CURS11

HIPERSENSIBILITATEA (HS)

DISCIPLINA MICROBIOLOGIE III

SPITALUL UNIVERSITAR DE URGENTA BUCURESTI

Conf. univ. dr. Anda BĂICUȘ

HIPERSENSIBILITATEA (HS)
• stare de reactivitate imunologica exagerata a organismului
• implica existenta unui contact initial cu antigenul (contact sensibilizant) urmat de un
contact secundar cu acelasi antigen (contact declansator/manifest)
• Clasificarea lui Gell si Coombs : 4 tipuri de reactii de hipersensibilitate, tipurile I, II, III sunt
mediate umoral (de Ig E pentru tipul I si Ig G pentru tipurile II, III) , tipul IV este mediat
celular

• Tipul I reprezinta HS imediata (anafilaxia)

• Tipul II reprezinta HS citotoxica

• Tipul III reprezinta HS prin complexe imune Ag-Ac

• Tipul IV reprezinta HS de tip celular (intarziata)

 Tipul I reprezinta HS imediata (anafilaxia)

• Localizată sau sistemică

• (febră, alergii alimentare, astm bronșic, anafilaxie) rezultate din
eliberarea moleculelor inflamatorii (cum ar fi histamina) ca răspuns
la un antigen
• Alergia - se dezvoltă în câteva secunde sau minute după expunerea
la antigene (alergene) ,
• Atopia predispozitie familiala (genetica) la reactii de HS tip I
asociata cu un nivel ridicat de IgE (cresterea productiei de IL4
• determina cresterea nivelului de IgE)
• Simptomele clinice (febra, astm, urticarie) sunt rezultatul
expunerii la alergene specifice (polen, peste, alune, etc)
• persoanele nonatopice expunerea la aceste alergene nu este
urmata de reactii alergice
după expunerea inițială la alergeni,
plasmocitele indivizilor alergici secretă
IgE, care se leagă foarte puternic prin
intermediul regiunii Fc de trei tipuri de
celule de apărare - mastocite, bazofile
și eozinofile - sensibilizând aceste
celule pentru a răspunde expunerilor
ulterioare la alergenul
HS de tip I

• asociata cu alergia, atopia si reactiile anafilactice (anafilaxia)

• antigen (alergen) se leaga de Fab al Ig E de pe suprafata mastocitelor
si bazofilelor
• urmata de degranularea acestora cu eliberare de
• chemoatractanti ( citokine, leucotriene) ce atrag eozinofile, neutrofile,
celule mononucleare;
• activatori (mediatori: histamina, factor activator plachetar,
kininogenaze) ce determina vasodilatatie si edem;
• spasmogene (prostaglandina D, leucotriene, histamina) responsabile de
aparitia bronhospasmului si stimularea secretiei mucoase
 Alergia

• incepe cu inducerea producerii de Ig E la contactul initial cu alergenul,

urmat de legarea acestora prin fragmentul Fc la receptorii de pe
suprafata mastocitelor si bazofilelor
• reexpunerea la alergen este urmata de aparitia in cateva minute (faza
imediata)
• a eritemului, edemului si pruritului -mediatorii sunt preformati
(histamina)
• nucleotidele ciclice si Ca+2 joaca un rol important in eliberarea acestor
mediatori (cresterea GMPciclic in aceste celule este urmata de
cresterea eliberarii de mediatori; cresterea AMP ciclic descreste
eliberarea acestora).
 ASTM BRONSIC
un episod de dificultate respiratorie
severă caracterizat prin: respirație
șuierătoare, tuse, producție excesivă
de mucus gros și lipicios și constricție a
mușchilor netezi ai bronhiilor poate
pune viața în pericol: fără intervenție
medicală, mucusul crescut și constricția
ALERGENI URTICARIA bronșică pot provoca rapid sufocare
Vezicule pe piele,
a) Sporii Aspergillus flavus. (b) Polenul de
Ambrosia trifida (ambrozie), cea mai
determinate de
frecventă cauză a febrei fânului în Statele
eliberarea histaminei
Unite. (c) Un acarian de praf. Peletele fecale
ale acarienilor și cadavrele pot deveni aeriene
și pot declanșa răspunsuri alergice. ca răspuns la un
alergen
Manifestarile clinice ale HS tip I pot fi:
localizate: urticarie, eczema, rinita, febra de fan, conjunctivita, astm alergic
depind de calea de patrundere a alergenului in organism
de localizarea mastocitelor ce exprima pe suprafata IgE specifice pentru respectivul alergen
urticaria - masocitele cu IgE specifice localizate in piele
rinita aceste mastocite localizate in nas
 Faza tardiva
• mediata de IgE apare la 6 ore de la reexpunerea la antigen
• rezultatul activitatii mediatorilor sintetizati dupa degranulare (leucotriene SRS-A slow
reacting substance of anaphylaxia), care determina influxul de celule inflamatorii (eozinofile,
neutrofile) si aparitia eritemului si a induratiei.

• sistemice; cea mai severa forma a HS tip I este anafilaxia in care apare bronhospasmul si
hipotensiune arteriala (soc)
• alergenele implicate mai frecvent sunt veninul (de albina,viespe), medicamentele (penicilina)
• mediatorii mentionati mai jos sunt activi cateva minute dupa eliberare apoi sunt inactivati si
resintetizati incet.
MEDIATORI

Mediatori Efecte
Histamina Vasodilatatie, cresterea permeabilitatii capilare,
Preformata in mastocite si bazofile contractia musculaturii netede
Antihistaminicele sunt active in rinita alergica dar nu
si in astm

SRS-A (leucotriene de tip CD4,D4, E4) Creste permeabilitatea vasculara, contractia

Produse in timpul reactiei anafilactice musculaturii netede
Principalii mediatori ai asmului allergic (nu sunt
influentate de antihistaminice)

ECF-A (factor eozinofil chemotactic al Rolul eozinofilelor este neclar dar elibereaza
anafilaxiei) histaminaze si arilsulfataze care degradeaza
Preformat in granulele mastocitelor histamina si SRS-A, reducand efectul HS tip I

Serotonina Eliberata in timpul anafilaxiei determina dilatatia

Preformata in mastocite si trombocite capilarelor, cresterea permeabilitatii vasculare,
contractia musculaturii netede
Prostaglandinele Vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare,
bronhospasm
Tromboxanii Agregare trombocitara
DIAGNOSTICAREA HS TIP I
injectarea unei cantități foarte mici dintr-o soluție diluată de alergeni care sunt testați
pe piele - în majoritatea cazurilor individului este examinat mai mult de o duzină de
alergeni potențiali simultan, folosind antebrațele ca locuri de injectare - atunci când
individul testat este sensibil la un alergen, eliberarea locală de histamină provoacă roșeață
și umflături la locul injectării în câteva minute
 Desensibilizarea este necesara la persoanele care
pot prezenta reactii de HS de tip anafilaxie. Prezenta unei
cantitati mari de antigen si combinarea cu Ig E de pe
suprafata mstocitelor determina degranularea acestora cu
eliminarea brusca a unei cantitati mari de mediatori.

• Desensibilizarea acuta
• administrarea unor cantitati mici de antigen la interval de 15 min.
• se formeaza un numar mic de complexe imune si se elibereaza
• cantitati mici de mediatori impiedicand astfel aparitia unei reactii
grave
• acest procedeu permite administrarea de medicamente la persoanele
alergice (ex. Penicilina)
• starea de hipersensibilizare revine la cateva zile pana la cateva saptamani
de la desensibilizarea acuta
• Desensibilizarea cronica

• presupune administrarea saptamanala unor cantitati mici de antigen (alergen) pe o perioada indelungata de timp

• Este stimulata sinteza IgG care vor reactiona cu alergenul si impiedica accesul antigenului la IgE de pe suprafata
• mastocitelor si bazofilelor prevenind astfel reactiile de HS
•
 TRATAMENTUL
• antihistaminice sunt administrate pentru a contracara histamina deoarece histamina este
doar unul dintre mulți mediatori eliberați în hipersensibilitate de tip I, antihistaminicele nu
elimină complet toate semnele clinic

• antihistaminicele sunt în esență inutile la pacienții cu astm, astmaticilor li se prescrie de

obicei un inhalant care conține corticosteroizi și un bronhodilatator, care contracarează
efectele mediatorilor inflamatori

• hormonul epinefrină neutralizează rapid multe dintre mecanismele letale ale anafilaxiei
prin relaxarea țesutului muscular neted din plămâni, contractarea mușchiului neted al
vaselor de sânge și reducerea permeabilității vasculare epinefrina este astfel
medicamentul ales pentru tratamentul de urgență al astmului sever și al șocului anafilactic

• pacienții care suferă de hipersensibilitate severă de tip I pot purta un kit de adrenalină
prescris, astfel încât să se poată injecta singuri înainte ca reacțiile alergice să devină
periculoase pentru viață.
 HS de tip II citotoxica
• este rezultatul legarii moleculei de anticorp IgG de antigene de pe suprafata celulara
• urmata de activarea raspunsului citolitic prin activarea Complementului pe cale
clasica, fie prin mecanismele celulare (receptorul pentru Fc –Macrofage)
Evenimente care duc la hemoliză.
Reacție posttransfuzie: Când anticorpii împotriva unui antigen
ABO străin se combină cu antigenul asupra globulelor roșii
transfuzate, celulele sunt aglutinate, iar complexele leagă
complementul. Hemoliza rezultată eliberează cantități mari de
hemoglobină în sânge,
Liza celulara mediata de Complement
• apare in boli ca anemie hemolitica autoimuna
• anemii hemolitice postransfuzionale cu sange de grup
incompatibil (sistemul ABO)
• boala hemolitica a nou nascutului (incompatibilitate
Rh)
• cardita reumatismala din reumatismul articular acut
(leziuni ale tesutului cardiac urmate de aparitia
valvulopatiilor)
• sindromul Goodpasteur (distrugeri ale membranelor
glomerulare renale sau la nivel pulmonar)
• miastenia gravis (aparitia anticorpilor impotriva
receptorilor neuronali pentru acetilcolina).
 Hemoliza indusa de penicilina

• Hemoliza indusa de penicilina

• Expunerea la penicilina – proteina
de pe suprafata eritrocitelor
induce IgG
• Re expunerea leaga Pn –E devenind
tinte pentru IgG
• IgG care invelesc E –distruse de
splina
BOALA HEMOLITICA A NOU NASCUTULUI
Evenimente în dezvoltarea bolii hemolitice a nou-
născutului.
În timpul unei sarcini inițiale, E din sânge Rh + de la făt
intră în circulația mamei Rh, adesea în timpul nașterii.
Drept urmare, mama produce anticorpi anti-Rh.
(b) În timpul unei sarcini ulterioare cu un alt copil Rh +,
moleculele anti-Rh IgG traversează placenta și
declanșează distrugerea globulelor roșii ale fătului.
Evenimente în dezvoltarea purpurei imune
trombocitopenice. Această boală rezultă dintr-o
reacție de hipersensibilitate de tip II (citotoxică)
indusă de medicamente
Distrugerea trombocitelor prin acțiunea anticorpilor și
complementului legați produce inhibarea coagulării
sângelui caracteristică acestei boli
HS de tip III prin complexe imune circulante

• cantitati mari de antigene solubile in sange

• se formeaza complexe antigen anticorp circulante care sunt blocate la nivelul
capilarelor (mai ales renale) activand Complementul pe cale clasica
• normal complexele imune sunt indepartate prompt de sistemul reticuloendotelial
• in anumite situatii se depun in tesuturi producand leziuni si tulburari functionale
• Boala prin complexe imune circulante apare in:
• infectii persistente (hepatita B, endocardita stafilococica)
• boli autoimune(artrita reumatoida)
• odata depozitate complexele Ag-Ac este activat Complementul , sunt atrase PMN ,
apare inflamatia si se produc leziuni tisulare
• formarea complexelor antigen-anticorp,, inițiază mai
multe activarea complementului
• în mod normal, complexele imune care activează
complementul sunt eliminate din organism prin
fagocitoză
• în reacțiile de hipersensibilitate de tip III (complex
imun mediate), complexele imune sunt suficient de
mici pentru a scăpa de fagocitoză și astfel circulă
liber în fluxul sanguin până când devin prinse în
organe, articulații și țesuturi (cum ar fi pereții
vaselor de sânge)
• în aceste locuri ele declanșează degranularea
mastocitelor, eliberând substanțe chimice
inflamatorii care deteriorează țesuturile
 Glomerulonefrita
Glomerulonefrita acuta complexele imune care circulă în fluxul sanguin sunt
depuse în pereții glomerulilor (rețele de vase de sânge
minuscule în rinichi)
complexele imune afectează celulele glomerulare,
ducând la producția locală sporită de citokine care
stimulează celulele din apropiere să producă mai multe
proteine intercelulare care stau la baza celulelor,
împiedicând filtrarea sângelui
uneori, complexele imune sunt depuse în centrul
glomerulilor, unde stimulează celulele locale să
prolifereze și să comprime vasele de sânge din
apropiere, interferând din nou cu funcția renală
rezultatul net este insuficiența renală; glomerulii își
pierd capacitatea de a filtra deșeurile din sânge, rezultând în
cele din urmă moartea
Glomerulonefrita acuta
HS de tip IV mediata celular de catre LTh1 specifice antigenului (de tip intarziat)

• HS de tip IV mediată celular (de tip întârziat) este rezultatul existenței LTh cu
memorie
• reacție întârziată a organismului care apare la 72 ore de la contactul cu antigenul
• LTh1 cu memorie sunt atrase la locul pătrunderii antigenului, unde secretă citokine
care atrag mai multe LT și macrofage determinând apariția inflamației
• Ulterior macrofagele distrug antigenul și organismul revine la normal. De obicei
prezentarea antigenului LTh și apoi activarea macrofagelor, durează 24-48 ore și
este urmată de eliberarea citokinelor de către LTh1.
HS de tip tuberculinic
• este folosita in scop diagnostic
• testeaza expunerea anterioara la Mycobacterium tuberculosis
• fata de derivatul proteic purificat de tuberculina prin intradermoreactie Idr la
PPD-0,1ml / 2UT/ 10UT cu citirea reactiei la 48-72 ore
• masurarea j transversal al zonei indurate si examinarea aspectului
(eventuala aparitie a flictenei , ulceratiei, necrozei)
• Un test cutanat pozitiv (j transversal al zonei indurate >/=10mm) arata faptul ca
pacientul a fost infectat cu agentul respectiv dar nu implica o boala actuala
• Virajul tuberculinic (succesiunea a 2 testari cutanate prima negativa urmata de una
pozitiza) sugereaza infectia recenta sau chiar prezenta bolii manifeste
• Injectarea antigenului la o persoana sensibilizata este urmata de migrarea la 12 ore a
LTh sensibilizate in jurul vaselor sanguine, activarea lor cu secretie de IL, recrutare
de celule nesensibilizate
• Infiltratul desparte fibrele de colagen din derm, predomina LT CD4+ (raport
CD4+/CD8+ : 2/1), se acumuleaza macrofage, PMN, apare si edemul.
PPD tuberculina
dupa 48h ,Mf si LT se acumuleaza in derm, TNF
HS de tip granulomatos este o reacție apărută tardiv (4 săptămâni) ca răspuns la un antigen ce persistă în
organism și nu poate fi eliminat.
IL-1 si IL-8 sunt eliberate în răspunsul față de prezența unui astfel de antigen și atrag influxul de celule
inflamatorii;
IL-4 și IFN-γ promovează retenția de macrofage și determină fuziunea monocitelor, manifestată prin
apariția unui granulom, structură formată din celule epitelioide, macrofage, histiocite
Acest tip de HS apare în tuberculoză, lepră, sarcoidoză.

Granulom in tuberculoza-micrografie
necroza centrala si limfocite in periferie
TOLERANȚA IMUNITARĂ

• este rezultatul acțiunii limfocitelor T supresor (LTs), atunci când un antigen este introdus în
organism și se manifestă prin suprimarea răspunsului imun

Poate fi :
•Naturală, față de componente proprii organismului, care se realizează numai în embriogeneză dar
clonele care ar putea recunoaște componentele proprii sunt represate, distruse

•Dobândită, apărută după naștere, prin administrarea unor cantitati mari de antigen sau prin
administrare de imunodepresori

Toleranța la doze mici de antigen apare prin activarea LTs înaintea celor LTh; toleranța la doze
mari de antigen apare prin mascarea simultană a tuturor receptorilor antigenici de pe LB, făcând
imposibilă cooperarea cu LTh sau cu macrofagul.
 AUTOIMUNITATEA

• apare ca rezultat al dereglării sistemului de reglare a statusului de self

toleranță
• dereglări ale răspunsului imun pot fi inițiate și de antigene microbiene care
reacționează încrucișat cu antigene tisulare umane (Streptococul β
hemolitic de grup A, cross- reacție cu sarcolema fibrei musculare
cardiace), de tumori sau infecții (malarie) prin activare policlonală
limfocitară indusă, predispoziție genetică cu pierderea toleranței față de
antigene proprii organismului