FICATUL GRAS

=steatoza hepatica=acumulare de lipide (trigliceride, colesterol, fosfolipide, sfingolipide) in

hepatocite
Ficatul normal contine circa 5g lipide/100g tesut

ETAPE
I.Steatoza :se acumuleaza lipide in hepatocit
Majoritar se stocheaza trigliceride
 60% se datoreaza lipolizei in tesutul adipos, iar acizii grasi eliberati ajung la ficat
 30% provin din lipogeneza de novo (insulina activeaza factori de transcriere determinand
cresterea sintezei de acizi grasi)
 10% provin din aportul exogen
Export scazut de VLDL
II.Steatohepatita :se asociaza inflamatie si necroza
III.Ciroza :se asociaza fibroza (sinteza de colagen, fibronectina in jurul hepatocitelor)
FORME
NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease)
AFLD (alcoholic fatty liver disease )

NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease)

CONDITII ASOCIATE
 Obezitate
 Diabet zaharat tip II
 Hiperlipemii
 Malnutritie (frecvent asociat cu Kwashiorkor)
 Boli inflamatorii ale colonului
 Medicamente (ex. tetraciclina, salicilati)
MECANISME PATOGENE
 AGL eliberati din tesutul adipos favorizeaza rezistenta la insulina si sinteza hepatica
crescuta de VLDL
  Infltrarea grasimii viscerale cu macrofage determina nivel crescut de citokine
proinflamatorii care stimuleaza ficatul sa produca proteine de faza acuta si intensifica sresul
oxidativ
 Scaderea concentratiei de adiponectina (adiponectina are efecte antiinflamatorii si creste
sensibilitatea la insulina)
Trigliceridele sunt considerate a avea lipotoxicitatea cea mai mare. Acumularea acestora la nivel
hepatic și muscular este corelată cu apariția rezistenței la insulină. Scăderea preluării glucozei
de către adipocite sub influența insulinei și modificare a producției de adipokine ca efect al
supraalimentării, pot conduce la scăderea sensibilității la glucoză și instalarea rezistenței la
insulină

INSULINOREZISTENTA conduce la:

• eliberarea de acizi graşi liberi din ţesutul adipos
• creşterea producţiei hepatice de VLDL
• scăderea lipoproteinelor cu densitate crescută (HDL)
• cresterea eliberarii de factori protrombotici si proinflamatori
Producţia crescută de acizi graşi liberi, citokine proinflamatorii şi adipokine precum şi disfuncţia
mitocondrială contribuie la :
• perturbarea semnalizării mediată de insulină
• captarea scăzută a glucozei la nivelul musculaturii scheletice
• creşterea gluconeogenezei hepatice
• disfuncţia celulelor β pancreatice, ceea ce determina apariţia hiperglicemiei
• dezvoltarea hipertensiunii arteriale prin disfuncţia endotelială asociată

OBEZITATEA se asociază cu:

• creşterea concentraţiei circulante de rezistină, iar aceasta creşte glicemia şi
concentraţia de insulină şi reduce răspunsul hipoglicemic la infuzia de insulină.
• concentraţia plasmatică de adiponectină este redusă
• apare „rezistenţa la leptină” care se referă la creşterea producţiei de leptină de către
ţesutul adipos în condiţiile absenţei unui răspuns periferic adecvat la aceasta.
• nivel scazut de vitamina D

PARAMETRII EVALUATI

1.IMC/BMI (indice de masa corporala) = greutate (kg)/ inaltime²(m²)

• < 18,5 subponderal

• 18,5-25 normoponderal
• 25-30 supraponderal
• >30 obezitate

2.Test de toleranta la glucoza, hemoglobina glicozilata

3.Profil lipidic
4.Transaminaze normale sau crescute, AST/ALT < 2
5.GGT, fosfataza alcalina
6.Coagulograma
Timp de protrombina crescut indica o afectare hepatica severa ± deficit de vit K
7.Electroforeza proteinelor
Albumine scazute indica o afectare hepatica mai veche de 3 saptamani (t 1/2 =2-3 sapt)

8. FIBROTEST
Este o combintie de 5 teste non-invazive care coreleaza rezultatele obtinute la determinarea a 10
parametrii biochimici serici cu varsta, greutatea si inaltimea pacientului pentru estimarea fibrozei.
• alfa-2macroglobulină, haptoglobina şi apolipoproteina A1
• ALT şi AST
• GGT
• bilirubina totala
• colesterol, trigliceride şi glucoză
Această investigatie nu este recomandată la pacienţii cu hepatită acută (cresc valorile ALT),
hemoliză acută (scad valorile haptoglobinei), stări inflamatorii acute (cresc valorile alfa2-
macroglobulinei) sau colestaza extrahepatică.
9.Indice HOMA

Indicele HOMA (“Homeostasis model assessment”) a fost descris în anul 1985 de către
Matthews et al. pornind de la premiza că nivelele glicemiei şi insulinemiei à jeun ale unui
individ anume (având sau nu o toleranţă normală la glucoză) sunt setate la un nivel
caracteristic pentru acel individ.
Indicele HOMA se calculează din nivelurile bazale ale glicemiei şi insulinei după formula:
HOMA-IR = (insulină (µU/mL) x glicemie (mg/dL)/405
• In 1988 a fost elaborat un indice HOMA revizuit (HOMA2) care nu are la bază o
ecuaţie simplă ci reprezintă o modelare computerizată
( http://www.dtu.oc.ac.uk/homacalculator/index.php)
• Valori de referinţă
<2: normal
>2: posibil rezistenţă la insulină
>2.5: probabilitate crescută de rezistenţă la insulină
>5: valoarea medie la persoane diabetice

AFLD (alcoholic fatty liver disease )

Se considera consum cronic de etanol cantitati > 140g/saptamana (F) sau >210 g/saptamana (B)

Exista 3 tipuri de bauturi alcoolice:

distilate (tuica, rom, coniac, whisky), cu continut 20-25% etanol

cu alcoolizare medie (vinuri), cu 8-20% etanol

cu alcoolizare slaba (bere), cu 1-9% etanol.
Alcoolul este absorbit la nivelul tractului gastro-intestinal prin difuziune simplă, deoarece are
moleculă mică, solubilitate bună în apă şi redusă în lipide. Absorbţia se produce în proporţie de
25% la nivelul stomacului şi 75% la nivelul duodenului şi intestinului subţire
BAC (blood alcohol content) =g alcool/100ml sange

Raportul dintre alcoolul din sange si cel din aerul expirat este 2100/1
Fructoza creste rata de metabolizare a alcoolului

Căi de metabolizare ale etanolului

1.Calea alcool-dehidrogenazei
Actioneaza la concentratii plasmatice ale etanolului intre 1-5 mmol/l
Este o metaloenzima cu Zn. Zincul este un cofactor al ADH, iar îndepărtarea zincului din ADH a
dus la pierderea completă a activității sale catalitice.
Se gaseste in ficat, stomac si cantitati mici in alte organe.Prezinta mai multe izoenzime (cinci clase)
Femeile dezvolta reactii adverse la alcool mai frecvente datorita activitatii reduse a alcool
dehidrogenazei gastrice
Are specificitate de substrat. Actioneaza pe etanol, metanol si etileglicol
CH3-CH2-OH + NAD+ → CH3-CHO + NADH + H+
2.Calea citocromului P450 (sistemul microsomal de oxidare a etanolului- MEOS)
Actioneaza la concentratii plasmatice ale etanolului > 1-5 mmol/l
CH3-CH2-OH + 2O2 + NADPH + H+ → CH3-CHO +2H2O2 +NADP+

3.Catalaza catalazei
CH3-CH2-OH + H2O2 → CH3-CHO +2H2O
Cale de mica importanta se realizeaza in peroxizomi
O cantitate mica comparativ cu cea metabolizata (2-10% din alcoolul ingerat) se elimina prin:
plamani (aerul respirat), rinichi (urina) transpiratie, bila, saliva, lacrimi, lapte.
Acetaldehida formata este metabolizata la acid acetic sub actiunea aldehid dehidrogenazei
 RCHO + NAD+ + H20 → RCOOH + NADH + H+

Sunt 19 gene, izoenzimele fiind clasificate in trei clase

cl I citosolica, KM mic
cl II mitocondriala, KM mic
cl III tumori, stomac, cornee, KM mare
In metabolizarea alcoolului are rol esential ALDH2 hepatica
ALDH implicata si in met dopaminei, asupra retinalului, met unor citostatice, activeaza
nitroglicerina la NO
Disulfiram inhiba ireversibil acetaldehid dehidrogenaza
Acetaldehida determina modificari ale fosfolipidelor membranare, proteinelor intracelulare, GSH,
proteinelor citoscheletale (tubulina). Se formeaza complexele potential imunogene (neo-antigene),
det sinteza de anticorpi

MECANISMELE TOXICITATII ETANOLULUI

1.Formare de acetaldehida care determina
 Formare de neoantigene
 Stimularea fibrozei
 Alterarea fluxului membranelor celulare
 Depletia sistemelor de aparare antioxidante
 Inhibarea eliberarii de VLDL
2.Acumulare de acetil-CoA
 Sinteza de corpi cetonici (acidul β-hidroxibutiric se elimina competitiv cu acidul uric,
determina hiperuricemie)
3Acumulare de NADH+ + H+
 Sinteza crescuta de acid lactic
 Scade piruvatul, scade gluconeogeneza, determinand hipoglicemie
 Creste cantitatea de glicerolfosfat formata
4.Stres oxidativ
 Creste formarea de specii reactive
 Scade capacitatea antioxidanta

Markeri sangvini modificati in etilismul cronic

1.Transaminaze crescute AST/ALT > 2
2.Gamaglutamil transpeptidaza crescuta (etanolul este inductor al enzimei)
3.Fosfataza alcalina usor crescuta
4.Izoforme ale transferinei CDT = carbohydrate deficient transferin
Fracţia disialo împreună cu cea asialo formeazătransferina deficitară în carbohidrat.(normal < 1,7%).
Cresterea peste 3% se asociaza consumului crobic de etanol. Valori crescute ale CDT se pot găsi şi în
hepatita cronică activă, carcinom hepato-celular, ciroza biliară primitivă, sarcină
5.Hipoalbuminemie
6.Timp de protrombina crescut
7.Trigliceride crescute
8.Hiperuricemie
9.Acid lactic crescut
10.Procolagen tip III (peptid care se elibereaza la convertirea procolagenului in colagen)
11.Etilglucuronid
Este un metabolit format prin glucuronidarea etanolului. În sânge, etilglucuronidul este detectabil
până la maximum 36 de ore de la ingestie (normal este sub 0,1mg/L), iar în urină până la
aproximativ 4 zile (normal sub 0,1mg/L).
Corpi Mallory – granule de hialin eozinofilic formate din filamente de actină şi tubulină. Se vizualizează în citoplasma
hepatocitelor dar nu sunt patognomonice pentru boala hepatică alcoolică.

CAZ CLINIC
Pacient in varsta de 50 ani, prezinta
• Glicemie = 60 mg/dl
• Acid lactic = 8 mmol/l (N= 3,6 – 6 mol/l)
• pH sangvin =7,21
• GGT = 820 UI/L
Discutii: Pacientul prezinta acidoza lactica, hipoglicemie.Prima urgenta corectarea acidozei,
glicemiei.Testarea transferinei deficitara in carbohidrati