CURS 10 GASTROENTEROLOGIE

BOALA HEPATICĂ ALCOOLICĂ

Riscul de dezvoltare a cirozei hepatice este direct proporțional cu cantitatea de alcool ingerată,
continuitatea și durata consumului. Doar 15% din consumatorii cronici de alcool dezvoltă ciroză.
 Alti factori de risc: predispoziția genetică, sexul – femeile au un risc mai mare, malnutriția.
Cantitatea de alcool admisă ca fiind necesară pentru efectele nocive hepatice: 70g/zi la bărbați și 20-
30g/zi la femei, minim 5 ani.
Boala hepatică alcoolică prezintă trei forme: ficatul gras (steatoza), hepatita cronică alcoolică și
ciroza hepatică alcoolică
STEATOZA HEPATICĂ
Steatoza hepatică (SH) apare după un consum moderat sau mare de alcool pentru perioade
variabile de timp (chiar scurte). În hepatocite se acumulează grăsimi sub formă de picături mici
(microvezicule) sau mari (macrovezicule) care realizează o infiltrare grasă a ficatului. Nu există
infiltrat inflamator. Se poate evidenția fibroză perivenulară sau perihepatocelulară.
TABLOU CLINIC
 Asimptomatică
 Astenie, anorexie, greață, disconfort abdominal, hepatomegalie dureroasă, icter
 Uneori semne de hipertensiune portală (ascită, varice esofagiene).
INVESTIGAȚII PARACLINICE
Biochimic:
 TGO (AST), TGP (ALT) moderat crescute (nu depășesc 300 ui/L). AST>ALT, raportul
AST/ALT > 1,5-2. FA (x2-3 VN), GGT, gama-globulinele crescute. Uneori hipoalbuminemie.
Bilirubina poate fi crescută (predominant indirectă) ca urmare a hemolizei induse de alcool.
 Markeri sugestivi pentru consumul cronic de alcool: scăderea K, Mg, fosfaților și creșterea
VEM.
Egografia abdominală evidențiază: un ficat mare și strălucitor cu creșterea ecogenităii (mult mai
alb comparativ cu parenchimul renal), atenuare posterioară, uneori semne de hipertensiune portală.
Este utilă pentru diagnosticul diferențial cu CH. Uneori steatoza este dispusă în plaje – impun
diagnosticul diferențial cu formațiunile cicumscrise.
CT și RM abdominală indică date similare.
PBH – indicată când evoluția este nefavorabilă sau diagnosticul este incert. Examenul histologic
evidențiază depuneri predominant macroveziculare de lipide în zonele centrolobulare.
DIAGNOSTICUL POZITIV se stabilește pe baza anamnezei (consemnează consumul de alcool),
examenelor biochimice, ecografiei și examenul histologic (eventual).
DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL
 Steatohepatita non-alcoolică; Hepatita alcoolică; Ciroza hepatică alcoolică compensată
 Alte hepatite cronice asociate cu steatoză (în special virală C).
PROGNOSTIC. Cea mai mare parte din pacienții care renunță la alcool se vindecă. Dacă continuă
consumul de alcool, evoluția este spre hepatită alcoolică și ciroză hepatică decompensată.
TRATAMENT
 Abstinența la alcool (steatoza este reversibilă după 4 săptămâni de abstinență)

1
  Benzodiazepine în doze mici pentru sedare
 Multivitamine hidrosolubile, acid folic.

HEPATITA CRONICĂ ALCOOLICĂ

Hepatita cronică alcoolică (HCA) definește apariția la un pacient consumator cronic de alcool,
alături de modificările specifice steatozei hepatice, a necrozei hepatocitare, a infiltratului inflamator
polimorfonuclear, a corpilor Mallory, a mitocondriilor gigante și a activării celulelor Kupffer.
 Forme clinice: asimptomatică, HC persistentă, HC activă și fulminantă.
TABLOU CLINIC. Astenie, anorexie, slăbiciune musculară, febră, icter, scădere ponderală, dureri
în hipocondrul drept. Uneori semne de insuficiență hepatică (encefalopatie hepatică) sau de
hipertensiune portală (ascită, edeme) sau hemoragie digestivă superioară.
 Examenul fizic evidențiază: hepatomegalie dureroasă, splenomegalie (uneori), febră, stigmate
cutaneo-mucoase de boală cronică hepatică, icter, edeme periferice și ascită (rar).
INVESTIGAȚII PARACLINICE
Biochimic:
 TGO, TGP crescute (mai mici decât 10xVN). TGO>TGP (sinteza TGP estemai redusă datorită
deficitului de vitamina B6); FA, GGT, gama-globulinele crescute; Hipoalbuminemie, IQ scăzut
 Bilirubina poate fi crescută (predominant indirectă) ca urmare a hemolizei induse de alcool;
 scontl Maddrey - DF=[4,5 x (timp protrombină (sec)-timp de protrombină control)]+ Bl serică
(mg/dl). Dacă este mai mare decât 32 (se consideră că HA este severă), supravieţuirea la o lună
de zile este mai mică de 50%, iar dacă este mai mic decât 32, supravieţuirea la 30 de zile este de
peste 90%.
 scăderea K, Mg, fosfaților
 Anemie, frecvent cu macrocitoză, plurietiologică: deficit de fier prin pierderi gastrointestinale,
deficit de vitamina B6, folați, hemoliză și hipersplenism. Leucocitoză. Trombocitopenie
datorată supresiei medulare induse de alcool, fie deficitului de folați sau hipersplenismului.
Examenul histologic evidențiază: steatoză hepatică, balonizarea hepatocitelor, corpi Mallory,
infiltrat inflamator cu PMN (localizat centrolobular), fibroză în jurul venei centrolobulare.
DIAGNOSTICUL POZITIV
 Anamneză (consemnează consumul de alcool)
 Examenele biochimice (sugestive TGO > TGP, creșterea GGT, FA), modificările hematologice
– anemie, leucocitoză, trombocitopenie
 Examenul histologic (când e posibil).
PROGNOSTIC. Evoluția pe termen scurt poate fi nefavorabilă, o parte din pacienții internați
agravându-se în pofida abstinenței la alcool și a tratamentului (deces în 4-40%din cazuri). Pe termen
lung, HC alcoolică, evoluează în 5 ani spre CH în 50% din cazuri.
TRATAMENT
 Abstinența la alcool
 În primele 2-3 până la 7-10 zile se poate instala sindromul de sevraj etanolic cu delirium
tremens (confuzie, agitație, halucinații, tremurături, febră, uneori convulsii). Poate fi prevenit
prin administrare de benzodiazepine: Oxazepam 15-30mg/zi, Lorazepam 0,5-1mgx3/zi (de
evitat diazepamul).
2
  Dieta - 35-40 Kcal/kgcorp zi cu o cantitate de 1,2-1,5 g proteine/kgcorp/zi în absența
encefalopatiei.
 Ser glucozat 10% 1000-2000ml/zi
 Soluții de aminoacizi (Arginină sorbitor, Aminosteril, Aminoven, Aminohepa) 70-85g/zi
 Acid folic 1-5mg/zi, Vitamina B1 (50-100mg/zi), B6 100mg/zi, K10mg i.m./zi)
 Suplimente de K, fosfați, Mg, Zn.
 Corticosteroizii – la cei cu hepatită alcoolică severă (cu scor DF > 32), asociată cu encefalopatie
hepatică și scăderea IQ. 40mg Prednison sau Prednisolon sau 32mg Metilprednisolon, 1 lună,
urmată de scăderea progresivă a dozelor cu suprimarea tratamentului la 2 luni. Contraindicată în
caz de HDS, infecții
 N-acetilcisteina, prin efectele sale antioxidante, pleiotropice şi efectele adverse minore, se poate
administra în HA. Nu există evidenţe că îmbunătăţește supravieţuirea, dar se pare că scade
riscul infecţiilor şi al sindromului hepatorenal.
 Factorul de stimulare granulocitară (GCSF) reprezintă, din punct de vedere teoretic, o opţiune
de tratament în HA, prin posibilitatea de stimulare a regenerării hepatice.
 Ornitin-alfa-cetoglutarat, Silimarina (300-500mg/zi), fosfolipide esențiale (300mgx3/zi)
 efect antifibrozant - D-Penicilamina 1g/zi, Colchicina 1mg/zi, 5 zile/săptămână
 Tratamentul infecţiilor. Infecţiile (cel mai frecvent bacteriene, dar şi aspergiloza sau pneumonia
cu Pneumocystis carinii) sunt complicaţii frecvente ale HA.

STEATOHEPATITA NON-ALCOOLICĂ

Steatohepatita non-alcoolică (NASH) (Non Alcoholic SteatoHepatitis) este o entitate

caracterizată prin acumularea excesivă de trigliceride în celulele hepatice (> 5-10% din greutatea
ficatului sau > 5-10% din hepatocite), cu asocierea de steatoză cu inflamaţie şi fibroză, ce apare la
persoane care nu consumă alcool. Leziunile histologice sunt foarte asemănătoare cu cele din hepatita
alcoolică (Alcoholic Steato Hepatitis = ASH). Steatoza simplă se caracterizează prin infiltraţia grasă a
hepatocitelor în lipsa inflamaţiei hepatice, în general fără potenţial evolutiv. Steatohepatita non-
alcoolică (NASH) este caracterizatăprin asocierea de steatoza hepatocitelor, a inflamaţiei hepatice şi a
leziunilor hepatocitare (baloni-zare şi apoptoză), fibroza hepatică şi poate evolua spre ciroză.
Factorii etiologici incriminaţi în NASH sunt:
 Factori metabolici
 Sindromul metabolic (obezitate (în special cea de tip central), diabet zaharat tip 2,
hipertensiune arterială, dislipidemie (hipertrigliceridemie)
 Boala ovarelor polichistice
 Factori genetici: lipodistrofiile, bolile mitocondriale, boala Weber-Christian, boala Wilson
 Medicamente: Metotrexat, Amiodarona, Tamoxifen, Diltiazem, analogi nucleozidici
 Factori toxici: Tetraclorura de carbon, Percloretilen, Bromura de etil, Clorura de vinil
 Nutriţia parenterală/Malnutriţia: Nutriţia totală parenterală prelungită, kwashiorkor, boala
celiacă
 By-passul jejuno-ileal pentru obezitate morbidă.
Criteriile de diagnostic pentru sindromului metabolic (≥ 3 criterii):
3
  Obezitate centrală (circumferinţa taliei) > 102 cm bărbaţi/> 88 cm femei
 Glucoza serică bazală > 110 mg/dl
 Hipertensiunea arterială > 130/85 mmHg
 Trigliceridele serice > 150 mg/dl
 HDL-colesterol < 45mg/dl bărbaţi, < 50 mg/dl femei
În practica zilnică factorii frecvent asociaţi NASH sunt obezitatea, diabetul zaharat şi
hipertriglicedemia.
Obezitatea reprezintă o problemă importantă de sănătate publică la nivel mondial, cu prevalență
în creștere (în SUA până la 25% din populaţie este obeză). Un IMC (indice de masă corporală) >30
kg/m2 crește de 5 ori riscul de apariţie a NASH. Gradul obezitatății se corelează direct proporțional cu
prezența NASH. Cu toate acestea, unii paciență cu NASH sunt normoponderali, însă au alte cauze de
steatohepatită, precum dislipidemia, diabetul zaharat, factorii nutriţionali (dieta bogată în fructoză şi
colesterol) şi factorii genetici etc.
Diabetul zaharat tip 2 și hipetrigliceridemia sunt frecvent asociate cu NASH.
Studiile recente arată că gradul disbiozei intestinale se corelează cu severitatea NAFLD şi, mai
ales, cu progresia bolii spre fibroza hepatică.
Patogenia steatohepatitei nonalcoolice
Mecanismul patogenic principal al NASH este reprezentat de rezistenţa la insulină care induce
lipoliză exagerată cu eliberarea acizilor graşi liberi în circulaţie, ce vor fi preluaţi de hepatocite. Astfel,
se produce acumularea trigliceridelor în hepatocite (steatoza hepatică – ficatul gras) şi creşterea
betaoxidării mitocondriale, cu apariţia de radicali liberi care determină lezarea membranei hepatocitare
şi moarte celulară, alături de apariţia leziunilor inflamatorii şi de fibroză (steatohepatită).
Aspectul histologic
Leziunile histologice în NASH sunt foarte asemănătoare cu cele din ASH (steatohepatita
alcoolică sau ficatul alcoolic). Acestea sunt reprezentate de steatoza macroveziculară, fenomene
inflamatorii (steatohepatită) cu prezenţa corpilor Mallory, inflamaţie predominant lobulară şi fibroză
perisinusoidală. În formele avansate de boală apare fibroza în punţi (bridging necrosis) şi în final ciroza
hepatică.
Tabloul clinic
Majoritatea pacienților cu NASH sunt asimptomatici, iar boala este diagnosticată întâmplător cu
ocazia unui examen medical. În unele cazuri pacienţii cu NASH pot prezenta astenie, dureri
(disconfort) în hipocondrul drept și fatgabilitate, iar în caz de boală avansată cu apariţia cirozei
hepatice, semnele tipice ale cirozei cum ar fi icterul sau ascita.
Examenul clinic indică adesea hepatomegalie cu o consistenţă mai crescută determinată de
steatoză. Ce poate fi asociată cu trăsăturile clinice ale sindromului metabolic: obezitate, diabet zaharat,
HTA, sindromul ovarelor polichistice, boli vasculare şi apnee în somn. Splina apare mai rar marită, în
general în caz de boală avansată.
Investigații paraclinice
Examenele de laborator pot releva hiperglicemii în contextul unui diabet zaharat sau
hipertrigliceridemie, asociate cu creşterea transaminazelor. Creşterea transaminazelor are grade
variabile – pot fi uşor până la moderat crescute (1,5 până la 3 ori valorile normale). În general, GPT
(ALT) este mai mult crescut decât GOT (AST). Un raport AST/ALT < 1 sugerează o boală moderată,
în timp ce un raport > 1 indică prezenţa fibrozei hepatice. Uneori poate apare o creştere uşoară a
4
fosfatazei alcaline. Absenţa creşterii gama-glutamiltranspeptidazei deosebeşte NASH de ASH
(steatohepatita alcoolică). Uneori pot fi prezenți anticorpii antinucleari (la 1/3 din pacienţii cu NASH)
sau se poate evidenția creșterea feritinei (fără modificări genetice pentru hemocromatoză) sau ale
acidului uric (ca un marker al sindromului metabolic).
Ecografia abdominală este investigația imagistică cea mai simplă care poate diagnostica
încărcarea grasă a ficatului cu o sensibiliatte de 60-90% și o specificitate de 90%. Aspectul ecografic
tipic al ficatului steatozic este hiperecogen (bright liver) cu atenuare posterioară. În cazul unei NASH
avansate cu apariţia cirozei hepatice, ultrasonografia poate evidenția prezenţa heterogenității hepatice,
semnelor de hipertensiune portală (ascită, splenomegalie), hipertrofiei de lob caudat.
Elastografia tranzitorie permite cuantificarea steatozei prin parametrul de atenuare controlată
(CAP).
Spectroscopia magnetică sau densitatea protonică a fracţiei de grăsimi sunt metode imagistice
superioare de cuantificare a steatozei (folosite în studii clinice). În practica clinică nu este recomandată
cuantificarea steatozei.
Tomografia computerizată este o metodă imagistică ce poate estima semicantitativ conţinutul de
grăsime al ficatului, cu o sensibilitate în detectarea NAFLD de 90%. Este o metodă relativ costisitoare
astfel că ecografia rămâne metoda cea mai folosită în practica clinică.
Rezonanţa magnetică nucleară este cea mai sensibilă metodă, putând cuantifica steatoza, dar este
cea mai costisitoare din punct de vedere financiar.
Biopsia hepatică este metoda standard (gold standard) de confirmare a diagnosticului de NASH,
de stadializare a fibrozei, de stabilire a gradului de activitate, de evaluare a răspunsului la tratament,
precum şi de excludere a altor afecţiuni hepatice concomitente. Trăsăturile histologice specifice
steatohepatitei sunt: steatoza hepatocelulară, degenerescenţa balonizantă a hepatocitelor, infiltrat
inflamator mixt, necroza hepatocitară, nuclei glicogenaţi şi corpi Mallory. Utilizarea de rutină a
biopsiei hepatice la pacienţii cu NASH este discubilă, având în vedere frecvenţa ridicată a acestei boli,
prognosticul relativ bun al acestor pacienţi şi faptului că rezultatul biopsiei nu modifică terapia.
Metode neinvazive de evaluare a fibrozei avansate
Fibroscanul (elastografie impulsională) permite evaluarea fibrozei din NASH.
Elastografia prin rezonanţă magnetică reprezintă probabil cea mai performantă metodă în
evaluarea fibrozei hepatice, dar este foarte costisitoare.
Teste biologice precum FibroMax pot evalua steatoza, activitatea şi respectiv fibroza.
Scorul NFS foloseşte variabilele pacienţilor cu NASH (prezenţa diabetului zaharat, vârsta, AST,
numărul de trombocite, IMC, albumina) și poate fi calculat online folosind site-ul http:/nafldscore.com.
Tratamentul steatohepatiei nonalcoolice
Tratamentul include o componentă dietetică şi una medicamentoasă.
Modificarea stilului de viaţă prin dietă, activitate fizică şi scădere ponderală reprezintă o etapă
esenţială a managementului pacienţilor cu NASH.
Dieta, la pacienţii cu obezitate este obligatorie. Scăderea în greutate trebuie să fie progresivă,
incluzând activitatea fizică susținută (cel puţin 30 min/zi, de 5 ori pe săptămână), ambele ameliorând
rezistenţa la insulină. Scăderea ponderală > 6-7% din valoarea iniţială determină ameliorarea
histologică a steatohepatitei, iar o scădere ponderală peste 10%, produce rezoluţia steatohepatitei. Este
recomandată dieta mediteraneană - bogată în acizi graşi mononesaturaţi (ulei de măsline) sau
polinesaturaţi din peşte (omega-3), fibre (fructe şi vegetale), alimente neprocesate, cu un aport caloric
5
redus cu 30% faţă de necesarul zilnic sau cu un aport aproximativ de 750-1.000 Kcal/zi care să
determine o reducere treptată în greutate (0,5-1 kg) pe săptămână. De asemenea, trebuie reduse
alimentele şi băuturile care conţin fructoză. La pacienţii diabetici este foarte important un control strict
al glicemiei pe termen lung. În caz de hipertrigliceridemie (cu sau fără hipercolesterolemie) dieta
săracă în grăsimi saturate este obligatorie.
Tratamentul medicamentos cuprinde mai multe medicamente:
 metforminul (Meguan) care scade rezistenţa la insulină (se administrează chiar la nediabetici);
 vitamina E (ca antioxidant), 800 mg/zi;
 acidul ursodeoxicolic (Ursofalk) se administrează în doză de 10-15 mg/kg corp/zi;
 glitazonele (pioglitazona 30mg/zi, Rosiglitazona)
 liraglutida - analogul peptidului 1 ”Glucagon-like" (GLP-1) - în administrare unică pe zi,
subcutanat
 acizii graşi omega-3 - aprobaţi recent pentru tratamentul hipertriglice-ridemiei în SUA
 statinele pot fi folosite pentru tratamentul dislipidemiei.
Nici unul din medicamentele descrise mai sus nu şi-a dovedit clar eficienţa în NASH (poate cu
exceptia vitaminei E). Simplul tratament medicamentos în NASH, fără rezolvarea factorului cauzal
(obezitate, dislipidemie) nu va duce la ameliorarea funcţiei hepatice, deci dieta este indispensabilă.
Chirurgia bariatrică este o opţiune pentru pacienţii obezi cu NASH care nu au răspuns la
modificarea stilului de viaţă şi la terapia farmacologică. Indicații: pacienții cu IMC > 35 kg/m2 şi
comorbidităţi: diabet zaharat, HTA, boli articulare, etc. La pacienţii cu ciroză compensată post-NASH,
chirurgia bariatrică poate fi luată în considerare individualizat, în funcţie de particularităţile clinice ale
individului şi de experienţa centrului de chirurgie bariatrică.
Prognosticul NASH este bun în caz de steatoză hepatică sau de leziuni uşoare de steatohepatită,
iar în caz de fibroză hepatică sau mai ales ciroză hepatică acesta este mai rezervat.
Evoluţia NASH depinde de factorii etiologici, de severitatea lor şi de tratamentul acestora
(scăderea în greutate, controlul diabetului zaharat sau al hipertrigliceridemiei). Apariţia leziunilor de
fibroză fac mai greu reversibilă histologia hepatică. Majoritatea pacienţilor cu steatoză izolată, cu
prognostic bun şi risc minim de progresie spre ciroză (<4%). Spre deosebire de aceştia, pacienţii cu
NASH (~ 20-25%) au risc crescut de progresie spre fibroză şi ciroză (20%).