FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA

Farmacotoxicologia este ramura fundamentala a farmacologiei, care se ocupa cu efectele (reactiile)

adverse produse de medicamente si cu studiul patologiei medicamentoase (patologia iatrogena).
Reactiile adverse (conform OMS) sint reactiile nedorite, daunatoare care apar la dozele eficace terapeutic.
In cazul reactiilor adverse la medicamente sint incluse toate consecintele netarapeutice ale medicamentelor
cu exceptia:
greselilor terapeutice,
otravirii ocazionale sau voluntare,
abuzului de medicamente.
Factorii favorizanti ai aparitiei reactiilor adverse
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Polimedicatia cu posibilitatea aparitiei interactiunilor medicamentoase previzibile sau nu;

Doze eficace mari (peste DE50);
Tratament prelungit;
Starile fiziologice particulare (sarcina, alaptare, etc.);
Starile patologice (insuficienta cardiaca, insuficienta renala, insuficienta hepatica);
Alti factori (malnutritia, consumul cronic de alcool, insecticide, poluanti din mediu, nicotina si
substante rezultate in urma arderii tigarilor, etc.).

Categoria la care frecventa reactiilor adverse este cea mai ridicata, este reprezentata de persoanele in virsta
datorita unor caracteristici:
1. Polipatologie care implica polimedicatie;
2. Complianta frecvent deficitara;
3. Particularitati farmacocinetice si farmacodinamice specifice organismului virstnic (si adesea
ignorate).
Reactiile adverse se pot manifesta sub forma unor tulburari cu incidenta si gravitate variabila, denumite
boli iatrogene (boli produse de medic prin medicamente), ce constituie o adevarata patologie
medicamentoasa
Osteoporoza iatrogena - determinata de corticoterapie prelungita peste trei luni consecutiv.
De foarte multe ori este dificil de diagnosticat si diferentiat etiologic un sindrom iatrogen, de alte stari
patologice cu alte etiologii, inclusiv de afectiunea tratata. Depistarea precoce a unui sindrom iatrogen este
obligatorie deoarece prima masura de urgenta in tratamentul unei boli iatrogene consta in intreruperea
administrarii medicamentului incriminat. In afara acestei masuri obligatorii, orice alt tratament poate ramine
fara efect, iar boala iatrogena poate evolua dramatic spre exitus (moarte).

Clasificarea reactiilor adverse

Se face in functie de mecanismele de producere, fiecare tip de reactie adversa fiind manifestarea unui
numar n dintre aceste mecanisme (tabel 1)
1.
2.
3.
4.
5.

Farmacodinamic secundar,
Toxic,
Idiosincrazic (pe fond de boli genetice),
Imunologic - alergic,
De adaptare fiziologica: down reglare si up reglare.

Tabel 1 Clasificarea reactiilor adverse in functie de mecanismele de producere

Tipul de reactie adversa
Efect secundar
Efect toxic
Efect cancerigen
Efect mutagen
Intoleranta:
- congenitala (idiosincrazie)
- dobindita (alergie)
Efect imunosupresiv

Toleranta
Dependenta:
- psihica
- fizica
Toxicomanie
(toleranta + dependenta)
Reactii adverse la intreruperea
administrarii:
- efect rebound
- sindrom de abstinenta
- insuficienta functionala
glandulara
Efecte asupra reproducerii si
asupra fatului/ nou-nascutului

Mecanismele de producere
Farmacodinamic
Toxic organic
Toxic genetic
Toxic genetic
Idiosincrazic
Imuno-alergic
Farmacodinamic
Toxic
Imuno-alergic
Adaptare fiziologica - down reglare
Dependenta de euforie
Adaptare fiziologica compensatorie
down reglare + dependenta de euforie
+ adaptare fiziologica compensatorie

up autoreglare
up heteroreglare
Feed-back negativ
Toxic si farmacodinamic secundar

Studiul substantelor potentiale medicamentoase include doua etape:

Evaluarea preclinica (studii efectuate la animale) - urmareste decelarea actiunilor farmacologice de interes
(prin teste calitative) si determinarea potententei si toxicitatii (prin teste cantitative)
1) toxicitatea acuta care se exprima in mod obnisnuit prin valoarea DL 50; determinarea toxicitatii
se cere la doua, trei specii de animale si pe mai multe cai de administrare. Exista studii care
arata ca valoarea DL50 variaza in functie de momentul zilei in care se administreaza substanta.
2

Din acest motiv toxicitatea acuta se exprima in prezent prin paliere de toxicitate: lipsit de
toxicitate, toxicitate foarte mica, toxicitate mica, toxicitate moderata, toxicitate mare, toxicitate
foarte mare.
2) determinarea toxicitatii cronice
furnizeaza informatii asupra toxicitatii potentiale a unei substante atunci cind se administreaza mai
mult timp in doza presupusa terapeutica la specii studiate,
evidentiaza aparitia de leziuni reversibile si /sau ireversibile asupra unor aparate si siteme
durata administrarii trebuie sa fie in raport cu durata de administrare prevazuta la om; in acest sens
OMS recomanda urmatoarele indicatii generale asupra duratei de administrare in cursul studiilor
toxicologice (tabel 2)
Tabel 2

Durata de administrare a substantelor in studiile toxicologice

Durata de administrare la om
Doza unica sau citeva doze
Pina la patru saptamini
Peste patru saptamini

Durata de administrare preconizata

la mai multe specii de animale de experienta
Cel putin doua saptamini
13 pina la 26 de saptamini
Cel putin 26 de saptamini (nu se includ si
testele de carcinogeneza)

Evaluarea clinica (studii efectuate la om)

1) faza intii - pentru a se reduce la maximum orice pericol primele doze se administreaza la o
singura persoana si daca nu apar semne evidente de toxicitate, se includ in experiment si
celelalte persoane selectate pentru studiu; ofera informatii privind: tolerabilitatea, actiunile
farmacologice la om, domeniul dozelor avantajoase, uneori profilul farmacologic;
2) faza a doua - cuprinde testari clinice din care sa rezulte efectele terapeutice si efectele adverse ;
nu se evidentiaza efectele adverse care sint mai rare si care apar numai dupa utilizarea
prelungita;
3) faza a treia - se urmareste pe un numar mare de pacienti atit eficacitatea cit si efectele adverse,
in vederea stabilirii securitatii, eficacitatii si schemelor optime de dozare;
4) faza a patra - prin metode de farmacovigilenta se supravegheaza posibilitatea aparitiei de
reactii toxice care au o mica incidenta sau care mimeaza unele simptome si boli din patologia
curenta.
Pentru ca studiul unui medicament nou sa fie complet si pentru a se permite utilizarea pe scara larga cu risc
minim a produsului este necesar sa se execute cercetari suplimentare care sa cuprinda si influenta asupra
eficacitatii si toxicitatii a unor factori nutritionali, genetici si de mediu.