Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Departamentul Sinteze Clinice

REFERAT Alergoze

Coordonator: Eudochia ern dr. n med., asis. univ. Efectuat: Bobeica Maria Grupa 1610, Fac. Medicin I

Chiinu 2012
1

Generaliti Bolile alergice nu reprezint o noutate, primele referiri la acestea fiind date cu aproximativ 3000 de ani n urm, dar ultimul secol a adus progrese uriae n identificarea sindroamelor clinice, n descifrarea mecanismelor fiziopatologice i n nuanarea terapeutic. Cu toate acestea, n loc s se constate o scdere a prevalenei acestora, statisticele arat contrariul. Se constat o frecven din ce n ce mai ridicat a afeciunilor alergice i a celor cu component imunologic. Pe de alt parte mbuntirea statutului socioeconomic i a educaiei sanitare determin creterea adresabilitii la medic a populaiei cu astfel de afeciuni. Din aceste motive, alergologia i imunologia clinic pot fi considerate o specialitate a viitorului. Deja se cunoate rolul important al sistemului imun n patogeneza a numeroase afeciuni i pe msur ce cercetrile vor continua, numrul acestora va fi n continu cretere. Este o adevrat provocare s poi pune n practic rezultatul acestor cercetri i s poi trata cu succes afeciuni a cror fiziopatologie, odinioar, de cele mai multe ori nu era cunoscut n totalitate i care cel mai adesea beneficiau de un tratament cel mult simptomatic. S-a demonstrat fr echivoc rolul factorilor genetici n patogenia bolilor alergice. Unele alergii se transmit printr-un mecanism autozomal recesiv. Fiind poligenice, se motenete o predispoziie genetic pentru apariia ulterioar a bolilor, n asociere cu aciunea factorilor de mediu. ntr-un sistem poligenic, exist gene similare, convergente asupra aceluiai caracter. Din acest motiv, pentru ca ingineria genetic s poat interveni n mecanismul acestor predispoziii, este necesar s se cunoasc localizarea i funcia fiecreia dintre cele 3500 de gene din organismul uman. Factorii de mediu sunt cei care au o influen decisiv asupra apariiei alergiilor. Printre acetia se numr: expunerea precoce i susinut la trofalergene (alune, soia, crustacee) i pneumalergene, poluarea (SO2, NO2, ozon), vaccinrile extensive i mediul hiperprotector. O alt surs de alergene potente o reprezint animalele de companie, al cror principal rezervor de alergene este blana. n populaia general, sensibilizarea la alergenul felin major este de 2-30%, iar n rndul copiilor cu rinit sau astm bronic, limitele sunt ntre 15 i 50. De asemenea, dezvoltarea spectaculoas a industriei farmaceutice a determinat o cretere a incidenei reaciilor adverse, dintre care 6-10% sunt alergii medicamentoase. Medicamentele cel mai des implicate sunt: antibioticele, antiinflamatoarele nesteroidiene, anestezicele, substanele de contrast iodate. Cele mai comune determinri sunt cele cutanate, dar orice organ sau sistem poate fi atins. Poluarea intens din marile aglomeraii urbane este un factor de risc n dezvoltarea bolilor atopice. n plus, igiena precar din locuinele persoanelor cu un nivel socio-economic sczut creeaz premisa nmulirii necontrolate a acarienilor, mucegaiurilor i gndacilor de buctrie. Pn la 70% din populaia urban este sensibilizat de gndacii de buctrie care constituie o cauz major de alergie respiratorie. Ventilaia artificial ( prin sisteme de aer condiionat i climatizare ) este incriminat n dezvoltarea unei patologii care mimeaz alergia: conjunctivit, rinit, astm. O parte din bolile alergice au evoluie autolimitat. Bolile cronice ns necesit terapie de lung durat, uneori ntreaga via. Msura terapeutic major este ntreruperea contactului cu alergenul incriminat, ns acest lucru este imposibil n multe cazuri. Din fericire, ca rod al cercetrilor din ultimii ani, clinicienii dispun n momentul actual de o varietate mare de
2

medicamente ce permit, n general, un bun control al bolii. Clasificarea tipurilor alergice de sensibilizare n 1963 Coombs i Gell prezentau faimoasa lor clasificare a fenomenelor de hipersensibilizare, cu aplicare la sindroamele alegice umane. Autorii atrgeau atenia de la nceput, c n bolile alergice, procese diferite pot s apar la acelai bolnav i chiar n aceeai leziune, de aceea i propuneau s clarifice mecanismele importante, ce intervin la apariia sindromului clinic. Gell i Coombs au mprit starea de hipersensibilizare n patru tipuri astfel: Tipul I, Tipul II, Tipul III, Tipul IV, hipersensibilizarea caracteristic individual, manifestndu-se numai la al doilea contact cu antigenul ( alergenul ) particular. Cele patru tipuri de sensibilizare pot fi foarte diferite unul de altul, obinuit ele nu sunt ns strict izolate, mai multe tipuri putnd fi implicate n acelai sindrom sau proces. Tipul I, denumit i hipersensibilizare imediat este iniiat de alergeni fiind dependent de IgE. Cuplarea alergenilor cu IgE care acoper suprafaa unor celule ca: mastocite, bazofile, antreneaz pornirea mecanismului celular i eliberarea de mediatori farmacologici preformai ( histamina ) sau formai apoi, care vor aciona n sensul apariiei unei reacii inflamatorii acute inflamaia alegic i clinic, prin manifestrile de tip: astm bronic alergic, urticaria, rinita i conjunctivita alergic, ocul anafilactic, dermita atopic. Clasic se admite c tipul I de reacii alergice includ Anafilaxia, pe de o parte, Atopia, pe de alt parte. Tipul II este cel de hipersensibilizare citotoxic; anticorpii ce intervin n reacie sunt legai de antigen direct pe celul, ducnd astfel la fagocitoz, la moartea celular sau la liz imediat, prin intervenia componentelor proteice ale complementului; obinuit este vorba despre anticorpi ce reacioneaz cu un component antigenic al celulei sau al unui element tisular sau de un antigen ori hapten intim legat de esut, distrugerea acestuia aprnd n prezena complementului sau a celulelor mononucleare. Anticorpii, n acest tip de leziune sunt IgG sau IgM. n acest tip sunt incluse reaciile de transfuzie, boala hemolitic a nou-nscutului i purpura, anemia hemolitic, granulocitopenia ( adesea aprut ca urmare a sensibilizrii prin haptene medicamente ), rejecia de homogref, ca i bolile tiroidei ( i a altor organe ) rezultate din reacia anticorpului cu celulele tisulare, ce pot duce la stimulare. Tipul III apare atunci cnd se formeaz complexe ntre antigen i anticorpi, cu moderat exces de antigen; aceste complexe nu precipit, ci rmn solubile, devenind astfel toxice pentru esuturi dup precipitare. Precipitarea complexelor antigen-anticorp nu cauzeaz toxicitate local, ele putnd fi clarificate prin fagocitoz; excepteaz de la aceast regul doar concentrarea foarte mare local, sau apariia lor lng membrane cu funcii principale i eseniale aa cum ar fi membrana bazal glomerular. n acest tip de reacie alergic se ncadreaz boala serului. Tipul IV este denumit i reacie de hipersensibilizare mediat celular sau ntrziat deoarece apare tardiv dup aciunea agresorului i pentru c induce un flux mare celular de limfocite sensibilizate ce elibereaz limfokine. Limfokinele sunt substane solubile ce au proprietatea de a atrage alte celule inflamatorii n zona de agresiune: macrofage, neutrofile, eozinofile. Infiltraia celular d aspectul de inflamaie a zonei. Acestui tip de reacie, ca forme clinice, i aparin tuberculoza, fenomenul de rejecie de gref, dermatitele de contact. Alergenii Alergenii sunt definii ca antigeni capabili s induc formarea de anticorpi IgE atunci cnd sunt inhalai, nghiii sau injectai. Acetia sunt de obicei proteine sau glicoproteine; mai rar pot fi polizaharide sau substane cu greutate molecular mic (de exemplu unele medicamente). Majoritatea alergenilor au o greutate molecular cuprins ntre 20000 i 40000 daltoni. Limitele sunt 5000 (de imunogenitate) i 6000 daltoni (de penetrabilitate).
3

Studiul extractelor alergenice au evideniat un numr mare de molecule alergenice. Unele sensibilizeaz numai un numr mic de pacieni (alergeni minori), altele evoc un rspuns IgE la majoritatea acestora (alergeni majori). O molecul de alergen are mai muli epitopi (determinani antigenici). Acetia sunt polipeptide de dimensiuni mici ale moleculei proteice. Pacienii difer n rspunsul la diferii alergeni i la diferii epitopi ale aceleiai molecule de alergen. Unii alergeni prezint asemnri, explicnd reaciile ncruciate, ca n cazul polenurilor diferitelor graminee. Alergenii care declaneaz cel mai frecvent afeciuni alergice sunt cei inhalativi i alimentari. Clinic, majoritatea reaciilor alergice au loc la polen, acarieni din praful de cas, spori de mucegai, epitelii de animale, medicamente, venin de insecte. Polenul reprezint celula sexual masculin, fiind produs numai de plantele cu semine. Simptomele sunt cauzate mai ales de plantele polenizate de vnt, care elibereaz cantiti abundente de polen cu dimensiuni mici ( 1-50m ), deseori n apropierea localitilor. Plantele polenizate de insecte ( flori colorate, ca de exemplu crizantema) produc un numr restrns de granule mari. De aceea acuzele apar numai prin contact apropiat. Praful de cas reprezint un material biologic complex, coninnd acarieni, peri i scuame umane i animaliere, pene, fungi, materiale textile, resturi alimentare, detritusuri de insecte. Sursa alergenic major din praful de cas sunt fecalele acarienilor ( Dermatophagoides pteronissinus i farinae ). Acetia se hrnesc cu celule cutanate umane descuamate, fiind concentrai n pat ( perne i saltea ) i n jurul acestuia ( covoare, mobil tapiat, mbrcminte, draperii, obiecte mici ). Se dezvolt intens n microclimat umed, concentraia lor maxim fiind atins n lunile iulie-august. Acarienii cauzeaz morbiditate ridicat. n unele regiuni cu umiditate ridicat ale Europei, pn la 80% din copiii i tinerii astmatici au teste cutanate pozitive la antigeni de acarieni. Fungii ( mucegaiuri, ciuperci, drojdii ) sunt organisme eucariote cu perete rigid. Neavnd clorofil, depind de glucidele externe din materialul vegetal i animal. Sunt cei mai rspndii aeroalergeni din natur. Necesit umiditate ridicat i temperatur ambiant de peste 10C. Au un rol important ecologic, prin conversia deeurilor organice n humus. Produc un numr impresionant de spori, care pot fi purtai de vnt la distane mari. Inhalai n cantitate mic, fungii induc sinteza de IgE ( astm, rinit ), iar n cantitate mare induc sinteza de IgG ( aspergiloza bronhopulmonar, dac sursa este n bronii i alveolit alergic extrinsec, dac sunt inhalai din exterior ). Aeroalergenii animalieri includ produi ai glandelor sebacee, celule epiteliale descuamate, proteine serice excretate prin urin, saliv sau fecale. La persoanele sensibilizate, perii de pisic i cine produc simptome dramatice. Alergenii nu au specificitate de ras. Ei pot fi introdui n casele celor care nu au animale prin intermediul hainelor. Alergia la prul de cal a sczut n importan. Roztoarele ( oareci, cobai, hamsteri, iepuri ) sunt surse potente de alergeni coninui preponderent n urin. Acetia pot sensibiliza pn la 20% din personalul de laborator expus. n multe locuine, sunt colocatari iubii i respectai, n special de copii. Gndacii de apartament sunt alergeni importani n aglomerrile urbane cu nivel socioeconomic sczut.
4

Alergia la pene este datorat n special contaminrii cu acarieni. Prin expunerea masiv la excremente de psri, cresctorii prezint riscul de a dezvolta astm i alveolit alergic extrinsec. Daphnia ( purecele de balt ), artropod folosit frecvent ca hran pentru petii de acvariu, este un sensibilizant potent. Veninul de himenoptere ( albina, viespea ) conine o mixtur de peptide, de compui vasoactivi cu greutate molecular mic i proteine. Acestea din urm sunt alergene. Veninul de albin conine n plus melitin, iar cel de viespe antigenul 5, care sunt alergenice. Persoanele alergice la venin de albine nu sunt, de obicei, reactive la cel de viespe. Urticaria i angioedemul Pe parcursul vieii, aproximativ 15-10% din populaia general prezint una sau mai multe episoade de urticarie. Diagnosticul de tip de leziune Incadrarea diagnostic este uoar, diagnosticul fiind stabilit deseori de pacient. Urticaria se prezint ca leziuni migratoare pruriginoase, papuloeritematoase ale dermului superficial, iar angioedemul ca tumefieri necomprimabile, asimetrice i nepruriginoase ale dermului profund i mucoaselor. Durata leziunilor individuale este de obicei scurt, sub 4 ore. Urticaria i angioedemul pot s apar oriunde pe corp. Leziunile urticariene sunt de obicei multiple, fr o distribuie sistematizat, tipic, cu diametre ce pot varia de la 1-2 mm la caiva cm, cu tendin la confluare. Angioedemul poate fi localizat sau difuz. Forma localizat cuprinde mai ales esutul subcutanat lax (periorbital, perioral sau genital). Edemul glotic poate periclita viaa. Urticaria i angioedemul pot s apar separate sau mpreun. Clasificare Convenional, urticaria este mprit n acut i cronic. Diagnosticul de urticarie cronic se refer la leziunile recurente cu o durat peste 6 sptm ni. Spre deosebire de urticaria cronic ( n care n peste 75% din pacieni factorul cauzal rm ne nedefinit i apare la persoane mai n vrst), urticaria acut deseori este mediat de IgE i apare la tineri. Fiziopatologia Patogenia urticariei i angioedemului este comun. Ambele leziuni sunt consecina creterii permeabilitii vasculare la nivelul venulelor postcapilare. Dei muli mediatori pot avea rol n apariia simptomelor, n majoritatea cazurilor histamina este cel mai important. Histopatologic se evideniaz edem dermic de profunzime variabil, infiltrat cu limfocite, eozinofile, mastocite degranulate. Diagnosticul diferenial etiopatogenic I. Prin mecanism imunologic Mediat prin IgE - alimente (pete, nuci, lapte, ou, legume, fructe etc.) - ageni chimici i terapeutici (peniciline, cefalosporine, vaccinuri etc.) - proteine strine (veninuri, insulin, latex)
5

Mediat prin complexe imune i complement - sange i derivai ai acestuia, medicamente Mediat celular - urticaria de contact (antibiotice, balsam de Peru din cosmetice, dezodorante, spunuri, parfumuri, aldehi-da cinamic din pasta de dini, etc.) II. Prin eliberare direct de histamin i/sau mecanism neelucidat - opiacee, substane radiologice de contrast, vancomicin, pentamidin, dextran, aspirin i alte antiflogistice nesteroidice, tartrazin, benzoai III. Prin alte mecanisme neimunologice - stimuli fizici: dermografismul, urticaria la frig, colinergic, solar, indus de efort, urticaria (angioedemul) la presiune, - secundar unor boli medicale: mastocitoz, vasculite cutanate, boala serului, cancere, leucemii, limfoame, boli de colagen, infecii virale, bacteriene i parazitare, deficien dob ndit a inhibitorului de C 1, hipertiroidism, hipotiroidism - ereditare: edemul angioneurotic ereditar, angioede-mul ereditar vibrator, urticaria familial la frig, deficiena de C 3b IV. Idiopatic (diagnostic de excludere) Urticaria i angioedemul alergice sunt declanate mai frecvent de alimente, medicamente i nepturi de insecte. Alimentele sensibilizante mai importante sunt oule, laptele, alunele, nucile i petele, iar dintre medicamente: derivaii de penicilin, cefalosporinele, sulfonamidele, streptokinaza. Atopia nu predispune la apariia urticariei i angio- edemului. Cel mai des ins, medicamentele acioneaz prin mecanism neimunologic. Opiaceele cauzeaz eliberarea de mediatori prin aciune direct asupra mastocitelor; un mecanism de aciune similar par s aib i substanele de contrast iodate. Antiflogisticele nesteroidice acioneaz prin intermediul metaboliilor acidului arahidonic. Unele (acetaminofena, salici-latul sodic) sunt de obicei bine tolerate de ctre pacienii sensibili la aspirin. Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei induc frecvent angioedem medicamentos. Majoritatea cazurilor de urticarie-angioedem nu au un mecanism imun subiacent. Dermografismul se caracterizeaz prin apariia de papule eritematoase la c teva minute dup exercitarea de presiune linear asupra pielii i trebuie deosebit de urticaria comun. Poate s apar i la persoane sntoase. De obicei dispare rapid. TIPURI DE URTICARIE-ANGIOEDEM Urticariile la factori fizici includ urticaria indus de frig, presiune, solar i colinergic. Unele tipuri de urticarie au caracteristici proprii. Urticaria la frig este frecvent. Apare la schimbri brute de temperatur ale mediului ambiant. Rar poate fi fatal ( nnot n ap rece). Anamneza se confirm prin testul cu cub de ghea (aplicarea pe pielea antebraului a unui cub de ghea timp de 4 minute). Urticaria la frig poate fi familial, esenial (fr o afeciune subiacent) sau secundar crioglobulinemiei, crio-fibrinogenemiei, bolii aglutininelor la rece, mononucleozei infecioase, sindromului Raynaud i altor boli de colagen. Urticaria solar apare de obicei la copii i cuprinde extremitile sau zonele
6

expuse la soare. Forma secundar poate s apar n LED, porphyria cutanea tarda. Urticaria colinergic apare la efort, emoii i temperaturi ridicate; leziunile sunt foarte pruriginoase, fiind caracteristice dimensiunile mici ale acesteia (sub 1 cm), iar testul la metacolin este pozitiv. Mastocitoza denot prezena numrului crescut de mastocite n diferite organe (piele, oase, sistem digestiv, noduli limfatici i splin). Este mai frecvent la copiii mici. Mastocitoza cutanat izolat (urticaria pigmentosa) este forma cea mai frecvent, fiind declanat de modificri de temperatur, efort fizic, bi fierbini, stres, medicamente. Aspectul histopatologic este tipic. Mastocitoza sistemic este rar. Clinic poate mima sindromul carcinoid. Histamina seric i urinar sunt crescute. Vasculitele imune se pot prezenta cu erupii cutanate similare cu cele din urticaria comun, dar persist peste 24-72 ore i frecvent se nsoesc de febr, peteii, purpur, artralgii, creterea VSE, scderea complementului. Sunt mediate de complexe imune circulante. Vasculitele imune sunt frecvente n hepatita B, boala serului, bolile de colagen, mononucleoz i deficiena selectiv de C 1q . Angioedemul ereditar are o inciden familial ridicat, apare de obicei n copilrie. Este cauzat de deficiena inhibitorului de C al cascadei complementului. 1 Poate afecta orice regiune cutanat, tractul respirator i digestiv. Atacul apare spontan sau n urma unor traumatisme minore. Edemul este sensibil, dar nu este pruriginos, persist c teva zile i nu este nsoit niciodat de urticarie. Edemul laringian poate fi fatal. Senzaia de sufocare, disfagia i disfonia sunt semne premonitorii. Localizarea intestinal provoac colici abdominale alarmante. Deficiena dobandit a inhibitorului de C 1 poate s apar n unele boli ca lupusul eritematos diseminat sau neoplasme. Alte sindroame ereditare includ sindromul de urticarie familial la frig, angioedemul vibrator ereditar, deficiena inactivatorului de C 3, urticaria familial, amiloidoza. Diagnosticul Pentru ncadrarea diagnostic corect anamneza detaliat i examenul clinic minuios sunt indispensabile. Testarea cutanat i examinrile de laborator sunt selectate individual. De rutin sunt solicitate VSE, hemograma, formula leucocitar, fraciuni ale complementului. n majoritatea cazurilor de urticarie cronic, etiologia nu va fi aparent nici dup o evaluare complet. Aceste cazuri (numeroase) sunt incluse n categoria de urticarie cronic idiopatic, care , n consecin, este un diagnostic de excludere. Tratamentul Tratamentul vizeaz n primul r nd cauza: evicia alergenelor, a substanelor de contact, tratamentul parazitozelor, infeciilor etc. Eliminarea i reintroducerea unor alimente poate fi util pentru diagnostic i rezolvarea simptomelor. Urticaria colinergic poate fi prevenit prin efort fizic zilnic. Tratamentul medicamentos de baz l constituie H 1 -antihistaminicele. Ciproheptadina este medicaia de elecie n urticaria la frig. Generaia a doua de H antihistaminice nonsedative tind s nlocuiasc antihistaminicele clasice prin eficacitate comparabil i efecte secundare mult reduse. Dac un pacient nu rspunde la un antihistaminic, acesta trebuie nlocuit cu altul cu o structur chimic diferit.
7

H2 -antihistaminicele pot fi adugate n caz de rspuns insuficient. O alt categorie de medicamente care poate fi ncercat sunt antidepresivele triciclice (de exemplu doxepina, cu efect blocant al receptorilor histaminici H 1 i H 2). In cazuri severe de urticarie, mai ales asociat cu angioedem i anafilaxie, se impune administrarea adrenergicelor (adrenalin, pseudoefedrin, terbutalin etc.). Corticoterapia este medicaia de ultim instan, rezervat cazurilor refractare. Preparatele topice nu au efect. Edemul angioneurotic ereditar nu rspunde de regul la adrenalin, dar poate fi ncercat n edemul laringian nainte de a se indica intubarea. Prevenirea accesului se efectueaz cu ageni antifibrinolitici, obligatorii mai ales naintea extraciilor dentale, a tonsilectomiilor i a adenoidectomiilor. n angioedemul ereditar tratamentul de elecie l reprezint androgenii atenuai (stanozolol sau danazol), dar nu este permis nainte de pubertate i n premenopauz. Prognosticul Urticaria acut alergic i la factori fizici se rezolv prin evitarea factorului declanator. Urticaria cronic este n general benign. Cu excepia angioedemului ereditar i a urticariei la frig prin expunere general, mortalitatea este sczut. Anafilaxia Definiie Termenul de anafilaxie se refer la o reacie alergic generalizat care rezult in urma unei reacii imunologice de hipersensibilitate de tip I. Fiziopatologia Activarea IgE de pe suprafaa mastocitelor sau bazofilelor produce eliberarea de mediatori (histamin, prostaglandine, leucotriene, factor de activare trombocitar etc.), care induc creterea permeabilitii vasculare, relaxarea musculaturii netede vasculare i contracia musculaturii netede bronice. Aceast secven fiziopatologic produce manifestrile clinice ale anafilaxiei: urticarie, angioedem, prurit, eritem, edem laringian (dispnee, stridor), bronhospasm (tuse, dispnee, respiraie uiertoare), vrsturi, diaree, crampe abdominale, hipotensiune, oc, stop cardiorespirator i deces. Anafilaxia reprezint cea mai sever manifestare a reaciei alergice i trebuie considerat ntotdeauna o urgen medical. Reaciile anafilactoide sunt identice din punct de vedere clinic, dar nu sunt mediate de IgE. Clasificarea reaciilor anafilactice i anafilactoide: 1. Mediate de IgE A) Proteine - antiseruri (ex. antitetanic, antidifteric) - hormoni, enzime (ex. insulin, ACTH, chimotripsin, streptokinaz) - venin (himenoptere) - extracte alergenice (ex. polen, venin) - vaccinuri (ex. antitetanic, antigripal, anti-rujeolic) - alimente (legume i fructe proaspete, nuci, lactate, ovalbumin, pete) - latex B) Polizaharide (ex. dextran)
8

C) Haptene - antibiotic (ex. penicilin, streptomicin, cefalosporine, tetracicline, nitrofurantoin) - vitamine (ex. tiamina) - anestezice locale (ex. lidocaina) - diverse (cisplatina, ciclofosfamida) 2. Mediate de complement i complexe imune (ex. t ransfuzii i administrarea de gamaglobulin standard la pacienii cu deficit total de IgA) 3. Mediate de acidul arahidonic (ex. Aspirina i alte medicamente antiinflamatoare nesteroidice) 4. Prin degranulare mastocitar direct (ex. opiacee, substane de contrast iodate, dextran, hidralazin, daunorubicin) 5. Prin factori fizici - anafilaxia la efort - urticaria la frig i colinergic 6. Idiopatice Manifestarea clinic Simptomatologia ocului anafilactic este variabil, de la prurit, flush la deces n cteva minute. Simptomele iniiale apar n medie n 10 minute, iar majoritatea lor n prima or de la expunere. Acestea constau din stare general alterat, prurit cutanat i al mucoaselor, valuri de cldur, eritem, anxietate, dezorientare, pierderea contienei, pierdere involuntar de fecale i urin, puls rapid i slab, TA sczut sau nemsurabil. Simptomele cutanate (prurit, flush, urticarie, angioedem, edem al mucoaselor) dureaz de obicei p n la 24 ore. Simptomele respiratorii (dispnee p n la asfixie prin edem larigian i bronhoobstrucie) sunt responsabile de 2/3 din decese. Simptomele cardiovasculare (tahicardie, hipotensiune arterial i oc hipovolemic, aritmii cardiace, infarct miocardic) sunt responsabile de 1/3 din decese. Simptomele gastrointestinale sunt mai puin importante: greuri, vrsturi, colici abdominale i diaree. Simptomele neurologice (cefalee, convulsii, sincop, pierderea contienei) sunt de obicei secundare modificrilor respiratorii i cardiovasculare. Simptomele respiratorii, cutanate, cardiovasculare i digestive pot s apar izolat sau n combinaii. Diagnostic Diagnosticul se pune pe simptomatologia i anamneza de obicei sugestiv pentru expunerea la o substan strin. Uneori testele cutanate pot fi utile n precizarea sau confirmarea cauzei. Examinrile de laborator rareori sunt relevante (triptaza seric i histamina seric sau urinar crescute). Diagnosticul diferenial Anafilaxia pune probleme de diagnostic diferenial cu: -boli cardiovasculare (embolia pulmonar, aritmiile cardiace, tamponada cardiac) - epilepsia - hipoglicemia - reacia vagovagal
9

- sindromul carcinoid - alte cauze de oc - chistul hidatic rupt - aspirarea de corp strin - intoxicaii acute - globus hystericus, sindromul Munchausen. Tratamentul Recunoaterea rapid i tratamentul agresiv reprezint cheia succesului terapeutic i decide deseori prognosticul. In primul rand se evalueaz rapid permeabilitatea cilor respiratorii, activitatea cardiac i TA. Bolnavul se pune n poziie Trendelenburg. Medicaia de baz o reprezint adrenalina 1:1000 administrat sc (0.3-0.5 ml la adult i 0.01 ml/kgc la copil). n caz de neptur de insecte se administreaz i local. Se poate repeta, n funcie de TA, la 15-20 minute. n colaps i oc se poate administra i iv 1:10000 (4 g/minut). In cazurile n care poarta de intrare a alergenului este la membre se aplic garou, cu eliberarea timp de 1-2 minute la 10 minute. A doua categorie de droguri administrate sunt H 1- antihistaminicele pe durata primelor 48 ore. In hipotensiuni persistente se administreaz i H 2-antihistaminice injectabile (ranitidin, cimetidin). In caz de hipoxie se instituie i oxigenoterapia. Soluiile cristaloide iv se administreaz n ritm rapid p n la restabilirea TA (34000 ml/zi, 500-2000 n prima or). In crizele bronhoobstructive se suplimenteaz cu aminofilin iv i betastimulante. Dopamina este indicat n cazurile de hipotensiune arterial persistent, iar intubarea i traheostomia n caz de edem laringian i insuficien respiratorie. Corticosteroizii (hidrocortizon) se administreaz pentru contracararea efectelor tardive. Bolnavii aflai sub tratament cronic cu betablocante necesit glucagon, isoproterenol i atropin. Spitalizarea este obligatorie n primele 24 ore. Profilaxia Profilaxia ocului anafilactic impune anamnez minuioas nainte de indicarea unei noi terapii, testare cutanat n cele c teva situaii n care este relevant(ex. penicilin), preferina pentru administrarea per oral, ateptarea n sala de tratament 30 minute dup fiecare injecie cu alergen, purtarea de brri de identificare, adrenalin pentru autoinjectare, premedicaie corespunztoare n cazul sensibilitii la substane iodate de contrast i anestezice locale, desensibilizare ( n rare cazuri n care indicaia administrrii este categoric i nu exist medicaie alternativ eficient), imunoterapie specific n anafilaxia la nepturi de insecte. Alergia la medicamente Incidena Spectrul reaciilor alergice la medicamente acoper ntreaga farmacopee. Este important ns de reinut c acestea reprezint doar o mic parte (6-10 %) a reaciilor adverse la medicamente. Incidena reaciilor adverse este estimat la 0.5-1.5% din toi pacienii i 15-30% din cei internai. Din fericire, majoritatea acestora sunt uoare.
10

Dei mai rare, reaciile alergice sunt ns frecvent severe, cu un deces la fiecare 10000 reacii. Tipuri de reacii adverse la medicamente: A. Reaciile predictibile (80 %) sunt de obicei dependente de doz: efectele nedorite se refer la efecte farmacologice care apar constant la concentraii serice normale (de exemplu somnolena cauzat de antihistaminicele clasice sau tahicardia dup adrenalin) efectele secundare sunt consecina aciunii farmaco-logice ale medicamentului (de exemplu candidoza bucal la antibiotice) efectele toxice apar constant cnd doza este depit (de exemplu, greurile i vrsturile din supradozajul digitalic) interaciunile medicamentoase B. Reaciile nepredictibile sunt de obicei independente de doz i apar la o subpopulaie susceptibil, probabil genetic: idiosincrazia se refer la un rspuns anormal, neateptat s rezulte din proprietile cunoscute ale medicamentului respectiv; nu implic mecanisme imune, dei clinic le poate mima; poate s apar att la prima administrare, ct i dup administrare ndelungat (de exemplu: astmul indus de aspirin) intolerana reprezint producerea unui efect la doze mai mici dect cele obinuite (de exemplu: greuri la doze subterapeutice de teofilin) reacii pseudoalergice reaciile alergice apar la subieci la care adminis-trarea de medicamente duce la producerea de anticorpi specifici sau sensibilizeaz limfocitele mpotriva acestuia sau a metaboliilor si; n aceast categorie trebuie incluse numai reaciile mediate de mecanisme imune (numite de hiper-sensibilitate) Criterii de reacii alergice la medicamente: apar i la doze mici manifestrile clinice nu seamn cu aciunea farma-cologic a medicamentului sau cu boala pentru care au fost indicate reaciile pot s semene cu alte manifestri alergice: anafilaxie, urticarie, astm, boala serului de obicei, reaciile nu apar la prima administrare, ci dup o perioad de laten simptomele se repet la readministrarea medica-mentului sunt improbabile dup administrare ndelungat simptomele dispar la cteva zile de la ncetarea administrrii au fost atribuite hipersensibilitii la medicamente, fr dovezi certe, reacii ca: eritem fix, exanteme cutanate, febra medicamentoas, infiltrate pulmonare eozinofilice, nefrita acut, vasculita, hepatita, sindromul lupic Clasificarea imunologic a reaciilor alergice la medicamente A. Reaciile de tip I cuprind anafilaxia, urticaria, angioedemul i trebuie deosebite de reaciile anafilactoide sau pseudoalergice care nu au la baz un mecansim imunologic (exemple: antiflogisticele nesteroidice, substanele iodate de contrast, opia-ceele, anestezicele locale)
11

B. Reaciile de tip II (citotoxice) cuprind reaciile hematologice (anemia hemolitic, trombocitopenia i probabil agranulocitoza) i nefrita interstiial C. Reaciile de tip III (prin complexe imune) cuprind boala serului (erupii cutanate, febr, poliartralgii, adenopatii), LED indus medicamentos, vasculite siste-mice i cutanate, febra medicamentoas D. Reaciile de tip IV (mediate celular) includ dermatita de contact, reaciile de fotosensibilitate, pneumonita de hipersensibilitate. Un medicament poate induce una sau mai multe dintre strile de hipersensibilitate amintite. De exemplu, penicilina poate induce IgE specific, se poate fixa tisular i provoca sinteza de anticorpi IgG ndreptai mpotriva determinantului penicilinic din acel esut. Uneori, anticorpii IgG antipenicilinici pot fi citotoxici (hepatita sau trombocitopenia indus de penicilin). n plus, penicilina se poate lega de proteinele circulante, iar anticorpii ndreptai mpotriva acestei combinaii pot forma complexe antigen-anticorp, ca de exemplu n boala serului sau nefrita induse de penicilin. n aceste cazuri anticorpii sunt n general de tip IgG, dei au fost descrii i anticorpi antipenicilinici de tip IgM. Aplicarea cutanat a penicilinei induce frecvent o erupie clasic de hipersensibilitate tardiv. Diagnosticul reaciilor alergice postmedicamentoase Anamneza rmne metoda diagnostic cea mai important n evaluarea posibilelor reacii la medicamente din cauza lipsei specificitii testelor paraclinice disponibile. Accentul trebuie pus pe: identificarea i suspectarea tuturor medicamentelor administrate determinarea relaiei temporale ntre expunere i simptome (pn la 7-10 zile !) aprecierea cii de administrare, a duratei tratamen-tului i expuneri anterioare aprecierea apartenenei simptomelor unei manifestri alergice, cu excluderea unor simptome independente sau datorate altor reacii adverse la medicamente. Testele imunologice sunt rar relevante, majoritatea medica-mentelor fiind haptene, iar testarea la medicament nu ar utiliza antigenul responsabil de simptome. Singurele medicamente care se preteaz la testare cutanat de tip imediat sunt: penicilina, antiserurile, insulina, ACTH, vaccinurile preparate din ou. Testul patch poate fi util n dermatitele de contact. Testele in vitro au valoare limitat n alergia la medicamente. Profilaxia In scopul reducerii eficiente a mortalitii i morbiditii n reaciile alergice la medicamente se recomand: prescrierea numai a medicamentelor motivate clinic evitarea, pe ct posibil, a medicamentelor cu reputa-ia de a cauza frecvent reacii alergice chestionarea unor reacii anterioare la fiecare reet prescris; n caz pozitiv se indic o medicaie alternativ, cu atenie la posibilele ncruciri medicamentoase (exemplu: penicilinecefalosporine); atopia nu predispune la alergii medicamentoase
12

 testarea cutanat poate fi util (n cazul penicilinei, insulinei, chimopapainei, streptokinazei, anti-serurilor heterologe, toxoidul antitetanic) preferarea cii de administrare per oral premedicaia sau desensibilizarea n unele cazuri Tratamentul Tratamentul reaciilor alergice (i pseudoalergice) la medicamente constau n:

ACTH,

o intreruperea administrrii o tratament simptomatic, n funcie de tipul leziunilor: o anafilaxia (vezi capitolul Anafilaxia) o urticaria, astmul i dermatita de contact se trateaz ca i n alte etiologii (vezi capitolele Urticaria, Astmul i Dermatita atopic) o boala serului: antihistaminice + corticosteroizi o erupii maculo-papulare: tratament local i antihistaminice, +/-corticosteroizi n forme exfolia-tive (sindrom Stevens-Johnson, Lyell) o corticoterapia este obligatorie n leziunile vasculi-tice (cutanate, hepatice, renale, pulmonare); o puini pacieni necesit tratament citostatic o reaciile hematologice pot beneficia de transfuzii CONSIDERATII SPECIALE Unele grupe de medicamente merit o atenie aparte, datorit incidenei ridicate i severitii reaciilor. Antibioticele beta-lactamice (penicilina) Penicilinele sunt responsabile de cele mai multe reacii alergice, probabil datorit cantitilor mari prescrise i a capacitii sporite a acesteia de a se fixa de proteinele tisulare. Majoritatea simptomelor sunt datorate determinanilor majori (90%), dar reaciile anafilactice sunt cauzate de determinanii minori. Fiind hapten, penicilina ca atare nu este un reactiv eficient pentru testare cutanat. Determinanii majori (PPL, care identific circa 90% din alergici) i minori (MDM) nu sunt comercializai la noi. Testele nu au valoare predictiv pentru reacii nemediate de IgE (febr medicamentoas, boala serului, dermatita exfoliativ, nefrita interstiial sau anemia hemolitic). Un test cutanat negativ exclude doar anafilaxia la penicilin. Testarea cutanat i administrarea penicilinei sunt contra-indicate n dermatitele exfoliative, sindromul Stevens-Johnson i sindromul Lyell. Unii pacieni cu anamnez i teste cutanate pozitive au indicaie ferm de administrare a penicilinei (endocardit cu enterococ, neurosifilis). Din cauza riscurilor de reactivitate ncruciat cu alte antibiotice beta-lactamice (ampicilin, imipe-nem, cefalosporine) se impune desensibilizarea. Aceasta se poate efectua pe cale oral sau parenteral. n ambele situaii doza iniial este de 100 U, creterea dozelor (dublarea) efectundu-se la 15-20 minute, conform unor protocoale standard, n servicii de terapie intensiv. Insulina
13

Jumtate din pacienii tratai cu insulin bovin i porcin au anticorpi IgG la tipurile respective de insulin la scurt timp dup instituirea tratamentului. Alergia la insulin a sczut la 10% dup introducerea insulinei umane, constnd din prurit i edem la locul injectrii. Acestea dispar de obicei n cteva sptmni fr s necesite ntreruperea tratamentului. Alergia sistemic este rar (sub 0.5%) i apare dup ntreruperi ale tratamentului sau reacii locale mai mari. n cazul reaciilor uoare, se reduce doza cu 1/3, urmat de creterea cu 2-5 uniti per priz pn la atingerea dozelor terapeutice. Dac nu are succes, se desensibilizeaz dup un protocol standard. Substanele de contrast iodate Dei reaciile la substanele de contrast iodate nu se deosebesc clinic de reaciile anafilactice, acestea se numesc anafilactoide sau pseudoalergice, neavnd la baz mecanisme imune. Soluiile izotonice recent introduse dau reacii mai puine dect cele hipertonice clasice. Majoritatea reaciilor sunt uoare i constau n prurit, urticarie, rinit, conjunctivit sau bronhoconstricie. Sunt autolimitate i rspund prompt la antihista-minice. Aproximativ 0.1% sunt reacii severe, cu potenial fatal, necesitnd tratament intensiv ca n anafilaxie. Aceti pacieni au un risc crescut la o nou administrare. Premedicaia cu H1- antihistaminice, corticosteroizi i efedrin reduce severitatea i incidena reaciilor anafilactoide. Analgeticele locale Majoritatea reaciilor legate de administrarea anestezicelor locale sunt vasovagale, toxice, psihice, psihomotorii sau cardio-vasculare ale adrenalinei administrate concomitent. Sub 1% sunt mediate imunologic, fiind comunicate puine cazuri cu dermatit de contact, prurit, urticarie, angioedem, anafilaxie. Testele cutanate real-pozitive sunt foarte rare. Dac se atinge concentraia de 1-2% se poate administra anestezicul fr nici un risc. Antiflogisticele nesteroidice Reaciile pseudoalergice la aspirin se manifest de obicei cu urticarie sau astm. Unii autori estimeaz incidena la 30% dintre copiii astmatici i astmaticii aduli corticodependeni. Mecanismul cel mai verosimil de aciune l reprezint devierea metaboliilor acidului arahidonic spre producerea de leucotriene. Testarea cutanat nu are sens, lipsind medierea imunologic. Aspirina prezint reactivitate ncruciat cu majoritatea antiflogisticelor nesteroidice (indometacin, antipirina, ibuprofen, ketoprofen, fenilbutazona, piroxicam, etc). Acestea trebuie evitate cu strictee. Paracetamolul, salicilatul de sodiu, salicilamida reprezint principalele alternative acceptabile. Pacienii care necesit administrarea continu de anti-inflamatorii nesteroidice (de exemplu cei cu artrit reumatoid) pot beneficia de o desensibilizare care poate fi atins n 2-3 zile, cu condiia administrrii regulate zilnice.

14