HEPATITE TOXICE Și

MEDICAMENTOASE
‹ FICATUL- metabolizarea subst.lipofilice
‹ Microzomi-REN-enzime de metabolizare
‹ Sist.P450,
oxidaze,reductaze, hidrolaze, enzime de
conjugare: UDPGT, GSH-t, acetil-t,metil-t, amino-t
‹ Subst.nepolare Æ metaboliţi polari
‹ Excretaţi prin bilă (>300 d), prin urină
‹ Metaboliţi
‹ Majoritatea mai puţin activi (F.detoxificare)
‹ Reactivi (acetaminofen, halotan)

‹ Orice medicament/toxină poate leza ficatul

‹ Diferenţe inter-intra-individuale~f.mediu, genetici
‹ Hepatotoxicitatea medicamentoasă
‹ Manifestări clinice variate
 Morbiditate/mortalitate HT

‹ Peste 900 medicamente, toxine şi plante

pot produce leziuni hepatice
‹ “hepatită toxică la plante”- leziuni hepatice prin
utilizarea medicamentelor neconvenţionale sau a
extractelor din plante
‹ 20-40% din IHF
‹ SUA-39% la acetaminofen, 13% r.idiosincrazie
‹ Anglia-50% din intoxicaţiile acute la acetaminofen

‹ 75% din r.de idiosincrazie la

medicamenteÆ TOF/ deces
‹ 2-5% din cauzele de icter
‹ 10% din hepatitele acute
 Frecvenţa HT
‹ Frecvenţa reală necunoscută
‹ Neraportarea reacţiilor adverse
‹ Omisiunea medicului de a întreba/a bolnavului de a indica :
‹ medicamentele neconvenţionale/ extractele de plante/
suplimentele alimentare/ consum de alcool
‹ Lipsa publicaţiilor despre toxicitatea plantelor sau a
tratamentelor homeopatice
‹ Utilizarea asocierilor de medicamente
‹ Metode de laborator limitate pentru analiza produselor,
confirmarea hepatotoxicităţii
‹ Suplimentele nutritive
‹ Nu sunt considerate medicamente, nu necesită aprobarea
Agenţiei de Control a Medicamentului/ nu -studii
toxicologice/ nu -descrierea efectelor adverse
‹ LIPSA EVIDENŢEI RISCULUI DE TOXICITATE NU
SEMNIFICĂ INEXISTENŢA ACESTUI RISC.
Factori de risc HT dependenţi de medicament

‹ Hepatotoxicitate intrinsecă
‹ TBC-statice (HIN)
‹ Steroizi cu grupări alchil/etil

‹ Tetraclorura de carbon

‹ Săruri de aur

‹ Fosfor

‹ Cloroform

‹ Menta indiană (Mentha pulegium)-metabolit reactiv

‹ Formula medicamentului
‹ Medicamente cu durată lungă de acţiune vs.durată
scurtă
 Factori de risc dependenţi de bolnav
‹ Vârsta- rare la copii, frecvente la vârstnici
‹ Sexul- mai frecvent la femei
‹ Rasa– HIN-negri, hispanici
‹ Polimorfismul genetic al enzimelor de
metabolizare- cit.P450 transferaze
‹ Ingestia de alcool- leziuni hepatice, depleţia GSH
‹ Boli hepatice
‹ Hepatitele virale A,B,C, SH- acetaminofen
‹ Ciroza hepatică:scade fluxul sanguin hepatic, conjugarea,
sinteza de albumina
‹ HIV+hepatită B/C la terapia antiretrovirală

‹ Alte comorbidităţi
‹ Malnutriţia, curele de slăbire: scad GSH, activ.enzimatica
 Metabolizarea medicamentelor
‹ Subst. lipofiliceÆ metaboliţi hidrofilici
‹ Faza 1 de reacţie
‹ Oxidare, reducere, hidrolizăÆ metaboliți polari
(intermediari reactivi) tranzitori ( unii metaboliţi toxici)
‹ În microzomi (REN)
‹ Enzimele cit.P450 – hemoproteine (10 grupe)
‹ Medicamente cu aceeaşi specificitate P450
‹ Inductori P450: fenobarbital, fenitoin,carbamazepina,
primidona,glucocorticoizi, etanol, RMP, griseofulvină,
chinină, omeprazol(induce P450 1A2)
‹ Inhibitori P450: amiodarona, cimetidina, eritromicina,
grape fruit, HIN, ketoconazol, metronidazol, sulfonamide,
chinidina, omeprazol (inhibă P450 2C8)
‹ Faza 2 de reacţie
‹ Conjugare cu grupare hidrofilă:GSH,sulfat, glicuronid etc.
‹ Transport activ (saturat,inhibat)-energodependent la polul
biliar
‹ Excreţie prin bilă (Gm> 300d)/urină
 Patogeneza leziunilor hepatice toxice
‹ ? Modificări hepatocelulare/extracelulare
‹ Distrucţii hepatocitare
‹ Legare covalentă (proteine, ADN)Æ rupturi
membranare
‹ Distrucţia proteinelor de transport
‹ Interferează transportul prin membrana canalic.
‹ Activarea citolitică a celulelor T
‹ Legare de enzimele P450Æ activare LT, citokine
‹ Apoptoza hepatocitelor
‹ Receptori TNF-αÆ caspazeÆ moarte celulară
‹ Alterări mitocondriale
‹ Inhibarea funcţiilor mitocondriale
‹ Leziuni ale ductelor biliare
‹ Metaboliţi toxici excretaţiÆ leziuni canaliculare
Clasificarea reacțiilor hepatice medicamentoase

‹ Hepatotoxicitate previzibilă (intrinsecă)

‹ Hepatotoxicitate imprevizibilă (idiosincrazie)

‹ Hipersensibilitatea
‹ Idiosincrazia metabolică
 1. Hepatotoxicitate intrinsecă (previzibilă)

‹ Dependentă de doză/rata metabolizare

‹ Previzibilă
‹ Hepatotoxicitate intrinsecă: acetaminofen, amanitina,
CCl4
‹ Reproductibilă la animale de experienţă
‹ Realizată
‹ Direct: drog, metabolit toxic
‹ Indirect: interferarea cu o funcţie importantă a celulei

‹ Afectează şi alte organe

‹ Apare de la prima administrare
 2.Hepatotoxicitate imprevizibilă (idiosincrazie)

‹ Independentă de doză

‹ Numai la readministrare (presensibilizare)

‹ Nu poate fi reprodusă experimental

‹ La un nr. redus dintre cei expuşi la un xenobiotic

‹ 2 tipuri de r. de idiosincrazie
‹ Hipersensibilitatea
‹ Idiosincrazia metabolică
 a. Hipersensibilitate (hepatită imuno-mediată)

‹ Prin expuneri repetate

‹ + manifestări sistemice
‹ Febră, rash, eozinofilie, limfocitoză
‹ Răspuns imuno-mediat apărut după
latenţă tipică de 1-4 săptămâni
‹ Reapare la reexpunere

‹ Sulfonamide, clorpromazină, eritromicină,

fenitoin
 b. Idiosincrazie metabolică

‹ La un metabolit al drogului
‹ Răspuns variabil
‹1 săptămână Æ 1 an
‹ Apare sporadic
‹ diferenţede susceptibilitate individuală: vărstă, sex,
boli preexistente, medicaţie concomitentă, influenţe
genetice
‹ HIN, amiodaronă, tetraciclină, ac.valproic,
halotan, metildopa
 Manifestări clinice HT
‹ Asimptomatice Æ IHF
‹ Creşteri asimptomatice ALT, ALT
‹ Nu progresează la continuarea utilizării
‹ Metildopa, fenitoin, HIN, statine, sulfonamide, salicilaţi,
sulfoniluree, chinidina
‹ Creşteri ALT/AST+lez.acute hepatocelulare
‹ ~ hepatitelor acute virale (după 3 luni)
‹ HIN, halotan, diclofenac, troglitazon, supradozaj acetaminofen
‹ IH subfulminantă/fulminantă Æ + Icter
‹ IHSF: acetaminofen, halotan, metoxifluran, efluran, troglitazon,
ketoconazol, dihidralazina, intox.ciuperci, cocaina
‹ IHF: propiltiouracil, HIN, fenitoin, naproxen, diclofenac, kava-
kava, ecstazy
‹ Leziuni colestatice acute-creşterea FA
‹ Fără lez.hepatocelulare/+ lez.hepatocelulare
‹ Bărbaţi, vârstnici (4-8 săptămâni)
‹ Clorpromazina, ciprofloxacin, ofloxacin, fenitoin, naproxen,
captopril, eritromicina, azitromicină, dicloxacilină, AMOX+AC.CLAV
‹ Hepatite cronice şi ciroze
‹ Continuarea administrării-lipsa dg.corect
‹ Administrări prelungite în doze terapeutice
‹ Remisiune clinică/morfologică la întreruperea trat.Æciroză
‹ HIN, amiodarona, metildopa, oxifenisatin, NTF
‹ Hepatite autoimune
‹ Mai frecvent la femei, clinic/serologic ~ HAI
‹ Metildopa, minociclină, NTF, lisinopril,sulfonamide
‹ Leziuni vasculare
‹ TVH mari (s.Budd-Chiari), b.veno-ocluzivă, pelioza hepatică
‹ AZA, alcool, exces vit.A, floxuridina, ACO, steroizi anabolizanţi,
ceai de plante (alcaloizi)
‹ Neoplazii
‹ HNF/adenom : ACO, steroizi anabolizanți
‹ HCC, angiosarcom: clorură de vinil, dioxid de thoriu
‹ Manifestări extra-hepatice asociate
‹ ~b.serului, s.muscular (clofibrat), lez.medulare (săruri Au,
clorpromazină,cloramfenicol), lez.renale (săruri Au, penicilamina,
paraquat), lez.pulmonare (amiodarona, NTF)
 Diagnosticul HT
‹ DE EXCLUDERE
‹ Virale, autoimune, alcoolice etc.
‹ Dificil dacă sunt agenţi potenţial hepatotoxici
multipli
‹ ISTORICUL
‹ Informaţii despre medicamente, extracte de plante,
suplimente nutritive, consum de alcool, boli asociate, toxice
industriale, pesticide, ierbicide
‹ Durata consumului de medicamente; variabilă în
r.idiosincrazie (medicamente utilizate în ultimele 3 luni)
‹ Debutul bolii între 5-90 zile de la începerea
administrării
‹ Dispariţia modificărilor hepatice la câteva
săptămâni după întreruperea tratamentului
 Examinări de laborator

‹ Excluderea infecţiilor virale A, B, C

‹ Markeri serologici specifici- Ac vs.forme specifice
de CYP, în r.hipersensibilizare, rol incert:
‹ CYP 1A2 - dihidralazină
‹ CYP 3A1 – anticonvulsivante
‹ CYP 2E1 - halotan
‹ Teste enzimatice hepatice
‹ ALT/AST în formele necrotice
‹ FA,GGT, +/- B în formele colestatice

‹ R.hipersensibilizare
‹ Inconstant- Eo, CIC, IML la medicament
 Examen histologic
‹ Biopsia hepatică nu este esenţială
‹ Leziuni similare afecţiunilor hepatice acute/cronice de altă
etiologie
‹ Necroza hepatocelulară (HAV): HIN,halotan,diclofenac, troglitazon
‹ Necroză masivă: acetaminofen, halotan,diclofenac,CCl4
‹ Leziuni hepatocelulare cronice: metildopa
‹ Steatoză macroveziculară: MTX, corticosteroizi, nifedipina.
‹ Steatoză microveziculară: analogi nucleozidici, ac.valproic,
tetraciclină, aspirină - prognostic rezervat
‹ Steatohepatită: amiodarona, nifedipină,estrogeni de sinteza
‹ Colestaza ac.: amoxicilina+ac.clavulanic, eritromicina, sulindac
‹ Colestaza cr.: clorpromazina, SMTX+TMP,tetraciclină, ibuprofen
‹ R.granulomatoase: carbamazepina,alopurinol, hidralazina
‹ Lez.vasculare: steroizi
‹ Neoplazii: ACO, steroizi anabolizanţi, aflatoxine, arsenic, clorură de
vinil
 Forme clinice particulare
‹ Acetaminofen
‹ Prinmetabolitul toxic generat de P450-2E1
‹ Alcoolul şi alţi inductori cresc toxicitatea

‹ Amiodarona
‹ 15-50% din bolnavi au teste anormale
‹ Creşteri asimptomatice ALT/AST Æ IHF

‹ ~ 1 lună Æ 1 an

‹ Frecvent dependenta de doză

‹ T/2 prelungitÆ persistă în ficat mai multe luni

‹ Ciprofloxacina
‹ Ictercolestatic la utilizări repetate
‹ Creşteri tranzitorii ALT/AST
 Forme clinice particulare
‹ Diclofenac
‹ Femei în vârstă
‹ Creşterile ALT/AST pot progresa, rămâne crescute,
pot scădea la întreruperea tratamentului
‹ Urmărire periodică

‹ Eritromicina
‹ Leziuni hepatocelulare +/- colestatice
‹ În tulburările funcţionale hepatice preexistente
‹ Competitiv cu alte droguri metabolizate P450
 Forme clinice particulare

‹ Izoniazida
‹ Hepatită severă/fatală la > 65 ani, consum de alcool
‹ Creşteri uşoare ALT/AST în primele 3 luniÆ revin

‹ Monitorizare lunară > 3-5 x VNÆ tratament întrerupt

‹ > 35 ani măsurare T înainte de start, periodic

‹ Anorexie, greţuri, urini colurice, icter, rashÆ întrerupt

‹ Metildopa
‹ Contraindicată în boli hepatice active
‹ R.hipersensibilizare

‹ Urmărirea funcţiei hepatice

 Forme clinice particulare

‹ ACO
‹ Colestaza intrahepatică
‹ Contraindicate : la femei cu icter recurenţial de
sarcină, istoric familial
‹ Neoplasme benigne, ocluzia v.hepatice

‹ Statine
‹ Creşteri moderate ALT/AST (< 3x VN) la iniţierea
tratamentului, tranzitorii, asimptomatice Æ nu
necesită întreruperea tratamentului
‹ Creşteri persistente (> 3 x VN) Æ întreruperea trat.

‹ În boli hepatice active Æ contraindicate statinele

 Forme clinice particulare

‹ Intoxicația cu ciuperci ”Amanita

phalloides”
‹3 faze clinice (mortalitate 50% fără tratam.)
‹ După 6 h de la ingestie: gastroenterita holeriformă
(diaree, vărsături, dureri abdominale, deshidratare)
‹ 24-36 ore: interval clinic liber, probe de laborator
modificate (cresc T, TP, etc)
‹ După 48 ore: Insuf.Hep.Progresivă și ireversibilă
(coagulopatie, acidoză, EH-comă, hemoragie, IRen,
deces în aprox.7 zile)
 Forme clinice particulare

‹ Medicamente alternative/neconvenţionale/
extracte din planteÆ leziuni hepatice
diverse
‹ Alcaloizi pirolizidinici
‹ Metabolizare în ag.alchilanţi
‹ B.veno-ocluzivă Æ ciroză
‹ În ceaiuri: HELIOTROPIUM, SENECIO,
CROTALARIA
‹ Toxicitate şi la făt

‹ Germander
‹ Ceai pentru slăbit, anticolinergic, antiseptic
‹ Cresc T, icter Æ evoluţie fatală
 Medicamente neconvenţionale/extracte plante

‹ Mentha pulegium (indiană)

‹ În scop abortiv, confundat cu alte tipuri de mentă
‹ Hepatotoxina Æ necroză hepatocelulară +
insuficienţă multi-organ
‹ Syo-Saiko-To
‹ Ceaiuri japoneze (7 ierburi)
‹ Hepatită toxică

‹ Dai-Saiko-To
‹ HAI
 Medicamente neconvenţionale/extracte plante
‹ Jin-Bu-Huan
‹ Ierburi chinezeşti, compoziţii variabile
‹ Æ lez.hepatocelulare fatale

‹ Ceai de Combucha
‹ Mixtură simbiotică de drojdie şi bacterii fierte în ceai
‹ Hepatotoxicitate, edem pulmonar, CID

‹ Extract de ridiche neagră

‹ Efect coleretic, litolitic, antioxidant, antitusiv
‹ Hepatită toxică severă- sucul în utilizare prelungită

‹ Chaparral
‹ Pentru slăbit, cancer, lez.cutanateÆ icter, IHF
‹ Droguri de relaxare
‹ ECSTASY- amfetaminăÆ hepatită, ciroză
‹ ABUZ DE COCAINĂ -cresc T, necroză hepatocitară,
leziuni microvasculare
 Tratamentul HT
‹ Recunoaşterea reacţiilor toxice hepatice
induse de medicamente Æ identificarea şi
eliminarea substanţelor toxice
‹ Monitorizarea nivelului ALT în primele 6 luni de
tratament pentru medicamentele cunoscute
hepatotoxice (~puţin utilă în idiosincrazie)

‹ Evoluţia de hepatită acută se rezolvă frecvent

spontan la întreruperea expunerii la toxic

‹ Cazurile cu leziuni acute grave pot progresa spre IHF

Æ transplant hepatic

‹ Vindecarea este problematică în expunerile

prelungite şi simptome clinice apărute tardiv Æ
cronicizare (ex.alcaloizi pirolizidinici)
 Tratamentul HT

‹ Întreruperea medicaţiei
‹ Tratament suportiv şi simptomatic
‹ Spălătura gastrică cu cărbune activat,
îndepărtarea toxicului – în intoxicaţii acute
‹ NAC - intox.acute acetaminofen (primele 24
ore), CCl4, mentă indiană
‹ L-carnitina – intoxicaţii cu valproaţi

‹ Corticosteroizii – în r. hipersensibilizare cu
manifestări sistemice
‹ UDCA, colestiramina – în forme colestatice
 Tratament intoxicația cu Amatoxină

‹ Spălătura gastrică cu cărbune activat

‹ Reechilibrare hidro-electrolitică (ATI)
‹ Blocarea preluării hepatocelulare a α-amanitinei
(de la început în cazurile suspecte)
‹ Silibinina dihemisuccinat/Penicilina G (40 MU/zi)

‹ Tratament antioxidant cu NAC i.v.

‹ 150 mg/kg i.v. în 60 min
‹ 12,5 mg/kg/h perfuzie-4 ore
‹ 6,25 mg/kg/h perfuzie-16 ore (doza totală pe 21 ore= 300 mg/kg

‹ Anticiparea IHF cu tratament suportiv/TOH

 Prognosticul HT

‹ Variabil
‹ Momentul prezentării
‹ Stadiul leziunilor hepatice

‹ 72% supravieţuire (SUA studiu prospectiv1998-2001)

‹ Apariţia IHAc ~ etiologie, gradul EH la internare,

complicaţii (infecţii)
‹ Susceptibilitate definitivă
 Profilaxia HT

‹ R.hepatotoxice sunt imprevizibile individual.

Reducerea riscului prin:
‹ Limitarea medicaţiei
‹ Nedepăşirea dozei prescrise
‹ Atenţie la plante şi suplimente nutritive !
‹ A nu se considera că un produs natural nu poate fi nociv
‹ Nu se iau medicamente cu alcool
‹ Protecţia la expunerea la chimicale
‹ Protecţia copiilor
‹ Medicamentele să nu fie la îndemâna copiilor : pilule de
slăbit, antidepresive, antihipertensive, suplimente cu Fe.