care
medicamentele respective pot fi absorbite. Dac n furaje se nglobeaz o
cantitate mare de grsimi, mucoasa stomacal ca rspuns secret enterogastron,
care inhib motilitatea gastric i ntrzie absorbia medicamentelor. Durata
absorbiei gastrice este dependent de mai muli factori: tipul substanei
medicamentoase (liposolubil, hidrosolubil), mrimea particulelor, constanta de
ionizare, pH-ul coninutului gastric, starea fiziologic (vascularizaie, secreie,
tonus, motilitate) i starea de plenitudine. Astfel, o experien fcut pe un
stomac de iepure cu pilorul ligaturat a artat c clorura de magneziu (substan
liposolubil) se absoarbe i produce stare de hipnoz, n timp ce sulfatul de
magneziu, care nu este liposolubil, nu se absoarbe ( Romeo Cristina, 2006). La
pH-ul puternic acid al sucului gastric se absorb mai ales acizii slabi i nu se
absorb bazele. Astfel, n mod normal n stomac se vor absorbi bine acidul salicilic,
aspirina, barbituricele, care la acest pH nu disociaz dect ntr-un procent foarte
redus. n mod invers, bazele slabe (ex: alcaloizii) asociate cu substane care cresc
pH-ul gastric se vor absorbi mai bine (fiind mai puin disociate).Absorbia
medicamentelor poate fi grbit sau ntrziat i prin alte mijloace. Astfel,
administrarea concomitent de soluii izotonice la temperatura corpului grbesc
absorbia. De exemplu: alcoolul, saponinele, srurile biliare produc hiperemia
mucoasei gastrice crescnd absorbia. ntruct pH-ul gastric este de obicei situat
ntre 1i 3, iar cel intestinal depete 5, rata de absorbie a aceluiai
medicament, n cele dou localizri, variaz foarte mult. La rumegtoare
majoritatea medicamentelor trebuie nglobate n lapte, n soluii dulci sau srate,
avnd loc o nchidere reflex a jgheabului esofagian din rumen, iar
medicamentele trec direct n stomacul glandular. C. Absorbia la nivelul
intestinului subire Mucoasa intestinal este locul de elecie al absorbiei fiind
profilat pe aceast funcie. Suprafaa mare, datorat prezenei vilozitilor,
vascularizaia bogat asigur o mare capacitate de absorbie. Unele studii arat
c uneori intestinul absoarbe i chiar concentreaz substanele medicamentoase,
n timp ce alteori este impermeabil la anumite preparate. Astfel, particulele
nedizolvate, compuii hidrosolubili cu greutate molecular mare i particulele
puternic ionizate nu trec dect dificil prin bariera intestinal. n ceea ce privete
capacitatea de absorbie a medicamentelor, intestinul se 24 comport ca o
membran lipoid cu pori i sisteme de transport. Absorbia are loc pe toat
lungimea intestinului indiferent de structura histologic sau pH-ul segmentului.
Mecanismele absorbiei prin mucoasa intestinal constau n : transport activ i
transport pasiv. Majoritatea medicamentelor se absorb prin difuziune pasiv n
sensul gradientului de concentraie. Absorbia prin mucoasa intestinal este

selectiv. Astfel dintre substanele organice se absorb cel mai uor ionii
monovaleni, n timp ce ionii bivaleni se absorb mai greu. Substanele organice
se absorb mai bine sub form nedisociabil liposolubil, n timp ce substanele
care disociaz puternic se absorb mai greu. Factorii care influeneaz circulaia
sanguin i motilitatea intestinal pot grbi sau ntrzia absorbia. Substanele
care produc vasoconstricie intestinal scad absorbia, n timp ce vasodilataia se
coreleaz cu o absorbie mai rapid. Majoritatea medicamentelor se absorb
preponderent n intestinul subire, mucoasa fiind specializat n acest scop. n
urma absorbiei la acest nivel, medicamentele ajung obligatoriu prin vena port
n ficat unde vor fi transformate i depozitate. Unele medicamente ajung n bil,
apoi n intestin odat cu bila sunt reabsorbite i sufer un ciclu entero-hepatoenteric care le prelungete aciunea (cloramfenicol, digoxin). Alte medicamente
se absorb din intestinul subire, ajung n snge i apoi sunt eliminate prin
mucoasa intestinului gros, suferind un ciclu entero-hemato-enteric. Absorbia
intestinal poate fi grbit prin administrarea medicamentelor sub forma lichid,
respectiv soluii cldue. Dac n raie se afl cantiti mari de grsimi, absorbia
la nivelul intestinului crete, probabil datorit creterii cantitii de bil. Strile
inflamatorii ale mucoasei digestive influeneaz procesul de absorbie astfel: - n
prima faz de inflamaie a mucoasei digestive, absorbia este ncetinit; - n faza
a doua cnd mucoasa este lezionat absorbia devine rapid i neselectiv. n
situaiile unor atonii gastrointestinale nsoite adesea de constipaie, doza se va
reduce din cauza absorbiei intensificate. Flora intestinal de asemenea poate
interveni n activarea sau inactivarea unor medicamente n ceea ce privete
absorbia acestora. Absorbia intestinal este influenat i de mrimea
particulelor, astfel cu ct particulele de medicament sunt mai fine cu att
absorbia acestora este mai intens. Medicamentele care nu au fost absorbite n
intestinul subire se pot absorbi n continuare n intestinul gros sau chiar la nivelul
rectului. D. Absorbia medicamentelor la nivelul mucoasei rectale. Mucoasa
colonului n special la ierbivore are rol important n absorbia apei din chimul
alimentar precum i a unor substane solubilizate. La unele specii absorbia este
mult mai redus. Rectul este segmentul terminal al intestinului gros, cu
dimensiuni variabile n funcie de specie. Este acoperit de o mucoas ale crei
celule secret mucus la unele specii de animale, n aceast regiune fiind dispuse
glandele perianale. Vascularizaia rectal este foarte bogat, formnd o reea fin
de vase, cu 25 multiple anastomoze arteriale i venoase. Studiile au artat c,
dup introducerea n rect, medicamentul ajunge n zona n care va fi absorbit,
zon tributar venelor hemoroidale superioare, majoritatea cercettorilor
susinnd c absorbia se produce att la nivelul venelor hemoroidale superioare
ct i medii i inferioare. Aceast tez este susinut i de faptul c ntre grupele
de vene hemoroidale exist numeroase anastomoze, astfel c nu se poate vorbi
de o absorbie unilateral. Substanele medicamentoase care se administreaz i
se absorb la nivelul mucoasei rectale, n proporie de 50% unteaz circulaia
portal, n consecin biotransformarea hepatic a medicamentului este
mpiedicat. Ambele ci de administrare a medicamentelor, sublingual i
rectal, au avantajul c previn degradarea substanelor de ctre pH-ul gastric
acid. Calea rectal este de asemenea util dac medicamentul induce voma n
urma administrrii orale sau dac pacientul prezint deja vom. 2.1.2.

ABSORBIA MEDICAMENTELOR N URMA ADMINISTRRII PE CI PARENTERALE

Administrarea parenteral a medicamentelor este utilizat pentru medicamentele
care sunt slab absorbite din tractul gastrointestinal, precum i n situaii ce
necesit instalarea rapid a aciunii medicamentului. Administrarea parenteral
furnizeaz cel mai bun control al dozei i eliberrii medicamentului n organism.
Cele mai importante ci parenterale sunt: calea intravenoas, calea
intramuscular i calea subcutanat. Fiecare dintre aceste ci are propriile
avantaje i dezavantaje. Medicamentele administrate parenteral se absorb
neselectiv, fiind depuse direct n esuturi sau n patul vascular. n aceste condiii
nu exist pierderi de substan, iar dozele sunt mai mici dect n cazul
administrrilor enterale. Soluiile care se injecteaz trebuie s fie sterile i lipsite
de pirogenitate, neiritante i ct mai apropiate de izotonicitate i cu un pH
neutru. Absorbia substanelor nedisociabile care se administreaz pe cile
enterale i parenterale este dependent de coeficientul de repartiie a substanei
ntre ap i lichide; astfel substanele strict hidro sau liposolubile se absorb cu
dificultate. Cele care disociaz electrolitic se absorb de asemenea greu,viteza de
absorbie fiind direct proporional cu concentraia substanei de contact i este
invers proporional cu mrimea moleculelor. Administrarea parenteral ofer
avantajele adiionale ale unui rspuns mult mai rapid i mai sigur i ale dozrii
mult mai precise. Aceast cale se folosete n anumite situaii cum ar fi: voma
incoercibil, stare de oc sau necesitatea unor tratamente de urgen.
Administrarea parenteral evit dezavantajele administrrii orale, dar necesit o
tehnic de injectare steril. Distribuirea cea mai rapid a unui farmacon se obine
prin injectarea intravascular. Substanele administrate pe cale i.m. i i.p. sunt
rapid absorbite datorit bunei irigri cu snge a musculaturii, respectiv suprafaa
mare a peritoneului, iar n cazul administrrii subcutanate absorbia este mai
lent. 26 Cile parenterale elimin necesitatea ca substana medicamentoas s
traverseze o mucoas, ca prim pas n procesul absorbiei. n cazul soluiilor
apoase, absorbia este rapid iar pe cale i.m sau s.c se realizeaz n 30 minute.
Rapiditatea absorbiei depinde de: vascularizaie, liposolubilitate, suprafaa de
absorbie i caracterul chimic al substanei medicamentoase. Adesea pentru
solubilizarea unei substane se recurge la modificarea pH-ului respectiv,
transformarea n sruri solubile a substanelor cu caracter bazic sau acid greu
solubile. Unele substane (fenobarbital, sulfamide) pot fi dizolvate n ap sub
form de sruri de sodiu. Alcaloizii se pot dizolva sub forma unor sruri:
pilocarpina, papaverina sub form de clorhidrai, atropina sub form de sulfat.
Sulfamidele se comport ca acizi slabi i ca urmare sunt puin solubile n ap, dar
prin adugarea alcaliilor se formeaz sruri solubile. Aminele simpaticomimetice,
alcaloizii,unele antihistaminice, anestezice locale au n compoziia lor un atom
bazic fiind foarte greu solubile n ap, dar solubile n soluii diluate de acizi.
Preparatele injectabile, pentru a fi tolerate de organism, trebuie s fie izotone cu
serul sanguin. O soluie va fi izotonic atunci cnd are aceeai presiune osmotic
(deci aceeai concentraie molecular).Soluiile cu concentraie molecular mai
mic dect serul sanguin se numesc hipotonice, iar cele care au concentraia
molecular mai mare sunt hipertonice. Soluiile hipertonice se administreaz
numai intravenos. Formele hipotonice prezint dezavantajul c pot provoca
hemoliz. n contact cu o soluie hipotonic eritrocitele gonfleaz i se sparg. Apa

din organism se gsete n compartimentul celular i extracelular. Lichidele din

cele dou compartimente sunt separate prin peretele celular i cel vascular, care
se comport ca membrane semipermeabile. Presiunea pe care o exercit
moleculele sau ionii substanelor prezente n lichidul celular se numete presiune
osmotic. Aceasta este direct proporional cu numrul de molecule sau ioni care
se gsesc n unitatea de volum a lichidului celular sau extracelular. Atunci cnd
ntr-unul din compartimente concentraia de electrolit este mai mare, apa din
cellalt compartiment va difuza n compartimentul cu concentraie mai mare,
trecnd prin peretele celular i dilund soluia pn la atingerea echilibrului de
concentraie fenomenul purtnd denumirea de osmoz. Celulele vor fi protejate
de ctre mediul extracelular, acesta fiind furnizorul elementelor necesare
metabolismului. Cnd se injecteaz soluii hipotonice n esuturi, celulele vor
deveni turgescente, datorit gonflrii protoplasmei i se produce extinderea
membranei celulare. Tensiunea asupra membranei se traduce prin durere la locul
injectrii, putndu-se produce ruperea membranei. n cazul injectrii
intramusculare de soluii hipertonice, celulele din apropiere se vor deshidrata,
protoplasma i va micora volumul i se va desprinde de membran, celulele se
vor deforma, membrana se va denivela i i va modifica permeabilitatea.
Administrrile intravenoase de soluii hiper- sau hipotonice vor afecta viabilitatea
globulelor roii care vor mbtrni mult mai repede datorit variaiei osmotice.
Pierderile de lichid care sunt nsoite i de depleia potasiului vor duce la 27
perturbri mai grave dect pierderile de sodiu ntruct potasiul particip la
procesul de excitaie a miocardului. Pierderile de ap i electrolii precum i
compensarea echilibrului acido-bazic se realizeaz prin perfuzii. Soluiile
perfuzabile urmresc: nlocuirea lichidelor sanguine pierdute, administrarea de
substane roburante, administrarea de substitueni de plasm sau snge precum
i nlocuirea altor lichide pierdute. A. Calea intravenoas este o alternativ
demn de urmat att atunci cnd medicamentele nu se absorb n urma
administrrii orale, ct i pentru a obine un efect mai rapid. Prin administrarea
intravenoas, medicamentul evit tractul gastrointestinal i deci primul pasaj
metabolic hepatic. Aceast cale permite obinerea unui efect rapid i a unui grad
maxim de control asupra nivelurilor circulante ale medicamentului. Totui spre
deosebire de medicamentele prezente n tractul gastrointestinal, cele injectate nu
pot fi eliminate prin emez sau prin legarea de crbune activat. Injectarea
intravenoas a anumitor medicamente poate conduce la contaminare bacterian,
poate induce hemoliz sau poate cauza reacii adverse prin eliberarea prea
rapid a concentraiilor de medicament n plasm i esuturi. Calea intravenoas
se poate utiliza n dou variante: - injeciile intravenoase unice n acest caz se
administreaz cu viteze diferite cantiti ce variaz; este o modalitate destul de
frecvent i uor de executat: - perfuziile intravenoase situaie cnd cu o vitez
constant, variabil, se introduc cantiti mari de lichid; acest procedeu necesit
o supraveghere atent a pacientului; are ns avantajul c permite realizarea
unor concentraii plasmatice uniforme, datorit acestui fapt se utilizeaz pe scar
larg n studiile de farmacocinetic. Pe cale intravenoas nu se pot introduce
suspensii sau emulsii, substane hemolizante sau pecipitante ale proteinelor; de
asemenea nu se pot administra compui care lezeaz endoteliul sau sunt
cardiotonice. B. Calea subcutanat (hipodermic) De la acest nivel absorbia se

face relativ lent. De obicei se administreaz medicamente hidrosolubile. Soluiile

trebuie s fie neutre, izotone, iar cantitatea injectat s nu depeasc civa
mililitri. n unele cazuri se administreaz cantiti relativ mari din soluiile izotone.
Astfel se pot administra compui greu solubili; ei se solubilizeaz lent n esutul
interstiial. Se pot administra fie sub form de suspensii, fie sub form de
implante (ex: hormonii sexuali). Absorbia subcutanat poate fi accelerat n
urma masajului care activeaz circulaia i favorizeaz difuziunea. n cazul n care
se urmrete ntrzierea absorbiei subcutanate a medicamentelor, aceasta se
realizeaz fie prin asocierea cu vasoconstrictoare sau cu substane
macromoleculare greu absorbabile (polivinil pirolidona). 28 C. Calea
intramuscular Medicamentele administrate intramuscular pot fi soluii apoase
sau preparate dept - frecvent o suspensie de medicament ntr-un vehicul nonapos (ex: etilen glycol, ulei de alune). Absorbia medicamentelor n soluie
apoas este rapid n timp ce n cazul preparatelor depot este lent. Absorbia
rapid este datorat n primul rnd irigaiei sanguine de 4-6 ori mai abundent
dect la nivelul hipodermului i spaiilor interstiiale de 2 3 ori mai mari dect a
celor hipodermice. Injeciile intramusculare sunt mai puin dureroase dect cele
subcutanate. Intramuscular se pot administra soluii, suspensii apoase i
uleioase. Soluiile apoase trebuie s fie izotone sau hipotone, iar cantitatea
administrat n general s nu depeasc 20 ml. Soluiile uleioase se absorb prin
cile limfatice. Substanele cu o greutate molecular sub 20000 se absorb
preferenial la nivelul capilarelor sanguine; cele ce depesc aceast mrime se
absorb prin cile limfatice. D. Calea intraperitoneal Se realizeaz o bun i
rapid absorbie la nivelul peritoneului. Aceast cale este rareori utilizat datorit
dificultilor tehnice, a pericolului lezrii vaselor i a infeciilor. Dac se
ntrebuineaz, aceasta se face numai pentru tratamentul unor afeciuni locale;
se administreaz antibiotice i enzime proteolitice sau substane cu aciune
general (soluie de cloralhidrat cu aciune narcotic la porc i cine). E. Calea
intramamar Se pot administra medicamente fie n parenchimul mamar prin
traversul pielii, fie prin canalul papilar sau galactofor (n tratamentul mamitelor),
dup o prealabil mulgere. Pe canalul galactofor se pot introduce i unguente
fluide sau soluii mai vscoase, cu seringi speciale din material plastic sau cu un
dispozitiv (alonj) n form de ac de sering, care se adapteaz la tubul cu
unguent. F. Calea intraarticular Uneori se introduc substane medicamentoase i
n interiorul unei articulaii (hidrocortizon), n caz de artrite. Dup ce se
puncioneaz fundul sacului articular, se extrage o cantitate de lichid sinovial
egal cu acea de soluie medicamentoas care se injecteaz. 2.1.3. ABSORBIA
MEDICAMENTELOR LA NIVELUL MUCOASEI RESPIRATORII Calea respiratorie se
folosete pentru administrarea narcoticelor volatile i gazoase, precum i pentru
administrarea unor medicamente sub form de aerosoli (bronhodilatatoare,
antibiotice, enzime). n aceast ultim circumstan, se urmrete un efect local
asupra bronhiilor i a ramificaiilor lor intrapulmonare. 29 Mucoasele cilor
respiratorii sunt caracterizate prin suprafee mari care asigur absorbia n
condiii perfecte, dar datorit provocrii reflexe a tusei, utilizarea acestei
mucoase este mult restrns. Mucoasa nazal are capacitate absorbant
excelent, dar este foarte sensibil, datorit acestui fapt folosindu-se puin n
terapeutic. Mucoasele traheo-bronhic i alveolar sunt foarte bune absorbante

capabile s nglobeze particule fine solide, care ajung prin intermediul limfei n
limfonoduli unde sunt reinute. Suprafaa mucoasei alveolare, dei are un mare
potenial absorbant, practic este puin utilizat, datorit riscului crescut de a fi
iritat, cu urmri grave asupra circulaiei i respiraiei. n medicina veterinar
unele medicamente se administreaz pe cale respiratorie, fiind vizat activitatea
lor local la nivelul cilor respiratorii i nu cea general aspra
organismului(fumigaii, aerosoli). Aproximativ 30-35% din substana activ ader
pe suprafaa mucoasei cilor respiratorii posterioare unde acioneaz, restul fiind
expirat, deci pierdut. Substanele medicamentoase care strbat mucoasele
respiratorii evit n majoritatea lor bariera hepatic, de aceea efectul lor este mai
rapid i de scurt durat. Absorbia la acest nivel se produce foarte rapid. Pe
aceast cale se administreaz la animale substane active sub form gazoas,
lichid, rar particule solide foarte fine. Mucoasa respiratorie prezint avantajul
unei suprafee mari de absorbie, cu vascularizaie bogat i contact nemijlocit al
capilarelor sanguine cu epiteliul alveolar. Dezavantajul este reprezentat de
sensibilitatea deosebit a mucoasei respiratorii, declanarea efectului reflex de
tuse i, mai rar, n cazul concentraiilor iritante, sincopa respiratorie. Pe aceast
cale se pot administra narcoticele gazoase i cele volatile. Narcoticele gazoase
sunt folosite mai rar n medicina veterinar. Ele se administreaz cu ajutorul
mtilor de anestezie, n circuit nchis sau seminchis. Unele substane gazoase
folosite la dezinfecii (ex: formaldehid), sau ca antiparazitare externe pot fi
inhalate accidental de ctre animale, concentraiile mari fiind toxice.
Medicamentele volatile sunt administrate n mare msur pe cale respiratorie. n
narcoz sunt folosite curent o serie de substane ca de exemplu cloroformul,
eterul, halotanul, izofluranul. Unele uleiuri volatile ca de exemplu eucaliptolul,
gomenolul, fie se aplic local fie se administreaz sub form de inhalaii i
fumigaii. Calea inhalatorie Epiteliul alveolar ndeplinete condiiile necesare
(suprafa foarte mare, mare intensitate a circulaiei, dimensiunile reduse ale
celulelor epiteliale) n vederea absorbiei medicamentelor administrate sub form
volatil i gazoas, precum i a unor particule solide aflate sub form de aerosoli.
Trebuie reinut c numai particulele cu un diametru sub 10 se absorb prin
epiteliul alveolar. Particulele mai mari se opresc la nivelul bronhiilor. Tot pe cale
alveolar se absorb i pulberi foarte fine sau suspendate ntr-un mediu lichid cum
este cazul aerosolilor. 30 2.1.4. ABSORBIA MEDICAMENTELOR LA NIVELUL PIELII
I AL MUCOASELOR Calea cutanat poate fi considerat, n general, cu o
absorbie redus. Pe lng efectul superficial, absorbia se poate produce dup
aplicarea anumitor medicamente pe piele, cu toate c secreia sebacee i
epiteliul cheratinizat limiteaz ptrunderea substanelor liposolubile.
Medicamentele ptrund greu prin piele fiind nevoite s strbat o dubl barier
format dintr-un strat hidrolipidic i o barier hidroelectrolitic, ntre care se
gsete un gel protidic. Traversarea se face n mod diferit n funcie de
proprietile fizicochimice ale substanelor i solventul n care sunt nglobate, de
grosimea pielii i bogia n foliculi piloi. Principalul mecanism de pasaj este
difuziunea pasiv, dar pot interveni de asemenea transportul activ i pinocitoza.
Difuziunea pasiv a medicamentelor se poate realiza pe dou ci principale: o
cale transepidermic i o cale transfolicular. Calea transepidermic sau
transcelular este important prin suprafaa sa mare. Ea presupune traversarea

filmului lipidic de la suprafa i ptrunderea prin sau ntre celulele stratului

cornos al epidermei. Substanele neionizate, cu un coeficient de partaj echilibrat,
n jur de 1 i cu o molecul mic traverseaz mai uor calea transepidermic.
Pasajul este posibil i prin porii hidratai pentru substanele cu greutate
molecular de 150-400 Da i diametru aproximativ 4A . Calea transfolicular se
realizeaz prin epiteliul foliculului pilos, glandele sebacee i canalele glandelor
sudoripare. Ptrunderea pe aceast cale este mai uoar dar suprafaa de
absorbie este mult mai mic n comparaie cu cea transepidermic. Traversarea
se face prin difuziune pasiv. Substanele liposolubile se dizolv n sebum i
ptrund n glandele sebacee sau prin pereii foliculilor piloi n partea vascular a
esutului dermic. Prin piele se pot absorbi substane n stare gazoas (cloroform,
eter), substane uor volatile( salicilat de metil, gaiacol), substane liposolubile
(solveni organici). Fricionarea pielii sau masajul favorizeaz absorbia la nivelul
pielii prin nlturarea stratului cornos i prin activarea circulaiei locale Folosirea
acidului salicilic ca agent cheratolitic permite ptrunderea mai uoar a
substanelor n corion i apoi n reeaua capilar. Prin pielea intact pot ptrunde
o serie de medicamente, cum ar fi: derivaii de acid salicilic, unii alcaloizi,
vitamine liposolubile, hormoni sexuali, corticosteroizi, insecticide organoclorurate
i organofosforice. Unguentele cu excipieni cu mare putere de ptrundere, se
absorb bine transcutanat acionnd ct mai profund. Dimetilsulfoxidul (DMSO),
dimetilformamida (DMFA) i dimetil-lactamidul (DMLA) favorizeaz penetraia prin
efectul emolient i creterea hidratrii stratului cornos, cu distrugerea lui prin
dizolvarea lipoproteinelor. Aceste substane nlesnesc absorbia unor
medicamente cu care se asociaz. Gradul de absorbie este influenat de
mrimea molecular a substanelor active. Substanele active cu greutate
molecular sub 20.000 Da sunt absorbite prin 31 capilarele sanguine, iar cele cu
greutate mai mare vor fi absorbite la nivelul vaselor limfatice. Gradul de
absorbie a substanelor active, fie c sunt acide sau bazice, este puternic
influenat de pH-ul pielii. Astfel, histamina se absoarbe de 10 ori mai mult dac
este ncorporat ntr-o baz de unguent tamponat la un pH de 7,5 comparativ cu
o baz de unguent cu pH = 5,5 (Romeo Cristina, 2006) Absorbia depinde de
asemenea de starea fizic n care se afl substana activ. Cel mai bine se absorb
substanele medicamentoase care sunt ncorporate n baza de unguent sub
form de dispersie molecular, dizolvate n solveni sau emulsionate. n tehnica
farmaceutic cea mai recomandat mrime a particulelor solide este de 5-10 m
pentru unguentele oftalmice, mrimea lor putnd s creasc pn la 200 m n
restul unguentelor. Mrimea concentraiei substanei active modific absorbia
medicamentului. S-a constatat c, n cazul concentraiilor ntre 1% i 10%,
proporia absorbit nu crete, acest fenomen fiind explicat prin faptul c n cazul
ptrunderii n piele, chiar i n concentraii mici, diferena ntre concentraia
exterioar i cea interioar are o valoare aa de mare nct substana ptrunde
prin piele cu o vitez mrit (n cazul substanelor hidrofobe). n cazul
substanelor hidrofile absorbia va crete cu concentraia. Bazele de unguent au
rolul de a nlesni contactul dintre substana activ i piele. n alegerea bazei de
unguent se va ine seama de: scopul terapeutic urmrit, tipul de piele, localizarea
i stadiul afeciunii, proprietile fizico-chimice ale substanei active. Un bun
excipient nu trebuie s influeneze procesele metabolice, secreia i respiraia

pielii. Din punct de vedere terapeutic se urmrete a se trata blnd o afeciune

de tip acut i mai agresivpe cele cronice. n cazul animalelor unde stratul pilos
este mai abundent, se va avea n vedere evitarea pansamentelor ocluzive. Pentru
pielea gras ( cu secreii sebacee bogate ), lipogelurile, emulsiile A\U i pastele
nu sunt tolerate din cauza activitii lor de mpiedicare a secreiilor. Din contr,
cnd pielea prezint secreie sebacee redus se impune utilizarea unguentelor
grase. Dac bariera epidermic prezint discontinuiti datorit traumatismelor
de diferite origini (vezicule, eczeme, parazitoze cutanate,plgi), toate substanele
active vor trece n derm. De aici rezult importana alegerii vehiculului n cazul
unui strat cornos normal, deoarece deosebirile de ptrundere a substanelor
active datorit diferitelor vehicule sunt mai pronunate. Pielea animalelor btrne
sau aflate ntr-o stare de ntreinere proast va determina rate ale absorbiei
semnificativ mai reduse datorit modificrilor atrofice ale aparatului pilosebaceu.
Pansamentele ocluzive vor produce intensificri ale circulaiei cutanate,
vasodilataie i creterea temperaturii pielii care vor intensifica rata absorbiei.
Absorbia prin piele a substanelor hidrosolubile este favorizat de macerarea
pielii, ca urmare a bilor de vapori sau cu ap cald (cnd are loc o scdere a
vscozitii sebumului, sebumul devenind miscibil cu unguentele). Prin piele se
absorb: gaze (hidrogen sulfurat, HCN), substane volatile (salicilat de metil)
compui liposolubili i solveni organici. Absorbia poate fi mrit prin masaj
ntruct se ndeprteaz sebumul care 32 mpiedic ptrunderea
medicamentelor, prin aplicare de cldur local, prin degresarea prealabil a
pielii precum i prin nglobarea medicamentelor n excipieni diadermici (ex.
axungie). Ptrunderea prin piele poate fi grbit i prin adugarea de dimetil
sulfoxid, un adjuvant care nu irit pielea. Leziunile i dermatitele grbesc
absorbia, dar aceast situaie devine periculoas cnd se trateaz animalele cu
substane foarte active (ex. mbierile cu substane antiparazitare). Absorbia
medicamentelor la nivelul mucoasei conjunctivale Mucoasa conjunctival este o
mucoas permeabil pentru substanele medicamentoase utilizat pentru
aplicaii locale, n special de antiseptice , chimioterapice, antibiotice, anestezice
i modificatoare ale pupilei. Este o mucoas permeabil dar pentru a nu afecta
corneea, trebuie s fie respectat pH=8, considerat de majoritatea autorilor pH-ul
optim. Administrrile se fac sub form de colire. Unguentele sau alte forme
oftalmice permit de asemenea absorbia substanelor active. Supradozarea unor
colire care conin alcaloizi, la speciile mici, pot duce la fenomene toxice, uneori
chiar letale. Activitatea medicamentelor ncepe n momentul cnd acestea au
ajuns n contact cu receptorii extra i intracelulari. Absorbia medicamentelor
este foarte rapid dar nu are importan din cauza cantitilor mici care pot fi
administrate. S-a observat de exemplu c n cazul unui iepure cruia i se
instileaz n sacul conjunctival o soluie de pilocarpin 1 %, meninnd contactul
ochiului cu soluia timp de cteva minute, acesta ncepe s saliveze i s prezinte
purgaie (V. Nueleanu, 2000). Calea conjunctival dup cum s-a artat, se
preteaz numai pentru tratamentul local al afeciunilor oculare. Medicamentele
se depun sub form de soluii, unguente i pulberi. Ele trebuie s fie sterile, s
aib un pH alcalin i s fie pe ct posibil izotone cu lacrimile. Izotonizarea se
poate face cu soluii de clorur de sodiu, acid boric, tetraborat de sodiu.
Absorbia medicamentelor la nivelul mucoasei genito-urinare Calea genito-

urinar este utilizat de asemenea exclusiv pentru tratamentul local al unor

afeciuni localizate la nivelul aparatului genital sau urinar, cu toate c s-a
demonstrat faptul c o serie de substane antibacteriene administrate intrauterin
pot da concentraii sanguine consecutiv absorbiei la nivelul mucoasei uterine.
2.2. TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR 2.2.1. DISPONIBILITATEA
MEDICAMENTELOR Substanele medicamentoase sunt prezente sub diverse
forme farmaceutice. Pentru un anumit efect terapeutic, dup fiecare form
farmaceutic administrat este important cantitatea de substan activ cedat
organismului. Disponibilitatea unui medicament se realizeaz n trei faze
succesive: - faza farmaceutic cuprinde subetapele: - dezintegrarea formei
farmaceutice; 33 - eliberarea substanei active; - dizolvarea, subetap prin care
medicamentul devine disponibil pentru absorbie. Cantitatea de substan activ
eliberat din formele farmaceutice este definit prin disponibilitatea farmaceutic
ce se evalueaz prin relaia timpconcentraie la locul de absorbie (Leucua,
1975, 1981, 1989). - faza farmacocinetic au loc procesele de absorbie,
distribuie, biotransformare, eliminare (epurare) a medicamentului. Medicamentul
devine apt pentru aciune i determin disponibilitatea biologic sau
biodisponibilitatea care se evalueaz prin relaia timp-concentraie n plasm i
esutul int. - faza farmacodinamic const n interaciunea medicamentului cu
materia vie, ce duce la apariia efectului farmacologic. Biodisponibilitatea
medicamentelor reprezint cantitatea de substan absorbit din doza de produs
medicamentos administrat ntr-o anumit form farmaceutic, ce devine
disponibil la locul de aciune, precum i viteza cu care substane
medicamentoas apare n circulaia sanguin. Termenul de biodisponibilitate se
utilizeaz pentru a indica ce proporie din cantitatea de substan
medicamentoas este absorbit de organism pentru a atinge concentraii
terapeutic active. Procentul de substan activ pus la dispoziia organismului
se poate stabili fie prin dozarea n snge a substanei, fie prin determinarea
efectului terapeutic (se determin cantitatea de substan activ ce ajunge la
locul de aciune n contact intim cu farmacoreceptorii). Aceasta reprezint
biodisponibilitatea n biofaz. Biodisponibilitatea se evalueaz ca
biodisponibilitate absolut prin compararea concentraiei sanguine n funcie de
timp. Cnd biodisponibilitatea absolut este mai mic de 25%, nseamn c
aceast cale trebuie eliminat. Biodisponibilitatea unui medicament mai poate fi
evaluat fa de un preparat de referin. Pot exista deosebiri de
biodisponibilitate ale principiului activ, condiionat de diferite forme farmaceutice.
Calitatea medicamentului impune nu att o biodisponibilitate mare, ct mai ales
o biodisponibilitate optim. Factorii care influeneaz biodisponibilitatea 1. Factori
ce depind de proprietile fizico-chimice ale substanei active: - structura
chimic; - mrimea particulelor; - starea cristalin/amorf; 2. Factori ce depind de
proprietile fizico-chimice ale adjuvanilor (de exemplu, n cazul aspirinei cnd
se folosete ca adjuvant stearatul de magenziu, viteza de eliberare a substanei
active (acidul acetilsalicilic) este mai rapid comparativ cu situaia cnd se
utilizeaz laurilsulfatul de sodiu ca adjuvant). 3. Factori ce depind de procesul de
fabricaie (de exemplu, la formele farmaceutice de uz oral, disponibilitatea
substanei active pentru absorbie descrete n ordinea: soluii>emulsii>
pulberi> capsule> comprimate> drajeuri). n practic, formularea

medicamentelor privind viteza de cedare a substanei 34 active respect dou

principii: - eliberare imediat i total; - cedare prelungit sau susinut n cazul
preparatelor retard. Se ncearc elaborarea sistemelor medicamentoase de
cedare cu vitez controlat, numite sisteme terapeutice transdermice (de
exemplu Scopoderm - fixat retroauricular, conine scopolamin i se utilizeaz n
ru de micare). 2.2.2. PROCESELE DE BAZ ALE CINETICII MEDICAMENTELOR
Circulaia medicamentelor n organism implic: - traversarea membranelor
biologice; - legarea de proteinele plasmatice; - biotrasformarea prin metabolizare.
Traversarea membranelor biologice Diferitele compartimente prin care circul
medicamentele sunt separate prin membrane. De aceea, traversarea
membranelor este un fenomen cheie pentru ntregul ciclu farmacocineic.
Mecanismele prin care medicamentele traverseaz membranele biologice sunt n
relaie direct cu proprietile lor fizico-chimice, dar i cu proprietile
fizicochimice ale membranei. Proprietile fizico-chimice ale medicamentului,
eseniale pentru transport, sunt: - dimensiunile i conformaia moleculei; solubilitatea la locul de absorbie; - coeficientul de partiie; - gradul de ionizare.
Membranele biologice sunt formate dintr-un strat bimolecular de fosfolipide, care
au moleculele aezate perpendicular pe planul membranei, orientate cu captul
polar ctre cele dou suprafee i cu lanurile hidrocarbonice spre interior.
Predominana compoziiei lipidice (mozaic lipidoproteic) este hotrtoare pentru
proprietile fizico-chmice ale membranelor vii i explic permeabilitatea lor
pentru moleculele lipofile i impermeabilitatea relativ pentru moleculele
hidrofile (polare). Cu toate c sunt asemntoare ca organizare general,
membranele biologice se pot deosebi prin grosime, densitate, compoziie, ceea
ce explic unele particulariti de absorbie, difuziune tisular i eliminare.
Traversarea membranelor biologice se face prin mai multe mecanisme, respectiv:
- difuziune simpl; - filtrare; - pinocitoz; - transport specializat. Difuziunea simpl
se produce n sensul gradientului de concentraie datorit liposolubilitii n
dublu strat membranar. Ptrund numai moleculele nelegate de proteinele
plasmatice. Majoritatea medicamentelor sunt electrolii organici slabi i, ca 35
urmare, vor traversa membranele biologice n cea mai mare parte prin difuziune
simpl. Numai formele neionizate realizeaz concentraii egale pe cele dou fee
ajungndu-se la echilibru. Filtrarea are loc datorit faptului c multe din
membrane sunt relativ permeabile pentru ap, ceea ce nseamn c exist un
flux de ap determinat de diferenele de presiune hidrostatic (osmotic) de o
parte i de alta a membranei. Pinocitoza const n invaginarea unei poriuni de
membran care nglobeaz picturi ce conin medicamentul dizolvat. Mecanismul
este implicat n special n absorbia medicamentelor cu molecul mare sau legate
n complexe proteice. Transportul specializat n acest proces de trecere a
medicamentelor, membrana are un rol activ, rezult un transport activ-selectiv.
Se formeaz un complex difuzibil ntre medicament i un sistem transportor; o
molecul proprie organismului carrier preia molecula de medicament de o
parte a membranei i o cedeaz de cealalt parte, evolund n cadrul unui proces
ciclic. Exist dou tipuri de transport specializat: - transport activ; - difuziune
facilitat. Transportul activ are loc cnd sistemul transportor funcioneaz
mpotriva gradientului de concentraie, necesitnd n acest caz energie care
alimenteaz procesele de formare a complexelor medicament/carrier. Acest tip de

transport activ se caracterizeaz printr-o inhibare competitiv de ctre compui

cu structur asemntoare medicamentului transportat. Prin saturabilitate,
capacitatea de transport este limitat de disponibilul de molecule transportoare.
Difuziunea facilitat este un transport membranar mediat prin sistem transportor,
dar care nu necesit energie, deoarece deplasarea medicamentului respectiv are
loc n sensul gradientului de concentraie. Aceast difuziune facilitat este
implicat n transportul compuilor endogeni. Difuziunea medicamentelor prin
barierele organismului Exist trei bariere mai importante n organism pentru
substanele medicamentoase: bariera hemato-encefalic, bariera hematooftalmic i bariera placentar. a. Bariera hemato-encefalic Vasele sanguine de
la nivelul sistemului nervos central sunt cptuite de un endoteliu ale crui celule
sunt legate ntre ele i nu prezint activitate de pinocitoz. n acelai timp aceste
endotelii au un echipament enzimatic propriu care descompune rapid substanele
care ajung la acest nivel crend astfel o barier care nu poate fi traversat.
Pentru compuii fiziologici sunt disponibile anumite mecanisme de transport. De
asemenea la nivelul endoteliilor sunt prezente mecanisme pentru transportul n
sens invers al unor produi rezultai n urma metabolismului. Exist o barier
ntre plasm i spaiul extracelular al encefalului i o barier la nivelul plexului
coroid. Medicamentele care nu sunt liposolubile sau cele care sunt nalt ionizate
ptrund foarte ncet n encefal, in timp ce agenii liposolubili ptrund foarte rapid.
Majoritatea medicamentelor ntmpin mari greuti n ceea ce privete 36
ptrunderea la nivelul encefalului bariera fiind datorat lipsei porilor la nivelul
capilarelor din encefal. Celulele endoteliale prezint jonciuni foarte strnse i
sunt nvelite de celulele gliale. Cnd aceste epitelii sunt afectate de procese
inflamatorii, barierele devin temporar permeabile pentru medicamentele ionizate
(penicilina i streptomicina pot atinge concentraii terapeutice). n cazul unor
traumatisme cerebrale, infeciilor meningeale i modificrilor osmotice,
funcionarea barierei hemato-encefalice poate fi profund afectat. Din punct de
vedere farmacologic prezint interes ariile din encefal care aparin reelei
plasmatice nefiind izolate de bariera hemato-encefalic. n cadrul acestora
capilarele prezint endotelii ferestruite care sunt permeabile n ambele sensuri. n
general majoritatea medicamentelor (chimioterapice, antibiotice) au dificulti
importante la trecerea n sistemul nervos central (tetraciclina, streptomicina,
penicilina) datorit barierei hemato-encefalice. De fapt, la trecerea
medicamentelor n SNC se ntlnesc dou bariere importante: - bariera snge creier; - bariera snge - lichid cefalo-rahidian. Bariera snge-creier, prin care
substana trece n lichidul extracelular al encefalului const din peretele
capilarelor sanguine i stratul nconjurtor de celule gliale strns legate. Bariera
snge - L.C.R. este format n principal din epiteliul plexurilor coroide. Cele dou
bariere se comport ca membrane lipidice Astfel medicamentele care se
administreaz i.v trec n creier sau n L.C.R. n cantitate ce depinde de
coeficientul de partaj i constanta de disociere la un pH de 7,4. Astfel, compuii
cu liposolubilitate mare, ca de exemplu tiopentalul, ptrund uor i rapid prin cele
dou bariere, n timp ce alte substane precum barbitalul sau acetanilida, fiind
mai puin liposolubile, ptrund mai greu. Fraciunea neionizat ptrunde mai uor
la nivelul barierelor n timp ce fraciunea ionizat, datorit sarcinilor electrice, nu
poate traversa membranele. Prin barierele ce compun bariera hematoencefalic

trec anumite substane medicamentoase precum: eterul, cloroformul, halotanul,

izofluranul, unele sulfamide etc. b. Bariera hemato-oftalmic Trecerea
medicamentelor din plasm n umoarea apoas a ochiului se realizeaz prin
epiteliul corpului ciliar, cu dificultate, ntruct vascularizaia este mult mai redus
comparativ cu alte esuturi. Capilarele irisului sunt mult mai puin permeabile, iar
esuturile realizeaz o barier greu de traversat. c. Bariera placentar ntre
sngele matern i circulaia fetal se afl bariera placentar. Ea provine din
trofoblastul sinciial format din unirea mai multor celule. Schimburile dintre celule
sunt prezente cu toate c spaiile intercelulare lipsesc. Bariera placentar este
mai permeabil dect bariera hemato-encefalic. n acest sens trebuie avut n
vedere faptul c atunci cnd se administreaz medicamente mamei, o bun
parte dintre acestea se vor regsi n circulaia ftului. 37 Efectul medicamentos
consemnat va fi de mai lung durat n cazul nou nscuilor comparativ cu
adulii, deoarece mecanismele de eliminare nu sunt nc bine definitivate.
Medicamentele liposolubile difuzeaz prin placent cu uurin i, de aceea,
atunci cnd se folosesc anestezice se poate produce depresia respiraiei la
nounscui. Medicamentele puternic ionizate, sau cele care pot fi descompuse de
enzimele placentare sunt cele pentru care placenta reprezint o barier. Bariera
placentar exist pentru puine medicamente, acesta fiind un motiv datorit
cruia adesea poate fi semnalat toxicitate asupra embrionului sau ftului, iar
uneori chiar i fenomene teratogene. Astfel placenta poate fi traversat de un
numr mare de medicamente, acesta fiind un motiv pentru care fenomenele
embriotoxice trebuie foarte bine cunoscute nainte ca o substan s obin
avizul terapeutic. O substan care poate s traverseze placenta, n general,
posed aceleai caliti ca i una care traverseaz o membran prin difuziune
pasiv. Substanele liposolubile, neionizate, cu molecul mic nelegate de
proteinele plasmatice traverseaz placenta conform gradientului de concentraie.
Narcoticele volatile i cele injectabile, analgezicele, chimioterapicele, sulfamidele,
antibioticele, corticosteroizii sunt substane care administrate mamelor se
regsesc n circulaia ftului.Ca urmare conduita terapeutic va ine cont n mod
obligatoriu de difuziunea transplacentar a medicamentelor i de posibilele
efecte asupra produilor de concepie. d. Bariera cutanat n general pielea
mpiedic ptrunderea medicamentelor n organism i ca urmare efectul lor este
limitat. Exist i excepii, cum sunt de exemplu substanele liposolubile precum i
unele medicamente volatile. ntruct majoritatea medicamentelor pentru a-i
exercita efectul farmacodinamic trebuie s ptrund n umorile organismului de
unde se vor dirija spre farmacoreceptori, tegumentul reprezint o barier pentru
medicamente. Orice preparat, fie solid, lichid sau gazos, pentru a fi activ din
punct de vedere farmacologic trebuie s prseasc preparatul i s intre n
soluie n spaiu hidric. Ca urmare compuii insolubili vor fi ineri din punct de
vedere farmacologic. 2.2.3. DISTRIBUIA MEDICAMENTELOR Distribuirea
medicamentului este procesul prin care un medicament prsete reversibil
curentul circulator i ptrunde n interstiiu (fluid extracelular) i/sau celule sau
esuturi. Eliberarea unui medicament din plasm ctre lichidul extracelular
depinde n principal de fluxul sanguin, permeabilitatea capilar, gradul de legare
al medicamentului de proteinele plasmatice i tisulare i hidrofobicitatea relativ
a medicamentului. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice Moleculele

de medicament se pot lega de proteinele plasmatice (mai ales de albumin).

Medicamentele legate sunt farmacologic inactive; numai forma liber nelegat a
medicamentului poate aciona asupra situsurilor tisulare i poate declana un
rspuns biologic. Prin urmare, prin legarea de proteinele plasmatice, 38
medicamentele rmn inactive. Legarea medicamentelor de albumin este
reversibil i poate exista o capacitate redus sau crescut de legare (un numr
de molecule de medicament se leag de o singur molecul de albumin).
Afinitatea de legare a medicamentelor este diferit. Albumina are cea mai
puternic afinitate pentru medicamentele anionice (acizi slabi) i pentru
medicamentele hidrofobe. Cele mai multe medicamente sunt hidrofobe prin
fabricaie, deoarece aceast proprietate permite absorbia dup administrarea
oral. Competiia ntre medicamente pentru situsurile de legare Dac se
administreaz n acelai timp dou medicamente, fiecare cu afinitate crescut
pentru albumin, acestea intr n competiie pentru situsurile de legare
disponibile. Medicamentele cu afinitate crescut pentru albumin sunt grupate n
dou clase, dependent de doza de medicament ct i de capacitatea de legare a
albuminei. a. Clasa I de medicamente. Dac doza de medicament este mai mic
dect capacitatea de legare a albuminei, atunci raportul doz / capacitate este
redus. Situsurile de legare sunt n exces fa de medicamentul disponibil, iar
fracia de medicament legat este mare. Din aceast categorie fac parte
majoritatea medicamentelor utilizate n terapie. b. Clasa II de medicamente
cuprinde medicamente care sunt administrate n doze care depesc cu mult
numrul de situsuri de legare a albuminei. Raportul doz / capacitate de legare
este ridicat i o proporie relativ mare de medicament se afl sub form liber
nelegat de albumin. c. Importana clinic a deplasrii medicamentului. Aceast
mprire a medicamentelor este important atunci cnd unui pacient i s-a
administrat iniial un medicament din clasa I, iar apoi un altul din clasa II. Primul
se leag n proporie de 95% de albumin i numai 5% este sub form liber.
Aceasta semnific faptul c cea mai mare parte a medicamentului este
,,sechestrat la nivelul albuminei i este inert farmacologic. n cazul
administrrii unui medicament din clasa II aceasta deplaseaz pe primul de la
nivelul albuminei i conduce rapid la creterea concentraiei acestuia n plasm
deoarece aproape 100% devine liber. Impactul deplasrii medicamentului de la
nivelul albuminei depinde att de volumul de distribuie ct i de indexul
terapeutic al medicamentului. Dac volumul de distribuie este mare,
medicamentul deplasat de la nivelul albuminei se distribuie ctre periferie, iar
modificarea concentraiei medicamentului liber n plasm nu este semnificativ.
Dac volumul de distribuie este mic, medicamentul se deplaseaz la fel de mult
ctre esuturi, iar creterea concentraiei medicamentului liber n plasm este
semnificativ. Dac indexul terapeutic al medicamentului este mic aceast
cretere a concentraiei medicamentului poate prezenta consecine clinice
semnificative. Din punct de vedere clinic, deplasarea medicamentului de la
nivelul albuminei reprezint una dintre cele mai importante surse pentru
interaciunile medicamentoase. Distribuia medicamentelor n esuturi
Medicamentele se distribuie n esuturi sub form liber, n mod difereniat n 39
funcie de proprietile fizico-chimice ale substanei i de caracteristicile mediului
n care se produce distribuia. Concentraia plasmatic influeneaz ntr-o mare

msur repartizarea medicamentelor. Adesea se ntlnete o distribuie

neuniform datorit unei electiviti a medicamentelor pentru anumite esuturi.
Distribuia substanelor medicamentoase n organism se poate produce n trei
moduri: - distribuia uniform n toate esuturile (alcoolul, unele narcotice); distribuia neuniform, substanele acumulndu-se selectiv doar n anumite
esuturi (iodurile, calciul, fierul,compuii organoclorurai); - distribuia iniial
uniform urmat de redistribuirea substanei (tiobarbituricele). Majoritatea
medicamentelor se distribuie neuniform, putndu-se acumula selectiv n unele
esuturi. La nivelul sngelui hemoglobina din eritrocite leag oxigenul i bioxidul
de carbon, iar trombocitele serotonina. Glanda tiroid fixeaz iodul, cortexul
suprarenalei estrona, placenta carotenul. esutul osos reine calciul i fosforul,
esutul adipos insecticidele organoclorurate, iar sistemul reticulo-histiocitar fierul.
Digitoxina se acumuleaz n miocard, clorpromazina n creier, vitamina A n
retin, iar tetraciclinele n oase i n dini. Uneori, distribuia selectiv este foarte
accentuat. Clorpromazina realizeaz n creier concentraii de 50 ori mai mari
dect n plasm datorit legrii de proteinele cerebrale. Distribuia de echilibru
dintre o celul din esut i plasm a unui medicament are de obicei afinitate mai
mare pentru proteinele intracelulare dect pentru albuminele plasmatice.
Membrana care separ compartimentele este permeabil numai pentru
medicamentul necuplat. Unele medicamente se distribuie n mod uniform n
lichidele organismului, ntruct nu se leag semnificativ de alte molecule. Aceste
medicamente (antipirina, barbitalul) rmn n apa corporal ca molecule
necuplate pn cnd sunt excretate. Alte medicamente dup o distribuie iniial
se vor redistribui selectiv. Un exemplu n acest sens l reprezint substanele
barbiturice care difuzeaz n creier imediat dup administrare, dup care revin n
snge i se distribuie n esuturile bogate n lipide. Medicamentele ajunse n
esuturi pot s se fixeze pe receptori, s se cupleze cu proteinele sau
lipoproteinele tisulare, sau s se acumuleze n mod selectiv sub form de
depozite. Fixarea medicamentelor pe structurile proteice se face reversibil sau
ireversibil, iar cele care se fixeaz reversibil se elimin treptat sub form activ.
Dac eliberarea este lent, administrarea unor cantiti de medicament poate
duce la fenomene de cumulare cu efecte toxice pentru animale (digitalicele).
Fixarea ireversibil se ntlnete mai rar i ine mai mult de domeniul toxicologiei.
Redistibuirea medicamentelor i consecinele distibuirii inegale Fenomenul de
redistribuire este foarte bine ilustrat de cinetica unor barbiturice cum este de
exemplu tiopentalul. Atunci cnd se administreaz intravenos, el difuzeaz rapid
la nivelul SNC (bogat n lipide) inducnd o anestezie general rapid. Ulterior
medicamentul difuzeaz napoi n snge i apoi n esuturi mai puin
vascularizate cum ar fi esutul adipos. Pe msur ce este transferat anestezicul n
alte 40 esuturi se produce revenirea din narcoz. Mecanismele prezentate
contribuie la variaii ale concentraiei medicamentului ntre diferite spaii din
organism. Concentraia medicamentului din esuturi la anumite intervale de timp
cunoscute de la ultima administrare, stabilite prin studiul reziduurilor este
esenial pentru stabilirea timpului de ateptare, adic timpul care trebuie s
treac de la ultima administrare i pn la sacrificarea animalului respectiv cu
destinaia consumului uman. Perioada de ateptare definete intervalul de timp
de atigere a concentraiei care, extrapolat la consumul mediu zilnic de carne al

unui om, ar putea elibera o cantitate de medicament care, pe baza studiilor

toxicologice, nu ar prezenta riscul de a produce efecte secundare la consumator.
Atunci cnd capacitatea de cuplare a medicamentului n alte locuri dect cel de
aciune (situsuri de pierdere, receptori silenioi) este considerabil, este posibil
s fie necesare doze iniiale mari pentru a avea un efect terapeutic. Ulterior,
dozele de ntreinere vor fi mai mici pentru a menine un nivel constant al
rspunsului. Indiferent de calea de administrare, un medicament trebuie s fie
absorbit, adic trebuie s prseasc locul de administrare i s ptrund n
fluxul circulator i apoi s difuzeze n organism. Medicamentele pot fi liposolubile,
hidrosolubile, sau amfifile. Rata absorbiei depinde de pH ul suprafeei de
absorbie, constanta de disociere (pKa) a medicamentului, coeficientul de partaj
ulei-ap, de gradul de irigare sanguin a suprafeei de absorbie i de mrimea
suprafeei de absorbie. Concentraia pe care o poate atinge un medicament n
compartimentul n care a ptruns depinde i de diferena de pH ntre cele dou
spaii care sunt desprite printr-o membran, de capacitile diferite de cuplare
de o parte i de alta a membranei, de existena unui sistem de transport activ
adecvat i de existena sau nu a unei bariere specifice. 2.3. METABOLIZAREA
MEDICAMENTELOR Majoritatea medicamentelor sufer n organism transformri
catalizate de o mare varietate de sisteme enzimatice. Un numr considerabil de
medicamente sunt analogi structurali ai unor compui utilizai n mod normal n
organism ca steroizi, analogi ai aminelor biogene, ai acizilor aminai, ai purinelor
i pirimidinelor care pot interaciona cu sisteme de transport i metabolizare
specifice. Cu toate acestea, mare parte dintre medicamente nu au analogi
endogeni i sunt metabolizai de sisteme enzimatice nespecifice. n urma
metabolizrii se modific att proprietile fizico-chimice ale medicamentelor ct
i cele farmacodinamice. De exemplu compuii liposolubili sunt convertii la
compui mai polari, hidrosolubili, care se elimin uor prin urin i nu sunt
reabsorbii. n ceea ce privete activitatea lor farmacodinamic, rezultatul
metabolizrii poate consta n: inactivare sau detoxifiere prin metabolizare
(barbituricele, morfina, procaina, esterii colinei), posibilitate mai frecvent
ntlnit, sau prin metabolizare s rezulte compusul activ, substana administrat
reprezentnd un pro-medicament. n aceast situaie medicamentul este activ
numai ,,in vivo. O alt situaie este formarea 41 unor compui mai toxici n urma
metabolizrii, de exemplu prin desulfurarea parationului rezult paraoxon, iar prin
metabolizarea tetraclorurii de carbon rezult radicali liberi toxici. Metabolizarea
medicamentelor poate avea loc chiar n plasm (ex.: hidroliza procainei de ctre
pseudocolinesteraza plasmatic) sau n unele esuturi ca : mucoasa intestinal,
esut nervos, corticosuprarenal, etc.). Cu toate acestea, principalul sediu de
transformare a compuilor strini este ficatul. Enzimele hepatice de metabolizare
a medicamentelor se gsesc n faza solubil a citoplasmei, dar mai ales n
reticulul endoplasmatic. Din multitudinea de enzime implicate n procesele de
metabolizare a medicamentelor, un loc aparte l ocup complexul cunoscut sub
numele de citocrom P450. Acesta reprezint un grup foarte numeros de
izoenzime, care absorb lumina cu lungimea de und de 450 nm, codificate de
gene foarte diferite. Izoenzimele citocromului P450 se noteaz de regul cu sigla
CYP urmat de o cifr, apoi de o majuscul (A, B, C, D etc.) i ulterior de alte una
sau dou cifre. Prima cifr reprezint familia de gene care codific enzima,

majuscula reprezint subfamilia de gene iar ultima cifr reprezint gena

numerotat n ordinea descoperirii sale. La om au fost descoperite peste 50 de
izoenzime, nu toate implicate n metabolizarea medicamentelor, dar mult mai
multe izoenzime au fost descrise la animale, i mai ales la plante (I. Fulga 2004). Multe dintre formele descrise la animale, nu exist la om, ceea ce face ca
particularitile de metabolizare a medicamentelor la animale s nu se
regseasc la om. n acelai timp, exist i izoforme ale citocromului P450 care
exist numai la anumite populaii sau grupe, ceea ce explic unele particulariti
farmacocinetice care apar la anumii indivizi i, uneori, chiar fenomene de
idiosincrazie. Activitatea citocromului P450 poate fi influenat de anumite
substane chimice (medicamente, toxice, poluani). Unele dintre aceste substane
cresc activitatea respectivelor enzime, ceea ce grbete metabolizarea propriei
molecule sau a altor molecule, de obicei nrudite din punct de vedere chimic.
Fenomenul este cunoscut sub numele de inducie enzimatic dac se refer la
metabolizarea altor medicamente sau autoinducie dac se refer la
metabolizarea propriei molecule. Alte substane chimice scad activitatea
enzimelor, ngreunnd metabolizarea anumitor medicamente, fenomen cunoscut
sub numele de inhibiie enzimatic. Fenomenele de inducie sau inhibiie
enzimatic se adreseaz de obicei unei anumite izoenzime i nu citocromului
P450 n ansamblul su. Se poate aprecia c medicamentele cu structur polar,
hidrosolubile, se elimin dominant prin excreie urinar, iar medicamentele
nepolare, liposolubile, se elimin dominant prin metabolizare hepatic.
Capacitatea ficatului de a metaboliza anumite medicamente depinde de bagajul
enzimatic al acestui organ i de structura chimic a medicamentului. n cazul
anumitor medicamente, ficatul are capacitatea de a le metaboliza complet
respectiv la prima trecere a acestuia prin ficat, fenomenul purtnd denumirea de
prim pasaj hepatic. Medicamentele care sufer un fenomen de prim pasaj hepatic
sunt de regul inactive dac se administreaz pe cale oral, deoarece prin
absorbie trec n vena port 42 care le transport la ficat, unde sunt complet
inactivate. Asemenea medicamente fie se administreaz pe alte ci, fie se
administreaz n doze mai mari, care depesc capacitatea de metabolizare a
ficatului. 2.3.1. CILE GENERALE DE METABOLIZARE A MEDICAMENTELOR n
procesul de metabolizare a medicamentelor se pot distinge dou faze. n prima
faz, n compuii nepolari sunt introduse grupri polare sau sunt demascate
grupri potenial polare (ex.: prin hidroliz). n a doua faz gruprile polare sunt
conjugate cu acid glucuronic, sulfat, glicol, acetat, metil. Acelai medicament
poate ns suferi reacii de metabolizare variate i care nu sunt totdeauna
previzibile n funcie de structura sa (Mendel, 1971). Tabelul 1 Cile generale de
metabolizare a medicamentelor de ctre sistemele enzimatice nespecifice din
ficat (dup Gilette i col., 1971) Reaciile fazei I Localizarea enzimelor Oxidri:
-hidroxilri -dealchilri -formare de oxizi -desulfurri -dehalogenri -oxidarea
alcoolilor -oxidarea aldehidelor Reduceri: -reducerea aldehidelor -oxoreducere
-nitroreducere Hidrolize: -dezesterificare -dezaminare microsomi microsomi
microsomi microsomi, fraciune solubil microsomi, fraciune solubil fraciune
insolubil fraciune insolubil fraciune solubil microsomi microsomi, fraciune
solubil microsomi, fraciune solubil microsomi, fraciune solubil Reaciile fazei
II Localizarea enzimelor Glucuronoconjugare Acilare Metilare Formare de acid

mercapturic Sulfo-conjugare microsomi microsomi, fraciune solubil fraciune

solubil fraciune solubil fraciune solubil Aceste reacii pot fi simultane,
competitive, rezultnd de obicei un numr mare de metabolii (de exemplu n
cazul clorpromazinei se elimin urinar peste 24 43 metabolii). Predominana
uneia sau a alteia dintre cile de metabolizare variaz n funcie de specie, de
afinitatea particular a sistemelor enzimatice pentru medicament,
disponibilitatea cofactorilor, particulariti genetice, etc. Pe de alt parte, acelai
medicament poate suferi biotransformri succesive ca: oxidri, reduceri,
hidroliz, conjugare. A) Reaciile fazei I Dup cum rezult din tabelul prezentat
anterior, majoritatea reaciilor ,,primei faze i cu precdere reaciile oxidative,
cele mai importante n metabolismul medicamentelor, au loc sub aciunea unor
sisteme enzimatice aparinnd unor fraciuni microsomiale hepatice. Enzimele
microsomiale catalizeaz o gam foarte variat de reacii oxidative. n plus
aceste sisteme pot cataliza i unele reacii de reducere, ca de exemplu,
reducerea compuilor ozo i nitro aromatici la aminele respective sau scindarea
reductiv a alcanilor halogenai n radicali liberi (Bradie i colaboratorii 1971,
citat de Cuparencu). ntruct reaciile catalizate de sistemele enzimatice
microsomiale necesit cantiti echivalente de substrat (medicament) i oxigen
precum i NADPH (sau un sistem generator de NADPH), aceste enzime mai
poart denumirea de ,,oxidaze mixte microzomiale. NADPH este necesar pentru
reducerea unui component al microsomilor hepatici, citocromul P-450. Acesta
(citocromul P-450) reacioneaz cu oxigenul molecular formnd ,,oxigen activ i
apoi cu medicamentul pe care l hidrolizeaz cu participarea unui grup de enzime
nespecifice. Cellalt atom de oxigen formeaz cu doi echivaleni reductori o
molecul de ap. Dup Gillette citat de Cuparencu (1971), reacia general poate
fi descris de urmtoarele relaii: 1) NADPH +H + A AH2 + NADP+ 2) AH2 + O2
complex cu ,,oxigen activ 3) Complex cu ,,oxigen activ + M M hidroxilat + A +
H2O Unde M = medicament; A = citocrom P-450 Pe lng citocrom P-450 n
sistem mai particip i alte enzime ca : NADPH citrocom c-reductaza i o enzim
cu fier ce asigur reducerea citocrom P-450 oxidat. Mai recent, unii autori aduc
dovezi asupra participrii n transportul de electroni pe lng NADPH i a NADH
prin intermediul unui alt component, Citocrom b5. Aceasta poate media
transportul de electroni la citocrom P-450 att de la NADH ct i de la NADPH. a.
Inducia de enzime microsomiale Exist peste 200 substane care accelereaz
metabolismul unor medicamente sau toxice, iar unele dintre ele chiar propriul
metabolism. Atunci cnd efectul de stimulare se produce n vivo, n urma
administrrii la om sau animale, se consider c substana acioneaz ca un
inductor enzimatic. Substanele cu astfel de nsuiri determin la nivelul ficatului
creterea n greutate i dezvoltarea reticulului endoplasmatic hepatic, creterea
concentraiei de proteine n celula hepatic, stimularea ncorporrii de
aminoacizi. Alte substane cu rol inhibitor al sintezei proteice previn inducia
enzimatic prin medicamente. Mecanismul prin care se produce inducia
enzimatic nu este nc precizat. Ca i n 44 cazul induciei enzimatice la bacterii,
sunt posibile mai multe mecanisme ca de exemplu : favorizarea sintezei de ARN
mesager sau a legrii acestuia de ribozomi, prin interaciunea cu un represor sau,
prin ncetinirea degradrii enzimelor microsomiale (Conney 1967 citat de
Cuparencu). Oricare ar fi mecanismul induciei, se poate spune c nu toi

inductorii enzimelor de metabolizare a medicamentelor acioneaz la fel.

Fenomenul de inducie enzimatic poate avea urmri variate asupra aciunii
medicamentelor. Dac medicamentul se inactiveaz prin metabolizare, atunci
administrarea cronic a unui inductor i va scdea efectul. Dac dimpotriv,
metabolitul este mai activ, atunci inductorul produce o cretere a efectelor
farmacodinamice sau a toxicitii. S-a ncercat explicarea fenomenului de
,,toleran prin inducie enzimatic, la administrri repetate. Cu toate acestea n
majoritatea cazurilor de toleran (ex.: morfinomaie) accelerarea metabolizrii nu
joac un rol semnificativ. Exist di
ene n funcie de specie, n ceea ce privete viteza de metabolizare a
medicamentelor. La obolan i oarece sunt evidente i diferenele de
metabolizare ntre sexe. Astfel, la obolanii masculi se constat o metabolizare
mai rapid a majoritii medicamentelor. Se pare c diferena const n afinitatea
diferit a citocromului P-450 pentru substane. De asemenea n viteza de
metabolizare a unui medicament pot interveni diferii factori precum fluxul
sanguin hepatic, distribuia medicamentului n ficat. b. Oxidri nemicrosomiale
Oxidarea unor medicamente poate avea loc i sub aciunea altor sisteme
enzimatice. Aa sunt de exemplu: monoaminooxidaza, care catalizeaz
dezaminarea oxidativ a histaminei; alcooldehidrogenaza, responsabil de
oxidarea alcoolului etilic la aldehid formic. c. Reaciile de hidrogenare
(reducere) Reducerea medicamentelor poate avea loc i prin enzime ale fraciunii
solubile, utiliznd NADH i FAD sau NADPH. n acest sens putem exemplifica prin :
reducerea aldehidelor i cetonelor la alcooli primari, respectiv secundari, a
gruprilor nitro la amin i hidroxilamin, a acizilor ticlorxamici la amine, a
disulfidelor la grupri sulfidice, a grupelor ozo la amine etc. d. Reacii de hidroliz
Hidroliza unor medicamente poate avea loc chiar la nivelul sngelui (sub aciunea
colinesterazelor) sau sub aciunea unor esteraze solubile (din ficat, rinichi) sau
microsomiale. n majoritatea cazurilor prin hidroliz rezult compui inactivi.
Exemple de racii de hidroliz cu formare de compui inactivi: atropina acid tropic
+ tropin procaina acid paraaminobenzoic + dietil aminoetanol cocaina
metilecgonin + acid benzoic petidina acid metil-fenil-izonipecotic + etanol Tot
prin hidroliz se mai pot metaboliza unele amide, precum i unii glicozizi
(cardiotonice, purgative), reacia fiind catalizat de glucozidaze. 45 B) Reaciile
fazei a II-a a. Conjugarea cu acid glucuronic este una dintre cele mai ntlnite ci
de metabolizare a medicamentelor. Reacia const n condensarea
medicamentelor sau a metaboliilor acestora cu acid glucuronic activat sub form
de acid uridin-difosfoglucuronic (UDPG). Acesta, la rndul su, se formeaz cu
participarea glucozo-1- fosfat. Glucuronizii ce rezult n urma reaciei de
conjugare sunt mai solubili n ap, ionizai la pH fiziologic, se secret uor i nu se
mai reabsorb n rinichi. n intestin ns, glucuronizii se pot scinda sub aciunea Bglucuronidazei, iar gliconul se reabsoarbe fiind supus unui circuit enterohepatic.
b. Conjugarea cu sulfat. Reacia de conjugare cu sulfatul necesit n prealabil
activarea sulfatului. Se pot sulfata : fenoli, alcooli alifatici, steroizi, amine
aromatice. Sulfokinazele, enzime ce particip la aceste reacii, sunt foarte diferite
n funcie de esut i specie, privind specialitatea de substrat. n acelai timp
rezerva de sulfat este limitat i se epuizeaz uor. c. Sinteza de amide. Aceast
reacie poate consta n: a) condensarea unui acid carboxilic cu o amin sau acid

aminat (formarea acidului hipuric de la acid benzoic, prin condesarea de glicin);

b) reacia unui medicament-amin cu acid carboxilic (acetilarea sulfanil amidei).
Acidul trebuie n prealabil convertit la forma activ prin sistemul comun de
activare a acizilor grai n organism. Ca acizi aminai sau amine endogene, sunt
utilizate glicina respectv glutamina, iar dintre reaciile de conjugare cu acizi,
acetilarea este cea mai frecvent ntlnit. n organism se acetileaz n mod
obinuit amine primare aromatice i alifatice, hidrazine i hidrazide. Reacia are
loc cu precdere n celulele esutului reticulo-endotelial hepatic, plmni,
mucoasa intestinal sau splin. Acetilarea poate duce la scderea solubilitii,
mai ales n mediu acid, i poate crete toxicitatea unor compui (sulfamidele
acetilate precipit n urin). d. Sinteza de acid mercapturic este mai frecvent la
cobai, iepure, cine i const n interaciunea medicamentelor cu glutationul. e.
Metilarea este o cale ntlnit mai frecvent n cazul unor compui endogeni.
Metilarea medicamentelor duce de obicei la formarea unor compui mai activi. 46
Tabelul 2 Reaciile fazei a II-a (dup Cuparencu) Tipul de conjugare Gruprile pe
care se fixeaz Deficite de specie 1. Cu acid glucuronic -OH, -COOH, -NH2, =NH,
-SH Pisic, obolan 2. Cu sulfat -aril-OH, -aril-NH2, unii alcooli cobai 3. Cu glicin
Cu glutamin -aril-COOH, alchil-COOH -aril-CH2-COOH Unele reptile, majoritatea
speciilor, excepie omul i maimua 4. Acetilare amine primare aromatice i
alifatice, hidrozide -SO2-NH2 Cine 5. Sinteza de acid mercapturic hidrocarburi
aromatice, Cl, Br, F, -NO2 cobai, om 6. Metilare aril-OH, -NH2, =NH =N, -SH2 om
2.3.2. FACTORI CARE INFLUENEAZ CILE DE CONJUGARE A MEDICAMENTELOR
Predominana unei anumite ci de conjugare este condiionat de numeroi
factori : a) doza i calea de administrare (de exemplu repetarea administrrii
duce la reducerea conjugrii cu sulfat, acesta fiind limitat i epuizndu-se rapid);
b) specia: exist deficite n funcie de specie n ceea ce privete unele ci de
conjugare; c) dieta sau statusul de nutriie care pot reduce concentraia enzimei
sau gruprii de conjugare; d) vrsta: la nou nscui sunt deficitare unele sisteme
enzimatice de conjugare (glucuronil transferaza); e) sexul: progesteronul i
pregnandiolul reduc glucuronoconjugarea motiv pentru care la femelele gestante
aceast cale este deficitar; f) calea de administrare poate ocoli sau nu organul
de metabolizare; g) intervenia altor medicamente, inhibitori sau inductori; h)
starea organului de metabolizare (n cazul leziunilor hepatice
glucuronoconjugarea este redus). 2.4. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR DIN
ORGANISM Spre deosebire de administrarea medicamentelor, care se poate face
att pe ci naturale ct i artificiale, eliminarea medicamentelor se realizeaz pe
ci naturale, fiziologice. Calea de eliminare depinde mai ales de proprietile
fizice ale medicamentelor. Compuii hidrosolubili se elimin prin rinichi. Un
medicament se 47 elimin de cele mai multe ori pe mai multe ci, dar excreia
este preponderent pe o anumit cale. Viteza eliminrii medicamentelor depinde
de mai muli factori precum: a) proprietile fizico-chimice ale medicamentului
(de exemplu medicamentele volatile i gazoase se elimin mai rapid dect cele
solide); b) cile de administrare astfel c cu ct absorbia este mai rapid cu att
i eliminarea se face mai repede (de exemplu administrarea i.v. a unui
medicament va duce la o excreie mai rapid dect administrarea per os; c)
fixarea de proteinele plasmatice i de esuturi astfel: cu ct legarea de proteine
plasmatice i esuturi este mai puternic, eliminarea este mai lent; d) calea de

eliminare. Viteza eliminrii unui medicament este n ordine descrescnd

urmtoarea: calea pulmonar > calea urinar > calea digestiv > calea cutanat;
e) nivelul funcional al cii de eliminare. Dac rinichiul este lezat, eliminarea
medicamentelor pe aceast cale se face mai lent. n anumite cazuri, n astfel de
condiii pot s apar intoxicaii. Dac se administreaz concomitent dou sau mai
multe medicamente, pot interveni interaciuni importante n ceea ce privete
excreia acestora. 2.4.1. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE RENAL Calea
renal este cea mai important. Aproximativ 90% din medicamente se elimin
preponderent prin rinichi. Pe aceast cale se excret n primul rnd
medicamentele hidrosolubile. Eliminarea se face prin ultrafiltrare glomerular (cu
sau fr reabsorbie tubular),fie prin secreie tubular. Unele medicamente se
elimin prin mai multe mecanisme. Ultrafiltrarea glomerular se realizeaz cu
ajutorul forelor fizico-chimice, diferena dintre presiunea hidrostatic i
presiunea coloidosmotic fiind factorul hotrtor. Medicamentele hidrosolubile
trec, prin acest proces, din snge n urina primar. Reabsorbia tubular se
realizeaz n principal prin fenomenul de transport pasiv dependent de gradientul
de concentraie i de potenialul electro-chimic. Reabsorbia depinde i de gradul
de liposolubilitate al medicamentelor, fiind direct proporional cu aceasta. Ea
este dependent i de gradientul de concentraie urin- interstiiu renal.
Reabsorbia unor substane fiziologice (ionii de sodiu i glucoz) este dependent
de procesele energetice tubulare (transport activ) n timp ce reabsorbia altor
substane (uree, substane strine fr rol fiziologic) este independent de
procesele energetice (transport pasiv). Secreia tubular este un proces care se
realizeaz prin consum de energie. Pe aceast cale se elimin n special compui
acizi precum salicilai, sulfamide, penicilina, fenilbutazona, etc. 48 Mecanismele
tubulare se pot clasifica dup natura compusului excretat n: a) mecanisme care
asigur transportul anionilor; prin acesta se transfer substane cu caracter acid
(glucuronai i sulfai); transportul este pasiv (datorit gradientului de potenial
electro-chimic) ntre lumenul tubular i celule i activ ntre celule i spaiu
peritubular. Transportul este dependent de ionii de sodiu i calciu i independent
de ionii de potasiu. b) mecanisme prin care se excret compui bazici (cationici)
ca de exemplu : alcaloizi, catecolamine, tiamina, N-metilnicotinamid etc. n
unele cazuri, compuii se transport prin ambele mecanisme, de exemplu
catecolaminele ca atare sunt excretate prin mecanism cationic, iar metaboliii lor
prin mecanism anionic. Viteza eliminrii renale este n funcie de urmtorii
factori: a) structura chimic a medicamentului; b) coeficientul de partiie; c)
constant de disociere electrolitic; d) pH-ul urinei; e) mrimea diurezei; f)
concentraia plasmatic; g) intensitatea circulaiei renale; h) legarea de proteine
plasmatice; i) distribuia n sectoarele hidrice ale organismului; j) mecanismul de
eliminare. Mrimea diurezei nu influeneaz n mod deosebit eliminarea
medicamentelor. Compuii care se solubilizeaz n urin i au un grad mare de
disociere electrolitic se reabsorb foarte greu n tubii uriniferi. Concluzia care se
trage n urma unui astfel de fenomen este aceea c cu ct un medicament este
mai hidrosolubil i mai disociat el se va elimina mai rapid. Gradul de ionizare al
medicamentelor depinde n mare msur de pH-ul urinei. Astfel dac pH-ul este
acid, disocierea medicamentelor alcaline este favorizat i n consecin este
crescut excreia lor. La un pH alcalin este favorizat eliminarea compuilor acizi.

Datorit acestui fapt prin alcalinizarea urinei este favorizat eliminarea unor
medicamente acide cum sunt de exemplu sulfamidele, fenobarbitalul, salicilaii
etc. Cu ct medicamentele sunt mai strns legate de proteinele plasmatice, cu
att eliminarea lor renal este mai redus. Numai compuii care se gsesc n
stare liber n plasm pot fi eliminai prin ultrafiltrare glomerular; n cazul
secreiei tubulare, dei legarea de proteine nu mpiedic cu desvrire excreia
renal, o diminu foarte mult. Medicamentele care se distribuie exclusiv vascular,
se elimin mai rapid dect cele care se distribuie n ntreg spaiul extracelular i
acestea mai rapid dect cele care ptrund n celule. Prin secreie tubular,
eliminarea medicamentelor este mai rapid. Eliminarea unui medicament din
organism poate fi caracterizat prin indicele numit ,,timpul biologic de
njumtire sau ,,semivia biologic sau T50. Acest indice exprim timpul
care trece de la administrarea medicamentului pn ce s-a eliminat jumtate din
doza administrat. El poate avea o durat de cteva minute pn la civa ani i
se calculeaz dup formula: 49 T50 = 1 2 1 2 log log ( log) 2 y y t t unde y1
= concentraia din snge n momentul t1 y2 = concentraia din momentul t2 t1
t2 = intervalul de timp (n minute) ntre cele dou recoltri de snge T50 este
dependent de specie, de calea de administrare a medicamentului i de vrst.
Uneori exist diferene foarte mari ntre specii n ceea ce privete T50. Astfel la
om T50 este n general mai mare dect la animalele de laborator i ca urmare
rezultatele obinute n cercetarea farmacologic pe animalele de laborator nu pot
fi extinse la alte specii dect n principiu. De exemplu T50 pentru hexobarbital
este: la om 360 minute, la cine 259 minute, la obolan 140 minute, la iepure 61
minute, la oarece 18 minute (dup Veturia Nueleanu). n ceea ce privete
dependena de calea de administrare, T50 este mai scurt n cazul administrrii
intravenoase i mai lung n situaia administrrii per os. De exemplu Suzotrilul la
cal n cazul administrrii intravenoase are cu un T50 = 4-6 ore, iar n situaia
administrrii per os 16-17 ore. Viteza de eliminare poate fi de ordinul minutelor,
orelor sau chiar lunilor. Ea depinde de modul cum se distribuie medicamentul n
organism i de mecanismele de eliminare renal. La om s-a calculat urmtorul
T50: (dup Veturia Nueleanu) - substane care se distribuie n toate
compartimentele hidrice ale organismului i sufer o reabsorbie intens la
nivelul rinichiului, au un T50=24 zile; - substane care se distribuie n toate
compartimentele, dar nu se reabsorb i se elimin intens prin filtrare
glomerular, au un T50=4 ore; - substane care se distribuie n toate
compartimentele, nu se reabsorb i se elimin intens prin secreie tubular, au un
T50=15 minute. Rinichiul trebuie s fie ntr-o stare bun de funcionare pentru ai ndeplini misiunea de organ de eliminare. Pentru exprimarea eliminrii pe cale
renal se folosete noiunea de clearance. Clearance-ul unui medicament este
dat de volumul de plasm debarasat de substana medicamentoas excretat
prin rinichi ntr-un minut. Cl = Vu Cp Cu Cl = clearance-ul (volumul de plasm
debarasat de substane), exprimat n ml; Vu = volumul de urin eliminat ntr-un
minut, exprimat n ml; Cu = concentraia urinar n mg% a substanei
medicamentoase; Cp = concentraia plasmatic n mg% a aceleiai substane.
Dintre medicamentele care se elimin prin rinichi se pot aminti alcaloizii i
glicozizii n marea lor majoritate, diferite sruri, uleiuri eterice, compui alifatici i
aromatici etc. Unele dintre aceste medicamente dei au o concentraie mic n

urin, totui pot produce efecte iritante i chiar toxice, explicaia constnd n
aceea c prin traversarea nefronului urina se concentreaz prin pierderea apei i
astfel concentraia substanei medicamentoase crete. 50 2.4.2. ELIMINAREA
MEDICAMENTELOR PE CALE DIGESTIV Pe aceast cale se elimin urmtoarele
medicamente : a) medicamentele insolubile n sucurile digestive, administrate
per os; b) medicamentele administrate pe orice cale, eliminate prin bil i
neabsorbite n intestin; c) medicamentele ingerate, solubile dar neabsorbabile; n
unele cazuri medicamentele se resorb la nivelul intestinului subire, dar se
elimin prin intestinul gros. Aa sunt unele purgative antrachinonice. O parte din
medicamente se elimin prin mucoasa gastric. Mucoasa gastric se comport ca
o membran semipermeabil; medicamentele pot trece fie din interiorul
stomacului spre snge, fie invers. Prin mucoasa gastric se pot elimina o serie de
medicamente bazice care nu se ionizeaz n mediul uor alcalin al plasmei;
datorit liposolubilitii lor, ele trec cu uurin n sucul gastric, unde mediul este
puternic acid. O parte din medicamente se elimin prin bil. ntruct bila se
concentreaz la nivelul colecistului, medicamentele se concentreaz la acest
nivel. n situaia n care se produce obstrucie biliar, drenajul cilor biliare este
mpiedicat; n urma acestui fapt, presiunea n cile biliare crete, medicamentele
nu se mai elimin prin bil ci trec n snge. Dac se administreaz concomitent
dou sau mai multe medicamente care se excret printr-un mecanism comun se
poate produce inhibiia competitiv a eliminrii, ceea ce duce la diminuarea
excreiei medicamentelor. n urma cercetrilor experimentale care s-au efectuat
pe obolani, s-a ajuns la concluzia c medicamentele cu greutate molecular
mic, de pn la 150, sunt excretate prin rinichi. n acelai timp, cele cu greutate
molecular mai mare, se elimin prin bil. Astfel, pe cale biliar se elimin
medicamentele cu greutate molecular cuprins ntre 300-500, precum i unii
anioni i cationi organici care sunt prea polarizai ca s fie reabsorbii din intestin
(eritromicina, hormonii steroizi, cloramfenicolul, morfina etc.). Medicamentele
excretate prin bil ajung n intestinul subire, de unde pot fi reabsorbite (ciclu
entero-hepatic) sau eliminate prin fecale. n funcie de cantitatea de medicament
ce se elimin prin bil, speciile pot fi clasificate astfel: - cu eliminare bun
obolan, cine. - cu eliminare moderat pisici, oi. - cu eliminare slab cobai,
iepuri, maimue, oameni. Dup ce au ajuns n intestin, formele conjugate pot fi
reabsorbite sau eliminate prin fecale. Excreia biliar reprezint una din cile
principale de eliminare a medicamentelor din organism. Majoritatea
medicamentelor se elimin pe cale biliar sub form conjugat. Compuii
glucurono-conjugai sunt eliminai n cea mai mare parte prin bil. Celula
hepatic este foarte permeabil pentru moleculele liposolubile i limitat
permeabil pentru cele polare. 51 Numeroase medicamente se elimin prin bil.
n acest sens, pot fi amintite: antibioticele precum tetraciclinele, cloramfenicol,
rifampicin. Pe baza acestui mod de eliminare, unele antihelmintice, precum
rafoxanidul, oxiclozanidul, sunt folosite pentru combaterea fasciolozei la animale.
O serie de medicamente eliminate prin bil sunt resorbite n intestin i ajung din
nou n ficat, unde o parte se metabolizeaz, o parte se elimin din nou prin
secreia biliar n intestinul subire. Acest circuit a fost numit de Claude Bernard
circuitul entero-hepatic i ntrzie eliminarea unor medicamente din organism. De
exemplu tetraciclinele, cloramfenicolul, ampicilina i alte substane urmeaz

acest circuit i astfel menin n organism concentraii utile terapeutic. Alte

medicamente, precum derivaii de acid salicilic, halogenaii, unele antibiotice,
colorani, substane de contrast, se elimin prin bil. n cazul unor substane
precum ampicilina, oxacilina, rifampicina, concentraiile biliare pot deveni
superioare celor plasmatice. Faptul c unele substane excretate prin bil sunt
reabsorbite i ajung din nou n ficat, va stabili un dublu circuit de absorbie i
eliminare. Dac proporia reabsorbit n acest fel este considerabil, atunci ciclul
enterohepato-enteric este util pentru extinderea duratei de aciune a
medicamentului (exemplu: cestodocidul praziquantel acioneaz la cini timp de
mai multe zile, cu o intensitate ce diminu progresiv). Unele medicamente rmn
n intestin, iar o parte a substanei reabsorbite poate fi eliminat pe alt cale i
astfel concentraia farmaconului liber din organism se va reduce progresiv. Ionii
de calciu, fosfor, fier, srurile metalelor grele, se elimin la nivelul colonului.
Medicamentele insolubile administrate pe cale oral, care nu se absorb la nivelul
tubului digestiv (crbunele medicinal, uleiul de parafin, bentonita, caolinul,
srurile de bismut, neomicina, streptomicina, unele sulfamide) se vor elimina
odat cu fecalele. n medicina veterinar exist i cazul special al purgativelor
antrachinonice, care sunt absorbite de ctre intestinul subire, dar care vor fi
eliminate prin intestinul gros. n toate situaiile, viteza de eliminare a
medicamentelor pe cale digestiv va fi influenat de ctre tranzitul intestinal. n
concluzie, prin saliv se elimin halogenurile (ioduri, cloruri, bromuri), sruri ale
metalelor grele (mercur, bismut) putnd provoca apariia stomatitelor, alcaloizi
(stricnin, atropin). La nivelul stomacului se elimin : halogenurile (ioduri,
cloruri), alcaloizi (stricnin, morfin) etc. Unele medicamente se elimin prin bil
suferind un ciclu entero-hepato-enteric : ulei de ricin, vitamine liposolubile,
cloramfenicol, tetracicline, salicilai. Altele se elimin prin mucoasa intestinului
gros: purgative drastice, sruri de calciu. Prin fecale se elimin medicamente
insolubile neabsorbabile (crbune, sruri de bismut) sau solubile neabsorbabile
(sulfat de magneziu, streptomicin). 52 2.4.3. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE
CALE RESPIRATORIE Aceast cale de eliminare a medicamentelor prezint o
importan deosebit pentru anestezicele volatile. Vascularizaia pulmonar
bogat mpreun cu suprafaa alveolar mare permit o echilibrare rapid a
nivelului agentului volatil din snge i din aerul alveolar. Acest fenomen se
observ foarte bine n cazul revenirii rapide din anestezia indus de agenii
gazoi sau volatili. Cantitatea de anestezic care difuzeaz din snge n alveole
este determinat de gradientul de concentraie de la nivelul membranei alveolare
i de coeficientul de partiie snge-aer al vaporilor de anestezic. Prin mucoasa
respiratorie sunt eliminate diferite substane gazoase (amoniac, hidrogen
sulfurat, acid cianhidric, bioxid de carbon), narcoticele gazoase (protoxidul de
azot, ciclopropanul), anestezicele generale volatile (cloroformul, eterul, haoltanul,
izofluranul), uleiurile volatile (uleiul de eucalipt, uleiul de ment, uleiul de pin
etc.), alcoolul, gaiacolul, camforul etc. Unele medicamente sunt administrate cu
scopul de a-i exercita aciunea terapeutic consecutiv eliminrii pe cale
respiratorie. Astfel, unele acioneaz antiseptic (camfor, gaiacol,mentol), altele
protector (substanele mucilaginoase) sau fluidifiant al mucusului bronic
(iodurile alcaline, srurile de amoniu), altele antisecretor (uleiurile volatile). Unele
medicamente, care se elimin parial pe cale respiratorie, sunt folosite n

tratamentul parazitozelor pulmonare (trovamil). Anumite medicamente care se

administreaz pe cale oral sau parenteral pot suferi n organism procese de
metabolizare care le transform n substane volatile ce se elimin pe cale
respiratorie. Astfel, unii derivai ai arsenului n organism prin metabolizare dau
compui volatili care se elimin pe care respiratorie i imprim aerului expirat
miros de usturoi. Alte medicamente, n organism, pot fi parial oxidate la bioxid
de carbon i aceast fraciune va fi excretat pe cale respiratorie. 2.4.4.
ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE CALE CUTANAT Calea cutanat poate
reprezenta o modalitate de eliminare a medicamentelor care completeaz
eliminarea renal. Glandele sudoripare i sebacee reprezint calea principal de
eliminare cutanat. Prin secreia glandelor sudoripare se elimin clorurile,
iodurile, bromurile, acidul ascorbic, salicilaii, cuprul, sulful, acidul lactic, compuii
arsenicali, antipirina, alcoolul, ureea, clorura de sodiu, metalele grele, uleiurile
volatile. n general, eliminarea cutanat se bazeaz pe hipersecreia sudoral i
mai puin pe cea sebacee, acest fenomen avnd un efect favorabil la nivelul
cutisului i fanerelor (antimicoticele, sulful, arsenul) dar i defavorabil
(dermatitele produse de halogenai). 53 Prin pr, fanere i stratul cornos al
epidermei se elimin arsenul i sulful. Griseofulvina este un antibiotic antifungic
care i bazeaz aciunea pe eliminarea sa n cheratin i astfel acioneaz
fungistatic i fungicid. Pe acest principiu, n medicina veterinar se folosete n
tratamentul oral al unor micoze. 2.4.5. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PRIN
SECREIA LACTAT Laptele unor specii de animale (vac, bivoli, oaie, capr)
este un aliment curent pentru om i, mai ales, pentru copii. n aceste condiii,
eliminarea medicamentelor n lapte are o importan deosebit. n acelai timp
ns, nu trebuie neglijat nici efectul reziduurilor de medicamente n alptarea prin
supt la tineretul sugar. Prin lapte se elimin medicamente precum: cloroformul,
fenazona, plumbul, mercurul, cafeina, barbituricele, colistina, bromurile i
halogenaii, fenilbutazona, cortizonii, eterul, camforul, substane care imprim
miros laptelui. Alte substane precum: alcoolul, purgativele (n special cele
antrachinonice), sulfamidele, unele antibiotice (penicilina, aminoglicozidele,
tetraciclina), fenicolii, antiparazitarele, se regsesc n anumite cantiti n lapte.
Faptul c antibioticele i antiparazitarele pot aprea n laptele vacilor care au fost
tratate pe ci parenterale, a condus la teama unui real pericol pentru sntatea
uman (inducerea sensibilitii la penicilin, a rezistenei la benzimidazolice).
Pentru a se evita aceste fenomene, laptele provenit de la vaci tratate cu
antibiotice sau antiparazitare, nu se va utiliza n consumul uman pn nu se va
scurge o anumit perioad de timp de la administrare, perioad care poart
denumiri diferite, precum: perioad de ateptare, de interzicere. Aceast
perioad depinde att de medicament, ct i de forma sa de condiionare.
Laptele de vac este de obicei slab acid (pH = 6,5-6,9) comparativ cu plasma (pH
= 7,2-7,4) i de aceea tinde s concentreze medicamentele alcaline liposolubile.
Majoritatea medicamentelor sunt capabile s treac din plasm n lapte i acest
fenomen poate fi cauza unor intoxicaii la copii. 2.4.6. ELIMINAREA
MEDICAMENTELOR PRIN OU La psri, unele medicamente difuzeaz n ovar i
oviduct, putnd fi ncorporate n ou. Dei acest fenomen a fost puin studiat, se
pare c difuziunea se produce iniial la nivelul albuului i numai apoi n
glbenu, unde rmne un timp mai ndelungat. 2.4.7. ELIMINAREA

MEDICAMENTELOR PRIN SECREIA LACRIMAL Pe aceast cale se elimin mici

cantiti de ioduri, mercur, arsen. 54 2.4.8. ELIMINAREA MEDICAMENTELOR PE
CALE PLACENTAR Pe aceast cale se excret morfina, sulfamidele, mercurul,
arsenul. Cile de eliminare prin secreia lactat i lacrimal, ca i eliminarea prin
placent, reprezint ci de eliminare accesorii. 55 CAPITOLUL 3
FARMACODINAMIA GENERAL Farmacodinamia este o parte a farmacologiei care
studiaz aciunile i mecanismele de aciune ale medicamentelor. 3.1. BAZELE
MECANISMULUI DE ACIUNE A MEDICAMENTELOR Orice medicament administrat
ntr-un sistem biologic produce un efect sau o aciune. Cu ct sistemul biologic
este mai simplu i implic un numr mai mic de variabile, cu att studiul efectului
respectiv este mai comod de realizat. De altfel, este mult mai uor s se studieze
efectele medicamentelor asupra unor sisteme biologice izolate dect asupra unui
organism ntreg. Exist, ns, alte inconveniente care intervin n cazul organelor
izolate, cum ar fi meninerea viabilitii i funcionalitii acestora, precum i lipsa
unor variabile care acioneaz numai la nivel de organism ntreg. Un exemplu l
reprezint faptul c asupra unui organ scos din organism nu intervine controlul
nervos realizat de creier sau controlul endocrin. Atunci cnd se administreaz o
substan ntr-un sistem biologic efectul este dependent n primul rnd de doz.
Astfel, cu ct doza este mai mare, cu att efectul este mai intens, pn cnd se
obine un efect maxim, care nu mai poate fi depit. n cazul medicamentelor
exist anumite molecule care au o afinitate specific fa de moleculele de
medicament, formnd cu acestea complexe specifice. Aceste molecule endogene
cu afinitate specific fa de moleculele de medicament se numesc molecule
receptoare sau receptori farmacologici. Dac se noteaz medicamentul cu A i
receptorul farmacologic cu R se poate presupune c n cazul aciunii
medicamentelor asupra sistemelor biologice are loc o reacie chimic reversibil
de formare de complexe medicament-receptor (AR) la fel cum se formeaz
complexe enzim-substrat (dup Fulga I. - 2004). Conform acestei teorii, efectul E
al unui medicament A asupra unui sistem biologic este cu att mai intens cu ct
se formeaz mai multe complexe medicamentreceptor (AR) care rezult prin
unirea reversibil a moleculelor de medicament A cu moleculele de receptor R.
Capacitatea de a se forma complexe medicament-receptor AR este cu att mai
mare cu ct raportul ntre viteza de formare a complexelor, notat K1, i viteza
de desfacere a acestora, notat K2, este mai mare. Acest raport se numete
constant de afinitate, notat Ka. A + R ARE Ka = K1/K2 Corespunztor,
raportul invers poart numele de constant de disociere, notat Kd: Kd = K2/K1.
Medicamentele se leag de receptori prin legturi labile: fore Van der Waals,
puni de hidrogen, dar n nici un caz legturi covalente greu de desfcut. Pentru a
se 56 forma astfel de legturi este n general necesar o potrivire intre receptor
i medicament. Aceast potrivire este datorat structurii sterice a receptorilor i
medicamentelor. Legarea medicamentelor este stereospecific. n general,
formele levogire sunt active farmacologic, pe cnd formele dextrogire ale
aceleiai substane sunt lipsite de efecte farmacologice. Cunoscndu-se aceste
fenomene, se pot face deducii cu privire la structura receptorilor, pornindu-se de
la structura medicamentelor care se fixeaz pe ei. De exemplu, dac molecula
unui medicament are un capt cationic, se consider c pe receptor exist un
sediu esterofil. n urma cercetrilor efectuate s-a ajuns la concluzia c receptorii

farmacologici sunt molecule preformate n organism. Aceste molecule au o

structur de foarte mari dimensiuni comparativ cu molecula de medicament. Pe
suprafaa sa receptorul conine o anume zon, de mici dimensiuni, care se
potrivete perfect cu structura medicamentului din punct de vedere al
conformaiei sterice, permind legarea medicamentului respectiv de acea zon.
Aceast zon se numete situs receptor. 3.2. TIPURILE MORFOFUNCIONALE DE
RECEPTORI FARMACOLOGICI n funcie de structura lor morfofuncional s-au
descris 4 tipuri de receptori farmacologici: canalele ionice, receptori cuplai cu
proteinele G, receptorii enzimatici i receptori nucleari. Canalele ionice sunt
structuri formate din 4 sau 5 uniti transmembranare care nconjoar un por prin
care poate ptrunde n mod specific o anumit specie de ioni. Astfel, au fost
descrise canale ionice pentru sodiu, pentru potasiu, pentru calciu, pentru clor.
Aceste 4 sau 5 subuniti transmembranare sunt formate din cte 4-6 segmente
transmembranare legate ntre ele prin anse intracelulare i extracelulare.
Subunitile transmembranare pot fi identice sau pot fi diferite n funcie de
canalul ionic. Uneori, aceste subuniti transmembranare sunt cuplate cu
subuniti reglatoare. Adesea, pe captul extracelular al canalului pot s existe
situsuri de legare stereospecific a anumitor substane chimice. n alte situaii
ns, situsul de legare poate fi situat altundeva dect la captul extracelular al
canalului. Prin legarea medicamentelor de situsul receptor, se modific
funcionalitatea canalului ionic respectiv. Un exemplu n acest sens l reprezint
receptorul nicotinic, care este un canal pentru sodiu. Fixarea acetilcolinei de
situsul su de legare situat la captul extracelular al acestui canal, deschide
canalul ionic. Ionul de sodiu, sub influena gradientului electrochimic, ptrunde
prin acest canal, astfel este activat un curent de sodiu, iar membrana celular
este depolarizat. Ca urmare a depolarizrii, se deschid canalele de calciu,
activndu-se un curent de calciu. Astfel, crete concentraia intracelular de
calciu iar ca efect specific se va produce contracie muscular, secreie
glandular n funcie de tipul de celul. 57 Un alt exemplu l reprezint
deschiderea canalului de clor care are consecine inhibitorii, mpiedicnd
stimularea celulei respective. Ca un efect contrar, deschiderea canalului de
potasiu produce hiperpolarizare membranar. Este cunoscut ns faptul c
acionarea unui canal ionic determin o succesiune de evenimente care se
soldeaz cu un rspuns celular. Ca urmare a aciunii medicamentelor la nivelul
canalelor ionice, fenomenele se produc foarte repede i astfel aceste
medicamente au o laten de aciune foarte scurt. Receptorii cuplai cu
proteinele G sunt cei mai rspndii din organism. Ei sunt formai din 7 segmente
transmembranare notate de la SI la SVII, unite ntre ele prin 3 anse extracelulare
i 3 anse intracelulare i avnd o poriune iniial liber extracelular i o
poriune terminal liber intracelular. Situsul de legare al medicamentului de
receptor este situat extracelualar i de obicei implic segmentul SIII
transmembranar. Uneori, pe lng segmentul SIII sunt implicate i segmentele
SIV i SV. Ansa a treia intracelular care unete segmentele transmembranare SV
i SVI este cuplat cu o structur specific, numit proteina G. Proteina G este o
structur format din 3 subuniti notate , , . Prin fixarea medicamentului de
situsul receptor, se modific conformaia steric a complexului receptor-protein
G astfel nct subunitatea a proteinei G se decupleaz de subunitile i .

Subunitatea decuplat dobndete capacitatea de a fixa o molecul de

guanozintrifosfat (GTP) i astfel devine capabil s modifice funcia anumitor
enzime intracelulare, modificare responsabil de efectul asociat stimulrii
receptorului respectiv. n acelai timp ns, subunitatea are i proprieti
catalitice, fiind capabil s hidrolizeze molecula de GTP, pe care o transform n
guanozinmonofosfat (GMP). Dup ce molecula de GTP a fost hidrolizat,
subunitatea se recupleaz cu subunitile i i efectul su de modificare a
funciilor enzimelor intracelulare nceteaz. Modul de funcionare a proteinei G
realizeaz o adevrat amplificare a efectului generat de stimularea receptorului
dar explic de asemenea o anume autolimitare a efectului farmacologic.
Amplificarea se refer la faptul c efectul produs de legarea medicamentului de
situsul receptor este mult mai lung dect timpul ct medicamentul rmne legat
de receptor, durata efectului depinznd de fapt de timpul ct proteina G
stimulat este capabil s modifice funcia acelor enzime intracelulare. Se pare
c medicamentul rmne legat de situsul receptor pentru perioade de timp de
ordinul milisecundelor, pe cnd proteina G rmne activ perioade de timp de
ordinul a 10 secunde. Autolimitarea efectului declanat de cuplarea
medicamentului de situsul receptor este datorat vitezei cu care subunitatea a
proteinei G este capabil s hidrolizeze molecula de GTP fixat pe ea. Se pare c
latena de aciune a medicamentelor care acioneaz prin intermediul
receptorilor cuplai cu proteinele G este mai lung dect n cazul medicamentelor
care acioneaz prin intermediul canalelor ionice. Iniial au fost descrise dou
tipuri de proteine G, notate Gs i Gi, ambele fiind capabile s modifice funcia
adenilatciclazei, prima stimulndu-i activitatea, iar a cea 58 de-a doua inhibndo. Ulterior s-a constatat c exist i alte proteine G, capabile s modifice funcia
altor enzime dect adenilatciclaza, acestea din urm fiind numite proteine Go (de
la others = altele, engl.). Adenilatciclaza este o enzim intracelular care
transform adenozintrifosfatul (ATP) n adenozinmonofosfat ciclic (AMPc), produs
care ulterior este metabolizat pn la adenozinmonofosfat (AMP). AMPc la rndul
su poate s stimuleze o serie de proteinkinaze intracelulare. n final, efectul,
propriu-zis depinde de bagajul enzimatic al fiecrei celule. Un exemplu l
reprezint faptul c n ficat exist celule care conin mult glicogensintetaz,
creia AMPc i crete activitatea i ca urmare, se va sintetiza mult glicogen.
Dintre proteinele Go, a fost discutat proteina Gq, care este capabil s stimuleze
activitatea fosfolipazei C. Aceasta hidrolizeaz fosfatidil-inozitol-difosfatul, care
este un component normal al membranelor celulare, pe care l transform n
inozitoltrifosfat i diacilglicerol. Diacilglicerolul activeaz proteinkinaza C, o
enzim membranar, inozitoltrifosfat difuzeaz cu uurin n citoplasm i
elibereaz calciul din depozitele intracelulare. Ca urmare a creterii concentraiei
intracelulare a calciului, este activat calmodulina care la rndul su controleaz
activitatea altor proteinkinaze. n cazul receptorilor cuplai cu proteinele G,
efectul medicamentului se produce datorit interveniei unei a doua substane
intracelulare, care la rndul su acioneaz asupra unor structuri specifice.
Aadar, medicamentele transmit un anumit mesaj celulelor respective, iar celula
este cea care produce efectul, iar efectul este specific fiecrui tip de celul n
parte. Medicamentul devine astfel un mesager, mesajul transmis de medicament
este preluat i transmis intracelular de un al doilea mesager. Receptorii

enzimatici sunt constituii dintr-o poriune transmembranar, de mici dimensiuni,

care unete o poriune extracelular i o poriune intracelular relativ
voluminoase. Situsul receptor este situat pe poriunea extracelular, iar poriunea
intracelular are proprieti enzimatice. Fixarea medicamentului de poriunea
extracelular produce astfel de modificri sterice nct sunt activate proprietile
enzimatice ale captului intracelular. Uneori receptorii enzimatici se gsesc sub
forma monomeric, iar fixarea medicamentului de situsul receptor permite
dimerizarea lor, forma dimeric fiind cea care are proprieti enzimatice. Un
exemplu de receptori enzimatici sunt receptorii pentru insulin. Receptorii
nucleari sunt structuri intracelulare formate din dou subuniti: o subunitate
efectoare i o subunitate reglatoare cu rol inhibitor. Ct timp cele dou subuniti
sunt cuplate, receptorul este inactiv. Pe subunitatea efectoare exist un situs
receptor pentru medicamente. Fixarea medicamentului pe situsul receptor
permite desprinderea unitii efectoare de subunitatea reglatoare. Complexul
constituit din medicament-subunitatea efectoare a receptorului ptrunde n
nucleu i modific procesele de sintez a unor proteine cu rol enzimatic. De
obicei, sub influena acestui complex crete sinteza de ARN mesager, care prin
intermediul ribozomilor stimuleaz 59 formarea anumitor proteine. n unele
situaii se produce o scdere a sintezei de enzime ca urmare a inhibrii formrii
de ARN mesager. Ca o consecin a modificrii cantitii i funcionalitii acestor
enzime, se produce efectul farmacologic. Astfel, fenomenele care urmeaz
cuplrii medicamentului cu receptorul farmacologic sunt numeroase i laborioase,
din acest motiv latena efectului medicamentului care acioneaz prin
intermediul acestor receptori este de ordinul a dou ore. Durata efectului acestor
medicamente nu depinde de timpul ct medicamentul este cuplat de receptor, ci
de persistena n timp a enzimelor sintetizate sub influena sa. Astfel, este posibil
ca efectul medicamentelor care acioneaz printrun astfel de mecanism s
persiste mult vreme dup dispariia medicamentului din organism. Cele mai
cunoscute medicamente care acioneaz prin intermediul acestor receptori sunt
hormonii steroidieni. 3.3. MODUL DE ACIUNE A RECEPTORILOR Medicamentul i
receptorul au fost comparai de ctre unii autori cu mecanismul cheie-broasc.
Substana medicamentoas se fixeaz pe receptor asemntor unei chei potrivite
care intr n broasc. n acelai timp ns cheia trebuie i rsucit pentru a putea
deschide. Acest fenomen ar putea fi comparat cu activarea receptorului. Chiar
dac pot ptrunde mai multe chei n broasc totui numai una realizeaz
deschiderea, deci numai una se potrivete perfect i poate produce efectul util.
Aadar substana medicamentoas trebuie s posede pe lng afinitatea chimic
i o capacitate proprie de interaciune cu receptorul prin care s se produc
efectul farmacodinamic. Acest fenomen explic de ce exist diferene aa de
mari ntre potenele izomerilor optici. Un antagonist este un medicament care
intr n broasc dar care nu poate s declaneze un rspuns dar mpiedic
ptrunderea substanei potrivite. Specificitatea medicamentului pentru receptor
face ca uneori numele medicamentului s fie utilizat pentru a identifica populaia
de receptori din celul. Moleculele de medicament se mic dezordonat i se
cupleaz cu receptorii lor atunci cnd se apropie suficient de mult de acetia. Se
pare c legturile sunt de cele mai multe ori slabe cum ar fi legturile de
hidrogen, legturi de tip dipol, legturile de tip dipol-dipol. Legturile covalente

sunt stabile i, n general, caracterizeaz medicamentele cu durat de aciune

mai lung. Demonstrarea cuplrii unui medicament nu este suficient fr a fi
observat o consecin biologic. Exist situsuri unde medicamentele se
cupleaz dar nu produc nici un efect asociat, fiind cunoscute sub denumirea de
receptori mui. Complexul medicament-receptor se poate desface, iar molecula
de medicament se ntoarce n biofaz. Pentru a explica aciunea medicamentelor
a fost introdus termenul de mobilitate cu referire la receptorii individuali de pe
suprafaa membranelor. Se pare c fenomenul de cuplare ar putea induce o
modificare de conformaie a receptorului membranar.Ca urmare va avea loc
deschiderea unui por din membran care va permite realizarea fluxului ionic ce
va duce la depolarizarea membranei. 60 Medicamentele care produc deschiderea
sau blocarea canalelor membranare pentru potasiu prezint interes pentru
reglarea tonusului musculaturii vaselor sanguine. De altfel mai multe clase
diferite de medicamente afecteaz tonusul muscular cu toate c fiecare clas
acioneaz la nivelul unui grup de receptori. De prezena sau absena receptorilor
potrivii va depinde dac o celul va rspunde la administrarea unui mesager
chimic exogen sau endogen. Natura rspunsului oricrei celule la activarea
receptorilor si depinde de celul.Ca urmare se va produce acel rspuns care
reprezint funcia sa de baz(ex:celulele musculare se contract dac
depolarizarea membranei de la nivelul jonciunii neuromusculare depete un
nivel critic). 3.4. EFECTELE FARMACODINAMICE ALE MEDICAMENTELOR Prin efect
(rspuns sau aciune) farmacodinamic se nelege modificarea funciilor
organismului, produs n urma administrrii medicamentelor. Efectul este datorat
interaciunii dintre medicament i organism. Medicamentele, la nivelul
organismului, nu creeaz funcii noi, ele amplific sau reduc funciile fiziologice
ale organismului. Efectele farmacodinamice pot fi stimulante i inhibitoare
(deprimante) 1. Efectul stimulant se poate produce fie ca urmare a creterii
tonusului funcional al unui organ, aparat sau sistem, fie datorit deprimrii unei
funcii inhibitoare. Astfel, de exemplu, adrenalina poate produce tahicardie prin
stimularea receptorilor adrenergici cardiaci, iar atropina determin tot
tahicardie dar aceasta rezult n urma blocrii receptorilor M-colinergici cardiaci.
2) Efectul deprimant poate fi datorat stimulrii unui sistem funcional inhibitor fie
epuizrii funcionale a unui sistem funcional stimulator. Astfel, de exemplu,
acetilcolina produce bradicardie prin stimularea receptorilor M-colinergici
cardiaci, care n mod fiziologic determin bradicardie; guanetidina i alte
simpaticolitice produc i ele bradicardie prin depleie de catecolamine, care, n
mod normal, sunt substane cardioacceleratoare. 3) Efectul principal este efectul
cel mai evident care se produce dup administrarea unui medicament. n funcie
de efectele principale, medicamentele se clasific ntr-o clas sau alta. De cele
mai multe ori efectul principal farmacodinamic st la baza efectului principal
terapeutic. De exemplu, morfina ntruct are drept efect principal analgezic, se
folosete n terapeutic n calitate de calmant n durerile intense. 4) Efectul
secundar are o intensitate mai slab dect efectul principal. Unele efecte
secundare ale medicamentelor se folosesc n terapeutic. De exemplu aciunea
sedativ a antihistaminelor este utilizat n practica medical. n alte situaii
efectele secundare pot fi nedorite purtnd denumirea de reacii adverse. De
exemplu, acidul acetil salicilic pe lng efectul principal antipiretic,

antiinflamator, mai posed i efecte secundare nedorite cum ar fi cel iritant

asupra mucoasei digestive. 5) Efectul general se produce dup ce medicamentul
s-a absorbit i a ajuns la nivelul circulaiei sngelui. n acest moment el
intereseaz, ntr-o msur mai mare 61 sau mai mic, toate esuturile i
organele. De exemplu aciunea excitant asupra sistemului nervos central a
cafeinei, aciunea hipertensiv a adrenalinei, efectul antispastic al atropinei, nu
se evideniaz dect dup ce aceste medicamente au ajuns n circulaia
general. 6) Efectul local se observ la locul de aplicare al medicamentului
nainte ca acesta s ajung n snge. Astfel acioneaz o serie de substane cu
aplicare pe tegument. Efectul nu este niciodat strict local, fiindc de la locul de
aplicare pleac diverse reflexe care pot modifica funciile ntregului organism; de
asemenea odat cu efectul local, o parte din produsul respectiv se poate absorbi
fie i n cantiti foarte mici. 7) Efectul etiotrop se refer la efectul distructiv al
medicamentelor asupra agenilor patogeni cauzali. Din aceast categorie fac
parte sulfamidele, antibioticele i alte chimioterapice de sintez care acioneaz
asupra agenilor bacterieni. Dei medicaia etiotrop este cea mai raional, nu
totdeauna se poate utiliza ntruct exist nc numeroase boli cu etiologie
necunoscut. 8) Efectul patogenetic. Unele medicamente intervin n mecanismul
patogenetic al unor boli i ajut la restabilirea anumitor funcii. Astfel, acioneaz
de exemplu substanele digitalice n cazul insuficienei cardiace. Un alt exemplu l
reprezint carenele vitaminice i minerale care trebuie combtute cu preparate
pe baz de vitamine, calciu, fier, etc. 9) Efectul simptomatic. n acest caz,
medicamentele uureaz sau nltur simptomele bolii. Astfel acioneaz
analgezicele, antipireticele etc. De exemplu cafeina, prin ridicarea presiunii
coborte a sngelui, previne instalarea colapsului circulator, morfina suprim
durerea intens n cazul unor afeciuni neoplazice. 10) Efectul electiv. Multe
medicamente au o aciune electiv asupra unui organ, aparat sau sistem. Astfel
digitalicele acioneaz electiv asupra cordului. n realitate, efectul nu este strict
electiv, fiindc i alte organe sunt afectate n msur mai mare sau mai mic.
Astfel, digitalicele influeneaz i funciile renale, sistemul nervos. 11) Efecte
directe i indirecte. Unele medicamente acioneaz direct asupra unor structuri
tisulare altele indirect. Astfel bioxidul de carbon stimuleaz direct centrii
respiratori bulbari, iar lobelina are o aciune stimulatoare indirect prin excitarea
chemoreceptorilor sino-carotidieni. n unele cazuri, unul i acelai medicament
poate avea att efecte directe ct i indirecte. Astfel cafeina are efecte directe
asupra vaselor sanguine, dar i indirecte prin stimularea centrilor bulbari. 3.5.
MECANISMELE DE ACIUNE A MEDICAMENTELOR 1. Mecanisme chimice. Unele
medicamente acioneaz prin intermediul unor reacii chimice care au loc n afara
celulelor. De exemplu citratul de sodiu are aciune anticuagulant prin fixarea
ionilor de calciu ai sngelui; antiacidele administrate per os neutralizeaz acidul
clorhidric din sucul gastric. 2. Mecanisme fizice i fizico-chimice Unele
medicamente acioneaz prin procesul de adsorbie care este un 62 fenomen de
natur fizic ce const n fixarea particulelor unei substane pe suprafaa
particulelor altei substane. Astfel acioneaz crbunele medicinal, caolinul.
Purgativele saline precum i unele zaharuri acioneaz prin mecanism osmotic.
Detergenii i manifest efectul antibacterian prin diminuarea tensiunii
superficiale fenomen datorit cruia spumific cu apa. Substanele astringente n

concentraii mici, precipit reversibil proteinele celulare. Aceleai substane n

concentraii mari determin o precipitare ireversibil avnd aciune caustic. Alte
medicamente acioneaz prin chelatarea unor ioni. De exemplu EDTA chelateaz
ionii de plumb i astfel produce dezintoxicarea organismului. 3. Mecanisme
biofizice. Conform unor ipoteze narcoticele acioneaz prin formarea unor
microcristale de ap, care produc diminuarea conductibilitii electrice a esutului
nervos. 4. Mecanisme biochimice au fost intens studiate. Acestea la rndul lor pot
fi: - antienzimatice; - mecanisme la nivelul membranelor biologice; - mecanisme
antimetabolii; - mecanisme la nivelul organitelor celulare; - mecanisme legate de
mediatorii chimici ai organismului. n unele cazuri, investigaiile au elucidat
mecanismele de aciune; n alte cazuri dei s-au adus precizri importante,
mecanismele intime de aciune ale medicamentelor continu s rmn
nelmurite. a) Mecanismele enzimatice constau n aciunea inhibant pe care o
au unele medicamente asupra enzimelor. De exemplu unele sulfamide diuretice
inhib enzima anhidraza carbonic din peretele tubului renal, reducnd astfel
reabsorbia tubular. ntr-un mod similar acioneaz substanele
parasimpaticomimetice indirecte care blocheaz enzima colinesteraza, astfel
nct acetilcolina nu mai este descompus i se acumuleaz n organism. b) La
nivelul membranelor biologice pot avea loc de asemenea reacii ntre
medicament i farmacoreceptori. Astfel de exemplu, anestezicele locale
blocheaz transportul pasiv de ioni prin membranele fibrelor nervoase. c)
Mecanismele antimetabolii. Un antimetabolit este o substan natural sau
sintetic, cu structur asemntoare cu cea a unui metabolit, pe care l poate
nlocui. Unele medicamente acioneaz ca antimetabolii, compui cu structur
apropiat de cea a metaboliilor normali, dar care nu pot ndeplini funciile
acestora; se creeaz astfel lanuri metabolice viciate. Prin acest mecanism
acioneaz de exemplu sulfamidele care au o structur chimic asemntoare
acidului paraaminobezoic necesar n lanul de sintez al acizilor nucleici
microbieni. Sulfamidele substituie APAB i astfel blocheaz sinteza acizilor
nucleici. d) Efecte asupra organitelor celulare. Astfel hormonii tiroidieni
favorizeaz umflarea mitocondrial; hormonii glucosteroizi au efect
antiinflamator, probabil datorit stabilizrii lizozomilor. e) Efecte asupra
mediatorilor chimici. Unele medicamente mpiedic 63 biosinteza mediatorilor
chimici, altele determin apariia de fali mediatori chimici, iar altele diminu
catabolizarea lor, n timp ce alte medicamente modific repartiia intracelular a
acestor compui. Din categoria acestor mediatori chimici menionm:
acetilcolina, adrenalina, histamina, serotonina, etc. Alte medicamente blocheaz
receptorii pentru anumii mediatori chimici. Un exemplu n acest sens l
reprezint antihistaminicele care blocheaz receptorii histaminergici. n afara
mecanismelor de aciune amintite mai pot fi menionate i altele care reprezint
particulariti ale unora dintre cele menionate. De exemplu unele medicamente
acioneaz ca modulatori ai unor procese biochimice. n astfel de situaii
medicamentele modific viteza de reacie, fie n sensul accelerrii sale,fie, mai
des, n sensul diminurii sale. Sunt afectate n special reaciile enzimatice.
Inhibiia reaciilor enzimatice poate fi de dou tipuri: 1. competitiv, n care caz
se produce blocarea centrului sau centrilor activi ai enzimei, astfel acioneaz
enzimele ca inhibitoare a colinesterazelor; 2. necompetitiv, n acest caz

inhibitorul se leag de alte pri ale enzimei. De asemenea, unele efecte se

produc prin antagonizarea unor aciuni sau ale biosintezei polipeptidelor i
lipidelor biologic-active. De exemplu, antiinflamatoarele nesteroidiene ar aciona
prin diminuarea biosintezei prostaglandinelor. 3.6. NOIUNEA DE DOZ. RELAIA
DOZ-RSPUNS. FACTORII DE CARE DEPIND EFECTELE FARMACODINAMICE. 3.6.1.
DOZA. CLASIFICAREA DOZELOR Efectele farmacodinamice se manifest
difereniat n funcie de doza medicamentului, de repetabilitatea administrrilor,
de durata tratamentului, de forma medicamentoas, de calea de administrare, de
asocierea cu alte substane medicamentoase, de specia animalului, de
particularitile subiectului tratat, de starea organismului, de vrsta i sexul
acestuia. Doza este cantitatea de medicament administrat unui pacient. Doza
pentru o singur administrare se desemneaz prin expresia pro-dosi, iar doza
pentru 24 de ore prin expresia pro-die; sunt ns situaii cnd medicamentele se
administreaz cu repetare la 24 de ore respectiv pro-dosi este egal cu doza prodie. Aadar, cnd o substan medicamentoas se metabolizeaz sau se elimin
mai repede din organism, ea va fi administrat de mai multe ori n decurs de o zi
(antibiotice, cafein, etc). Dac medicamentul se elimin mai greu din organism
sau se cumuleaz atunci administrrile se repet la 24 de ore sau chiar 2-3 zile
(penicilinele retard, pilocarpina, etc.). Alteori ns tot tratamentul se reduce la
una-dou doze (ex: substanele antihelmintice). Clasificarea dozelor. Dozele pot fi
clasificate dup diferite criterii: dup efect, cantitate, orar, unitatea de animal. a)
Dup efect se disting: doza terapeutic (util, eficace), doza toxic i doza 64
letal. Doza terapeutic sau eficace la rndul ei poate fi mprit n doz
terapeutic minim (DE 25), medie (DE 50) i maxim (DE 100). Dozele
terapeutice minime determin un efect la un numr minim de pacieni respectiv
25 % din acetia. Dozele terapeutice medii sau optime duc la un efect scontat la
50% din pacieni. Dozele terapeutice maxime sau tolerate sunt reprezentate de
cantitatea maxim de substan medicamentoas care nu determin efecte
toxice. Intervalul dintre doza eficace minim i maxim se numete ,,zon
maneabil i este un mijloc de apreciere a toxicitii unei substane. Dac se
depete doza terapeutic maxim se ajunge la doza toxic, aprnd tulburri
mai mult sau mai puin grave. La unele medicamente, diferenele valorice ntre
doza terapeutic maxim i cea toxic sunt mari (de ex. n cazul vitaminelor
hidro-solubile, al penicilinei, etc.). n cazul altor medicamente diferenele sunt
foarte mici, existnd posibilitatea instalrii intoxicaiilor medicamentoase (ex.:
unii alcaloizi); de aceea, pentru a preveni accidentele, doza terapeutic se
recomand a se fraciona (ex. pilocarpin, atropin, etc.). Medicamentele pot fi
ntrebuinate pentru producerea unor anumite efecte n funcie de administrarea
lor n doze terapeutice minime, medii sau maxime. Astfel de exemplu,
fenobarbitalul n doz minim este sedativ, n doz medie este hipnotic, iar n
doz maxim este narcotic. Doza toxic (DT) este doza de medicament care
produce semne de intoxicaie la o anumit specie de animale. Se poate distinge o
doz toxic ce produce semne de intoxicaie la 25 % din animalele speciei
respective (DT25) i n mod similar DT50 i DT100. Doza letal (DL) este
cantitatea de medicament care produce moartea la animalele de experien. Se
poate distinge o doz letal care produce moartea la 25 % din animalele speciei
respective (DL 25) i n mod similar DL50 i DL 100 (doz letal absolut). b)

Dup cantitate se disting 3 categorii de doze: doza de atac, de ntreinere i de

depozit. Doza de atac se utilizeaz la nceputul tratamentului, n special la
sulfamide i antibiotice, cu scopul de a se realiza n scurt timp concentraii mari
de medicament cu mult peste concentraia optim. Doza de ntreinere este o
doz terapeutic medie prin care se urmrete meninerea unor concentraii nu
prea ridicate dar eficiente. Doza de depozit se administreaz n stri cronice sau
subacute i urmrete realizarea unor concentraii sangvine la limit dar eficiente
un timp ndelungat. Doza de depozit se realizeaz cu ajutorul medicamentelor
,,retard care au o absorbie i o eliminare lent. c) Dup orar se disting doza
pro-dosi, pro-die i pro-cura. Doza pro-dosi este cantitatea de medicament care
se administreaz o dat. Doza pro-die este cantitatea de medicament care se
administreaz ntr-o zi. 65 Doza pro-cura este cantitatea de medicament care se
administreaz n cursul unui ciclu de tratament. d) Dup unitatea de animal se
distinge o doz per animal, o doz per kilocorp i o doz pe m2 de suprafa
corporal. Doza per animal se utilizeaz n cazul medicamentelor mai puin toxice
i n mod obinuit se lucreaz cu 4 categorii de animale: - animale mari: - bovine
i cabaline i tineretul lor peste 100-150 kg - animale mijlocii: - ovine i caprine
adulte i tineret, suine peste 15-20 kg - animale mici: - carnivore (cini, pisici),
purcei, animale de blan. - psri Doza per kilocorp se utilizeaz n cazul
medicamentelor active. De exemplu doza de penicilin este la animalele mari
1000 U.I./kg, pentru animale mijlocii este de 2000 - 5000 U.I./kg, la animalele
mici 10000 -20000 U.I./kg iar la psri 20000 - 30000 U.I./kg. Dozele
medicamentelor variaz n funcie de diferii factori : specia animalului, sexul i
vrsta, forma medicamentoas, calea de administrare. Dac se ia ca etalon omul
adult de aproximativ 70 kg, atunci doza de medicament care i se cuvine este
aceeai cu doza ce se poate administra la un cine de 10 kg. Indicele terapeutic
este un indice de siguran care arat de cte ori este mai mare doza letal n
comparaie cu doza eficace. Aadar indicele terapeutic exprim toxicitatea unui
medicament. Se calculeaz dup formul: IT = 50 50 DE DL Cu ct indicele
terapeutic este mai mare cu att intervalul dintre doza letal i cea eficace este
mai larg, cu att medicamentul este mai puin toxic. Pentru ca un medicament s
fie utilizat n terapeutic indicele terapeutic trebuie s fie de cel puin 10. n cazul
unui indice terapeutic mai mic de 10, medicamentul prezint o toxicitate mare i
nu poate fi utilizat fr riscuri n terapeutic. Relaii doz-efect. n mod teoretic,
efectul unui medicament ar trebui s creasc proporional cu doza. De exemplu
dac se dubleaz doza i efectul ar trebui s fie dublu. n mod obinuit acest
lucru nu este valabil dect n anumite cazuri i n fapt relaiile doz-efect pot
avea trei aspecte: a) Efectul crete proporional cu doza. Aceast relaie
corespunde unei funcii liniare i este reprezentat de o linie dreapt. b) Efectul
crete disproporional cu doza. Aceast relaie este reprezentat de o hiperbol.
c) Efectul crete i descrete disporpoional cu doza, n sensul c multiplicarea de
cteva ori a dozei nu produce dect un efect slab, apoi efectul crete puternic i
din nou se reduce. Curba obinut are forma literei S. 66 3.6.2. FACTORII CARE
INFLUENEAZ DOZA n practica medical exist unele medicamente pentru care
farmacologii i medicii au acceptat o doz fix. De exemplu doza pentru stricnin
este de 0,1 mg\kg indiferent de specie sau de ali factori. n majoritatea cazurilor
ns, doza terapeutic are un interval mai larg i medicul este acela care alege

doza potrivit n funcie de situaie. De obicei va alege o medie care se situeaz

la jumtatea intervalului recomandat. De exemplu doza pentru cloramfenicol este
de 0,02-0,05 kg\zi; medicul va alege o doz de 0,04 kg\zi dac nu intervin factori
care s-l determine s ridice doza sau s o coboare. Exist mai muli factori de
care trebuie s se in seama n stabilirea dozei. 1) Specia n general, dozele per
kilocorp la animalele de talie mic sunt mai mari dect dozele per kilocorp la
animalele mari. Acest fenomen se explic prin faptul c animalele mici au un
metabolism mai activ i descompun, respectiv elimin mai repede
medicamentele. Datorit acestui fapt se pot administra doze per kilocorp de 2-4
ori mai mari la animalele mici comparativ cu animalele mari. Legat de aceasta se
poate utiliza un sistem de indicatori pentru calculul dozelor: Cal (400 kg) doza 1
Vac (400 kg) doza 1 1,5 Oaie (50 kg) (1/8 cal.) doza 1/5-1/6 Porc (50 kg) (1/8
cal.) doza 1/5-1/8 Cine (10 kg) (1/40 cal) doza 1/10-1/16 Pisic (2 kg) (1/200 cal)
doza 1/20-1/32 pasre (1 kg) (1/400 cal) doza 1/20-1/40 Aceti indicatori nu sunt
ntotdeauna valabili ntruct exist specii foarte sensibile la anumite
medicamente dup cum exist specii rezistente la unele medicamente. a) Specii
sensibile - bovinele sunt sensibile la derivaii mercurici; - cabalinele sunt sensibile
la fenotiazin i procain ntruct nu dispun de echipamentul enzimatic necesar
descompunerii acestor substane; - cinii sunt sensibili la sulfamide ntruct nu
dispun de enzima acetiltransferaza necesar acetilrii sulfamidelor; - pisica este
sensibil la aspirin i paracetamol ntruct nu dispune de enzima
glucuroniltransferaza necesar conjugrii acestor substane; b) Specii rezistente cinele i calul descompun mult mai rapid fenilbutazona, fiind necesare doze mai
mari comparativ cu alte specii; - iepurii sunt rezisteni la atropin pentru c
dispun de un echipament mai bogat n tropinesteraz; 67 - obolanii suport doze
de digoxin de 100 de ori mai mari dect cele de la om, fiind vorba de o
insensibilitate a farmacoreceptorilor i o eliminare mult mai rapid; 2) Vrsta
ntruct tineretul are un metabolism mai intens se realizeaz o descompunere a
medicamentelor mai rapid i ca urmare doza per kilocorp va fi ceva mai mare
comparativ cu animalele adulte. Sunt semnalate ns i excepii la animalele
btrne doza va trebui sczut datorit unor modificri ce apar la nivelul
organelor de transformare i eliminare a medicamentelor. 3) Starea fiziologic n
anumite perioade din viaa unui animal se recurge la modificarea dozei. De
exemplu anumite medicamente nu se administreaz la animalele gestante sau n
cazul altora se readuce doza cu 5-10% fa de femelele negestante. De
asemenea la femelele n lactaie se evit administrarea unor medicamente care
imprim miros i gust neplcut laptelui. 4) Starea de ntreinere n cazul
animalelor slabe, cahectice, carenate, sau prost ntreinute, doza per kilocorp
trebuie redus fa de un animal n stare bun de ntreinere sau se pot fraciona
dozele obinuite. La aceste animale enzimele microzomale hepatice care
particip la transformarea medicamentelor au o activitate redus iar organismul
este mai sensibil la medicamente. n cazul animalelor grase, depozitele de
grsime reprezint un balast care nu particip la transformarea medicamentelor
i ca urmare doza se reduce. 5) Sexul n general doza la femele nu difer fa de
doza la masculi dect n ceea ce privesc diferenele cu privire la greutatea
corporal. n mod experimental s-a demonstrat c masculii sunt mai rezisteni la
medicamente i deci doza va fi mai mare dect la femele (obolani). Aceast

diferen se pare c este legat de prezena hormonilor androgeni. 6) Evoluia

afeciunii n afeciunile acute se administreaz doze mai mari de medicamente la
intervale scurte de timp iar n afeciunile subacute i cronice se administreaz
doze mai mici la intervale de timp mai mari. 7) Calea de administrare Dup cum
s-a prezentat n legtur cu absorbia medicamentelor, n cazul administrrii
medicamentelor pe cale enteral se vor utiliza doze mai mari dect n cazul
administrrii parenterale. 8) Repetarea i asocierea medicamentelor Dac n
urma repetrii administrrii se constat fenomene de acumulare doza va fi
diminuat. Dac apar fenomene de intoleran se va ntrerupe tratamentul i
invers. Dac n terapie se asociaz dou medicamente cu efecte asemntoare,
doza va 68 fi sczut n funcie de gradul de sinergism. 9) Temperatura ambiant
n cazul temperaturilor crescute se produce o scdere a metabolismului, ca
urmare se produce o biotransformare ncetinit a medicamentelor, efectul este
prelungit i mai puternic iar doza trebuie sczut. 10) Stresul n condiii de stres
crete cantitatea de adrenalin din organism, aceasta produce vasoconstricie i
la nivelul rinichiului i ca urmare scade debitul renal i odat cu aceasta i
eliminarea medicamentului din organism recurgndu-se astfel la reducerea dozei.
11) Individul Factorul individual este determinat de starea funcional a organelor
interne i n mod deosebit a celor care particip la biotransformarea i eliminarea
medicamentelor: rinichi, ficat, sistem nervos, glande endocrine. Legat de aceasta
Mozgov a injectat 120 de cai pe cale subcutant cu medicamentul arecolina,
parasimpaticomimetic cu aciune purgativ. Efectele au fost urmtoarele: la 87
de cai reacia a fost cea normal, la 27 cai s-au observat fenomene de
intoxicaie, la 3 indivizi efectul a fost slab, la 2 cai au fost observate efecte
paradoxale inverse dect cele normale iar la un cal nu s-a observat nici un efect.
Uneori, aceste diferene individuale sunt explicate prin deficiene de ordin
genetic: de exemplu prezena unei colinesteraze atipice sau deficienei
enzimatice. (V.Nueleanu, 2000) 3.7. REACIILE ADVERSE LA MEDICAMENTE
Reaciile adverse se definesc ca fenomene nocive, care apar la dozele uzuale de
medicament. Dup mecanismul lor, reaciile adverse pot fi de tip toxic, de tip
idiosincrazic i de tip alergic. 3.7.1. REACIILE ADVERSE DE TIP TOXIC Sunt
dependente de doz i se manifest prin tulburri funcionale, eventual leziuni la
nivelul unor aparate i sisteme. Factorii care fac ca dozele uzuale s provoace
fenomene toxice in de individ i de produsul farmaceutic. Dintre factorii
dependeni de pacient se pot aminti: - reactivitatea biologic individual,
respectiv situarea unor indivizi n zona ce arat sensibilitatea crescut la
medicamentul respectiv. - insuficiena organelor responsabile de epurare (ficat,
rinichi) care mpiedic procesul de inactivare metabolic i de eliminare a unor
medicamente. - anumite stri patologice de organ sau metabolice, care cresc
reactivitatea. Ali factori favorizani ai reaciilor adverse de tip toxic depind de
medicament. - indicele terapeutic mic, respectiv distana mic ntre zona
terapeutic i cea toxic (ex: antibiotice aminoglic
dice; adrenalin; etc.) - biodisponibilitatea variabil a unor produse farmaceutice
care semnific 69 posibilitatea eficacitii slabe dar i riscul crescut de reacii
adverse toxice pentru dozele uzuale. (ex: preparatele cu digoxin) - folosirea unor
ci de administrare cu risc toxic mare (ex: injeciile intravenoase cu adrenalin) schemele de administrare inadecvate, care pot favoriza reacii adverse de tip

toxic mai ales n cazul medicamentelor cu potenial cumulativ mare (ex:

digitalicele, stricnina) - anumite interaciuni medicamentoase sunt semnificative
prin riscul mare al reaciilor adverse de tip toxic (ex: asociaia anticoagulante cu
acid acetilsalicilic, antiinflamatorii nesteroidiene cu glucocorticoizi). a) efecte
neurotoxice Antibioticele pot fi adesea neurotoxice. De exemplu, betalactaminele
i polimixinele pot da stri de hiperexcitaie i convulsii. Cele mai cunoscute
efecte neurotoxice sunt cele de la nivelul acustico-vestibular ca urmare a afectrii
perechii a VIII-a de nervi cranieni, produs de antibioticele din grupa
aminoglicozidelor. Polimixinele i unii fenicoli pot afecta nervul optic i astfel vor
scdea acuitatea vizual. Benzodiazepinele, ca urmare a deprimrii sistemului
nervos central, pot s afecteze vederea. Tranchilizantele carbamice n doze mari
pot exacerba activitatea miorelaxant i ca urmare a faptului c deprim intens
sistemul nervos central pot provoca deprimarea centrilor respiratori precum i
paralizia musculaturii respiratorii. Analgezicele narcotice pot aciona prin excitaii
uoare urmate de deprimare puternic a centrilor respiratori , putnd produce de
asemenea hipotermie i mioz. Derivaii acidului salicilic, pe lng aciunea lor
antipiretic i antiinflamatoare, prezint aciune excitant asupra SNC, urmat
apoi de o aciune deprimant. Derivaii barbiturici, n doze mari pot avea aciune
puternic deprimant asupra sistemului nervos central. Astfel s-a observat faptul
c se produce o scdere a consumului de oxigen de pn la 50% ,ca urmare a
hipoxiei avnd de suferit centrii vitali din bulb. Acestea au fost doar cteva
exemple de efecte toxice produse de medicamente la nivelul sistemului nervos.
b) efecte hematotoxice Unele antibiotice administrate n doze mari pot avea
efecte medulotoxice (produc deprimarea mduvei spinrii i inhibarea
hematopoezei).Tulburrile de tip medulotoxic pot fi recunoscute prin anemie
(cloramfenicol), leucopenie (novobiocin), trombocitopenie (rifampicin),
agranulocitoz (ristocetin). Hemoliza poate fi determinat de novobiocin i
rifampicin. Sulfamidele sunt de asemenea hemolizante i methemoglobinizante
ca urmare a depresiei medulare pe care o produc. Dintre chimioterapice,
nitrofuranul i furazolidona dau cele mai frecvente efecte hematotoxice
(trombocitopenie i agranulocitoz). Benzodiazepinele produc tulburri
importante hematologice de tipul 70 eozinofiliei, anemiei i trombocitopeniei.
Aspirina produce tulburri de cuagulabilitate i hemoragii digestive. Fenacetina
poate produce methemoglobinemie i n final anemie hemolitic care n cazul
subiecilor cu deficit enzimatic poate duce la exitus. n cazul paracetamolului
(metabolit al fenacetinei),acest efect este de 2-3 ori mai slab. c) efecte
dermatotoxice Sulfamidele pot adesea induce efecte nedorite constnd n prurit,
eritem, dermatite exfoliative, edem angioneurotic. Morfina poate provoca erupii
cutanate, urticarie, prurit. Aminofenazona i fenilbutazona, n doze crescute, pot
produce manifestri alergice cutanate. d) efecte hepatotoxice Unele antibiotice
acioneaz
hepatotoxic
prin
mecanisme
de
citoliz
(oxitetraciclina,
clortetraciclina), steatoz (tetraciclina) sau colestatic (rifampicina). Diazepamul
produce tulburri hepatice care iniial sunt terse dar care pot s se accentueze
n cazul tratamentelor repetate i cu doze mari. Acidul acetil salicilic este
periculos mai ales la pisic putnd produce hepatit toxic i leziuni gastrice.
Fenacetina i paracetamolul, n doze mari i timp ndelungat pot produce necroz
hepatic. e) efecte toxice respiratorii Hipnoticele, n doze crescute, pot induce
hipoventilaie cu evoluie ctre apnee. Fenotiazinele pot deprima centrii nervoi
respiratori iar analgezicele narcotice, n plus, pot produce spasmul musculaturii
bronhiilor urmat uneori de exitus. f) efecte nefrotoxice Astfel de reacii au fost
semnalate la aproximativ 40% dintre antibiotice (mai ales aminoglicozide i
polipeptide). Acestea realizeaz concentraii renale, uneori de 10-50 ori mai mari
dect la nivel sanguin, afectnd astfel filtrarea glomerular i reabsorbia
tubular. Ca urmare apar fenomene precum albuminuria, cilindruria. Cele mai

nefrotoxice antibiotice sunt: kanamicina, neomicina, bacitracina, gentamicina i

polimixinele. Sulfamidele, consecutiv afectrii nefronului, produc hematurie,
cristalurie, albuminurie i ca urmare colici severe. Derivaii barbiturici pot induce
insuficien renal, n final putnd apare complicaii pulmonare i chiar retenie
urinar. Morfina i opiul scad diureza prin stimularea eliberrii de hormon
antidiuretic. Derivaii acidului salicilic determin dezechilibru hidroelectrolitic
asociat cu acidoz metabolic. Fenacetina poate determina nefrit interstiial,
necroze papilare, pielonefrit consecutiv aciunii iritante la nivelul glomerulului.
g) efecte toxice cardio-circulatorii Barbituricele pot induce tahicardie,
hipotensiune ,stare de oc. 71 Tranchilizantele difenilmetanice n asociere cu
anticoagulante pot produce manifestri hemoragipare, hipotensiune, tahicardie.
Tranchilizantele carbamice pot produce hipotensiune arterial i uneori chiar
insuficien circulatorie i scderea funcionalitii miocardice ca urmare a
hipovolemiei. 3.7.2. REACIILE ADVERSE IDIOSINCRAZICE Reaciile adverse
idiosincrazice sunt independente de doz. Ele se datoresc fie modificrii unor
procese de biotransformare a medicamentelor, fie unei reactiviti tisulare
neobinuite. Determinismul este genetic i se refer la modificri ale sintezei
unor proteine specifice, de regul proteine enzimatice. Un exemplu de tulburare
idiosincrazic datorit unei reactiviti tisulare neobinuite este hemoliza pe care
o provoac la om ( la unele persoane dozele obinuite de chinin, acid nalidixic,
fenacetin). Substratul biochimic este deficitul hematiilor n glucozo-6-fosfat
dehidrogenaz care determin scdere marcat a glutationului, tiaminoacid
indispensabil pentru meninerea integritii membranei acestor celule. 3.7.3.
REACIILE ADVERSE ALERGICE Pentru dezvoltarea alergiei este necesar ca un
medicamentul, n general cu molecul mic, s formeze conjugai prin legarea
covalent de o polipeptid sau protein din organism. Uneori determinantul
antigenic este un metabolit al medicamentului de exemplu derivai peniciloil
pentru peniciline. Organismul odat sensibilizat, este capabil s rspund prin
simptome de alergie la cantiti foarte mici de antigen. Exist 4 tipuri de reacii
alergice care difer prin mecanism i prin manifestrile clinice. a. Reaciile
alergice de tip anafilactic (tip I) sunt reacii imediate provocate de cuplarea
antigenului cu ig E, care acoper suprafaa mastocitelor sau leucocitelor bazofile.
Consecutiv sunt eliberate din aceste celule substane precum histamina,
prostaglandine, leucotriene responsabile de efectul alergic. Fenomenele alergice
de acest tip au verigi comune cu inflamaia. Ele se manifest prin: vasodilataie,
permeabilizare capilar, edeme, bronhospasm. Simptomele caracteristice se
ncadreaz n cteva entiti clinice: urticarie, edem, astm bronic, oc anafilactic
care poate fi letal. Penicilinele i acidul acetilsalicilic sunt exemple de
medicamente cu risc mare de reacii alergice anafilactice. b. Reaciile alergice de
tip citotoxic (tip II) se datoreaz formrii de anticorpi Ig G i Ig M direcionai
specific asupra unor celule purttoare ale haptenei medicamentoase. Aa se
explic anemiile hemolitice sau trombocitopeniile imune produse de sulfamide,
granulocitopenia produs de derivai pirazolonici. 72 c. Reaciile alergice prin
complexe imune (tip III) se datoreaz unor complexe solubile formate de antigen
i anticorpi circulani. Acetia se fixeaz pe pereii vaselor mici i membranele
bazale, activnd complementul i genernd procese inflamatorii. Manifestrile
clinice mai frecvente sunt boala serului i edemul Quinke. Printre medicamentele
incriminate sunt penicilinele i sulfamidele. Reaciile alergice ntrziate, mediate
celular (tip IV) se datoreaz limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfokine
generatoare de infiltrate macrocelulare. Exemple sunt dermatita de contact la
unele antibiotice, fotoalergia medicamentoas. Alergiile medicamentoase se
trateaz, dup caz, cu antihistaminice, utile n formele uoare, glucocorticoizi,
utili n toate tipurile de alergie, dar n general rezervai manifestrilor severe i
adrenalina, care este indispensabil ocului anafilactic. 3.7.4. REACIILE DE TIP

MUTAGEN-TERATOGEN Anumite medicamente folosite n medicina veterinar pot

produce modificri ale genotipului, respectiv mutaii. Acestea modific
configuraiile cromozomiale (efecte teratogene) sau interfereaz replicarea ADNului. Un exemplu n acest sens l reprezint agenii alchilani care produc efecte
mutagene prin alterarea bazelor azotate pereche sau prin fisurarea cromozomilor.
Astfel, unele medicamente administrate animalelor gestante (fenitoina,
albendazolul, cambendazolul, parbendazolul, etc.) pot determina malformaii
fetale, mai ales n prima parte a gestaiei. Aceste malformaii se traduc prin: ntrzierea dezvoltrii fetusului; - hidrocefalie, absena vlului palatin; malformaii ale extremitilor(anomalii scheletice); - uneori moarte embrionar.
Ca substane cu aciune teratogen literatura de specialitate citeaz:
imunodepresoare, antivitamine, fenotiazine, diazepam, meperidina, metadona,
glucocorticoizi, antibiotice (streptomicina, tetracicline), morfina. De asemenea,
unele sulfamide sunt citate ca substane potenial teratogene. Substanele
anticanceroase sunt cunoscute ca avnd proprieti mutagene. Reglementrile
actuale interzic introducerea n terapeutic a unor substane care posed
proprieti mutagene. 3.7.5. REACIILE ADVERSE DE TIP CANCERIGEN Unele
substane pot facilita dezvoltarea procesului canceros. Ele pot aciona la niveluri
diferite : fie la locul administrrii, fie la nivelul tubului digestiv sau la nivel
sistemic. Exemple de astfel de substane sunt: agenii alchilani,
organocloruratele, uretanul, etc. Conform unor date din literatur, fenacetina
poate produce cancerul vezicii urinare i ureterelor, iar fenilbutazona provoac
leucemii. 73 3.8. FENOMENE CONSECUTIVE ADMINISTRRII REPETATE A
MEDICAMENTELOR n practica medical, repetarea administrrii unui medicament
este urmat de un efect asemntor cu cel al administrrii precedente, dac se
respect doza i intervalul de administrare. Uneori ns pot aprea situaii
precum: cumularea, tolerana, intolerana. Cumularea reprezint creterea
concentraiei unei substane, n snge i n esuturi, peste valorile obinuite
pentru dozele terapeutice. Aceasta are drept consecin creterea efectului
farmacodinamic, cu apariia unor efecte adverse. Cauzele acestui fenomen sunt:
- doze prea mari; - administrri prea frecvente; - absorbie intensificat cum ar fi
cazul atoniilor gastrointestinale sau enteritele grave; - metabolizarea lent. Exist
medicamente care se metabolizeaz foarte ncet avnd o adevrat tendin de
cumulare: digitala, stricnina, arsenul, unele barbiturice. Atunci cnd se
administreaz astfel de medicamente, se recurge la: reducerea dozei, mrirea
intervalului de administrare, seriile de tratamente sunt ntrerupte de pauze. n
cazul unor afeciuni la nivelul organelor de eliminare se prelungete timpul de
eliminare i se ajunge la concentraii sangvine periculoase. Tolerana este
nsuirea organismului de a suporta doze toxice fr s apar semne clinice de
intoxicaie. Tolerana nnscut se refer la proprietatea unor specii de a suporta
doze mari dintr-un medicament explicat prin particulariti enzimatice ale
acestor specii. De exemplu iepurele este mai rezistent la atropin ntruct
dispune de un echipament mai bogat n tropinesteraz care descompune
atropina. Pe lng tolerana nnscut de specie exist i o toleran nnscut
de individ. Tolerana ctigat (obinuin, mitridatism) este o toleran
reversibil care se instaleaz dup mai multe administrri. Mecanismul ei poate fi
diferit: saturarea farmacoreceptorilor (purgative), scderea sensibilitii
farmacoreceptorilor (barbiturice), scderea absorbiei intestinale (arsen), inducie
enzimatic (barbiturice, stupefiante). Tolerana medicamentoas face necesar
administrarea unor doze crescnde pentru a obine acelai efect terapeutic.
Termenul de ,,mitridatism deriv de la numele regelui Mitridate care temndu-se
de otrvire consuma doze crescnde de substane toxice pentru a deveni
rezistent. Tahifilaxia sau tolerana acut se instaleaz dup cteva administrri
care s-au efectuat la intervale scurte de timp i nu are importan n practica

medical veterinar. 74 Dependena Dependena medicamentoas, addicia sau

toxicomania este o stare de intoxicaie cronic caracterizat prin necesitatea de
folosire a unor substane medicamentoase sau toxice. Ea se caracterizeaz, sub
forma ei complet prin patru trsturi definitorii: - dependena psihic, adic
necesitatea de ordin psihologic de a folosi un anumit medicament sau toxic. tolerana, adic diminuarea progresiv a efectului la repetarea administrrii,
respectiv necesitatea creterii dozei pentru a obine efectul scontat. dependena fizic, care const n necesitatea de a continua folosirea substanei
respective pentru a evita tulburrile, uneori grave, care apar la ntreruperea
administrrii i sunt cunoscute sub denumirea de sindrom de abstinen. psihotoxicitatea. Substanele capabile s provoace dependen au de cele mai
multe ori, aciuni psihofarmacologice: euforizant, linititoare, stimulant psihomotorie, halucinogen. Principalele substane cu potenial de dependen sunt:
morfina, heroina i alte opioide, amfetaminele, cocaina, alcool etilic, barbituricele
i alte hipnotice, benzodiazepinele i alte tranchilizante, lisergida, canabinoidele
(marijuana, hai) i, n msur mai mic, nicotina i cafeina. Dependena psihic
este favorizat de beneficiul terapeutic: calmarea durerii, nlturarea anxietii,
de efectele psihice proprii substanei respective. O anumit reactivitate
individual determinat genetic, ca i intervenia unor factori de ordin social pot
motiva de asemenea dependena. Administrarea repetat a unor medicamente
sau toxice poate dezvolta tolerana i dependena fizic (tolerana poate apare i
n absena dependenei). Procesul este favorizat de prezena continu a unei
concentraii mari de substan activ la nivelul esuturilor. Fenomenul prezint
specificitate chimic i/sau farmacodinamic. Ca mecanism, tolerana are
obinuit o semnificaie farmacodinamic se dezvolt progresiv procese adaptive
de sens contrar interveniei medicamentului sau toxicului respectiv. Pacientul, n
domeniul medicinii umane, care a folosit n mod repetat astfel de substane
prezint la ntreruperea tratamentului sindromul de abstinen, care marcheaz
dependena fizic, oblignd la continuarea administrrii. Aceasta sugereaz c n
cursul administrrii repetate se dezvolt fenomene adaptive contrare, care
rmn fr contrapondere la ntreruperea administrrii. Dintre substanele cu
potenial mare de toleran i dependen fizic sunt: morfina i analogii,
barbituricele, benzodiazepinele i alcoolul; potenialul este mic pentru
amfetamine, canabinoide, cafea. Psihotoxicitatea, cea de-a patra caracteristic a
dependenei, se manifest prin tulburri de comportament, uneori cu caracter
psihotic. Acestea apar n condiiile folosirii ndelungate i abuzive de doze mai.
Intolerana este o stare de sensibilitate individual sau de specie la un
medicament. Ea poate fi nnscut sau ctigat. Intolerana nnscut poate fi
observat la toi indivizii dintr-o specie (ex. 75 Cobaiul, hamsterul i chinchila la
penicilin, calul la fenotiazin i procain, pisica la fenol i aspirin)sau numai la
anumii indivizi, n acest caz numindu-se idiosincrazie. Idiosincrazia se manifest
uneori dup prima doz de medicament , alteori la scurt timp dup nceputul
tratamentului i nu trebuie confundat cu alergia medicamentoas. Astfel n
medicina uman se cunosc accidente mortale dup o singur administrare de
penicilin. Este vorba de o deficien de metabolizare pe baz genetic,
incriminndu-se n special anomalii genetice. La oameni apare destul de frecvent
deficiena n glucozo-6- fosfatdehidrogenaz, catalaz, pseudocolinesteraz,
glucuroniltransferaz. Intolerana ctigat (cumulare funcional) apare pe baza
conflictului antigen-anticorp. Unele medicamente sunt antigene primare, dar
majoritatea devin antigenice numai dup ce se leag de proteine , numindu-se n
acest caz haptene. Intolerana ctigat se poate manifesta prin: oc alergic
medicamentos, tulburri alergice grave (febr, astm bronic, edeme invadante,
erupii cutanate , urticarie generalizat, colici, tumefacii articulare, leucopenie,
anemie, agranulocitoz), tulburri alergice uoare . ocul alergic medicamentos

este manifestarea cea mai grav i se poate declana chiar n timpul

administrrii. Un exemplu l reprezint ocul ce poate apare la bovine consecutiv
administrrii serului de iap gestant, care se manifest prin dispnee, prurit
cutanat, tremurturi musculare, salivaie abundent, edem facial i perianal, puls
slab, moartea fiind posibil la 15 minute dup declanarea ocului. Au mai fost
semnalate reacii alergice la antibiotice (penicilin, ampicilin, moldamin,
oxitetraciclin, tylosin, griseofulvin, streptomicin), sulfamide, hormoni
glucocorticoizi, hormoni gonadotropi corionici i serici. Pentru diagnosticul
alergiei medicamentoase se recurge la teste cutanate ,dar n acest timp pacientul
trebuie urmrit ntruct prin aceste teste se pot declana alergii. Medicamentul
de elecie care se administreaz n ocurile medicamentoase este adrenalina
administrat
subcutanat.
3.9.
FENOMENE
CONSECUTIVE
ASOCIERII
MEDICAMENTELOR 3.9.1. ASOCIERILE SINERGICE Prin asocierea a dou sau mai
multe medicamente se urmrete adesea un efect sinergic. Sinergismul
medicamentos prezint urmtoarele avantaje: - un efect terapeutic chiar i n
doze mici; - reducerea incidenei efectelor adverse ; - obinerea unor condiionri
eficiente. n acelai timp, pot exista i dezavantaje cum ar fi acela de a potena
efectul unor medicamente cu activitate asupra SNC. Sinergismul reprezint
sumarea efectelor unor medicamente asociate i prin care se urmrete
mbuntirea i extinderea efectului medicaiei sau lrgirea spectrului de
aciune. Denumirea de sinergism provine de la sin=mpreun; ergos=aciune i
prezint importan pentru practic ntruct se poate obine acelai 76 efect
terapeutic dar cu doze mult mai mici putndu-se astfel reduce reaciile adverse.
Sinergismul direct (sumaie sau adiie) determin efecte finale care pot fi cel mult
egale cu suma algebric a efectelor pariale a dou medicamente asociate. Acest
fenomen este ntlnit mai ales n cazul substanelor care au acelai mecanism de
aciune (ex :sumaia sulfamidelor, sumaia analgezicelor nesteroidiene).
Sinergismul direct este caracteristic medicamentelor nrudite care acioneaz
asupra acelorai farmacoreceptori. Ele nu se influeneaz reciproc iar rata fixrii
pe receptori este egal. Lrgirea spectrului de aciune se poate realiza prin
asocierea unor antibiotice (penicilin + streptomicin, ampicilin + gentamicin)
sau antiparazitare (praziquantel + pirantel, albendazol + niclosamid). Atunci
cnd substanele nu au acelai mecanism de aciune i nu acioneaz asupra
acelorai farmacoreceptori, este vorba de sinergism indirect. Un exemplu de
sinergism indirect este dintre atropin i adrenalin: ambele produc midriaz dar
atropina prin paralizia musculaturii circulare a irisului iar adrenalina prin activarea
musculaturii radiare a irisului. Potenarea medicamentoas este un tip de
sinergism prin care se urmrete un efect final intensificat superior sumei
efectelor pariale ale medicamentelor asociate. Aceasta este o superadiie de
efecte a unor medicamente ce aparin unor clase terapeutice diferite care pot
avea efecte asemntoare. Un exemplu l reprezint sulfamidele potenate care
reprezint asocierea dintre o sulfamid i un potenializator n raport de 5\1 i a
crei aciune antibacterian crete de 5-10 ori. Sulfaveridinul este o asociere de
sulfaquinoxalin i etoxidiaveridin cu un efect anticoccidian foarte bun. Prin
potenare se poate produce intensificarea efectelor unui component al asocierii
prin intermediul altui component al asocierii care nu are acelai efect;
droperidolul poteneaz analgezia fentanilului,el fiind ns neuroleptic. n cazul
potenrii,dozele uzuale ale unui medicament pot fi sczute. De exemplu prin
asocierea a 50% din doza terapeutic de atropin cu 33% din doza terapeutic de
papaverin se obin aceleai efecte ca i n cazul dozelor terapeutice individuale.
n terapeutica veterinar se apeleaz adesea la asocierile de potenare respectiv
la sinergism clinic. Aadar asocierile de potenare pot aciona prin unul din
urmtoarele mecanisme: - inhibarea inactivrii unor medicamente (ex:
anticolinesterazicele stimuleaz efectul acetilcolinei); - antagonizarea biosintezei

unui component esenial al metabolismului (ex: sulfamidele inhib biosinteza

APAB bacterian) - sensibilizarea unui substrat la aciunea unui medicament. 3.9.2.
ASOCIERILE ANTAGONISTE O situaie invers sinergismului o reprezint
antagonismul reprezentat de activitatea contrar, opus a dou sau mai multe
medicamente care-i anuleaz parial sau total aciunea farmacodinamic. n
aceast situaie exist un agonist (care influeneaz efectul farmacodinamic ) i
un antagonist (care influeneaz efectul 77 produs de un agonist n sensul
diminurii sau anihilrii). Interaciunile antagonice pot surveni la cuplarea pe
receptorii celulari sau n diferite procese enzimatice ( ex: sulfamidele, procaina,
anestezina sunt antagonizate de APAB). Antagonismul direct se produce atunci
cnd dou sau mai multe substane acioneaz n sens contrar dar asupra
aceluiai obiectiv morfologic (ex: atropina produce midriaz prin paralizia
musculaturii circulare a irisului iar ezerina produce mioz prin stimularea
aceleiai musculaturi. Antagonismul indirect se produce atunci cnd substanele
acioneaz contrar asupra unor obiective morfologice diferite (ex: pilocarpina
produce mioz prin stimularea musculaturii circulare a irisului n timp ce
adrenalina produce midriaz acionnd asupra musculaturii radiare a irisului).n
funcie de intensitatea aciunii farmacodinamice poate fi antagonism unilateral i
bilateral. Antagonismul unilateral este mai des ntlnit n terapeutica veterinar,
atunci cnd una din substanele active antagonice are o activitate
farmacodinamic mai intens (ex: substanele depresoare posed o activitate
mai puternic dect cele excitante). Antagonismul bilateral se produce atunci
cnd substanele antagonice au activitate la fel de intens. Se mai pot ntlni
noiunile de antagonism fizic i chimic, forme care apar n urma unei reacii fizice
sau chimice atunci cnd unele substane se ntlnesc n organism (ex: EDTA
fixeaz metalele grele, taninul n prezena alcaloizilor formeaz precipitate). O
situaie particular este reprezentat de ambivalena farmacodinamic ntlnit
atunci cnd dou substane care posed mai multe nsuiri farmacodinamice pot
fi att antagoniste ct i sinergice (ex: papaverina este sinergic cu morfina
privind aciunea analgezic dar acioneaz antagonic asupra sfincterelor
digestive, papaverina le relaxeaz iar morfina le contract). Unii autori, pe lng
antagonismul fizic i chimic, menioneaz i antagonismul biologic care la rndul
su se submparte n: competitiv, non-competitiv, funcional i fiziologic.
Antagonismul competitiv este specific, reversibil i reciproc i se produce cnd
agonistul i antagonistul acioneaz asupra aceluiai receptor. Antagonismul noncompetitiv se produce atunci cnd agonistul i antagonistul acioneaz pe zone
diferite ale receptorului. Acest tip de antagonism se poate produce prin
mecanisme diverse precum: a) Inhibarea stimulanilor unele medicamente
inhib aciunea farmaconilor stimulani pentru anumite efecte (ex: papaverina
antagonizeaz serotonina, histamina sau acetilcolina prin relaxarea musculaturii
netede contractate. b) Inhibarea alosteric se refer la modificri care au loc n
preajma receptorilor consecutiv crora conformaia spaial a acestora se va
modifica. Acest tip de inhibiie se produce la nivel enzimatic. c) Fixarea pe
legturi covalente const n fixarea pe receptorii farmacologici i n mare msur
are caracter ireversibil (ex: anticolinesterazicele) 78 Antagonismul funcional Este
ntlnit atunci cnd agonistul acioneaz pe receptori diferii ai aceluiai organ
(ex: mecanismul bactericid bacteriostatic, histamina contract musculatura
neted bronhic n timp ce izoprenalina va relaxa aceeai musculatur acionnd
asupra acelorai receptori). Antagonismul fiziologic Spre deosebire de cel
funcional, agonistul i antagonistul acioneaz asupra unor esuturi diferite (ex:
creterea debitului cardiac poate fi contracarat de substanele hipotensoare
care
vor
reduce
rezistena
periferic.
Antagonismul
st
la
baza
incompatibilitilor de diverse tipuri i este important a fi cunoscut att pentru
terapeutic ct i pentru antidotism. Agoniti pariali Agonitii pariali blocheaz

situsul de legare al agonistului, dar produc un rspuns mai redus comparativ cu

un agonist complet. Un agonist parial poate avea afinitate crescut pentru
receptor, redus sau echivalent cu cea a unui agonist. Antagoniti ireversibili
Acetia antagonizeaz timp mai ndelungat efectul agonitilor. Aceste substane
se combin ireversibil cu receptorii. 3.10. RELAII NTRE STRUCTURA CHIMIC I
ACIUNEA MEDICAMENTELOR n funcie de structura lor chimic, de aciunea
farmacodinamic, medicamentele se mpart n 3 grupe: a ) Medicamente cu
structur chimic i efecte asemntoare. Pe acest principiu se bazeaz chimia
farmaceutic pentru sintetizarea de produse noi. Se obin astfel grupe mari de
medicamente , n cadrul crora componentele au efect asemntor. Un exemplu
n acest sens l reprezint grupa sulfamidelor care cuprinde peste 30 de
substane care au aciune antibacterian (sulfatiazol, neoxazol, sulfametin,
sulfadimidin, sulfadiazin etc). b) Medicamente cu structur chimic
asemntoare, dar cu efecte diferite. n astfel de situaii aciunea farmacologic
a unor substane se poate schimba foarte mult, datorit unor grupri chimice
care substituie un anumit atom ntr-o structur de baz. Un exemplu n acest
sens l reprezint sulfamidele care se aseamn structural cu procaina dar ele
posed aciune antibacterian n timp ce procaina este anestezic local. Un alt
exemplu l constituie tetraclorura de carbon (CCl4) - cu aciune antihelmintic i
cloroformul (CHCl3) - cu aciune narcotic. c ) Medicamente cu structuri diferite,
dar cu efecte asemntoare. Aceste situaii sunt destul de frecvente, un exemplu
n acest sens reprezentndu-l vasoperiful i pilocarpina, ambele avnd aciune
parasimpaticomimetic, cu toate c vasoperiful este esterul carbamic al colinei,
iar pilocarpina este un derivat imidazolic. Cu toate acestea, ntre structura
chimic i aciunea unui medicament exist o 79 corelaie foarte strns. Astfel o
molecul dintr-un medicament se compune dintr-un nucleu i una sau mai multe
grupri funcionale. Nucleul confer medicamentului o aciune specific, ca de
exemplu: nucleul steroidic confer aciune antiinflamatoare, nucleul fenotiazinic aciune antihelmintic sau tranchilizant, n timp ce gruprile funcionale pot
avea urmtoarele roluri : - confer o aciune specific suplimentar; accentueaz sau reduc efectul nucleului; - influeneaz etapele farmacocinetice
(fixarea, distribuia, eliminarea); - produc efecte secundare . Astfel se poate
explica de ce unele medicamente foarte asemntoare ca structur, posed
efecte total diferite.