Farmacotoxicologie PDF

-
Farmacotoxicologie general
FARMACOTOXICOLOGIE SI
FARMACOEPIDEMIOLOGIE
GENERAL
C U P R I N S
CAPITOLUL I
FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA.............................................................. 3
1.1. Aspecte introductive............................................................................................... 3
1.2. Doze toxice, letale, Concentratii maxime admise .................................................. 4
1.2. Efecte secundare.....................................................................................................
1.3. Efecte toxice............................................................................................................
1.4. Reacii adverse de tip mutagen...............................................................................
1.5. Reacii adverse de tip teratogen...........................................................................
1.6. Efecte adverse de tip cancerigen.........................................................................
1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas) .....................
1.8. Reacii adverse produse de medicamente imunosupresive..................................
1.9. Tolerana (tahifilaxia)........................................................................................
1.10. Farmacodependena (dependena medicamentoas).........................................
1.11. Intoxica iile medicamentoase...........................................................................
1.12. Dopajul medicamentos....................................................................................
1.13. Reacii adverse rezultate la ntreruperea Farmacoterapiei..................................
CAPITOLUL
II
FARMACOEPIDEMIOLOGIA.................................................................................
2.1. Generalit i.......................................................................................................
2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind
prevalena i incidena reaciilor adverse [9]............................................................
40
2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemio logic.............................. .41
2.4. Formele activit ii farmacoepidemio logice......................................................... 43
2.5. Sistemul de farmacovigilen............................................................................. 45
BIBLIOGRAFIE...................................................................................................... 47
Introducere
Farmocotoxicologia (gr. Farmacon = medicament, toxikon = otrava, logos = discurs).

Toxicologia ca stiinta a aparut din necesitatea de a dovedi crimele prin otravire
care au intunecat unele perioade ale istoriei. Ea a aparut ca disciplina in 1834, fiind
constituita de catra farmacistul Caventon, membru al Scolii Superioare de Farmacie din
Paris.
In Romania s-a pus bazele toxicologiei de catre Mina Minovici, in 1890,
farmacist si medic.
Dupa conceptia moderna, toate organismele vii se afla intr-un echilibru nestabil
cu mediul inconjurator. Acest lucru este rezultanta a doua forte: forta
entropica(dezordinea), ce tinde sa dispara individul prin egalizarea energiilor si cealalta
forta metabolismul, ce cauta sa faca mentinerea in mediu.
Din acest punct de vedere se pot definii, in sens larg:
- TOXIC orice factor care are tendinta sa rupa echilibrul intre individ si mediu
inconjurator, factorul putand fiii de orice natura: fizica, chimica, sau chiar psihica.
- MEDICAMENT orice factor care poate sa readuca la normal o situatie
perturbata.
Cursul I
FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA
1.1. Aspecte introductive
Este ramura farmacologiei care studiaz aspecte diverse legate de manifestri
nedorite nocive rezultate n urma administrrii medicamentelor i numite n general
reacii adverse, dar i alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau rspuns al
organismului la administrarea substanelor medicamentoase.
Organizaia Mondial a Sntii definete reaciile adverse ca reacii nedorite,
duntoare i care apar la doze terapeutice.
Reaciile adverse la medicamente sunt reacii nocive, duntoare, nedorite, care
apar la dozele utilizate in mod obisnuit la oamanii cat si la aminale. n general, exist o
reacii direct ntre intensitatea efectului farmacodinamic si a riscului de aparitie a
fenomenelor nefavorabile.
Necunoasterea acestor reacii adverse, ct si a mijloacelor necesare de prevenire
si combatere a lor, poate duce la tulburri patologice. Riscul reaciilor adverse impune
la ora actual o testare farmacologic preclinic, urmrirea atent a eventualelor reacii
secundare n timpul evalurii clinice si dup aceea.
Posibilitatea aparitiei reaciilor adverse este mai mare la persoanele in varsta,
femeiile insarcinate si la copiii.
Desigur, pentru apariia reaciilor adverse sau a altor forme de manifestare care
fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, exist anumii factori favorizani, dintre
care amintim:
polimedicaia;
administrarea de substane medicamentoase cu indicaii terapeutice
necunoscute;
diveri poluani (chimici, fizici etc.);
stri fiziologice particulare (sarcin, alptare, vrst naintat, copii de vrst
mic etc.);
complian deficitar;
ali factori (subnutriia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.).
n funcie de mecanismul incriminat n producerea lor, reaciile adverse pot fi de mai
multe tipuri, i anume:
reacii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de baz;
reacii
adverse
produse
prin
mecanism
idiosincrazic(intoleranta
medicamentosa);
reacii adverse produse prin mecanism imunologic (reacii alergice);
reacii adverse produse ca urmare a unei adaptri fiziologice, i anume
sensibilizare sau up regulation, i desensibilizare sau down regulation.
1.2
2. Dozele toxice, letale, concentratiile maxime admise
Doza reprezinta cantitatea de substanta care, introdusa in organism, produce un
efect determinat.
In general, la medicanente se disting doze: terapeutice, toxice si letale.
Modul de exprimare a dozei variaza: doza/kg masa corporala; doza/ masa
corporala unica; doza/ unitate de substanta; Cm, Ub, etc. Daca subst.a patruns in
organism pe cale orala, trebuie facuta diferenta intre cantitatea ingerata si cea absorbita!
Doza toxica = cantitatea de substanta capabila sa determine efecte toxice.
Doza letala = toxicitatea acuta a substantelor care patrund in organism.
In general doza letala se stabileste experimantal pe animale, si se noteaza cu DL urmata
de un indice de la 1 - 100; acest indice indica procentul de letalitate intr-un timp dat;
exprimarea este mg/kg corp.
Principalele categorii de DL sunt:
DL0 = D maxima tolerata, aici avem efecte toxice care nu sunt letale;
DL5 = DL minima = DLM;
DL50 = D medie letala = DML;
DL75 = D fatala.
Pentru exprimarea toxicitatii acute a unei substante se foloseste DL50 = D
medie letala = DML(mg/kg corp), deoarece la aceasta D diferentele de reactivitate
individuala sunt mai reduse. In raport cu DL50 se clasifica si se compara substantele
toxice in tabele in functie de scara toxicului: extrem de toxic, foarte toxic, moderat .....
Concentratiile maxime admise(CMA) = concentratia medie de subst care nu
provoaca, indiferent de durata la care este expus cineva nici un simptom, sau vreo alta
tulburare.
Ea este stabilita pt fiecare substanta in parte, mai ales la nivel industrial sau
comunal, pt evitarea aparitiei manifestarilor toxice.
Concentratia letala in atmosfera(CL) = toxicitatea acuta a subst care patrund pe
calea respiratorie si are semnificatie si categorii ca DL.
Sunt doua modalitati de exprimare in atmosfera:
- Masa/Volum toxicul fiind exprimat in unitatii de masa, iar aerul in unitatii de
volum. S radioactive.
- Volum/Volum toxicul si aerul se exprima in unitati de volum. Cand toxicul
este un gaz. Dati ex.
Cursul II
1.3. Efecte secundare
Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic.

Intensitatea i frecvena de apariie a acestora este n general dependent de doz,
factorul favorizant fiind supradozarea.
Ca exemple de efecte secundare amintim:
uscciunea gurii, datorat reducerii secreiei salivare, provocat de
parasimpatolitice;
hipotonicitate digestiv sau chiar constipaie, produs de parasimpatolitice;
sindrom de blocare excesiv a S.N.C. cu manifestri depresive, produse de
simpatolitice etc.;
somnolen produs de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu
hipnotice;
sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin
blocarea excesiv a transmisiei neuronale dopaminergice (D 2)
sindrom astmatic (bronhoconstricie) provocat sau agravat de
adrenolitice neselective (propranolol);
insuficien cardiac produs de medicamente cu efect inotrop negativ, ca de
exemplu: 1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina) sau de
calciu (verapamil);
aritmii rezultate prin creterea excitabilitii miocardului contractil (efect
batmotrop pozitiv), ca de exemplu :1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.;
reacia Herxheimer determinat de cantitile mari de toxine eliberate prin
moartea masiv a spirochetelor speciei Treponema palidum n urma utilizrii unor doze
mari de atac, din antibioticul utilizat;
carene vitaminice aprute n urma tratamentului cu antibiotice cu spectru larg
de tipul Tetraciclinei i fr un tratament auxiliar cu vitamine din complexul B sau alte
modaliti,
gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administrrii
medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene n urma blocrii
prostaglandinelor E2 etc.
1.3. Efecte toxice
Ca i n cadrul efectelor secundare, acest tip de reacii adverse cresc
proporional cu doza administrat.
Acest tip de reacii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care sunt situate
n partea stng a curbei Gauss, obinut n urma nregistrrii pe un grafic cartezian a
modului de apariie a efectului farmacodinamic, ca urmare a creterii treptate a dozelor.
a)
b)
-
c)
d)
e)
-
Dintre factorii favorizani putem sublinia pe cei amintii la nceput, la care

putem aduga substanele medicamentoase cu toxicitate intrinsec mare i indice
terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice, amonoglicozide etc.
Efectele toxice pot fi uoare sau grave, pn la efecte mortale, i pot fi ntlnite
n funcie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme i aparate din
organism.
n continuare se va prezenta, n mod succint, modul n care diferite clase de
medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale organismului, i anume:
Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C.
La nivelul S.N.C. pot aprea diferite tulburri de ordin neurologic sau psihic, n
funcie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individual a pacientului tratat,
i anume:
efecte psihice de tip psihotic, n cazul supradozrii corticosteroizilor;
manifestri psihotice, halucinaii, la administrarea medicamentelor
antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S);
tulburri de memorie la pacienii tratai cu anticolinergice.
Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular
La acest nivel pot aprea:
leziuni degenerative n urma administrrii antibioticelor citostatice (
daunorubicina etc.);
aritmii rezultate n urma administrrii de cardiotonice etc.;
leucopenie i trombopenie dup administrarea de citostatice;
risc de tromboembolie sau tromboze datorate creterii coagulabilitii sngelui
n urma administrrii de contraceptive perorale;
methemglobinemie n urma administrrii de substane cu caracter oxidant care
transform Fe2+ hemoglobinic n Fe3+ inactiv din punct de vedere al legrii oxigenului,
ca de exemplu: paracetamol, fenacetin etc.
anemie megaloblastic provocat de antiepileptice de tip fenitoin etc.
Reacii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator
alveolit, fibroz pulmonar n urma administrrii de citotoxice (bleomicin,
ciclofosfamid etc.);
sindrom astmatic etc.
Reacii adverse la nivelul aparatului digestiv
diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive, iritante ale
mucoasei tractului digestiv etc.;
ulcer gastric provocat de medicamentele care stimuleaz secreia acid sau
iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc.
Reacii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul)
citoliz produs de medicamente cum sunt: rifampicina, izoniazida,
paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.;
steatoz hepatic provocat de: tetracicline, corticosteroizi etc.;
granulomatoz provocat de: chinidin, hidralazin etc.;
carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni;

sindrom de hepatit virotic produs de: IMAO, halotan etc., care este rar
ntlnit, dar letal n procent de pn la 20%;
ciroz produs de metotrexat administrat n cantiti mari;
adenom i tromboz suprahepatic produs de contraceptive perorale;
colestaz intrahepatic i icter produse de: contraceptive perorale, estrogeni,
fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizani etc.;
hepatit subacut i acut cu leziuni cronice, produs de: paracetamol,
rifampicin, izoniazid, sulfonamide, IMAO etc.;
f)
Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului
La nivelul rinichiului pot aprea diferite tipuri de reacii adverse n urma
administrrii unor medicamente, ca de exemplu:
cristaluria n urma administrrii sulfamidelor cu eliminare rapid;
nefropatii provocate de aminoglicozide, n special, dar i de unele cefalosporine,
ca de exemplu: cefaloridina;
tubulopatii cronice nsoite de poliurie provocate de: tetracicline, sruri de litiu
etc.
g)
Reacii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor
g1) Reacii adverse de tip toxic la nivelul ochiului
La acest nivel s-au nregistrat efecte adverse de tip toxic cum sunt:
glaucom, prin creterea presiunii intraoculare n urma administrrii de
glucocorticoizi;
retinit pigmentar provocat de neuroleptice fenotiazinice, ca de exemplu:
tioridazina, clorpromazina etc.
g2) Reacii adverse de tip toxic la nivelul urechii
tulburarea auzului pn la surditate, provocate de: aminoglicozide, glicopeptide
(vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic n doze mari;
tulburarea echilibrului i vertij produse de aminoglicozide etc.
h)
Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau
esutului conjunctiv
distrucii musculare (rabdomiolize) produse de: anestezice generale de tip
halotan, analgezice antipiretice (paracetamol, salicilai), antiinflamatoare
nesteroidiene, antiinflamatoare steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D 2 ,
antibiotice (peniciline) etc.;
miopatii fr mialgie, produse de corticosteroizi;
miastenii produse de polimixine, -blocante, aminoglicozide, benzodiazepine
etc.;
miopatii cu mialgii produse de: fluorochinolone etc.;
polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2 (ranitidina);
tremor, produs de neuroleptice etc.;
colagenoz la indivizi acetilatori leni datorit deficienei de N acetiltransferaz
n urma administrrii de izoniazid etc.
i)
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
Reacii adverse de tip toxic la nivelul pielii

Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la cele mai
simple pn la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermic toxic etc., unele
chiar cu sfrit letal.
Afeciunile toxice la nivelul pielii sunt ntlnite cu frecven mai mare la
persoane n vrst i la femei. n continuare se vor prezenta cteva dintre reaciile
adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii, i anume:
pruritul poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee,
contraceptive perorale etc.;
erupii cutanate care sunt de mai multe feluri i pot fi provocate de:
contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol,
aminoglicozide, sulfamide, penicilin, antihistamini-ce antimalarice, fenitoin, adrenolitice, fenilbutazon etc.;
Eritem, care este de asemenea de mai multe feluri i poate fi provocat de:
barbiturice, acid acetilsalicilic, paracetamol, tetracicline, peniciline, sulfamide,
fenitoin, pirazolone, salicilai, bromuri, ioduri etc.
Porfirie produs de: rifampicin, sulfamide, griseofulvin, barbiturice,
fenitoin, androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.;
Tulburri pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice,
contraceptive orale, tetracicline, fenitoin etc.;
Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamid etc.), contraceptive orale,
retinol, sruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.;
Necroliz epidermic toxic, care poate fi produs de barbiturice,
cloramfenicol, rifampicin, sulfamide, fenilbutazon etc.
Cursul 3
1.4. Reacii adverse de tip mutagen
Reaciile adverse de acest tip sunt rezultat al alterrii genotipului care, mai rapid sau
n timp, dau modificri fenotipice.
Modificrile genotipului pot rezulta n urma aciunii a diferii factori din mediul
extern, i anume:
- factori fizici, ca de exemplu: radiaiile etc.;
- factori chimici: substane mutagene.
Dintre farmaconii incriminai n producerea reaciilor adverse de tip
mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.
Cursul 4
1.5. Reacii adverse de tip teratogen
Substanele cu efect teratogen acioneaz asupra dezvoltrii biologice
intrauterine a fiinei umane, afectnd anumite organe, sisteme, esuturi
etc., n funcie de faza de dezvoltare.
Substanele cu efect teratogen produc malformaii, cuvntul teraton deriv din
limba greac i nseamn monstru.
Foarte multe medicamente pot produce malformaii la ft, chiar dac pentru
organismul matern nu sunt toxice.
Placenta este o membran lipidic cu pori mari, care este uor permeabil pentru
substane liposolubile cu GMR<1000, dar datorit prezenei porilor i a sistemelor
membranare de transport activ spre ft pot penetra i diferite substane hidrosolubile
polare sau disociate. Riscul teratogen cel mai mare este n primele 3 luni, dar
posibilitatea producerii reaciilor adverse de tip teratogen exist i n alte faze ale
dezvoltrii intrauterine.
Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc n diferite
faze de dezvoltare i anume:
a)
Efecte adverse asupra gametogenezei

Gametogeneza are loc n organele sexuale masculine i feminine. Exist puine
informaii privind reacii adverse produse de medicamente care s afecteze n acest
stadiu.
b)
Efecte adverse asupra blastogenezei
Aceast etap are loc n primele 2 sptmni de la fecundare. Substanele toxice
care afecteaz zigotul sau blastomerul n aceast faz au efect letal asupra acestuia,
urmnd expulzarea acestuia.
10
n aceast perioad se difereniaz din celulele mugurelui embrionar dou

straturi, i anume: endoblastul i ectoblastul, ulterior difereniindu-se i mezoblastul.
c)
Reacii adverse asupra embriogenezei
Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intraute-rin a
embrionului cuprins ntre sptmnile 3 i 8.
Diferitele substane toxice sau medicamentoase pot afecta embrio-nul, avnd ca
urmare:
-
efect letal i expulzarea embrionului;

sau efect teratogen etc.
Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, n funcie de perioada
n care afectarea poate fi maxim.
n perioada embriogenezei, din cele trei membrane se difereniaz diferitele
organe, i anume:
din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele;
din mezoblast: sistemul osos, esut conjunctiv, muscular, aparatul circulator,
renal etc.;
din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc.
Afectarea maxim a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate
avea loc ntr-un anumit interval de timp, ca de exemplu:
S.N.C. ntre zilele 15 25;
ochii ntre zilele 24 42;
urechile ntre zilele 20 36;
gonadele ntre zilele 37 45 etc.
n continuare se vor prezenta cteva exemple de substane contraindicate pentru
a fi administrate femeii nsrcinate datorit riscului teratogen, i anume:
antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaii cranio-faciale;
androgeni i progesteroni pot duce la masculinizarea ftului feminin;
estrogeni care pot duce la feminizarea ftului masculin;
glucocorticoizi care pot da: malformaii cardiovasculare, cranio-faciale, ale
membrelor etc.;
medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce malformaii:
cardio-vasculare, cranio-faciale etc.;
medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaii ale membrelor;
litiul malformaii cardiace;
tranchilizantele benzodiazepinice;
anticoagulante cumarinice;
derivai de vitamina A (izotretinoina)
d ) Efecte adverse produse n perioada fetogenezei
Fetogeneza este perioada de timp ncepnd cu sptmna a IX-a i pn la
sfritul vieii intrauterine. n aceast perioad sunt posibile ur-mtoarele tipuri de
efecte adverse:
11
defecte fiziologice;
tulburri de histogenez ale sistemului nervos;
malformaii minore asupra aparatului genital extern;
efect letal etc.
n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente contraindicate la
gravide (n timpul sarcinii), datorit potenialului fetotoxic, i anume:
neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie, sindrom
extrapiramidal, sedare etc.;
anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect cronotrop
negativ (bradicardie), convulsii etc.;
salicilai - pot produce hemoragii;
antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism;
antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie;
anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii;
-adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie
etc.;
cloramfenicol - sindrom cenuiu;
tetracicline - dentiie anormal, colorat n galben;
aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestat prin surdi-tate
congenital, tulburri vestibulare etc.;
antimalarice;
sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate deficitului
de glucozo 6 fosfatdehidrogenaz etc.
e ) Efecte adverse produse n perioada prenatal i obstetrical
Medicamentele care pot produce tulburri n aceast perioad sunt substanele
medicamentoase cu efect ocitocic i tocolitic.
Suferinele produse n aceast perioad pot afecta fetusul imediat sau tardiv.
Dintre medicamentele stimulante ale motilitii uterine care pot produce
accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, natere prematur, amintim: ocitocina,
ergometrina, prostaglandine, 1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative de
contact (antrachinona etc.), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc.
Dintre medicamentele inhibitoare ale motilitii uterine, care pot produce
accidente obstetricale, ca iniierea naterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice
(izoxuprina), 2-adrenomimetice (salbutamol etc.), antiinflamatoare nesteroidiene
blocante ale sintezei prostaglandinei PGT2 (indometacin, fenilbutazon
etc.),
anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de magneziu), analgezice opioide, ca
de exemplu: morfina etc.
f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor
Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mam i care sunt
eliminate prin secreia lactat.
Pentru a ajunge n laptele matern substanele medicamentoase tre-buie s
traverseze bariera snge/lapte, care este o membran semiper-meabil lipidic cu pori
12
mari, permind astfel ptrunderea multor sub-stane nedisociate att lipo- ct i

hidrosolubile.
Datorit pH-ului laptelui matern de ~ 7, n lapte se pot concentra substane
bazice.
-
Reaciile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, i anume:

ca efect secundar al aciunii farmacodinamice principale;
mecanism toxic;
mecanism imunoalergic etc.
Exist medicamente care, n timpul administrrii lor trebuie ntrerupt alptarea,
i anume:
antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul, aminoglicozide,
metronidazol (tulburri neurologice, deprimare medular);
antitiroidiene pot produce hipotiroidism;
antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic), care pot
produce: acidoz, hemoragii, tulburri respiratorii, convulsii etc.;
analgezice-antipiretice derivai de anilin (paracetamol), care pot produce
methemglobinemie;
anticoagulante orale pot provoca sngerri;
glucocorticoizi pot produce insuficien corticosuprarenal i ncetinirea
creterii;
opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependen etc.;
purgativele antrachinonice pot produce diaree;
sedativele pot da somnolen;
antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea
secreiilor bronice etc.;
n continuare se vor prezenta cteva grupe de medicamente care pot suprima
lactaia, i anume:
alcaloizii din ergot (bromocriptina);
contraceptive orale;
estrogeni;
diuretice (furosemid) datorit hipohidremiei;
parasimpatolitice produc hiposecreie exocrin etc.
13
Curs 5
1.6. Efecte adverse de tip cancerigen
Exist substane care pot induce proliferarea i dezvoltarea celu-lelor canceroase.
Timpul de laten pentru apariia tumorilor poate fi uneori de 20 30 de ani.
Dintre substanele cu potenial cancerigen amintim: amine aromatice, nitrozamine,
rezultate n urma transformrii aminofena-zonei n pH-ul acidului gastric, azocolorani,
aflatoxine produse de mucegaiuri, substane alchilante (citostatice), hidrocarburi
policiclice coninute n fumul de igar sau n gudronul de crbune etc.
1.7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas)
Intolerana este un gen de reacie advers caracterizat printr-un rspuns

farmacodinamic anormal att din punct de vedere calitativ, ct i cantitativ, avnd la
baz un deficit enzimatic, care poate caracteriza un individ sau chiar colectiviti.
Acest tip de reacii adverse pot avea dou tipuri de etiologii:
congenital (nnscut)
sau dobndit etc.
1.7.1. Intolerana congenital
Acest tip de intoleran apare la prima doz administrat dintr-un medicament
sau dup primele administrri. Cauza determinant este o enzimopatie (deficit
enzimatic) care se datoreaz unei anomalii genetice (gen absent). Aceast deficien
enzimatic poate fi latent mult timp, declanarea intoleranei manifestndu-se n
momentul n care se administreaz un medicament care este biotransformat de ctre
enzima deficitar sau absent.
n ultimii ani a aprut o nou tiin numit farmacogenetica, tiin care studiaz
aceste aspecte cu determinare genetic.
14
Cnd exist un teren pentru manifestri idiosincrazice, pot fi evideniate dou

tipuri de manifestri, i anume:
manifestri farmacocinetice;
manifestri farmacodinamice etc.
1.7.1.1. Manifestri idiosincrazice de tip farmacocinetic
Manifestrile farmacocinetice vizeaz devierea de la traseul normal
pe care medicamentul l are n organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape
farmacocinetice. Consecinele acestor manifestri pot fi datorate tipului de distribuie
respectiv metabolizare (rapid sau lent) i modului de eliminare. Acest tip de
manifestri sunt de dou feluri i anume:
farmacoterapice, care pot conduce la ineficien terapeutic, cnd medicamentul
se administreaz la subieci metabolizatori rapizi;
farmacotoxicologice, cnd medicamentul se administreaz la subieci
metabolizatori leni, cnd creterea concentraiei plasmatice poate atinge niveluri
superioare domeniului terapeutic etc.
n continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii responsabile de
reacii adverse de tip idiosincrazic cu manifestri farmacocinetice, i anume:
a. Deficit de pseudocolinesteraz
Aceast enzim este biosintetizat n ficat i este ntlnit n plasm. Enzima are
rolul de a biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Datorit structurii
anormale a enzimei, capacitatea de metabolizare a acestei substane este mic,
conducnd la creterea dozei plasmatice de suxametoniu pn n domeniul toxic. Acest
deficit enzimatic este ntlnit cu frecven crescut n ri din Asia Mic, de exemplu:
Iran, Irak etc.
b. Tulburri de acetilare
N-acetiltransferaza hepatic prezint mai multe forme polimorfe care difer n
privina vitezei cu care se acetileaz diferitele medicamente n procesul
biotransformrilor. Din acest punct de vedere, persoanele care prezint anomalii
genetice de acest tip se pot ncadra n dou grupe, i anume:
persoane la care acetilarea se face rapid;
persoane la care acetilarea se face lent etc.
Distribuia celor dou categorii este dependent i de apartenena rasial,
procentul primei categorii fiind mai ridicat la rasa galben, ajungnd pn la 90 % n
Japonia sau 95 100 % la eschimoii canadieni.
Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de exemplu: izoniazida,
hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona, sulfazolina etc.
Timpul de njumtire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 3 ori mai mare la
acetilare lent, conducnd la concentraii plasmatice de pn la 10 ori mai mari la
aceast categorie de persoane. Datorit acetilrii lente, procentul de izoniazid
nemetabolizat este de aproximativ 10 ori mai mare la acetilatorii leni dect la cei
rapizi.
15
Aceast anomalie de biotransformare are urmtoarele consecine farmacologice:

dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria acetilatorilor
rapizi;
la acetilatorii leni, izoniazida i alte medicamente din aceast categorie produc
reacii adverse puternice.
n continuare se vor prezenta cteva din reaciile adverse prezente la indivizii
acetilatori leni, dup administrarea unor medicamente, ca de exemplu:
la izoniazid n urma asocierii cu rifampicina poate s apar hepatita iatrogen,
neuropatii periferice, sindrom de lupus eritematos etc.;
la fenelazin, reacii hepatice i la nivelul S.N.C.;
c. Tulburri de oxidare
i acest gen de tulburri idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor
sisteme enzimatice dependente de citocromul
P450.
Aceast enzimopatie tip cu oxidare lent este ntlnit la europeni n procent de 9
10 %.
Dintre tulburrile enzimatice cu repercusiuni asupra oxidrii amintim cele
determinate de:
c.1. Existena de forme polimorfe ale hidroxilazelor
Datorit existenei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime, persoanele la
care exist aceast anomalie pot fi mprite n trei grupe din punct de vedere al vitezei
proceselor oxidative determinate pe anumite substane medicamentoase, ca de exemplu
debrisoquin, i anume:
metabolizatori leni;
metabolizatori intermediari;
metabolizatori rapizi etc.
Enzima implicat n metabolismul substanelor amintite este 4-hidroxilaza.
Exist medicamente asemntoare debrisoquinului din punct de vedere al
polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de
exemplu:
-adrenolitice (metoprolol, timolol);
antidepresive triciclice (amitriptilina etc.);
sparteina etc.
Exist medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin n ce privete
enzimele oxidative implicate n metabolizare, ca de exemplu: fenitoina, warfarina,
tolbutamida etc.
c.2. Polimorfismul alchilazelor
Exist subieci la care metabolizarea unor medicamente ca paracetamolul devine
anormal, conducnd la o cretere exagerat a methemoglobinei.
1.7.1.2. Manifestri idiosincrazice de tip farmacodinamic
Reaciile adverse de acest tip au manifestri farmacotoxicologice care pot fi de
dou feluri:
reacii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv;
16
reacii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecven
i intensitate crescut chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament
etc.
n continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implic manifestri
de ordin farmacodinamic.
a) Reacii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-fosfat
dehidrogenaz (G-6-PD)
Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaii polimorfe ale acestei enzime.
Incidena indivizilor avnd aceast enzimopatie este mai ales n zona n care este
rspndit malaria, apariia acestei deficiene poate fi o modalitate de aprare mpotriva
parazitului. n deficien enzimatic, cantitatea de glutation redus este mic, rolul
enzimei este meninerea concentraiei normale n hematii. n deficiena de glutation
redus este defavorizat dezvoltarea protozoarului, dar totodat se reduce i rezistena
eritrocitului la substanele oxidante care vor produce hemoliza accentuat, cum ar fi:
antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin etc.
Acest deficit enzimatic este ntlnit la aproximativ 3 % din
populaia globului.
Hemoliza rezultat n deficit enzimatic poate fi redus sau de proporii,
rezultnd anemie grav, uneori chiar cu consecine letale.
Manifestarile clinice a deficienelor ar fi urmtoarele:
anemie acut hemolitic;
anemie cronic;
icter fiziologic provocat la nou-nscut etc.
b) Reacii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de uridindifosfat-glucuroniltransferaz (UDP-glucuroniltransferaza)
Deficiena
acestei
enzime
afecteaz
att
biotransformarea
prin
glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, avnd consecine
creterea concentraiei plasmatice i apoi icter, ct i a unor substane medicamentoase.
Glucuronoconjugarea este o biotransformare a stadiului II de metabolizare a
metaboliilor rezultai n urma metaboliz-rilor din stadiul I.
Substanele medicamentoase care sufer glucuronoconjugare sunt: sulfamide,
barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretiece, hormoni steroizi etc.
c) Acatalazia
Eritrocitele conin catalazo-enzime care catalizeaz reacii de transformare a
apei oxigenate (H2O2) n ap.
Din punct de vedere al procentului n care se gsete enzima la diferite
persoane, exist:
indivizi acatalazici;
indivizi hipocatalazici;
indivizi normali etc.
17
La persoanele care manifest acest deficit enzimatic, n urma contactului dintre

apa oxigenat i snge nu rezult efervescen. Rspndirea acestei afeciuni este mic,
fiind ntlnit n unele ri ca: Elveia, Japonia etc.
d)
Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADHmethemoglobin-reductaz
n lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobin,
consecinele fiind creterea methemoglobiei la valori cu 20 50 de ori mai mult dect
la indivizii normali. Frecvena enzimopatiei este mic, i anume la aproximativ 1 % din
persoane.
Substanele medicamentoase puternic oxidante sunt methemoglobinizate, iar prin
deficit enzimatic, chiar la doze uzuale terapeutice pot rezulta methemoglobinemii
severe, care au ca rezultat scderea capacitii de oxigenare a esuturilor, deoarece
methemoglobina nu transport oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea,
cianoza etc.
Dintre methemoglobinizante amintim: derivai de anilin din categoria analgeziceantipiretice (paracetamol, fenacetin), sulfamide, antimalarice etc.
e)
Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de inducie de ALA sintetaza hepatic
Excesul enzimei este determinat genetic i este responsabil de
apariia porfiriilor hepatice acute.
Aceste suferine sunt rezultat al dereglrii metabolismului porfirinic, iar ca
manifestri pot fi (ca rezultat al acumulrii acestora n ficat): diferite tulburri gastrointestinale dureroase sau diferite tulburri neurologice (nevrite periferice), tulburri
psihice, fotodermatoze cutanate etc.
Substanele medicamentoase care produc inducia acestei enzime pot da la doze
uzuale terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de medicamente inductoare
enzimatice sunt:
alcool etilic;
hipnotice barbiturice, glutetimida etc.;
sulfamide, antidiabetice (tolbutamid);
benzodiazepine (clordiazepoxid);
anticonvulsivante (fenitoina);
analgezice-antipiretice (aminofenazona);
contraceptive orale;
antimicotice (griseofulvina) etc.
f)
Hemoglobinopatii
Hemoglobina normal este format din 4 lanuri peptidice:
- 2 lanuri
- 2 lanuri
Exist hemoglobinopatii n care apar hemoglobine anormale cu toate
implicaiile fiziologice i fiziopatologice care deriv din aceast stare patologic, ca de
exemplu:
18
hemoglobina Zrich are n lanurile o molecul de histidin nlocuit cu o

molecul de arginin. Administrarea de medicamen-te din clasa sulfamidelor la aceste
persoane poate conduce la anumite suferine ca: anemie prin hemoliz,
hiperbilirubinemie cu icter.
hemoglobina H care are 4 lanuri beta. Persoanele care au acest tip de
hemoglobin sunt sensibile la substane oxidante, manifestrile fiind aproximativ
identice cu cele ntlnite la administrarea sulfamidelor la persoane cu hemoglobin
Zrich.
g) Reacii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienei genetice de
fenilalanil-4-hidroxilaz.
Deficitul enzimei menionate conduce la fenilcetonurie n urma metabolizrii
fenilalaninei la acid fenilpiruvic i fenilacetic, nu n tirozin. Datorit acestei deficiene
de metabolizare, la bolnavii care au aceast suferin tirozina devine aminoacid
esenial, fiind necesar introducerea acestuia n organism prin aport exogen. La rndul
su, tirozina este transformat de ctre enzimele corespunztoare n catecolamine n
dopa i apoi n dopamin, adrenalin etc. Rolul catecolaminelor n organism este foarte
important, deoarece sunt neurotransmitori etc. Problema rezultat n urma acestei
deficiene este c att fenilalanina, ct i metaboliii rezultai n urma oxidrii sunt
toxici pentru S.N.C.
De aceea, cnd exist acest deficit, pot rezulta deficiene mintale la copii,
manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvat prin regim dietetic lipsit de
fenilalanin.
La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a receptorilor
adrenergici (prin externalizare), ceea ce d efecte hipertensive grave la administrarea
unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul este datorat deficienei unei cantiti
adecvate de mediatori.
h) Rezistena la medicament pe fondul unei condiionri genetice
Rezistena la aciunea diferitelor medicamente este o reacie advers pe fond
genetic, care se manifest printr-un rspuns farmacodinamic nul sau mult diminuat la
administrarea medicamentelor n doze uzuale terapeutice.
Ca exemple de afeciuni care se ncadreaz n aceast grup amintim:
rahitismul rezistent la vitamina D, boal care presupune administrarea de doze
superioare celor terapeutice uzuale;
rezistena la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se caracterizeaz
prin absena efectului anticoagulant la administrarea dozelor uzuale terapeutice etc.
i) Glaucomul cortizonic
La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, n sacul conjunctival poate
rezulta o cretere intens a presiunii intraoculare, conducnd chiar la apariia
glaucomului. Mecanismul de producere a bolii nu este bine cunoscut.
j) Hipertermia malign
19
Aceast suferin poate aprea n cursul anesteziei generale, avnd ca

manifestri: hiperpirexie, rigiditate muscular etc., avnd drept cauz modificarea
capacitii de legare a ionilor de calciu de ctre musculatura striat.
Curs 7
1.7.2. Intolerana dobndit
1.7.2.1. Generaliti
Reaciile adverse care sunt ncadrate n aceast grup sunt numite n exprimarea
curent alergii i apar ca rezultat al unei hipersensibiliti produse de anumite substane
medicamentoase, avnd un caracter temporar sau permanent.
Producerea reaciilor alergice presupune un mecanism imunologic care const n:
contactul organismului cu un medicament alergizant, n urma cruia rezult
anticorpi (imunoglobuline), sau produce o sensibilizare a limfocitelor;
i un contact ulterior al organismului cu aceeai substan, contact care poate
duce la declanarea reaciei alergice.
Substanele care determin formarea anticorpilor sunt:
antigeni complei: macromolecule proteice, polizaharide etc.;
i antigeni incomplei (haptene), care pot forma antigeni complei dup legarea
de proteine etc.
n continuare se vor prezenta cteva substane din a II-a categorie (haptene) care
sunt implicate n generarea de reacii de tip alergic, i anume: peniciline (ampicilina),
cefalosporine, sulfamide, procaina, acid acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc.
Exist situaii n care se poate produce hipersensibilizarea ncruciat (cosensibilizare), ca de exemplu paracetamolul, care poate induce hipersensibilizare fa
de sulfamide antibacteriene, procain etc.
Apariia reaciilor alergice poate depinde de anumii factori care favorizeaz
acest tip de reacii adverse, ca de exemplu:
factori dependeni de medicament (potenial alergic intrinsec al medicamentului
i frecvena contactului cu organismul;
20
factori dependeni de organism, n care putem aminti: reactivitatea individual

(mai intens la femei), calea de administrare cu inciden crescut la preparatele
administrate topic pe piele i mucoase etc.
Reaciile alergice au cteva particulariti distincte i anume:
absena relaiei gradate doz/efect (doze foarte mici pot produce alergii grave);
organismul sensibilizat prezint un coninut ridicat de anticorpi, ca de exemplu:
imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi pui n eviden prin teste cutanate sau
reacii serologice etc.
1.7.2.2. Tipuri de reacii alergice [9]
Reaciile alergice se mpart, n funcie de mecanismul imunologic implicat, n
patru categorii, i anume:
a)
Reacii alergice de tip I (tip anafilactic)
Aceste reacii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat i au la baz
cuplarea antigenului cu IgE, de pe suprafaa granulocitelor bazofile, mastocitelor,
declannd eliberarea unor mediatori ai inflamaiei, ca de exemplu: histamina,
prostaglandina, serotonina etc. Aceti mediatori eliberai vor aciona pe receptorii
specifici situai la nivelul diferitelor organe, rezultnd:
- alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.
sau alergii majore ca astmul bronic sau ocul anafilactic etc.
Medicamentele care pot determina reacii alergice de tip I sunt: penicilinele,
dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc.
b)
Reacii alergice de tip II
Acest tip de reacii alergice de tip imediat apar n urma formrii de anticorpi
IgG sau IgH care acioneaz mpotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind
citotoxic.
Manifestri clinice rezultate n urma reaciilor alergice de tip II sunt:
anemia hemolitic imun (produs de penicilin, rifampicin, sulfamide,
fenacetin etc.);
trombocitopenie imun, produs de: sulfamide, rifampicin, tiazide diuretice
etc.;
granulocitopenie (produs de peniciline, sulfamide, aminofenazo- n,
hipoglicemiante, fenilbutazon etc.).
Tot n aceast categorie pot fi ncadrate i hepatita cronic imun produs de:
metildopa, fenilbutazon sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc.
c)
Reacii alergice de tip III [9]
Sunt tot reacii alergice de tip imediat, rezultate n urma formrii unor complexe
circulante ntre antigeni i anticorpii IgG i IgH, complexe care se fixeaz n vasele
mici, producnd inflamaii ale acestora.
Manifestrile clinice ale acestor procese sunt:
boala serului, care poate fi produs de peniciline (forma retard), sulfamide etc.;
eozinofilie pulmonar, care poate fi produs de: sulfamide, furazolidon etc.;
glomerulonefrit cronic poate fi produs de srurile de aur;
-
21
Reacii alergice de tip IV [9]

Sunt alergii ntrziate datorate sensibilizrii limfocitelor T, care elibereaz
limfokina, substan generatoare de infiltrate monocelulare.
Manifestrile clinice a acestui tip de reacii alergice sunt:
dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina,
neomicina etc.;
eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice,
izoniazid, acid acetilsalicilic etc.
e)
Reacii alergice autoimune [9]
Din aceast categorie avem urmtoarele tipuri de manifestri de
tip alergic:
hepatite autoimune pot fi produse de sulfamide, izoniazid, fenotiazine etc.;
miastenii autoimune pot fi produse de D-penicilamina;
anemie hemolitic autoimun poate fi produs de -metildopa etc.
f)
oc alergic medicamentos [9]
Este mai frecvent la persoane cu polimedicaie sau avnd diferite suferine, ca:
nevroze, tulburri endocrine etc.
ocul alergic medicamentos este cea mai grav reacie alergic, cu o frecven
de manifestare n continu cretere.
ocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are n general un debut rapid, o
simptomatologie alarmant, evoluie rapid i un sfrit care poate fi exitus (moarte)
sau restabilire prin intervenie de urgen asupra pacientului.
1.7.2.3. Modaliti profilactice de investigare i tratament a manifestrilor de tip
alergic
Pentru a preveni manifestrile alergice iatrogene, se propun cteva msuri de
ordin profilactic, i anume:
utilizarea cu mult discernmnt a medicamentelor cu potenial alergizant ridicat;
evitarea utilizrii topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte
alergizante, ca de exemplu: peniciline, sulfamide etc.
Ca metode de investigare a manifestrilor de tip alergic, exist
urmtoarele modaliti:
anamneza atent a bolnavilor;
teste in vitro (test de hemaglutinare pasiv etc.);
teste cutanate (intradermoreacie etc.)
Ca mod de tratament al manifestrilor de tip alergic se indic:
oprirea urgent a administrrii medicamentului;
utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1, adrenalin sau
corticosteroizi administrate i.v. lent).
d)
22
Curs 8
1.8. Reacii adverse produse de medicamente imunosupresive
1.8.1. Generaliti
Reaciile adverse de acest tip constau n deprimarea capacitii de aprarea a

organismului mpotriva diferitelor particule cu rol antigenic. n terapie se utilizeaz
medicamente cu rol de modulare a sistemului imunitar.
Mecanismele implicate n producerea reaciilor adverse imunosupresive pot fi
diferite, i anume:
mecanism farmacodinamic secundar;
mecanism toxic;
mecanism imunoalergic.
1.8.2. Tipuri de reacii adverse produse de imunosupresive [9]
23
n continuare vor fi amintite dou tipuri de reacii adverse datorate

imunodepresiei, i anume:
agranulocitoza, cu manifestri clinice acute, cu o evoluie rapid spre exitus;
i deficiena imunitar latent, o form cronic latent care poate conduce la:
infecii foarte grave sau tumori maligne.
1.8.2.1. Agranulocitoza
Agranulocitoza poate fi declanat de numeroase medicamente, ca de exemplu:
analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.);
antiinflamatoare nesteroidiene;
sulfamide, antibiotice i chimioterapice (peniciline, cefalosporine,
cloramfenicol);
anestezice generale;
antiepileptice (carbamazepin, fenitoin etc.);
neuroleptice fenotiazinice;
antiaritmice (propranolol);
antihistaminice H1 i H2;
antitiroidiene;
antidepresive triciclice;
antihipertensive (alfa-metildopa etc.).
Viteza de instalare a bolii este dependent de mecanismele implicate n
producerea ei, mecanismul imuno-alergic avnd evoluie foarte rapid.
n continuare se va prezenta perioada de timp pn la debutul bolii, produs de
diferite medicamente, n funcie de mecanismul de producere implicat, i anume:
fenotiazinele pot produce agranulocitoz prin mecanism toxic, viteza de
instalare fiind 3-12 sptmni;
metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient nesensibilizat,
boala n 7-10 zile;
metamizolul poate declana boala prin mecanism imunologic la persoan
sensibilizat n 6-10 ore;
Pentru tratamentul agranulocitozei se impun urmtoarele msuri:
oprirea imediat a tratamentului;
spitalizare n camer steril;
tratament de urgen cu antibiotice n doze mari;
transfuzie de granulocite;
transplant medular, n cazul n care aplazia este ireversibil.
1.8.2.2. Deficiena imunitar latent
Aceast suferin poate avea cauze diverse, i anume:
infestri virale (HIV);
substane toxice;
diferite stri careniale;
medicamente.
24
n continuare se vor prezenta cteva medicamente care produc deficien

imunitar latent prin diferite mecanisme, i anume:
a. Medicamente ca sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele, cloramfenicolul,
pot produce aceast boal prin aciune hipoplazic-medular pe seria alb sau general.
b. Medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice feno-tiazinice,
tranchilizante benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifam-picina, eritromicina,
cotrimoxazol, digoxina pot produce aceast deficien- imunitar prin deprimarea
imunitii celulare.
c. Medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice, antiepileptice
(fenitoina), nicotina n exces, streptomicina, pot produce deficien imunitar latent
prin deprimarea imunitii umorale (scderea sintezei de anticorpi).
d. Antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii i citostaticele, pot induce
aceast suferin prin inhibarea sintezei proteice, n limfocite etc.
1.8.3. Modaliti de profilaxie a reaciilor adverse de tip imunodepresiv [9]
Reaciile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorit evoluiei care se

poate derula precum s-a artat:
rapid, iminen de moarte rapid, n cazul ocului toxiinfecios;
sau lent, cnd pot rezulta tumori maligne sau alte suferine grave.
innd cont de cele afirmate, se impun, n primul rnd, msuri profilactice, ca de
exemplu:
o bun cunoatere a medicamentelor cu potenial farmacotoxicolo-gic
imunodepresiv;
limitarea utilizrii medicamentelor care pot produce acest tip de reacii adverse;
utilizarea cu mult pruden a antibioterapiei profilactice n chirurgie;
limitarea pe ct posibil a antibioterapiei n perioada copilriei, perioad n care
se dezvolt sistemul imunitar;
utilizrea antibioticelor sau sulfamidelor numai dup efectuarea antibiogramei;
asocierea medicamentelor cu potenial imunodepresiv cu imunostimulante la
bolnavii cu risc.
25
Curs 9
1.9. Tolerana (tahifilaxia)
Acest tip de manifestare const ntr-o sensibilitate sczut a organismului la

aciunea diferitelor medicamente.
Tolerana poate fi de dou tipuri:
nnscut (congenital);
sau dobndit.
1.9.1. Tolerana nnscut
Poate fi de mai multe feluri, i anume:

tolerana de specie, ca de exemplu: iepurele, tolereaz atropina datorit faptului
c posed atropinesteraza, o enzim care metabolizeaz acest alcaloid;
sau tolerana de grup cnd anumite populaii prezint un anumit deficit
enzimatic cu repercusiuni asupra metabolizrii diferitelor medicamente.
1.9.2. Tolerana dobndit
Acest tip de manifestare const n scderea efectului medicamentului n urma

administrrii repetate, fiind nevoie de creterea dozei pentru obinerea acelorai efecte.
Tolerana dobndit este de dou feluri, i anume:
acut (tahifilaxie);
cronic (obinuin).
1.9.2.1. Tolerana acut
26
Tolerana acut const n scderea treptat a efectului produs de medicamente

prin administrri repetate, la intervale scurte de timp. Acest tip de toleran are
urmtoarele caracteristici:
fenomenul este reversibil, dup ntreruperea tratamentului;
tolerana se instaleaz rapid;
efectul se diminueaz treptat, pn la dispariie;
durata efectului este scurt, dup ntreruperea tratamentului.
Tahifilaxia are urmtorul mecanism de producere:
epuizarea sau saturarea unor receptori;
desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation).
Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt:
efedrina, 2-adrenomimetice, nitrii organici coronarodilatatori etc.
1.9.2.2. Tolerana cronic (obinuina)
Tolerana cronic const n scderea efectului substanelor medicamentoase dup
administrarea repetat, fiind necesar creterea dozei pentru obinerea aceluiai efect.
Datorit obinuinei, organismul poate s suporte la un anumit moment chiar doze
toxice fr probleme. Un tip de obinuin este mitridatismul, nume care vine de la
Mitridates, regele Pontului, care a experimentat o astfel de toleran cronic dobndit.
Tolerana cronic are urmtoarele caracteristici:
se instaleaz lent;
este necesar creterea treptat a dozelor;
fenomenul este reversibil dup o perioad de timp mai ndelungat.
i n cazul acestui tip de toleran, mecanismul farmacodinamic este
desensibilizarea receptorilor prin down regulation.
Acest tip de toleran poate fi dat de substane medicamentoase, ca: hipnotice
barbiturice, agoniti opioizi etc.
Curs 10
1.10. Farmacodependena (dependena medicamentoas)
1.10.1. Generaliti
Farmacodependea poate fi definit ca starea psihic sau/i fizic care se

instaleaz n organism ca urmare a consumului abuziv, nejustificat, dintr-o substan
medicamentoas, ducnd, n funcie de diferii factori, la instalarea unei nevoi de a
consuma substana respectiv n mod continuu sau periodic.
Farmacodependena apare cnd n contextul existenei persoanei apar anumite
circumstane favorizante, dintre care amintim:
mediul socio-cultural al persoanei;
particularitile psiho-somatice individuale;
utilizarea de substane care produc farmacodependen.
1.10.2. Faze ale farmacodependenei
27
n funcie de perioada de timp i de ali factori prezentai anterior, se poate instala

farmacodependena, care are mai multe stadii, pe care le vom prezenta n ordinea
apariiei dup administrarea de substane care dau farmacodependen, i anume:
a) Dependena psihic
Acest tip de farmacodependen const n dorina individului, dezvoltat pe un
fond psihic alterat, de a procura substana incriminat, utiliznd orice modalitate
posibil cu scopul de a nltura disconfortul psihic i de a crea senzaia de bine, n
pofida faptului c indivizii respectivi cunosc bine consecinele acestui fapt n plan
personal, familial i social, ct i prevederile legale care limiteaz utilizarea acestor
substane cu scop protector asupra entitilor amintite anterior.
b) Tolerana a fost studiat anterior i reprezint starea adaptativ a
organismului, manifestat prin scderea efectului substanei respective la administrarea
repetat a unor doze similare, pentru obinerea acelorai efecte fiind necesar creterea
dozei. Scderea efectului este rezultatul diminurii reactivitii neuronilor la anumite
doze din substana administrat.
c) Dependena fizic
Este starea patologic care este evideniat n momentul ntreruperii administrrii
unei substane care creeaz dependen, sau la o reducere semnificativ a dozelor.
Dependena fizic este evideniat prin apariia sindromului de abstinen sau sevraj.
Mecanismul instalrii acestui tip de dependen const n hipersensibilizarea unui
sistem care este dependent funcional de sistemul asupra cruia acioneaz drogul, ca de
exemplu:
la administrarea opioidelor sunt sensibilizai receptorii adrenergici, prin reglare
ascendent (up regulation), deoarece neurotransmisia adrenergic este modulat de
neurotransmisia prin opioide endogene care inhib eliberarea de catecolamine,
sau, n cazul barbituricelor, sunt sensibilizai receptorii glutamatergici a cror
modulare este realizat de sistemul GABA prin inhibarea eliberrii acidului glutamic,
n urma stimulrii ndelungate a neurotransmisiei inhibitoare.
n cazul dependenei fizice, sindromul de abstinen este caracterizat att prin
tulburri psihice, ct i somatice.
d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaie cronic, caracterizat
prin cele trei tipuri de dependen definite anterior, i anume: fizic, tolerana, psihic,
conducnd la tulburri majore de comportament de ordin psihic i vegetativ, astfel nct
tratamentul acestei suferine este dificil, presupunnd condiii speciale pentru readucere
la starea normal.
Exist diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate dup mai multe
criterii:
d1) Dup numrul substanelor administrate:
monotoxicomanii, cnd s-a administrat o singur substan;
politoxicomanii, cnd toxicomania apare ca urmare a administrrii ndelungate a
mai multor substane euforizante.
d2) n funcie de substana administrat:
28
toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice, tranchilizante,

alcool etc.
toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.
1.10.3. Substane care pot provoca farmacodependen
n continuare vom aminti categorii de substane care pot crea acest sindrom, i
anume:
depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante);
opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.);
halucinogene (heroina, LSD);
canabis;
solveni organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen etc.).
1.10.4. Norme legislative privind farmacodependena
Datorit consecinelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial, s-au luat

msuri prin organizaii care reglementeaz regimul acestor substane, i anume:
Convenia unic asupra stupefiantelor, elaborat de O.N.U.;
Convenia unic asupra substanelor psihotrope, elaborat de O.N.U.
La nivelul Organizaiei Naiunilor Unite funcioneaz urmtoarele comisii care
reglementeaz circulaia substanelor incriminate n toxicomanii:
Comisia pentru stupefiante;
O.I.C.S. (Organismul Internaional de Control al Stupefiantelor);
La nivel european exist:
Centrul European de monitorizare pentru medicamente i adicie la
medicamente, cu sediul la Lisabona (1994);
Centrul European de informare asupra medicamentelor i adiciei la
medicamente.
n Romnia, circulaia stupefiantelor este reglementat de prevederile Legii nr.
73/1969, cu alte completri ulterioare.
29
Curs 11
1.11. Intoxicaiile medicamentoase
1.11.1. Generaliti
Intoxicaiile medicamentoase sunt stri patologice rezultate prin administrarea n
mod accidental sau voit a unor substane toxice.
Intoxicaiile pot fi, n funcie de modul n care apar, mprite n: intoxicaii acute
(crime, sinucideri, intoxicaii accidentale) sau cronice (toxicomanii, dopaj
medicamentos etc.).
Intoxicaiile acute pot fi clasificate, n funcie de doza administrat i evoluia
clinic a strii pacientului, n:
a.Intoxicaii supraacute, n cazul n care sunt ingerate doze superioare celor
letale. Evoluia acestui tip de intoxicaie este rapid (minute, ore) spre exitus, dac nu
se intervine foarte urgent.
b.Intoxicaii acute propriu-zise, cnd pacientul a ingerat doze de substan
superioare dozelor terapeutice (doze toxice), evoluia bolnavului depinznd foarte mult
de primul ajutor acordat.
c.Intoxicaii subacute, rezult n urma acumulrii n organism a unor substane
medicamentoase datorit supradozrii, att prin administrare, ct i datorit unor
probleme la nivelul organelor epuratoare.
1.11.2. Simptomatologia n intoxicaii acute medicamentoase [24]
n caz de intoxicaii acute, sunt monitorizai urmtorii parametri care preced o
bun interpretare a rezultatelor investigaiilor pentru a ajunge la concluzii
corespunztoare, i anume:
a)
Statusul S.N.C.
Acest parametru este influenat n mod diferit de anumite clase, i anume:
stimulantele S.N.C. produc efecte ale stimulrii, ca: agitaie, tremor, euforie,
cefalee, delir, convulsii etc.
blocantele S.N.C produc: astenie, somnolen, miastenie, colaps, com etc.;
stimulare iniial urmat de inhibiie produs de: anticolinesterazice, atropin,
antidepresive triciclice etc.
b)
Tensiunea arterial i pulsul
Diferitele categorii de medicamente pot influena tesiunea arterial
i ritmul cardiac n diferite moduri, ca de exemplu:
b1) Hipertensiune arterial i tahicardie (anticolinergice, cocaina, derivai de
amfetamin);
30
c)
d)
e)
f)
g)
-
b2) Hipotensiune arterial i tahicardie (neuroleptice fenotiazinice, antidepresive

triciclice, teofilina, antihipertensive cu efect periferic;
b3) Hipotensiune cu bradicardie (-blocante, blocante ale canalelor de calciu, agoniti
ai receptorilor 2 presinaptici etc.).
Frecvena respiratorie
Exist urmtoarele modificri ale frecvenei respiratorii, i anume:
tahipnee, care este produs de medicamente care produc acidoz metabolic
(salicilai etc.);
dispnee, uneori chiar cu scurte perioade apneice, produs de opioide etc.
Temperatura corpului.
Acest parametru este influenat de multe medicamente care acioneaz asupra
S.N.C., ca de exemplu:
doze toxice de amfetamin, atropin, hormoni tiroidieni pot provoca febr;
majoritatea deprimantelor S.N.C., ca de exemplu: barbiturice, opioide, alcool
provoac hipotermie etc.
Diametrul pupilei
Acest parametru poate da indicii asupra tipului de intoxicaie n urmtoarele
moduri, i anume:
mioz (micorarea diametrului pupilei) este produs de medicamente ca:
opioide, anticolinesterazice, parasimpatomimeti-ce etc.;
midriaza, produs de parasimpatolitice, amfetamin etc.
Tranzitul digestiv poate fi modificat n urmtoarele moduri:
tranzit accelerat n intoxicaii cu colinomimetice, propulsive etc;
sau tranzit diminuat n intoxicaii cu parasimpatolitice, opioide etc
Aspectul epiteliilor (piele i mucoase)
Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei intoxicaiei, ca de exemplu:
cianoza poate sugera o methemoglobinemie;
icterul poate sugera o hepatit acut;
uscciunea gurii, tegumente uscate, pot sugera o intoxicaie cu parasimpatolitice
etc.;
hipersecreia glandelor sudoripare sau a altor glande exocrine, poate sugera o
intoxicaie cu anticolinesterazice sau parasimpatomimetice.
1.11.3. Modalitile de intervenie a personalului medical n intoxicaii acute cu
diferite substane
Conduita de urgen presupune urmtorii pai:

a)
Msuri pentru asigurarea meninerii funciilor vitale, ca de exemplu:
respiraie artificial;
ventilaie mecanic;
masaj cardiac extern;
31
b)
c)
d)
e)
administrarea de substane simpatomimetice etc., pentru meninerea funciilor

respiratorii;
oxigenoterapie, dac este cazul.
Msuri de mpiedicare a absorbiei toxicului n mediul intern al organismului,
ca de exemplu:
splturi gastrice;
provocare de vom;
administrare de purgative etc.
Msuri prin care este grbit eliminarea toxicului:
modificarea pH-ului n mod corespunztor, nct s se realizeze disocierea
electrolitic a substanei i s fie mpiedicat absorbia tubular din urina primar etc.
Hemodializa, dac este cazul;
Administrarea unui antidot general sau specific.
Pn la obinerea rezultatelor de laborator n urma investigaiei pe anumite
lichide biologice etc., se poate administra un antidot general, cum ar fi crbune
absorbant etc.
Dup descoperirea toxicului, se va recurge la un antidot specific.
1.12. Dopajul medicamentos
Dopajul medicamentos const n utilizarea de substane medicamentoase pentru

a mri randamentul n activiti sportive sau intelectuale. Exist convenii internaionale
care combat dopajul pe considerente de ordin etic, i anume:
Comitetul Internaional Olimpic (C.I.O.) din aprilie 1989;
Convenia pentru dopaj din cadrul Consiliului Europei din Strasbourg.
n
Romnia, convenia mpotriva dopajului este ratificat prin Legea numrul 171 din
1998.
In continuare se vor prezenta n mod succint grupele de medicamente utilizate i cteva
substane din fiecare grup care utilizate produc dopaj i anume:
a. Stimulante S.N.C.: amfetamina, efedrina, cocaina, amfepramona, stricnina,
metilfenidat etc.
b. Analgezice morfinomimetice: codein, morfin, dextropropoxifen, petidin,
dionin, heroin etc..
c. Steroizi anabolizani: metiltestosteron, nandrolon, testosteron etc.
d. -blocante: atenolol, metoprolol, oxprenolol, propanolol etc.
e. diuretice: furosemid, spironolacton, clortalidon hidroclortiazid,
acetazolamid etc.
32
Curs 12
Reacii adverse rezultate la ntreruperea farmacoterapiei
12.1. Generaliti
Cnd se ntrerupe brusc administrarea unui medicament dup o administrare

ndelungat, pot rezulta reacii adverse, uneori cu manifestri clinice grave, dezvoltate
pe fondul adaptrii fiziologice a pacienilor respectivi la agresiunea medicamentoas.
La ntreruperea brusc a unui tratament medicamentos pot aprea urmtoarele
tipuri de reacii adverse:
reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu antagoniti
farmacologici;
reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu agoniti
farmacologici;
i reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale.
1.12.1.1. Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului cu antagoniti
farmacologici[9]
Acest tip de reacii se dezvolt pe fondul receptorilor antagonizai de anumite
substane medicamentoase, sensibilizare produs n urma unui proces de externalizare a
receptorilor respectivi.
Ca exemple de reacii adverse rezultate printr-un astfel de meca-nism amintim:
33
reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu antihistaminice H 2

(ranitidin, cimetidin etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-intestinal
pn la perforare;
reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu -adrenolitice
(propranolol), care pot conduce la hipertensiune arterial sau angin pectoral;
reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu anticolinesterazice
centrale (atropin, trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulburri extrapiramidale
etc.
Mecanismul implicat n producerea reaciilor adverse de acest tip este creterea
numrului de receptori disponibili prin externalizarea lor la suprafaa membranei n
urma blocrii acestor tipuri de receptori timp ndelungat i fixarea agonistului fiziologic
pe un numr masiv de recep-tori n momentul ntreruperii medicaiei blocante,
rezultnd astfel efecte exagerate. Mecanismul producerii este prin sensibilizarea
receptorilor.
1.13.1.2. Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului cu agoniti
farmacologici[9]
Acest tip de sindrom apare ca rezultat al ntreruperii administrrii (n urma unui
tratament de lung durat) cu substane medicamentoase din categoria agoniti ai
receptorilor farmacologici aparinnd unui sistem modulator sau inhibitor al unei alte
neurotransmisii.
Ca exemple de agoniti din aceast categorie amintim:
medicamente morfinomimetice care sunt agoniti ai receptorilor opioizi i k,
i care moduleaz neurotransmisia adrenergic;
medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agoniti ai
neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru neurotransmisia
glutamatergic sau adrenergic.
La ntreruperea administrrii acestui tip de agoniti apare sindromul de
abstinen, de retragere, manifestat prin suprastimularea neurotransmisiilor modulate de
ctre medicamente.
Mecanismul implicat n acest sindrom este urmtorul:
medicamentele de tip agonist (morfin etc.) stimuleaz receptorii din sistemul
modulator sau inhibitor, n cazul morfinei sistemul opioid sau sistemul GABA. n urma
stimulrii receptorilor modulatori n sistemele amintite, este deprimat eliberarea
mediatorului la nivelul heterosinapsei n sistemul modulat adrenergic sau
glutamatergic. Compensator, n sistemul modulator are loc externalizarea receptorilor
cu o cretere a cmpului receptorilor prin mecanism hetero up-regulation. n
momentul ntreruperii medicaiei agoniste, pe sistemul modulator are loc o exacerbare a
funcionrii sistemului modulator, avnd consecinele clinice ale agonizrii acestuia de
ctre neurotransmitorul endogen.
1.13.1.3. Reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale [9]
Acest tip de reacii adverse pot aprea pe fondul unor insuficiene funcionale
ale unei glande endocrine, rezultate n urma administrrii de hormoni pe cale exogen.
34
Funcionarea glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este coordonat

de concentraia sanguin a produsului final de lan metabolic (hormoni corticosteroizi)
prin retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, n urma aciunii acestora la nivelul
chemoreceptorilor din hipotalamus i hipofiz.
Pe baza concentraiei sanguine de hormon circulant, hipotalamusul secret neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au rol
de control a funcionrii endocrine a corticosuprarenalei.
n urma administrrii de corticosteroizi timp ndelungat, se reduce secreia de
corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind dirijat prin feed-back
negativ de lanul hipotalamo-hipofizar. La ntreruperea brusc a administrrii
corticosteroizilor, apare fenomenul de insuficien, fenomen manifestat pn la
repunerea n funcie a glandei periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelai
mecanism, de ctre centrii nervoi care controleaz funcionarea glandei. Pentru
perioada de timp necesar pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiii, apare
fenomenul de insuficien funcional, caracterizat prin reacii adverse caracteristice
carenei hormonale.
a)
Medicamente care declaneaz tulburri la oprirea brusc a administrrii lor
Din aceast categorie putem aminti: medicamente antiepileptice (barbiturice,
benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (cloni-dina), antiastmatice (2
adrenomimetice), antianginoase (2 adrenolitice), antiulceroase prin mecanism
antihistaminice H2, anticolinergice centrale, corticosteroizi, opioide etc.
Medicamentele din aceast clas nu se ntrerup niciodat brusc, ci ntreruperea
tratamentului are loc dup reducerea treptat a dozelor administrate.
b)
Medicamente care pot provoca tulburri la oprirea brusc
Din acest grup putem aminti:
medicamente neuroleptice;
tranchilizante (benzodiazepine);
hipnotice (glutetimid);
simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante nazale);
sedative (bromuri) etc.
i la acest grup de medicamente este bine ca dozele s se reduc treptat.
c)
Medicamente care se presupune c ar determina tulburri la oprirea brusc
Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.
i la ntreruperea tratamentului cu medicamentele menionate este important s
fie luate toate msurile pentru a ndeprta posibilele reacii adverse de acest tip.
35
Curs 13
FARMACOEPIDEMIOLOGIA
2.1. Generaliti
Procesul epidemiologic medicamentos este un fenomen real, motiv pentru care
medicamentul, ca focar epidemiologic trebuie luat n studiu, astfel aprnd o nou
ramur a farmacologiei, cu denumirea de farmacoepidemiologie, aceasta fiind o tiin
de grani ntre farmacie i epidemiologie.
Farmacoepidemiologia, ca ramur cu caracter aplicativ a farmacologiei, este
bazat pe farmacotoxicologie i studiaz contraindicaiile i precauiile n practica
farmacoterapic, respectiv farmacografic.
Farmacoepidemiologia are urmtoarele categorii de obiective, i anume:
a. Obiective cu caracter general, ca de exemplu:
- studiul declanrii, manifestrii i sistrii bolilor produse de medicamente;
- instituirea unor msuri corespunztoare att din punct de vedere profilactic, ct i
curativ, legate de procesul epidemiologic medicamentos.
b.Obiective particulare
Dintre obiectivele particulare ale acestei ramuri amintim:
- studiul tipurilor de reacii adverse raportate la diferite condiii, n contextul n care au
aprut, ca de exemplu: categorie de vrst, zon geografic, grupa farmacologic etc.;
- studiul modului n care crete procentul reaciilor adverse i al intoxicaiilor n
corelaie cu consumul de medicamente;
- studiul, respectiv instituirea unor msuri prin care s fie defavorizat procesul
epidemiologic medicamentos;
- respectarea contraindicaiilor i precauiilor, respectiv instituirea celor mai drastice
msuri de ordin farmacoterapic i farmacografic;
- elaborarea unor legi generale privind procesul epidemiologic medicamentos.
2.2. Prezentarea din punct de vedere statistic a rezultatelor unor studii privind
prevalena i incidena reaciilor adverse [9]
n urma studiilor derulate n acest scop, s-a ajuns la urmtoarele concluzii:
- ntre 3 7 % din numrul total de bolnavi spitalizai au ajuns n aceast stare critic
datorit unui proces epidemiologic medicamentos;
- ntre 5 35 % dintre bolnavii internai n spital acuz diferite tipuri de reacii adverse;
- procentul de reacii adverse crete proporional, cu numrul de medicamente
administrate concomitent;
- exist diferene mari ntre medicamente privind efectele farmaco-toxicologice;
36
- din numrul total de reacii adverse nregistrate, exist medicamente utilizate doar n
procent de 1 % (din totalul medicamentelor utilizate), dar procentul reaciilor adverse
produse de acestea se ridic la 30 % din total;
- din totalul medicamentelor care produc reacii adverse, locul de leader este ocupat de
ampicilin, dup care un loc important l ocup contraceptivele orale;
- prin administrarea unui singur medicament s-a nregistrat un numr de 16 % reacii
adverse;
- prin administrarea de 10 medicamente concomitent, procentul a crescut la 100 %;
- s-a constatat c un procent de numai 1 % din medicamente au fost implicate n
aproximativ 40 % din cazurile letale declarate;
- cauzele cele mai frecvente de decese datorate reaciilor adverse produse de
medicamente sunt urmtoarele: hemoragii i ulceraii digestive (corticosteroizi, AINS
etc.), hemoragii cu alte localizri (anticoagulante), anemie aplastic (cloramfenicol),
oc anafilactic (peniciline), infecii (imunosupresive), leziuni hepatice (izoniazid) etc.
2.3. Elemente (Aspecte) de studiu ale procesului epidemiologic
2.3.1. Definiie
Procesul epidemiologic medicamentos este reprezentat de totalitatea tulburrilor
produse n organism, cu implicaii economico-sociale, rezultate n urma manifestrii
reaciilor farmacotoxicologice ale unei substane medicamentoase.
2.3.2. Etapele procesului epidemiologic
Procesul epidemiologic are urmtoarele etape:
a)
Debut
Aceast etap are loc de obicei la introducerea medicamentului n terapie;
b)
Evoluie, care poate fi ascendent sau descendent i este dependent de cantitatea
de substan medicamentoas ingerat, ct i de anumii factori care pot fi determinani
sau favorizani;
c)
Stingerea focarului epidemiologic
Aceast faz are loc n momentul scoaterii medicamentului respectiv din
terapie.
n continuare vom prezenta cteva substane care au declanat procesul
epidemiologic n anumite zone geografice, ct i modul n care s-a soluionat procesul
respectiv, ca de exemplu:
c1 Talidomida, tranchilizant care a produs malformaii n anumite zone din Europa de
vest, procesul epidemiologic constnd n inhibarea proceselor de cretere ale braului i
antebraului, afectarea producndu-se n timpul vieii uterine, rezultnd copii cu bra i
antebra foarte scurt. Stingerea focarului a avut loc prin scoaterea medicamentului din
terapie.
c2 Acidul acetilsalicilic, medicament analgezic-antipiretic, d reacii adverse digestive
(sindrom ulceros etc.). Dup descoperirea efectului antiagregant plachetar la
37
administrarea n doze mici, dar prin folosirea continu procesul epidemiologic

medicamentos nregistreaz o cretere.
c3 Aminofenazona, analgezic antipiretic de tip pirazolon are diferite reacii
adverse, ca de exemplu:
- modificri de tip alergic;
- leucopenie;
- favorizarea cancerului gastric prin eliberarea de nitrozamine etc.
n urma acestor observaii, la recomandarea Centrului de Farmacovigilen al
O.M.S., acest medicament s-a scos din terapie n multe ri, iar n alte ri se elibereaz
doar pe baz de prescripie medical. Ca urmare a acestor msuri, procesul
epidemiologic indus de aminofenazon nregistreaz o pant descendent.
2.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic medicamentos
Manifestarea acestui proces poate avea loc n diferite moduri, i anume:
- sporadic, procesul se manifest rar;
- endemic, manifestarea procesului epidemiologic este legat de o anumit zon, de o
anumit populaie, se manifest permanent, dar frecvena de apariie este mic;
- epidemic, procesul epidemiologic se manifest limitat ca timp sau regiune geografic,
dar frecvena de apariie a bolii este mare;
- pandemic, un tip de epidemie care afecteaz un teritoriu geografic sau populaional
mare, uneori extinzndu-se la nivelul globului pmntesc.
2.3.4. Factori care declaneaz procesul epidemiologic medicamentos
Factorii incriminai n declanarea procesului epidemiologic medi-camentos
sunt mprii n dou grupe, i anume:
a)
Factori determinani
Dintre factorii determinani amintim:
- izvorul epidemiogen, care este dependent de structura chimic a substanei
medicamentoase care declaneaz reacia advers;
- i particularitile biologice ale populaiei sensibile, unde se pot aminti; reactivitatea
individual, structura genotipului, diferite stri patologice etc.
b)
Factori care favorizeaz apariia procesului epidemiologic medicamen-tos
Dintre aceti factori amintim:
- consumul exagerat de medicamente, manifestat att prin dozele administrate, ct i
prin frecvena administrrii;
- diferite asocieri medicamentoase urmate de interaciuni;
- alimentaie;
- zona climateric;
- factori socio-culturali (nivel de trai, stres, nivelul educaiei sanitare etc.) etc.
38
2.4. Formele activitii farmacoepidemiologice

Formele activitii farmacoepidemiologice pot fi de dou tipuri:
- activiti de prevenire a procesului (profilaxia);
- i activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos.
2.4.1. Activitatea profilactic
Acest tip de activitate const n:
- cunoaterea amnunit a reaciilor adverse, contraindicaiilor i precauiilor care sunt
necesare a fi tiute nc nainte de introducerea n terapie a medicamentului;
- fixarea cadrului legislativ de eliberare, depozitare i circulaie a medicamentelor cu
potenial farmacotoxicologic;
- o educaie sanitar adecvat etc.
Referitor la momentul apariiei reaciilor adverse ale unor medicamente, exist
urmtoarele dou tipuri, i anume:
- reacii adverse cunoscute nainte de autorizare pe piaa mondial;
- reacii adverse depistate dup introducerea n terapie.
2.4.1.1. Reacii adverse depistate nainte de autorizare
Reaciile adverse de acest tip pot fi mprite n dou grupe:
- reacii adverse previzibile dependente de doz, durata administrrii etc.;
- i reacii adverse imprevizibile, independente de doz, i anume: reaciile de tip
alergic i idiosincrazice.
Dintre exemplele de reacii adverse de acest tip amintim:
- anemia aplastic, rezultat n urma tratamentului cu cloramfenicol; - anemia
hemolitic rezultat n urma administrrii de antimalarice la bolnavi avnd deficient
enzima glucoz 6 fosfatdehidrogenaza
G-6 PD.
Msurile profilactice care se impun n cazul reaciilor adverse cunoscute sunt:
- prescrierea de doze minime eficace;
- monitorizarea concentraiei plasmatice la medicamentele metabo-lizate de sisteme
enzimatice care prezint polimorfism, ca de exemplu n cazurile: izoniazidei,
sulfamidelor, hipoglicemiantelor, propranol-olului etc.;
- anamneza amnunit a bolnavilor, pentru depistarea unor eventuale sensibilizri
anterioare.
2.4.1.2. Profilaxia reaciilor adverse necunoscute
Cunoaterea ntregului profil farmacotoxicologic al medicamentu-lui nainte de
utilizarea n terapie nu este posibil, deoarece:
- sunt reacii adverse care nu se pot evidenia n cadrul cercetrii pe animale de
laborator, ca de exemplu: ameeal, greuri, insomnie, depresie etc.;
- exist reacii adverse cu inciden nou;
- exist deosebire privind efectele terapeutice la om fa de animale (ex. cazul
talidomidei ) etc.
39
Din punct de vedere statistic, s-a observat c:

- aproximativ 50 % dintre reaciile adverse observate sunt evideniate numai n urma
administrrii la om;
- exist reacii adverse cu inciden rar i care sunt evideniate la 1/10 000 1/50 000
din indivizii tratai cu o anumit substan medicamentoas, care sunt depistate n urma
activitii de farmacovigilen;
Deoarece situaia se prezint astfel, este necesar s fie luate urm-toarele
msuri:
- monitorizarea atent a medicamentelor nou introduse n terapie;
- utilizarea cu mult pruden a medicamentelor nou introduse;
- neutilizarea medicamentelor nou introduse pentru tratamentul gravidelor i copiilor
pn la vrsta de 15 ani.
2.4.2. Activiti de combatere a procesului epidemiologic medicamentos [9]
Acest tip de activitate presupune:
- depistarea ct mai rapid posibil a reaciilor adverse i intoxicaiilor medicamentoase;
- diagnosticarea corect a reaciilor adverse i intoxicaiilor produse de diferite
medicamente.
Activitatea de combatere a procesului farmacoepidemiologic este organizat n
cadrul sistemului de farmacovigilen, care presupune nregistrarea i raportarea tuturor
reaciilor adverse sau a intoxicaiilor iatrogene observate.
Reaciile adverse rezultate n urma administrrii medicamentelor pot fi de mai
multe feluri din punct de vedere al gravitii, i anume:
- uoare, care nu presupun administrarea de medicamente antidot sau alte msuri
terapeutice;
- moderate, care impun modificarea tratamentului i pot prelungi timpul pn la
vindecare;
- severe, care necesit ntreruperea tratamentului, pe lng alte msuri terapeutice care
se impun;
- letale, care determin moartea bolnavului.
n funcie de categoriile de reacii adverse se impune un tratament ct mai
adecvat, i anume:
- n cazul reaciilor adverse independente de doz trebuie neaprat sistat tratamentul i
totodat evitarea unei expuneri n viitor;
- n cazul reaciilor adverse dependente de doz, se reduce cantitatea administrat pn
la limitele minime posibile, astfel nct s se obin un efect farmacoterapic.
2.5. Sistemul de farmacovigilen
Acest sistem este organizat la nivel mondial i naional n urmtorul mod:
- exist un sediu central n cadrul O.M.S. (Organizaia Mondial a Sntii care
funcioneaz din 1968;
40
- exist reele naionale de Farmacovigilen n cadrul diferitelor ri, care trimit

informaii O.M.S. privind reaciile adverse depistate n urma administrrii unor
medicamente.
Rolul sediului central din cadrul O.M.S. este de a prelucra informaiile primite
de la reelele naionale i a ntocmi anumite rapoarte, care sunt trimise reelelor
naionale, care la rndul lor iau hotrri privitor la anumite probleme de ordin
farmacoepidemiologic.
n Romnia sistemul de farmacovigilen este organizat n baza unui ordin al
Ministerului Sntii i cuprinde urmtoarele entiti:
- Comisia Medicamentului, care funcioneaz n cadrul Ministerului Sntii;
- Centre n teritoriu la nivelul Universitilor de Medicin i Farmacie;
- Nuclee de Farmacovigilen la nivelul clinicilor universitare i spitalelor judeene.
Factorii umani implicai n activitatea de farmacovigilen sunt: medici,
farmaciti, ct i personalul tehnic auxiliar.
Activitatea sistemului de farmacovigilen const n depistarea, examinarea,
nregistrarea reaciilor adverse produse de medicamente.
Obiectivele activitii de farmacovigilen sunt:
- observarea ct mai rapid i complet a reaciilor adverse produse de medicamente;
- cunoaterea msurilor profilactice i modalitilor curative specifice pentru fiecare tip
de reacie advers etc.
Metodele de investigare n farmacovigilen (FV) sunt:
- farmacovigilen prin metoda spontan, care const n raportri individuale realizate
de medici, farmaciti sau alte persoane;
- farmacovigilen prin metoda intensiv, care const n studii bine organizate de ctre
echipe de specialiti asupra unui numr mare de persoane, ca de exemplu: toi bolnavii
internai ntr-un spital, ntr-o anumit perioad de timp.
Farmacovigilena la scara unei populaii, care const n nregistrarea reaciilor
adverse observate n urma unui consum cunoscut de medicamente, n cadrul populaiei
respective.
41
42

Farmacotoxicologie PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farmacotoxicologie PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

-

Farmocotoxicologia (gr. Farmacon = medicament, toxikon = otrava, logos = discurs).

Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic.

Dintre factorii favorizani putem sublinia pe cei amintii la nceput, la care

carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni;

Reacii adverse de tip toxic la nivelul pielii

Efecte adverse asupra gametogenezei

n aceast perioad se difereniaz din celulele mugurelui embrionar dou

efect letal i expulzarea embrionului;

mari, permind astfel ptrunderea multor sub-stane nedisociate att lipo- ct i

Reaciile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, i anume:

Intolerana este un gen de reacie advers caracterizat printr-un rspuns

Cnd exist un teren pentru manifestri idiosincrazice, pot fi evideniate dou

Aceast anomalie de biotransformare are urmtoarele consecine farmacologice:

La persoanele care manifest acest deficit enzimatic, n urma contactului dintre

hemoglobina Zrich are n lanurile o molecul de histidin nlocuit cu o

Aceast suferin poate aprea n cursul anesteziei generale, avnd ca

factori dependeni de organism, n care putem aminti: reactivitatea individual

Reacii alergice de tip IV [9]

Reaciile adverse de acest tip constau n deprimarea capacitii de aprarea a

n continuare vor fi amintite dou tipuri de reacii adverse datorate

n continuare se vor prezenta cteva medicamente care produc deficien

Reaciile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorit evoluiei care se

Acest tip de manifestare const ntr-o sensibilitate sczut a organismului la

Poate fi de mai multe feluri, i anume:

Acest tip de manifestare const n scderea efectului medicamentului n urma

Tolerana acut const n scderea treptat a efectului produs de medicamente

Farmacodependea poate fi definit ca starea psihic sau/i fizic care se

n funcie de perioada de timp i de ali factori prezentai anterior, se poate instala

toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice, tranchilizante,

Datorit consecinelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial, s-au luat

b2) Hipotensiune arterial i tahicardie (neuroleptice fenotiazinice, antidepresive

Conduita de urgen presupune urmtorii pai:

administrarea de substane simpatomimetice etc., pentru meninerea funciilor

Dopajul medicamentos const n utilizarea de substane medicamentoase pentru

Cnd se ntrerupe brusc administrarea unui medicament dup o administrare

reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu antihistaminice H 2

Funcionarea glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este coordonat

administrarea n doze mici, dar prin folosirea continu procesul epidemiologic

2.4. Formele activitii farmacoepidemiologice

Din punct de vedere statistic, s-a observat c:

- exist reele naionale de Farmacovigilen n cadrul diferitelor ri, care trimit

S-ar putea să vă placă și