FICATUL GRAS

NAFLD (non alcoholic fatty liver disease)

• Cea mai frecventa boala cronica de ficat
• Prezenta la 80% dintre adultii obezi
• Se descrie si la copiii obezi
• Stadii (forme) –steatoza, steatohepatita(NASH), Ciroza
• Rezistenta la insulina, inflamatia, stresul oxidativ = baza mecanismelor patogene
• Diagnostic de excludere
• Ecografia hepatica si determinarea transaminazelor (ALT, AST) sunt metode de screening
• Diagnostic cu certitudine –biopsia punctie hepatica
• Creste riscul de boala cardiovasculara.
• Management – dieta mediteraniana, exercitiul fizic, scaderea in greutate
• Scorurile de fibroza scad necesarul de biopsii hepatice

Clinic NAFLD
• pacient obez, sedentar, de cele mai multe ori
• asimptomatic sau simptome usoare: jena cadran abdominal drept superior, anorexie (lipsa
poftei de mancare), greata, oboseala cronica
• Acanthosis Nigricans (30% pacienti)
• Paraclinic- Ficat gras la ecografie

Diagnosticul pentru NAFDL se pune dupa ce:

• Se exclude hepatita virala B – se cere AgHBs
• Se exclude hepatita virala C– se cere anti-HCV, (anticorpi antivirus hepatic C)
• Se exclude hepatita autoimuna –se cer autoanticorpi (ANA, KLM, ASMA)
• Se exclude deficitul Alfa-1 anti-tripsina- se cere electroforeza proteinelor plasmatice
• Se exclude boala Wilson-ceruloplasmina serica mica, cuprul ionic crescut
• Se excude cancerul de ficat- se cer markeri tumorali

Legatura dintre NAFLD si obezitatea viscerala

1. Grasimea viscerala elibereaza usor acizii grasi din structura ei, iar concentratia de acizi grasi
liberi (AGL) din sange creste mult;
AGL invadeaza ficatul si musculatura scheletica:
  in musculatura scheletica, AGL cresc diacilglicerolul (DAG), ce va activa PKC
(protein kinaza C), care la rândul ei, va inhiba fosfoinozitol-kinaza3, o enzimă
esenţială pentru preluarea glucozei în celulă; astfel este favorizata dezvoltarea
rezistentei la insulina
 in ficat, AGL in concentratie crescuta, invadeaza acest tesut si determina inhibarea
beta oxidarii acestora, cresterea lipogenezei de novo; astfel, ficatul produce mult
VLDL, bogat in trigliceride, care nu poate fi in totalitate exportat, generand ficat gras;
2. Infiltrarea cu macrofage are loc preferential in grasimea viscerala (nu in grasimea
subcutanata):
 Invazia macrofagelor in grasimea viscerala va determina concentraţii ridicate
plasmatice de citokine proinflamatorii primare (ex. TNF-α ,IL-6 și IL-1), care vor
stimula ficatul sa produca proteine de faza acuta= status sistemic inflamator
 Citokinele proinflamatorii crescute perturba in celulele insulinodependente
functionarea receptorului de insulina si determina dezvoltarea rezistentei la insulina;
mai mult, efectul citokinelor asupra celulei este de crestere a stresului oxidativ
 Se creaza un cerc vicios intre rezistenta la insulina si inflamatie, stresul oxidativ fiind
liantul!
3. Tesutul adipos bine reprezentat se asociaza cu hipoadiponectinemie; valorile scazute
ale adiponectinei vor avea consecinte negative; (se cunosc efectele antiinflamatoare şi
de creştere a sensibilității la insulină ale adiponectinei)

Modificari biochimice in celula hepatica, in ficatul gras (NAFLD), conform stadiului

Primul stadiu, FICAT GRAS
1) Lipogeneza de novo
 este consecinta a rezistentei la insulina (insulinemia mare este asociata de o glicemie
mare)
 concentraţia mare de insulină activează factorii de transcriere SREBP-1c (sterol
regulatory element binding protein 1c) şi ChREBP (carbohydrate responsive element-
binding protein), crescand astfel sinteza de acizi graşi in hepatocit ; această cale asigură
30% din TG hepatice
 „invazie” de AG liberi in ficat, proveniti din lipoliza viscerala
 lipidele din dieta şi această cale asigură 10% din TG hepatice
2) export scazut de VLDL
3) formare de depozit de TG intracelulare sub forma de „lipid droplet”care impinge nucleul
hepatocitului in periferia celulei
Al doilea stadiu, NASH
 odata cu dezvoltarea stresului oxidativ si a inflamatiei intracelulare hepatice, se face trecerea
de la steatoza la steatohepatita (NASH)
Al treilea stadiu, ciroza
 in ficat, fibroza este prezenta, arhitectura ficatului se modifica

La un pacient cu NAFLD se cer:

 IMC (indice masa corporala), circumferinta taliei (marker surogat rezistenta la insulina), TA
(tensiunea arteriala), test toleranta glucoza
 Profil lipidic (colesterol total , TG, HDLc), distributia grasimii corporale
 De obicei exista dislipidemie de tip: TG mari cu HDLc mic
 Bilirubinemia, AST, ALT, ALP, GGT, electroforeza prot serice
 Transaminazele sunt de obicei normale sau crescute de 2-4 ori, max 10 ori
 Raport AST: ALT < 1
 Enzimele de colestaza (ALP, GGT) pot fi normale sau usor crescute
 Daca exista usoara hiperbilirubinemie, este mixta ( cu ambele bilirubine)
 Glicemia a jeun, HbA1c, care pot avea valori specifice prediabetului sau diabetului zaharat
 Urea si creatinina, de obicei normale
 Hemograma completa
 Coagulograma (factorii coagularii sunt produsi de ficat)
 Electroforeza proteinelor (poate fi normala)
 Scoruri de fibroza

Controlul factorilor de risc din NAFLD

 Reducerea greutatii cu 10%
 Dieta sanatoasa (kcal conform necesarului, dieta mediteraneana)
 Exercitiul aerobic 30 min x 6 zile /sapt
 Beneficiu, chiar daca nu se obtine scaderea in greutate
 Enzimele plasmatice se imbunatatesc
 Aspectul histopatologic se imbunatateste
 Intarzie progresia spre ciroza
 NAFLD si NASH pot fi reversate de pierderea in greutate
Dieta sanatoasa (mediteraneana) si sportul imbunatatesc sensibilitatea la insulina si cresc beta
oxidarea acizilor grasi liberi. Totusi, pierderea in greutate nu reverseaza fibroza (stadiul prea
avansat al bolii)
FICATUL GRAS ALCOOLIC (AFLD)
Modificarile biochimice date de alcool pe ficat se descriu sub forma a 3 stadii (forme): steatoza,
steatohepatita alcoolica, ciroza alcoolica
Persoana intra in categoria etilicilor cronici daca cea de sex feminin consuma >140g
alcool/sapt., sau cea de sex masculin consuma>210g alcool /sapt.

Etanolul este metabolizat hepatic cu ajutorul a trei enzime:

1. Calea alcool dehidrogenazei ADH (operaţională când concentraţia plasmatică a alcoolului este
între 1-5mmol/L). Enzima este localizată în citosolul hepatocitelor.

 ADH are trei izoenzime ADH1, ADH2 şi ADH3. ADH are şi localizări extrahepatice, ex.
stomacul, dar este cel mai activă în ficat. În funcţie de predominanţa individuală a acestor
izoenzime, există o variabilitate interindividuală mare a ratei de eliminare a alcoolului.
 Aldehida acetică este mai toxică decât etanolul şi trebuie să fie rapid metabolizată de
către aldehid dehidrogenaza mitocondrială. Mutaţia genei care codifică enzima
determină o toleranţă scăzută la alcool-FLUSH REACTION. Asiaticii, au de obicei
deficit de aldehid dehidrogeneaza si implicit intoleranta la alcool.

2. Calea citocromului P450 –SISTEMUL MICROSOMAL DE OXIDARE A ETANOLULUI

(MEOS), operaţională la concentraţii plasmatice >1-5 mmol/L

 Consumul cronic de etanol induce cit P450, astfel unele medicamente sunt mai rapid
degradate. De exemplu, un etilic cronic, când este ,,treaz”, metabolizează mult mai rapid
barbituricele, nu simte efectul lor şi va avea tendinţa să-şi mărească dozele de sedativ.
Paracetamolul nu se combina cu etanolul, la un etilic cronic, pentru ca metabolizarea
hepatica a paracetamolului se face la un metabolit toxic.
3. catalaza peroxizomala
Eliminarea alcoolului din organism
 Se face prin respiraţie, pe cale urinară, prin metabolizare hepatică
 Rata de eliminare este dependentă de alcoolemie.
Principalele alterări biochimice care sunt induse la nivelul ficatului în intoxicaţia alcoolică
sunt:
1. formarea de acetaldehidă în urma metabolizării alcoolului; acetaldehida are următoarele efecte
nocive:
a) fomarea de neoantigene (neoAg) în urma reacţiilor de condensare cu grupările amino libere
ale proteinelor
b) stimularea procesului de fibrozare a parenchimului hepatic
c) inhibarea secreţiei de proteine şi de VLDL
d) alterarea fluidităţii membranei celuale şi mitocondriale, formarea de megamitocondrii
e) inhibarea β- oxidării acizilor graşi
f) depleţia apărării antioxidante (ex. depleţia glutationului mitocondrial)
Acetaldehid dehidrogenaza (enzima care degradează acetaldehida) suferă un proces de down-
regulation în condiţiile unui abuz de alcool, ceea ce reprezintă un factor agravant al acumulării
de acetaldehidă.
2. acumularea de acetil-SCoA, care neputând lua calea ciclului Krebs (NADH mult, inhiba ciclul
Krebs), este deviat către formarea de corpi cetonici; are loc o cetogeneză accelerată care are
drept consecinţă instalarea unei cetoacidoze; acidul β-hidroxibutiric sintetizat într-un ritm
crescut tinde să fie eliminat renal, în dauna acidului uric (competiţionează cu acesta pentru
acelaşi mecanism secretor tubular), astfel încât apare o hiperuricemie secundară
3. acumularea de echivalenţi reducători NADH + H+ rezultaţi în urma metabolizării alcoolului sub
acţiunea alcooldehidrogenazei şi aldehidoxidazei; aceşti echivalenţi reducători au următoarele
efecte:
 favorizează deplasarea reacţiei catalizate de către LDH în sensul formării de acid lactic, în
consecinţă se acumulează acest metabolit intermediar şi apare acidoza lactică;
 inhiba gluconeogeneza (piruvatul este redus la lactat si sechestrat sub forma de lactat, iar
oxaloacetatul este redus la malat si sechestrat sub forma de malat; consecinta fiind crizele
hipoglicemice
 inhibă ciclul Krebs şi secundar scade producerea de ATP; apare o epuizare a rezervelor
energetice celulare şi deprimarea tuturor proceselor ATP-dependente
 favorizează neolipogeneza (sinteza de TG din compuşi nelipidici)doarece prin inhibarea
glicolizei, pe calea triozelor la nivelul primei dehidrogenaze, compusii din amonte, cresc in
concentratie; de exemplu, dihidroxiacetonfosfatul trece în glicerol-fosfat; glicerol-fosfatul
 este ulterior încorporat în TG, iar acestea în VLDL; datorită blocării secreţiei de VLDL de
către acetaldehidă, are loc o încărcare grasă a ficatului (steatoza hepatică)

Markeri sanguini care releva abuzul cronic de alcool

Un etilic cronic are:
 macrocitoza (MCV>100fL), din cauza eritropoezei ineficiente, alcoolul fiind toxic pe maduva
hematoformatoare
 hiperuricemie;
 gamaglutamil-transpeptidaza cu activitate crescută (nu este marker specific al consumului
cronic de alcool, dar are utilitate în monitorizarea abstinenţei );
 hipertrigliceridemie;
 izoforme ale transferinei -carbohydrate deficient transferin-care sunt prezente la 90% dintre
etilicii cronici.

Alte modificări ale analizelor de laborator în hepatita alcoolică

 acid lactic crescut (coenzima NADH reduce piruvatul la lactat)
 leucocitoză cu neutrofilie
 trombocitoză
 creşterea transaminazelor (in hepatita alcoolica AST/ALT>2)
 creşterea usoara a fosfatazei alcaline (creşteri peste 500 u/l sugerează o boală biliară
obstructivă sau un proces infiltrativ)
 hipoalbuminemie (prin scăderea sintezei hepatice şi datorită malnutriţiei asociate ingestiei
cronice de alcool)

Observatii
● Femeile sunt mai susceptibile decât bărbaţii la a dezvolta reacţii adverse la alcool (probabil
datorită unei activităţi mai reduse a alcool dehidrogenazei gastrice)
● Cantitatea minimă de alcool ingerată zilnic pentru a dezvolta ciroză este de 40/zi g la bărbat,
respectiv 20 g/zi la femeie, timp de 8 ani, pentru vârste mai mari de 15-20 ani
● Malnutriţia proteică asociată ingestiei crescute de alcool creşte riscul de dezvoltare al cirozei
alcoolice.

Efectele benefice ale alcoolului

Consumat in cantitate moderata, adica un pahar de vin sau jumătate de halbă de bere sau un păhărel
de whisky per zi, alcoolul are urmatoarele efecte benefice:
  creşte concentraţiile plasmatice ale HDLc, ApoAI;
 scade concentraţia plasmatică a Lp(a) şi a fibrinogenului;
 inhibă agregarea plachetară şi creşte deformabilitatea hematiilor (scade TXA2 şi creşte
raportul prostaciclină/tromboxan);
 scavenger al radicalului hidroxil
CH3-CH2OH +HO.  CH3-CHOH + H2O
 aldehida acetică reacţionează cu compuşii Amadori, împiedicând formarea compuşilor de
glicare avansată.
 activarea lipoproteinlipazei şi mărirea fluxului de colesterol către HDL.

Concluzie. „Painea” etilicului cronic, aflat in coma, la camera de garda, este perfuzia cu glucoza
asociata cu vitaminele B1 si B6.