FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA

Efecte secundare. Efecte toxice. Efecte cancerigene. Efecte mutagene.

Efecte adverse imunosupresive
Caracteristicile comune ale efectelor secundare si toxice
1) Intensitatea si frecventa cresc cu doza, fiind doza-dependente si favorizate de supradozare, in
general; supradozarea este de doua feluri:
supradozarea absoluta - reprezinta existenta in organism a unei cantitati mai mari decit cantitatea
existenta dupa administrarea dozei eficace medii; se datoreaza unei posologii incorecte/ cumularii
medicamentului in organism;
supradozarea relativa hipercalcemie, etc.)

este determinate de stari anormale ale organismului (hipopotasemie,

2) Ambele reactii adverse apar la doze:

eficace, ca efecte adverse, fiind responsabile de o mare parte din patologia indusa de medicamente
(patologia iatrogena)
toxice, in intoxicatii, fiind responsabile de tabloul patologic al intoxicatiei respective.
3) Sint evidentiate experimental pe animale de laborator, ele fiind cauza a mortalitatii

EFECTE SECUNDARE
Efectele secundare sint cosencinta directa sau indirecta a actiunilor farmacodinamice secundare ale
medicamentelor.
Exemple:
uscaciunea gurii si constipatia determinate de actiunile secundare ale atropinei ( antispastic parasimpatolitic)
hiposalivatie,
scaderea tonusului si peristaltismului normal intestinal.
somolenta dupa trezirea din somn determinata de hipnocoercitivele de lunga durata (fenobarbital).
agravarea ulcerului gastro-duodenal de catre AINS (aspirina, diclofenac, indometacin, ketoprofen, etc.) si
AIS (prednison, metilprednisolon, etc.) ca o consecinta a blocarii biosintezei prostaglandinei E 2
(citoprotectoare).

 agravarea/ declansarea sindromului astmatic prin bronhoconstrictie de catre:

a.

- adrenolitice neselective (propranolol), prin blocarea secundara a receptorilor 2 din bronhii

(responsabili de bronhodilatatie);
b. acidul acetilsalicilic la doze antiinflamatoare, prin inhibarea secundara a biosintezei prostaciclinei I 2
(responsabila de bronhodilatatie).
aritmii ectopice* pot fi provocate prin exacerbarea excitabilitatii miocardului contractil de catre
medicamentele care au efect secundar batmotrop* pozitiv ( glicozide cardiotonice, simpatomimetice 1 pseudoefedrina, efedrina).
* aritmie - denumire generica pentru tulburarile de ritm cardiac, care in functie de mecanism, se pot clasifica in: tulburari ale
automatismului cardiac, tulburari ale conducerii impulsului sau mixte.
* batmotrop - care se raporteaza la excitabilitatea fibrei musculare cardiace.

sindroame depresive induse de simpatolitice (metoprolol) ca o consecinta a scaderii tonusului simpatic strict
necesar pentru antidepresie.
diaree postantibiotica determinata de antibiotice cu spectru larg (determina inhibitia florei saprofite cu
dezvoltarea bacilului anaerob gram pozitiv Clostridium difficile).

EFECTE TOXICE
Efectele toxice sint tulburari functionale sau morfologice, manifestate la nivelul tuturor tesuturilor si
organelor, diferite de efectele farmacodinamice si care apar la o parte dintre indivizii tratati in conditii similare
(tabel 1).
Aceste efecte pot fi usoare/grave/letale.

Tabel 1
Efecte toxice la nivelul
SNC-ului - apar tulburari
psihice si neurologice,
favorizate de terenul
neuropsihic predispus

Efecte toxice la nivelul aparatelor si sistemelor

Exemple de efecte toxice
Euforie, psihoze de tip maniacal
Manifestari psihotice si halucinatii

Medicamente incriminate
in hipercorticism provocat de supradozarea glucocorticoizilor;
produse de antiinflamatoarele nesteroidiene (indometacin, ibuprofen,
sulindac);
Disfunctii cognitive si simptomatologie depresiva induse de antiinflamatoarele nesteroidiene (naproxen, ibuprofen);
Meningita aseptica (cefalee, febra, letargie)
observata la femei tinere tratate cu antiinflamatoarele nesteroidiene
(naproxen, ibuprofen, sulindac), consecinta unui mecanism imuno-alergic;
Stare confuzionala
produsa de barbiturice, la batrini;
Tulburari de memorie, dezorientare si halucinatie produse de anticolinergice, la virstnici, ca urmare a reducerii numarului
de neuroni colinergici centrali;
Nevrite
polinevrita senzitivo-motorie, la doze mari de nitrofurantoina

Sistemului nervos
periferic
Aparatului cardiovascular Evenimente ischemice trombotice
pot sa apara efecte toxice
cardiovasculare si cerebrovasculare fatale si
functionale si efecte toxice non-fatale
morfologice (leziuni
degenerative cardiace).

Aritmii ventriculare de tip torsada virfurilor

(prelungirea intervalului QT cu tahicardie
ventriculara polimorfa) favorizate de asocierea cu
inhibitori CYP3A4 sau asocierea medicamentelor
incriminate
Sanguin

Aplazie medulara si anemie aplastica, care poate

sa apara la saptamini dupa oprirea tratamentului

determinate de:
1. antiinflamatoare inhibitori specifici ai ciclooxigenazei tip 2:
celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib (rofecoxib/Vioxx - retras
din terapiein 2004);
2. terapia hormonala estrogenica de substitutie, ca monoterapie
( estrogen) sau biterapie (estrogen + progesteron).
1) antihistaminice H1 din generatia a doua (astemizol, terfenadina);
2) antiaritmice (amiodarona, chinidina, procainamida, sotalol);
3) antibiotice si chimoiterapice (fluconazol, ketoconazol, nidazol,
moxifloxacina, metronidazol, azitromicina, claritromicina);
4) antidepresive (amitriptilina, clomipramina, imipramina, doxepina);
5) antipsihotice (clozapina, olanzapina, droperidol, haloperidol,
flufenazina, risperidon, pimozid
cloramfenicol- in USA acesta este interzis inclusiv in administrare oculara

Aparatului digestiv

Leucopenie pina la agranulocitoza si trombopenie

Hipercoagulabilitate pina la tromboze
Hemoliza cu anemie
Methemoglobinemie
Disgeuzie (tulburari ale gustului - gust metalic si
scaderea discriminarii gustative)
Eroziuni si ulceratii esofagiene (cu disfagie,
regurgitatie acida, dureri retrosternale)
Ulcere gastro-duodenale
Colestaza intrahepatica si icter colestatic

Ficatului - apar numeroase

reactii adverse toxice, unele
Steatoza hepatica
foarte grave
Granulomatoza
Hepatita cronica activa
Citoliza hepatica

Adenom si tromboza suprahepatica

Carcinom hepatocelular
Sindrom de hepatita virotica (rar, dar letal 20%)
Hepatita subacuta si acuta prin leziuni necrotice

Rinichiului

Ciroza prin leziuni necrotice

Nefropatii interstitiale cronice
tubulointerstitiale
Tubulopatii cronice (sindrom toxic tip Fanconi,
cu poliurie si polidipsie)
Insuficienta renala (nefrocalculoza)
Cristalurie cu hematurie

citostatice, fenotiazine
contraceptive orale
medicamente oxidante-chinina, clorochina, sulfametoxazol
paracetamol, nitroderivati
provocata de antihipertensivele din grupa inhibitorilor enzimei de
conversie a angiotensinei (captopril, enalapril, perindopril, quinapril, etc.)
in primele trei luni de tratament, claritromicina;
determinate de antiosteoporoticele din grupa bifosfonatilor (alendronat,
risedronat, pamidronat);
AINS, AIS
contraceptive orale, estrogeni, steroizi anabolizanti, fenotiazine,
antidiabetice orale
corticosteroizi, tetracicline
hidralazina, chinidina
alfa-metildopa, clorpromazina, halotan
izoniazida, rifampicina, paracetamol, IMAO, antimalarice, citostatice,
metronidazol
contraceptive orale
steroizi androgeni
IMAO, halotan
alfa-metildopa, paracetamol, AINS, izoniazida, rifampicina, IMAO,
sulfamide, mercaptopurina
metotrexat (doze mari, timp indelungat)
fenacetina, acid acetilsalicilic;
aminoglicozide, cefalotina, cefaloridina, vancomicina, polimixina B,
fenilbutazona, cisplatin, derivati iodati de contrast
saruri de litiu, tetracicline perimate
saruri de calciu, vitamina D in exces
sulfamide cu eliberare rapida (metabolitii acetilati)
4

Aparatului respirator

Urechii

Ochiului

Muschilor si
tesutului conjunctiv

Cancer de bazinet
Tuse seaca (prin mecanism alergic)

fenacetina in exces
antihipertensive din grupa inhibitorilor enzimei de conversie a
angiotensinei (captopril, enalapril, perindropil, fosinopril, quinapril, etc.)
Alveolita si fibroza pulmonara cu tuse, dispnee si bleomicin, ciclofosfamida, clorambucil, busulfan
prognostic sever
Limfoadenopatie hilara si mediastinala
fenitoina
Toxicitate cohleara (tulburarea auzului pina la
antibiotice aminoglicozidice (kanamicina, amikacina),vancomicina
surditate, tinitus)
furosemid, salicilati (la doze de peste 6 g pe zi)
Toxicitate vestibulara (tulburarea echilibrului,
antibiotice aminoglicozidice (streptomicina, gentamicina)
vertij)
Factorii care cresc riscul reactiilor ototoxice:
dozele mari si tratamentul indelungat,
asocierea de medicamente ototoxice,
insuficienta renala.
Farmacoterapia cu medicamente ototoxice se face sub control audiometric periodic
Pigmentarea irisului, corneei si retinei (depozite antimalarice (clorochina, hidroxiclorochina) administrate in doze si timp
galben-brune), cu atrofia retinei ireversibila si
foarte indelungat (~ 3 ani), in tratamentul poliartritei reumatoide si
tulburari de vedere (retinopatie pigmentara)
lupusului
Retina pigmentara fara afectarea vederii
clorpromazina
Cataracta, nistagmus, diplopie
fenitoina
Glaucom cu unghi deschis
glucocorticoizii administrati sistemic sau topic la nivelul ochiului, pe
fondul unei boli genetice
Miopatii
fara mialgie
corticoizi, -blocante
cu mialgie
fluorochinolone, ciclosporine,
polimiozite cu mialgie
antihistaminice H2 (ranitidina, cimetidina), piritinol, D-penicilamina
miastenii
aminoglicozide, polimixine, -blocante, piritinol
Neuropatii
fara mialgie
antimalarice (clorochina, hidroxiclorochina)
cu mialgie
hipokaliemiante
Rabdomiolize provocate de:
anestezice generale (halotan), paracetamol, salicilati, peniciline, IMAO,
efecte secundare (ischemie musculara severa,
AINS (ibuprofen), AIS, -blocante, curarizante, furosemid, vasopresina,
5

Pielii

prin vasoconstrictie, deficit in aportul de oxigen,

deficit in coenzima Q si in hem A, hipertonie
musculara)
efect toxic direct (alcool, metale grele,
amfetamine, morfinomimetice).
Sint in general reversibile dupa intreruperea
tratamentului; in cazuri rare, pe fond de
insuficienta renala acuta, evolutia poate fi fatala.
Factorii favorizanti: alcoolismul, diabetul.
Leziuni ale cartilajelor de crestere ale osului
Sindrom de lupus eritematos
Colagenoze de tip poliartrita cronica evolutiva sau
lupus eritematos diseminat (L.E.D) favorizate de
deficienta genetica de N-acetiltransferaza
Hipertermie maligna cu rigiditate musculara si
evolutie severa spre exitus
Prurit
Eruptie
acneiforma aseboreica
buloasa seroasa
eczematoasa pruriginoasa
lichenoida
Eritem

polimorf
nodos

Purpura

insulina, simpatomimetice, neuroleptice anti-D2, opiacee, statine la doze

mari si asociere cu fibrati

fluorochinolone
fenitoina, furazolidona, nitrofurantoina, -adrenolitice
medicamente metabolizate prin acetilare (izoniazida, procainamida,
sulfamide)
anestezice generale (halotan), curarizante depolarizante (suxametoniu)
barbiturice, opiacee, antidepresive, contraceptive orale
bromuri, ioduri, halotan, contraceptive orale, steroizi, antiepileptice,
antituberculoase, vitamina B12
bromuri, ioduri, barbiturice, sulfamide, clonidina, piritinol
antihistaminice, -blocante, cloramfenicol, aminoglicozide, peniciline,
sulfamide, diuretice tiazide, aminofilina, chinidina, vitamina B12
saruri de aur, fenilbutazona, antimalarice, fenotiazine, -blocante,
chinidina, aciclovir, piritinol
peniciline, sulfamide, tetracicline, pirazolone, salicilati, fenitoina,
barbiturice, diuretice tiazidice,
sulfamide, salicilati, bromuri, ioduri, saruri de aur, contraceptive orale
sulfamide, chinidina, pirazolone, barbiturice, anticoagulante, saruri de aur,
acid acetilsalicilic, indometacina, fenitoina, tiazide, citotoxice
6

Porfirie
Fotoreactii la administrare sistemica
de contact
Eritem pigmentat fix
Tulburari
gri-bleu (unghii, mucoase)
pigmentare brun (unghii, degete)
brun (tip boala Addison)
albastru (osteom cutanat)
albastru negru (cicatrice, zona
expusa)
gri-negru (dinti)
brun, violaceu, gri-bleu
Alopecii
Dermatita exfoliativa (frison, febra, eventual
deces)
Necroliza epidermica toxica (letala)

sulfamide, sulfoniluree, rifampicina, griseofulvina, barbiturice, fenitoina,

acid acetilsalicilic, androgeni, estrogeni, contraceptive orale
fenotiazine, sulfamide, tetracicline, griseofulvina, barbiturice, acid
nalidixic, fluorochinolone, zaharina, ciclamat, amiodarona, omeprazol
tetracicline, sulfamide, hexaclorofen
barbiturice, codeina, acid acetilsalicilic, paracetamol, pirazolone, sulfmide,
tetracicline
antimalarice
citostatice
contraceptive orale, corticotropina
tetraciclina
minociclina
metaciclina
fenotiazine neuroleptice
citostatice (ciclofosfamida), antitiroidiene, anticoagulante, fenitoina,
-blocante, contraceptive orale, retinol (supradozare), saruri de aur
barbiturice, fenitoina, sulfamide, peniciline, fenotiazine, antimalarice,
saruri de aur
barbiturice, fenitoina, fenilbutazona, sulfamide, penicilina G, cloramfenicol,
ampicilina, rifampicina, piritinol, -blocante

EFECTE ADVERSE CANGERIGENE

Constau in initierea si dezvoltarea de celule canceroase; reactiile adverse cancerigene au un foarte
lung timp de latenta al fazei tumorale, adesea 20-30 ani.
Substante incriminate
1) hidrocarburi policiclice (din gudronul de carbune, fum de tigara);
2) amine aromatice;
3) nitrozamine
s-a constatat statistic implicarea aminofenazonei in cancerul gastric, datorita
nitrozaminelor aparute in stomac, prin biotransformarea aminofenazonei in prezenta acidului
clorhidric;
4) azocoloranti;
5) substante alchilante (citostatice alchilante);
6) aflatoxinele produse de mucegaiuri;
7) hormonii estrogeni si antagonistii
studiile postmarketing au evidentiat riscul cancerigen
introdus de terapia estrogenica de substitutie (cancer de sin si de endometru), precum si de
terapia cu antagonisti estrogenici (tamoxifenul utilizat in tratamentul cancerului mamar
estrogen-dependent creste riscul de cancer de endometru).

EFECTE ADVERSE MUTAGENE

Constau in alterarea mesajului genetic; modificarile in genotip determina afectarea fenotipului.
Agentii incriminati fizici (radiatii)
chimici (substante mutagene, inclusiv medicamente)
citostatice alchilante
toxice ale fusului de diviziune (colchicina,podofilotoxina)
fungicide
epoxizi
talidomida (prin metabolitul sau)

EFECTE ADVERSE IMUNOSUPRESIVE

Efectul advers imunosupresiv consta in deprimarea sau suprimarea capacitatii imunitare de aparare.
In terapie se utilizeaza unele medicamente pentru actiunea lor modulatoare asupra sistemului imunitar:
1) imunostimulatoare (hormoni timici, levamisol)
2) imunodepresive (corticosteroizi, citostatice),

dar si alte medicamente, utilizate curent in terapie pentru alte actiuni farmacoterapeutice au actiune
imunosupresiva, manifestata ca efect advers.
Clasificare - in functie de perioada de latent clinica, se disting doua tipuri de efecte adverse imunosupresive:
1) agranulocitoza, cu manifestare clinica acuta si evolutie dramatica imediata spre exitus;
2) deficienta imunitara latenta, cu evolutie mascata, tacita si manifestare clinica tardiva prin
infectii deosebit de grave/ tumori maligne
Agranulocitoza
Tabel 2 Medicamente incriminate si tratamentul agranulocitozei
Medicamente incriminate

Analgezice-antipiretice (metamizol, propifenazona, paracetamol)

Antiinflamatoare (fenilbutazona) si antireumatice (saruri de aur)
Sulfamide antimicrobiene, antidiabetice si diuretice
Antibiotice si chimioterapice (cloramfenicol, peniciline, cefalosporine,
fluorochinolone)
Anestezice generale (inhalatorii si barbiturice i.v.)
Anticonvulsivante (carbamazepina, fenitoina)
Neuroleptice fenotiazine si banzazepine (clozapina)
Antidepresive tri- si tetraciclice
Antitiroidiene
Antimalarice (chinina, clorochina)
Antihistaminicele H1 (fenotiazine) si H2 (cimetidina)
Antiaritmice (propranolol, chinidina)
Antihipertensive (diazoxid, captopril)
Tratamentul agranulocitozei Agranulocitoza se manifesta clinic acut, dramatic, punind viata in pericol
prin soc toxiinfectios; tratamentul facut corect si de urgenta reduce
mortalitatea de la 30-40% la sub 10%.
Tratamentul consta in:
oprirea imediata a administrarii medicamentului,
stabilizare si izolare in camera sterila,
administrarea de asocieri de antibiotice bactericide, la doze maximale
transfuzie de granulocite,
transplant medular (in aplazia ireversibila)
Deficienta imunitara latenta
Factorii cauzali incriminati in sindroamele de imuno-deficienta dobindita sint: virotici (HIV), toxici,
carentiali, medicamentosi.
abuzul de medicamente cu potential advers imunodepresiv ridicat.

10

Tabel 3 Medicamente incriminate in deficienta imunitara latenta (dupa Cristea A, 1986)

Mecanismul imunodepresiv
Actiune hipoplazica medulara
generala
pe seria alba
Deprimarea imunitatii celulare (inhibarea sintezei
de ADN si mitozei limfocitare)

Deprimarea imunitatii umorale (scaderea sintezei

de anticorpi)
Inhibarea sintezei proteice in limfocite
Reducerea capacitatii citotoxice a macrofagelor si
celulelor NK
Reducerea capacitatii fagocitare a leucocitelor,
prin inhibarea sistemului enzimatic microbicid
mieloperoxidaza producator de peroxid de
hidrogen
Actiune limfocitara directa

Medicamente incriminate
Cloramfenicol
Sulfamide, fenotiazine, clozapina, antitiroidiene
Alcool (cronic), anestezice generale, neuroleptice
fenotiazinice, rezerpina, tranchilizante benzodiazepinice,
glicozizi cardiotonici, tetraciclina, rifampicina,
eritromicina, nitrofurantoina, cotrimoxazol
Nicotina (excesiv), anestezice generale, neuroleptice
fenotiazinice, fenitoina, streptomicina
AINS, glucocorticoizi, citostatice
Nicotina, cloramfenicol
Lidocaina, sulfamide, neuroleptice fenotiazinice

Cloramfenicol, tetracicline, streptomicina

Masurile de profilaxie a efectelor adverse imunosupresive

1) cunosterea medicamentelor cu potential farmacotoxicologic imunosupresiv si a mecanismelor
intime imunologice implicate;
2) limitarea reglementata a utilizarii medicamentelor cu potential advers imunosupresiv ridicat;
3) folosirea neabuziva, rationala, a tuturor medicamentelor incriminate in reactii adverse
imunosupresive;
4) antibioterapie stiintifica si rationala pentru reducerea riscului de: scadere a capacitatii de
aparare imunitara, ascensiune a rezitentei bacteriene, esec al antibioterapiei;
5) reglementarea profilaxiei cu antibiotice in chirurgie, situatie in care se potenteaza efectele
imunodepresive ale: stresului chirurgical si socului hemoragic, anestezicului general si
antibioterapiei profilactice;
6) limitarea rationala a terapiei cu antibiotice si chimioterapice in copilarie, in cursul dezvoltarii
sistemului imunitar;
7) contraindicarea antibioterapiei empirice (fara antibiograma) la diabetici;
8) excluderea terapiei empirice cu sulfamide (care reduc capacitatea de aparare imunitara fata de
Candida albicans) la pacientii cu risc;
9) monitorizarea imunitara a bolnavilor cu risc, tratati cu medicamente cu potential ridicat
imunosupresiv;
10) asocierea in terapie a medicamentelor cu potential ridicat imunosupresiv, cu medicamente
imunostimulatoare, la bolnavii cu risc.

11