HEPATITTA AUTOIMUNA

DEFINITIE

 Hepatita autoimuna ( HAI) reprezinta o afectiune

inflamatorie hepatica, caracterizata prin autoanticorpi
circulanti specifici, hipergamaglobulinemie si prezenta
leziunilor de hepatita la examenul histopatologic.

 Se intalneste la persoanele cu predispozitie

imunogenetica ( asocierea cu HLA DR3 sau DR4)

 Netratata, HAI poate evolua spre ciroza hepatica,

insuficienta hepatica si deces
EPIDEMIOLOGIE
 Hepatita autoimuna poate apare la orice varsta, la orice
grup etnic, dar cu o frecventa mai mai mare la sexul
feminin

 Frecventa cea mai mare a afectiunii este intalnita la

populatia caucaziana din Europa occidentala, America de
Nord si Australia
ETIOLOGIE SI PATOGENEZA
 HAI este o afectiune idiopatica. Patogeneza este complexa si
multifactoriala si cuprinde 3 mecanisme majore:
1. expunerea la unul/ mai multi factori trigger : virusuri
( hepatitice- A,B,C,D; Epstein-Barr, herpes simplex tip 1,
citomegalovirus, rujeolic, varicela-zoster) si medicamente
( statine, izoniazida, metildopa, nitrofurantoin, diclofenac).
Similitudinea moleculara dintre antigenul initiator si anumite
antigene hepatice explica pierderea tolerantei imune fata de
propriile antigene.
2. predispozitia imunogenetica ( asocierea de HLA clasa I sau
II ( DR3, DR4)
3. existenta unor anomalii imunologice ale limfocitelor T
rgulatorii ( CD4 + , CD25) celule implicate in reglarea
raspunsului imun si mentinerea tolerantei la antigenele proprii;
numarul si functia limfocitelor T este deficitara in HAI,
facilitand proliferarii limf T citotoxice si a injuriei imun
mediate a hepatocitelor
TABLOU CLINIC
 desi poate fi intalnita la ambele sexe si la orice varsta, HAI
apare in special la sexul feminin in decadele 4-5 de viata
 manifestarile clinice variaza de la forme asimptomatice la
semne si simptome clinice de hepatita cronica, acuta sau
insuficienta hepatica fulminanta
 pacientii asimptomatici pot fi diagnosticati incidental pe
baza unor investigatii de rutina ( transaminaze crescute)
 pacientii simptomatici pot prezenta manifestari cronice
similare unei hepatite cronice ( astenie, fatigabilitate,
anorexie, greata, alterarea starii generale, subfebrilitati,
jena in hipocondrul drept, icter moderat, poliartralgii,
mialgii, amenoree, rush-cutanat maculo-papular; pot fi
prezente si manifestari colestatice ( icter, prurit) insa
acestea nu domina tabloul clinic
 Formele fulminante caracterizate prin icter, coagulopatie,
encefalopatie hepatica, sunt rar intalnite
 Examenul obiectiv pune in evidenta hepatomegalia ( cel mai
frecvent semn 80% cazuri) si splenomegalia ( 50 % din cazuri)
 Un numar semnificativ de pacienti non-cirotici pot prezenta
icter sclero-tegumentar, eritem palmar si angioame stelate
 In stadiile avansate, tabloul clinic este dominat de semnele si
simptomele hipertensiunii portale ( ascita, varice esofagiene,
gastropatie portal-hipertensiva, encefalopatie, hipersplenism cu
citopenie)
 Tabloul clinic este insotit deb o serie de afectiuni si manifestari
autoimune extrahepatice: eruptii cutanate, tiroidita autoimuna,
artrita reumatoida,DZ tip 1, sdr Sjogren, vitiligo,
crioglobulinemia esentiala, anemia hemolitica Coombs
pozitiva, purpura trombocitopenica idiopatica,
glomerulonefrita, anemia pernicioasa, sclerodermia, lichenul
plan, boala celiaca, pancreatita autoimuna, RCUH.
 DIAGNOSTIC POZITIV
 Se realizeaza pe baza criteriilor poztive ( clinice,
biochimice, serologice si histologice) si de excludere a
altor cauze de hepatite sau ciroza

 HAI trebuie considerata in cazul oricarui pacient cu

semene si simptome de hepatita acuta sau cronica, in
special in prezenta manifestarilor autoimune
extrahepatice, a hipergamaglobulinemiei si in absenta
altor cauze de hepatita ( virala, alcoolica, stetohepatita
non-alcoolica)
CRITERII BIOCHIMICE SI IMUNOLOGICE

- Predomina cresterea transaminazelor de regula de 3-10

ori valoarea normala, cu ALT> AST

- Cresterea fosfatazei alcaline si a bilirubinei rar depasind

valori de 2-4 ori normalul

- Hipergamaglobulinemie cu predominanta fractiunii Ig G

( valori peste 1,5-3 ori normalul)
CRITERII SEROLOGICE
 Prezenta autoanticorpilor este definitorie pentru diagnosticul
HAI
 Anticorpii conventional asociati cu HAI sunt: anticorpii anti-
nucleari ( ANA); anti-fibra musculara neteda ( ASMA) si
anti microzomali hepato-renali 1 ( anti-LKM1)
 Alti anticorpi mai rar intalniti sunt : anti-citosol hepatic tip 1
( anti LC1) si anti- LKM3, utili in diagnosticul HAI tip 2,
atunci cand anti-LKM1 sunt negativi
 ANA si ASMA definesc tipul 1 de HAI; anti-LKM1 si anti-
citosol hepatic tip 1 definesc HAI tip 2
 Anticorpii anti-SLA/LP ( antigen solubil ficat/ ficat-pancreas)
se intalnesc la aprox 30% din pacienti; au o valoare
diagnostica (sunt singurii anticorpi decelabili in formele
seronegative pt autoanticorpii conventionali) si prognostica
( formele severe) si definesc HAI tip 3
CRITERII HISTOLOGICE
 Examenul histopatologic al parenchimului hepatic este
esential pentru confirmarea diagnosticului si exluderea altor
afectiuni hepatice
 Trasaturile inalt sugestive pentru diagnostic sunt: abundenta
de plasmocite in infiltratul inflamator, modificari degenerative
( hepatocite balonizate) si regenerative ( prezenta rozetelor de
hepatocite si a hepatocitelor gigante multinucleate)
 Formele severe se caracterizeaza prin necroza si inflamatie
extinsa
 Ductopenia, colangita distructiva si fibroza periductala ridica
suspiciunea sindromului de overlap cu colangita sclerozanta
primitiva si colangita biliara primitiva
 Prezenta steatozei, depozitelor de Fe si Cu, granuloame
reprezinta criterii de diagnostic diferential
CRITERII DE EXCLUDERE

 - excluderea hepatitelor virale, medicamentoase,

alcoolice, steatohepatitei non alcoolice,
colangiopatiilor primitive autoimune ( CBP,
CSP) si a afectiunilor metabolice hepatice
( boala Wilson, hemocromatoza) este esentiala
pentru diagnostic
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
 Principalele afectiuni cu care se realizeaza diagnosticul
diferential sunt:
 Hepatitele virale B, C, D

 Alte boli autoimune hepatice : colangita biliara

primitiva, colangita sclerozanta primitiva
 Boala alcoolica hepatica

 Hepatite toxic medicamentoase

 Hemocromatoza

 Boala Wilson

 Boala celiaca

 Deficit de alfa1 antitripsina

 FORME CLINICE
Pe baza profilului autoanticorpilor se descriu 3 tipuri de
HAI
Tipul 1 caracterizat prin prezenta anti ANA si ASMA si
determinarea suplimentara a anti p-ANCA ( forma clasica,
in 70-80% din cazuri, frecvent intalnita la femei,in asociere
cu alte afectiuni autoimune, cu raspuns favorabil la
corticoterapie)
Tipul 2 caracterizat prin prezenta anti-LKM1 si anti LC1
( forma frecvent intalnita la copii, asociata cu alte afectiuni
autoimune, cu raspuns variabil la corticoterapie)
Tipul 3 caracterizat prin prezenta anti-SLA/LP ( forma cu
prognostic nefavorabil, frecventa mare de aparitie a cirozei,
predominanta la femei, asociat cu alte boli autoimune).
 TRATAMENT
 Se urmareste inducerea remisiunii complete ( clinic, biologic, histologic) ,
mentinerea remisiunii fara corticoterapie si cu doze minime de imunosupresoare si
prevenirea progresiei HAI spre ciroza hepatica si complicatiile acesteia
 Decizia terapeutica trebuie individualizata in raport cu prezenta si severitatea
simptomelor, nivelul transaminazelor si al gamaglobulinelor
 Toti pacientii cu forma activa de HAI au indicatie de tratament; tratamentul cu
imunosupresoare se indica celor cu transaminaze > 3 ori normalul, gamaglobuline > 2
ori normalul, hepatita de interfata moderata, in prezenta simptomelor, fibrozei
avansate/ ciroza autoimuna
 Tratamentul este optional la cei cu forme usoare( asimptomatici/ simptome
nespecifice, transaminaze < 3 ori normalul); in aceste aczuri decizia terapeutica se
individualizeaza in raport cu varsta, comorbiditati, serologie, raport beneficiu si riscul
reactiilor adverse
 Datorita cursului clinic imprevizibil si riscului de progresie al formelor subclinice, este
esential ca pacientii cu forme asimptomatice/usoare care nu sunt tratati sau la cei in
remisiune spontana sa fie monitorizati la 3-6 luni interval ( clinic, ALT , nivelul Ig G)
si biopsie hepatica la 2-5 ani
 Tratamentul nu se indica in cazul pacientilor cu ciroza decompensata ( ascita,
hemoragie variceala, encefalopatie hepatica) –risc de reactii adverse si in cazul celor
cu contraindicatie la corticosteroizi sau azatioprina
INITIEREA REMISIUNII
-regimul recomandat consta in prednison/prednisolon 0,5-
1 mg/kg/ zi ( 60 m/zi) in asociere cu azatioprina 50
mg/sapt, adaugata de preferat din sapt a-3-a
- doza de azatioprina se creste treptat pana la 1-2 mg/ kg/
zi in functie de toleranta si raspuns
- concomitent doza de prednison/ prednisolon se scade
treptat la 10 mg/zi pe parcursul a 10 sapt de tratament
- ulterior prednisonul poate fi redus la 7,5 mg/ zi daca
transaminazele sunt normale, la 5 mg/zi dupa 3 luni si
oprit dupa 3 luni in functie de raspuns
MENTINEREA REMISIUNII
-consta in monoterapie cu azatioprina in doza ajustata pentru mentinerea
remisiunii ( mentinerea valorilor normale ale transaminazelor si Ig G) , de
regula 1-2 mg/kg/ zi
- in caz de intoleranta la azatioprina se recomanda mentinerea remisiunii cu
doze reduse de cortizon ( 5-10 mg/zi)
- regimul terapeutic se individualizeaza in raport cu varsta, sexul, starea
fiziologica ( copii, menopauza, sarcina), potentialul reactiilor adverse, co-
morbiditati asociate astfel:
- monoterapia cu prednison/prednisolon se prefera la cei cu citopenie
severa, femei insarcinate, neoplazii curente sau in antecedente,
contraindicatii/ intoleranta la azatioprina
-tratamentul combinat se indica la pacientii cu obezitate, diabet zaharat
necontrolat, HTA necontrolata, galucom, acnee, femei post-menopauza, risc
de osteoporoza
- corticosteroizii cu metabolizare rapida-ex budesonidul in doza de 3mg
x3 pe zi sunt lipsiti de reactiile adverse ale corticotrapiei sistemice si
preferati in formele nin cirotice
- pacientii cu HAI fulminanta necesita tratament cu corticosteroizi IV in doza
mare ( > 1 mg/kg)
DURATA TRATAMENTULUI

- nu este clar definita durata optima a tratamentului

imunosupresor
- tratamentul se continua minim 3 ani si minim 24 luni de la
raspunsul biochimic ( normalizarea transaminazelor si Ig
G)
- in cazul pacientilor cu forme severe la debut si tratament
de inductie prelungit, se recomanda efectuarea unei
biopsii hepatice anterior opririi terapiei; prezenta
activitatii histologice ( scor IAH>4) se asociaza cu
recadere si reprezinta un argument pentru continuarea
terapiei imunosupresoare
- pacientii la care s-a decis oprirea tratamentului trebuie
monitorizati clinic si biochimic pentru riscul de recadere.
DEFINIREA RASPUNSULUI TERAPEUTIC
 Raspunsul la tratamentul imunosupresor este definit ca remisiune, raspuns incomplet
sau absenta raspunsului.
 Remisiunea reprezinta disparitia manifestarilor clinice ( remisiune clinica), normalizarea
transaminazelor si Ig G ( remisiune biochimica) si normalizarea histologiei ( remisiune
histologica)
 In cazul celor cu raspuns incomplet, dozele de prednison/prednisolon si azatioprina se
pot creste pt atingerea remisiunii
 Pacientii cu raspuns incomplet in cazul tratamentului combinat se recomanda cresterea
dozei de azatioprina > 2 mg/kg/zi plus prednison 5-10 mg/zi si reevaluare dupa 12-18
luni
 Pacientii cu raspuns incomplet la budesonid, se recomanda inlocuirea acestuia cu
prednison > 20mg/zi
 O parte din pacienti nu prezinta remisiune completa, astfel ca se recomanda utilizarea
unui regim imunisupresor individualizat
 Transplantul heptatic este singura optiune in ciroza autoimuna decompensata cu
insuficienta hepatica cronica
 Pacientii cu raspuns nul la tratamentul conventional sunt candidati pt tratament alternativ
cu agenti imunosupresori utilizati in profilaxia rejetului post-transplant: micofenolat
mofetil 1gx 2/zi, tacrolimus 1-4 g/zi, ciclosporina 2-6 mg/zi
 Recaderile pot aparea oricand, mai frecvent in primele 12 luni dupa incetarea
tratamentului; tratamentul consta in reinitierea corticoterapiei in regim de inductie a
remisunii
FORME SPECIALE
SINDROAMELE DE OVERLAP
- Unii pacienti cu HAI prezinta simultan sau consecutiv
trasaturi clinice, biochimice,serologice, histologice de
colangita biliara primitiva, colangita sclerozanta
primitiva sau colnagita autoimuna cu Ig G si ivers
- - aceste sindroame prezinta o boala hepatica mai severa
comparativ cu formele conventionale
- Evolueaza spre fibroza si ciroza hepatica

- La acesti pacienti se recomanda asocierea tratamentului

imunosupresor ( prednison/prednisolon, budesonid,
azatioprina) la terapia cu acid ursodeoxicolic 15-25
mg/kg/zi
SUPRAVEGHEREA PACIENTILOR CU HAI

 Spitalizare in cazurile cu exacerbari severe, insuficienta

hepatica fulminanta si complicatiile cirozei

 Pacientii cu forme asimptomatice/usoare netratati sau cei

aflati in remisiune spontana necesita supraveghere
clinica si biologica ( ALT, Ig G) la 3-6 luni interval cu
repetarea biopsiei hepatice la 2-5 ani

 Pacientii cu ciroza hepatica vor fi supravegheati pentru

riscul de a dezvolta hepatocarcinom
COLANGITA SCLEROZANTA PRIMITIVA

DEFINITIE
Colangita sclerozanta primitiva este o boala hepatica cronica
caracterizata printr-un proces progresiv de colestaza, cu inflamatie
si fibroza a ductelor biliare intra si extrahepatice care determina
stenoze segmentare.

EPIDEMIOLOGIE
-prevalenta CSP se estimeaza la 6,3 cazuri la 100.000 locuitori in
Europa Occidentala si Statele Unite
- boala debuteaza, de obicei in jurul varstei de 20-30 ani, cazuri
fiind raportate si la copii
- aprox 70% din cazuri reprezinta barbatii cu varsta medie ( 40 ani)
- este mai frecvent intalnita la nefumatori
ETIOLOGIE SI PATOGENEZA
- ramane necunoscuta etiologia CSP, dar este
multifactoriala, incluzand infectii, leziuni ischemice ale
ductelor biliare, toxine, expunerea la un antigen din
mediu si reactia imuna la acest stimul, toate acestea
actionand pe un fond genetic predispozant.

- componenta autoimuna a bolii este sustinuta de

frecventa ascoiere ( dar neobligatorie) cu alte boli cu
substrat autoimun: bolile inflamatorii intestinale-in
special rectocolita ulcero-hemoragica, sarcoidoza, lupus
eritematos sistemic, boala celiaca, diabet zahart tip 1

- este dovedita prevalenta crescuta a alelelor HLA A1,

B8, DR3 in CSP
TABLOUL CLINIC
- manifestarile clinice si evolutia acestora variaza de la pacient la
pacient, astfel ca studiile raporteaza un procent de 20-40% de pacienti
cu CSP asimptomatici, care sunt diagnosticati intamplator pe baza
unor teste de laborator de rutina sau secundar metodelor de screening
aplicate pacientilor cu RCUH care au enzime de colestaza modificate
- cele mai frecvente manifestari la momentul diagnosticului constau in :
oboseala, prurit si durere in hipocondrul drept
- examenu fizic poate evidentia: icter, hepatomegalie, splenomegalie sau
excoriatii
- ocazional pacientii pot prezenta tablou clinic de hepatita acuta
- agravarea icterului, pruritului sau scaderea ponderala sunt aspecte care
indica dezvoltarea unui colangiocarcinom
-episoade recurente de colangita bacteriana ( icter febril,transpiratii
nocturne) apar in 10-15% din cazuri
- la pacientii care asociaza RCUH, colita prezinta caracteristici aparte:
frecvent este o colita dreapta, cu backwash ileitis, fara afectarea
rectului si cu o evolutie ma blanda
 METODE DE DIAGNOSTIC
DIAGNOSTIC DE LABORATOR
-este constant intalnit un pattern de colestaza hepatica cu
fosfataza alcalina ( FAL) si gamaglutamil transpeptidaza
( GGT) crescute
- FAL cu valori de 3-5 ori valorile normale
- transaminazele prezinta valori < 300 U/L
-se constata hiperbilirubinemie pe seama fractiei conjugate, dar
nivelul seric poate fluctua
- in cazul episoadelor de colangita se constata leucocitoza cu
neutrofilie
-sindromul inflamator poate fi expresia colangitei acute sau a
puseelor de activitate la pacientii cu boala inflamatorie
intestinala
-hipergamaglobulinemia este prezenta in 30% cazuri, cu valori
crescute de Ig M si Ig g
-anticorpii anticitoplasma neutrofilica perinucleari ( p-
ANCA) sunt prezenti in 84% din cazuri si anticorpii
antinucleari ( ANA) in 53% din cazuri, iar anticorpii
anticardiolipina (aCL) la 66% din cazuri

-anticorpii antimitocondriali ( AMA) sunt negativi,

excluzand partial colangita biliara primitiva

- in cazul aparitiei colangiocarcinomului se constata

prezenta nivelului seric al CA 19-9

- desi prezenti in majoritatea cazurilor, autoanticorpii nu

sunt specifici CSP, deci dignosticul nu se poate pune
doar pe baza prezentei acestora
DIAGNOSTIC IMAGISTIC
-cea mai importanta metoda imagistica este colangio-RM
( MRCP)
- aspectul tipic al colangiografiei este de “ arbore desfrunzit”
- colangiografia transhepatic percutana si
colangiopancretaografia endoscopica retrograda ( ERCP) ,
furnizeaza imagini diagnostice de calitate, dar, fiind tehnici
invazive, se utilizeaza mai mult pentru intentia terapeutica
decat pentru diagnostic
DIAGNOSTIC HISTOLOGIC
- Biopsia hepatica nu este necesara, fiind rezervata cazurilor
cu colangio-RM nespecific si ERCP normal
- -atunci cand se efectueaza poate evidentia leziuni ale cailor
biliare intrahepatice, cu benzi de fibroza concentrica, care
au aspect de “ foi in ceapa”; in evolutie aspectul
progreseaza spre ciroza cu noduli inconjurati de benzi de
fibroza
DIAGNOSTIC POZITIV

-se realizeaza pe baza simptomelor, probelor biochimice ( colestaza)

si confirmat de aspectul tipic al arborelui biliar la conalgio-RM
sau ERCP.
-rofilul caracteristic al pacientului cu CSP forma clasica este cel al
unui barbat tanar de aprox 40 ani, cunoscut cu boala inflamatorie
intestinala si care dezvolta colestaza fara obstructie biliara
-exista cate situatii particulare in care cristeriile de diagnostic pt CSP
sunt indeplinite, dar apar anumite particularitati:
- - colangita ductelor mici: necesita documentare bioptica, ERCP
normal
- - colangita overlap cu hepatita autoimuna: caractere specifice
celor doua afectiuni- aspect caracteristic de CSP la colangio-RM,
dar cu citoliza mai exprimata decat in forma clasica, autoanticorpii
ASMA si ANA prezenti si cu biopsie sugestiva de HAI
- - colangita autoimuna forma Ig G4: asociata frecvent cu
pancreatita autoimuna
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

- Colangiocarcinomul
- Colangita biliara primitiva
- Hepatita autoimuna
- Colangiopatia secundara colagenozelor ( lupus
eritematos sistemic, artrita reumatoida)\
- Bolile infiltrative( fibroza mediastinala, colangita
eosinofilica)
- Cauze infectioae: parazitare, fungice, virale sau
bacteriene
- Obstructia biliara ( litiaza coledociana, tumorile
papilare)
TRATAMENT
FARMACOLOGIC
- are ca scop tratarea simptomelor, intrucat nu exista tratament curativ
pentru CSP
- -pentru controlul simptomelor se utilizeaza: imunosupresoare, saruri
biliare, chelatorii de saruri biliare( colestiramina) si corticoterapia
- utilizarea acidului ursodeoxicolic este discutabila; doza recomandata
este de asemenea in dezbatere: 15-20 mg/kg/zi sau 30mg/kg/zi
- Pentru combaterea pruritului se utilizeaza: Colestiramina si
Rifampicina
- Antiobioterapia ( in special fluorochinolonele) se utilizeaza inaintea
interventilor endoscopice pe caile biliare
- ENDOSCOPIC

- - se realizeaza dilatarea endoscopica sau percutana a stenozelor

semnificative, cu sau fara plasare de stent, cu ameliorarea colestazei
si a parametrilor de laborator
CHIRURGICAL
-consta in proceduri reconstructive biliare in cazul
stenozelor, inaccesibile endoscopic/ radiologic
-proctocolectomia la pacientii cu CSP si colita ulcerativa
nu a demonstrat niciun efect asupra evolutiei bolii
-indicat si in cazurile complicate cu colangiocarcinom
-transplantul hepatic este singura terapie care poate
schimba prognosticul bolii
COMPLICATII, PROGNOSTIC SI SUPRAVEGHERE
 in timp afectiunea evolueaza spre ciroza biliara secundara datorita
colestazei cronice; ulterior se constituie hipertensiunea portala si
insuficienta hepatica
 -colestaza conduce la steatoree, deficit de vit liposolubile si
osteoporoza
 riscul de dezvoltarea a colangiocarcinomului este de 33%, cu
prognostic grav
 aparitia hepatocarcinomului fiind mai rara decat a
colangiocarcinomului
 risc crescut de cancer colorectal la cei care asociaza si RCUH
 perspectivele de supravietuire sunt nefavorabile pt cei cu CSP
simptomatica, cu o medie de supravietuire de 12 ani
 monitorizarea pacientilor este dictata de stadiul si gradul de
progresie a bolii
 se impune evaluarea periodica, bianuala si se recomanda ecografie
hepato-biliara, teste de laborator, colonoscopie de supraveghere
 CIROZA BILIARA PRIMITIVA

DEFINITIE. CBP cunoscuta anterior ca si “ colangita

distructiva nesupurativa” este o boala hepatica mediata
autoimun; inflamatia, distructia progresiva a ductelor
biliare intrahepatice, determinaun sindrom colestatic si,
in final, ciroza hepatica.

EPIDEMIOLOGIE
- Boala este mai frecventa la femei, varsta afectata este
intre 30-60 ani, dar au fost raportate si extreme de varsta
- Prezinta o concentrare familialan importanta- rudele de
grd I au o prevalenta de 500 ori mai mare
ETIOLOGIE
-este in continuare necunoscuta
-sunt dovediti factorii genetici la care se adauga factorii declansatori din mediu
( virusul Epstein Barr, citomegalovirus, paraziti, fungi, tratamente hormonale,
fumatul)
- Se intalnesc frecent haplotipurile HLA DRW8, HLA DR3, HLADR4

FIZIOPATOLOGIE
-implicarea sistemului imun celular si umoral
-factorii trigger produc o succesiune de reactii imunologice- inflamatie, distrugerea
ductelor biliare pana la disparitia numarului de canalicule biliare ( ductopenie)
- s-a demonstrat o reactie umorala si celulara intensa la un antigen
intracitoplasmatic, prezenta anticorpilor antimitocondriali si implicarea limfc T
cu interventia prin mediere a citokinelor ( TNF, IL-12) si citotoxicitatea directa a
limfocitelor T
-celulele T helper mediaza raspunsul inflamator, care joaca un rol esential in
pierderea tolerntei imunologice pt celulele epiteliului biliar
- -aparitia anticorpilor antimitocondriali (AAM)-principalul marker imunologic al
bolii si anticorpilor antinucleari ( ANA) – prezenti in 50% din cazuri, indeosebi
la cei cu CBP si AAM negativi
- un factor incriminat este si apoptoza care determina scaderea tolerantei si aparitia
bolilor automimune
 MORFOPATOLOGIE
Macroscopic
-cresterea in volum a ficatului, cu modificarea culorii sore galben-
verzui, cu suprafata plana, neteda; pe masura ce fibroza avanseaza-
aspect tipic de ciroza macronodulara.
Microscopic
-initial afectarea cailor biliare mici, apoi a ductelor mai
mari cu infiltrat celular; se produc rupturi ale membranei
bazale cu proliferare si obstructie secundara
-exista patru stadii dpdv histopatologic
stadiul I ( portal, faza ductala)
stadiul II ( periportal, faza ductulara)
stadiul III ( septal, fibroza avansata, precirotic)
stadiul IV ( de ciroza)- ciroza macronodulara, absenta
ductelor biliare, colestaza si inflamatie mult redusa
 TABLOU CLINIC
-evolutia bolii este lenta, in prima faza pacientii sunt asimptomatici ( prezenta in
50% din cazuri a AAM)
- modelul clasic de pacient este de sex feminin, cu varsta mijlocie ( 40-60 ani) care
prezinta astenie, prurit ( precede aparitia icterului cu luni sau ani)
-pruritul este constant si rezistent la tratament, mai intens seara si in cursul noptii
-in timpul sarcinii debutul simptomelor creeaza confuzie, acestea fiind similare cu
cele din icterul colestatic al gravidei; simptomele apar dupa 6 luni de sarcina si
dispar dupa nastere
-astenia se asociaza cu pruritul in 75% din cazuri, fiind mai intensa daca pacienta
prezinta comorbiditati
-icterul apare in general dupa prurit-rezistenta acestuia la tratament are aspect
nefavorabil
-la examenul obiectiv se evidentiaza hepatomegalia, splenomegalie, leziuni de
grataj, tegumente ingrosate si uscate la nivelul degetelor, xatelasma apare
frecvent, urinile sunt hipercrome, apare steatoreea, scaderea in greutate si dureri
abdominale
-in stadiile avansate, de ciroza- hipertensiune portala, ascita, hemoragie digestiva
superioara, encefalopatie
-pot aparea semne si simptome datorita altor boli autoimune: poliartrita reumatoida,
tiroidita autoimuna
DIAGNOSTIC CLINIC
-stadiul asimptomatic : diagnosticul se pune pe baza
programelor de screening, analizelor de laborator
( prezenta AAM)
-stadiul presimptomatic: prezinta simptomatologie
nespecifica, astenie, prurit sporadic, usoara hepatomegalie
dovedita imagistic
-stadiul oligosimptomatic : se constata astenie mai marcata,
prurit ceva mai intens, hepatomegalie clinica
- stadiul simptomatic anicteric: leziuni de grataj datorita
pruritului intens, astenie importanta, xantoame,
xantelasme, hepato si splenomegalie
- stadiul simptomatic icteric: colestaza importanta cu icter,
steatoree, deficite vitaminice
-stadiul cirotic : semnele cirozei avansate: ascita, hemoragie
digestiva superioara, encefalopatie
DIAGNOSTIC PARACLINIC
-la asimptomatici fasfataza alcalina normala sau usor crescuta, cu
valori mai mari la simptomatici
-cresterea gamaglutamil-transpeptidaza si 5-nucleotidaza
-bilirubina la inceput prezinta valori normale, ca mai apoi sa creasca
daca boala progreseaza- mai ales fractia conjugata
-cresc acizii biliari serici- mai ales acidul colic
-cresc valorile colesterolului- HDL initial cu valori normale sau
crescute si scazute in stadiul de ciroza
-transaminazele sunt fie normale, fie moderat crescute ( pana la 3x
normalul); la cresteri mai mari de 5x normalul se suspicioneaza
sindrom de overlap ( CBP –hepatita autoimuna, sau hepatita virala)
-scade valoarea albuminei serice
-hipergamaglubulinemie datorita cresterii Ig M
-hemograma, leucocitele si trombocitele se modifica doar in fazele
avansate
IMUNOLOGIC
-prezenta anticorpilor antimitocondriali ( AAM)- prin
imunofluorescenta
-AAM in titru > 1/40 apar si in fazele asimptomatice
-pacientii cu CBP pot avea rezultate pozitive si pt factorul
reumatoid, anticorpi anti-muschi neted ( ASMA), anticorpi
antinucleari ( ANA) si anticorpi antitiroidieni

IMAGISTIC
-este obligatorie explorarea imagistica in cazurile de colestaza
- se poate efectua colangiografia, colngio-RM daca testul
AAM este negativ pt a exclude alte afectiuni
-ecografia este tehnica cea mai rapida, noninvaziva si ieftina
-elastografia pentru determinarea gradului de fibroza- fiind
recomandata ca metoda de supraveghere a evolutiei bolii
 DIAGNOSTICUL POZITIV

 se realizeaza pe baza criteriilor clinice : pacienta de sex

feminin, de varsta mijlocie, care prezinta prurit, astenie,
icter sau subicter, xantoame, xantelasme,
hepato/splenomegalie; criterii de laborator : biochimie
( cresterea bilirubinei, fosfataza alcalina, IgM si lipidele
serice) imunologic : ( AAM tip M2 la un titru >1/40) si
histopatologic : ductopenie +/- ciroza hepatica
 biopsia hepatica nu este obligatorie pt diagnostic; se
considera daca testele serologice si imagistice nu
identifica cauza colestazei
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

 se realizeaza in principal cu afectiuni care au ca

elemente icterul, pruritul si astenia:
- obstructia cailor biliare intra si extrahepatice- cauza
fiind litiaza coledociana, afectarea inflamatorie sau
tumorala a ampulei Vater, tumori de cai biliare,
compresii extrinseci
-hepatitele cronice virale B,C,D
-colangita sclerozanta primitiva
-hepatita autoimuna
-colestaza de cauza medicamentoasa : carbamazepin,
estrogeni, antibiotice
 TRATAMENT
Tratamentul fiziopatologic
- in perioada simptomatica se reduc grasimile si alimentele
bogate in oligoelemente
- Acidul ursodeoxicolic ( AUDC) – prima linie de terapie in doze
de 13-15 mg/kg/zi in priza unica;
- - combinarea AUDC cu budesonid ( 6 mg/zi) la non-cirotici a
demonstrat efecte pozitive
- -Corticosterozii- utilizati pe perioade scurte de timp in doza de
30mg/zi
- -Azatioprina – nu se mai utilizeaza in schemele de tratament
deoarece nu a adus efecte pozitive
- Bezafibratul – poate ameliora testele biochimice, singur sau in
asociere cu AUDC, fara evaluare clara pe termen lung
- - tratamentul cirozei hepatice nu se deosebeste de tratamentul
cirozei de alte etiologii
Tratamentul simptomatic

-pruritul este ameliorat cu Rifampicina in doza de 150 mg

1 sau de 2 ori pe zi sau Colestiramina in doza de 16g /zi
administrata la 3-4 ore distanta de AUDC

- Modafinil- utilizat in tratamentulo somnolentei diurne

Tratamentul chirugical
- Transplantul hepatic este unica modalitate de tratament
 COMPLICATII, PROGNOSTIC SI SUPRAVEGHERE

- complicatiile sunt legate de sindromul

colestatic( dislipidemia, steatoreea, osteoporoza,
hipovitaminoze) sau de cele ale cirozei
- prognosticul este nefavorabil- nivelul bilirubinei poate fi
un predictor al supravietuirii : sub 2 mg%- supravietuire
pana la 12-13 ani; intre 2 si 6 mg %- supravietuire de 2-
7; peste 10mg% supravietuire scurta aprox 2 ani
- supravegherea se face prin urmarirea bilirubinei, GGT si
fasfataza alcalina efectuate la 3-6 luni
- ecografia abdominala si AFP la 6 luni ( screening de
hepatocarcinom)
- -endoscopia digestiva superioara se repeta la cate 1 an,
ciroza si varicele eso-gastrice putand aparea independent
de icter
 BOALA WILSON

DEFINITIE
- este o afectiune ereditara a metabolismului cuprului, cu
evolutie progresiva spre ciroza hepatica si afectare
degenerativa a sistemului nervos central

ETIOLOGIE
- este determinata de un defect genetic cu transmitere
autosomal recesiva si caracterizata printr-un metabolism
deficitar al cuprului
- BW corelata cu defect al genei ATP7B-diminuarea
excretiei biliare de Cu cu acumulare in exces la nivel
tisular
 TABLOU CLINIC
- definitia clasica a bolii- degenerescenta hepato-lenticulara –
sublineaza simptomatologia principala hepatica si neurologica
Manifestari hepatice acopera un spectru clinic larg: hepatomegalia
asimptomatica, splenomegalia, transaminaze crescute, steatoza
hepatica, hepatita acuta, cronica, ciroza hepatica
- nu apar inaintei varstei de 3-5 ani, iar debutul bolii poate fi acut
( insuficienta hepatica acuta) sau insidios-hepatita cronica, ciroza
Manifestari neuropsihice
- De tip extrapiramidal: tulburari de miscare ( tremuraturi, miscari
involuntare), disartrie, distinie rigida, convulsii, cefalee, tulburari de
somn
Manifestari oculare
- Secundare depunerii de Cu in membrana Descement- inel Keyser
Fleischer la nivelul cristalinului
Alte manifestari clinice- depind de locul de depozitare a Cu:
pigmentarea pielii, hematuria, cardiomiopatia, pancreatita
DATE PARACLINICE
Biologic: ceruloplasmina scazuta, cupremia scazuta,
cupruria crescuta

PBH confirma depozitarea hepatica a cuprului, nu se

utilizeaza de rutina pt diagnostic

Teste genetice- identificarea genei de susceptibilitate

ATP7B

Explorarea neuroimagistica
 DIAGNOSTIC
- se face pornind de la prezumtia clinica ( pacient tanar cu afectare
hepatica la care s-au exclus alte cauze si care asociaza manifestari
neurologice) si confirmat de datele biologice ( ceruloplasmina
scazuta, cupremia scazuta si cupruria crescuta)

- TRATAMENT

- - are ca scop reducerea depozitelor de Cu prin evitarea preparatelor

bogate in Cu : ficat, fructe de mare, ciocolata, alune, ciuperci
- - D-penicilamina creste eliminarea urinara a cuprului- se utilizeaza
in doza de 1,5-2 g/zi in 4 prize, timp de minim 2 ani
- -Trientine se indica pt cazurile de intoleranta la d-penicilamina-in
doza de 750-1500 mg/zi in 2-3 prize
- -Zincul care interfera cu absorbtia Cu la nivel intestinal
- - transplantul hepatic se indica la cei cu insuficienta hepatica
acuta sau electiv la cei cu ciroza hepatica
COMPLICATII, PROGNOSTIC, SUPRAVEGHERE

- principalele complicatii sunt cele asociate cu insuficienta

hepatica acuta si ciroza hepatica
- prognosticul este dependent de gradul afecatrii hepatice
- se impune monitorizare clinica si biologica saptamanala
in primele 4-6 sapt de la initierea terapiei chelatoare;
ulterior monitorizare bilunara in primul an si anuala dupa
acest termen
- eficienta tratamentului este reprezentata de masurarea
cuprului seric liber, sau excretia urinara de cupru care
trebuie sa fie de 200-500 microg /24h