Capitolul IV

METABOLISM LIPIDIC

NOŢIUNI CHEIE
● Digestia şi absorbţia lipidelor. Sub acţiunea sărurilor biliare, lipidele alimentare sunt
emulsionate, apoi supuse acţiunii enzimelor pancreatice (lipaza, fosfolipaze,
colesterolesteraza).

● Biosinteza trigliceridelor cuprinde: 1. Calea monoacilglicerolului (în enterocite) şi 2.

Caleaa gliceorl-3-fosfatului (preponderent în ficat şi ţesut adipos)

● Lipoliza reprezintă hidroliza trigliceridelor. Are loc în ţesutul adipos, iar enzima cheie
este lipaza hormon sensibila, care este activată de glucagon şi inhibată de insulină.

● Biosinteza acizilor graşi se realizează din acetil~SCoA (obţinut din glucoză sau din
aminoacizi), NADPH + H+ (obţinut din şuntul pentozo-fosfaţilor), ATP (obţinut din
arderea glucozei). Sinteza de novo a AG are loc în citoplasmă, iar elongarea şi
introducerea dublelor legaturi are loc în reticulul endoplasmic.

● Sinteza de novo a acizilor graşi. Enzimele necesare sunt acetil~CoA carboxiligaza

(enzima cheie) şi complexul multienzimatic al acid gras sintazei.

● β-oxidarea AG se numeşte aşa deoarece molecula de acid gras suferă un atac oxidativ
în poziţia β faţă de grupa carboxil, urmată apoi de desprinderea unui fragment cu 2 atomi
de carbon sub formă de acetil-CoA. Are loc în matrixul mitocondrial şi este specifică fazei
catabolice. β-Oxidarea implică repetarea unei succesiuni de 4 reacţii: 1.Dehidrogenare (α-
β) FAD-dependentă, 2.Adiţie de H2O, 3.Dehidrogenare (β) NAD+-dependentă, 4.Tioliză
(în prezenţă de CoASH). Pentru un AG cu n atomi de carbon etapele se repeta de n/2 –1
ori.

● Bilantul energetic al arderii unui mol de acid palmitic :

8Acetil-CoA în ciclul Krebs = 8 x(3NADH+H+ +FADH2 + ATP). In total se obtin 129
moli ATP.

● Biosinteza colesterolului are loc predominant în citoplasma hepatocitelor, din

acetil~CoA (obtinuta din glucoză), NADPH +H+ (provenit tot din glucoză în şuntul
pentozo-fosfaţilor). Enzima cheie este HMG~CoA reductaza.

● Corpii cetonici sunt: acidul acetoacetic, acidul β-hidroxibutiric, acetona. Cetogeneza

(sinteza corpilor cetonici) are loc în mitocondriile hepatocitelor şi necesita acetil~CoA
(provenită din oxidarea acizilor graşi în exces).

● Lipoproteinele (LP) sunt complexe ale lipidelor cu apolipoproteine, în diferite procente.

Principalele clase de LP sunt: chilomicronii, VLDL, LDL şi HDL.

100
IV.1.DIGESTIA ŞI ABSORBŢIA LIPIDELOR

CAZ CLINIC 1

Ion Seceră a avut în ultimul an mai multe episoade cu dureri ale extremităţilor
datorate hemoglobinopatiei cu HbS. Acum este adus la camera de gardă cu o durere
intensă în hipocondrul drept instalată cu 3 zile în urmă. Povesteşte că are scaune
deschise la culoare, diareice, iar urina este la culoare ca Ice Tea. Are conjunctivele
icterice. Bilirubina totală este de 4,7 mg/dL, iar bilirubina conjugată este 1,8 mg/dL.
Explicaţi cum apar hiperbilirubinemia de tip conjugat şi scaunele decolorate şi
diareice în cazul hemoglobinopatiei cu HbS? Ce deficienţă vitaminică va aparea în
timp dacă Ion nu îşi tratează problema prezentă?

Aportul zilnic de lipide este de aproximativ 150g, în care predomÎnă

trigliceridele şi în proporţii mai mici colesterol, fosfolipide şi vitamÎne liposolubile.
În stomac actioneaza lipaze care hidrolizează trigliceridele la digliceride şi
acizi graşi cu catena medie şi scurta.
Diacilglicerolii şi acizii graşi trec în duoden.
Formează cu sărurile biliare
micelii, apoi digestia se desfasoara sub
actiunea lipazelor intestinale. Lipaza
pancreatica hidrolizează trigliceridele
şi formeaza monoacilglicerol şi acizi
graşi. O mica parte din trigliceride
hidrolizează la glicerol şi acizi graşi.
Fosfolipidele sunt hidrolizate
de fosfolipaze pancreatice.
Colesterolul esterificat sub
acţiunea colesterol esterazei
pancreatice se transformă în colesterol
liber şi acizi graşi.
Absorbţia la nivelul
enterocitelor se realizează sub formă
de monoacilglicerol, glicerol,
colesterol şi acizi graşi.
În enterocite are loc refacerea
lipidelor iniţiale:
-acizii graşi sunt activaţi la acil~CoA
-glicerolul este transformat în glicerol-
3-fosfat
-colesterolul este esterificat sub acţiunea ACAT (acil~CoA-colesterol-aciltransferaza)
101
 Trigliceridele, colesterolul liber şi esterificat, fosfolipidele sunt înglobate în
chilomicroni alături de apolipoproteine specifice (apo B48), sunt secretati în circulaţia
limfatică şi sangvină.
Acizii graşi cu catena scurtă trec direct în vena portă.

REZOLVARE CAZ CLINIC 1

Hematiile în formă de seceră, fiind rigide, sunt expuse hemolizei. Apare un icter
hemolitic cu hiperbilirubinemie neconjugată asociat cu anemie, ambele seucndare
hemoglobinopatieie cu HbS. Datorită cantităţilor mari de bilirubină neconjugată care ajung
la ficat, este depăşită capacitatea hepatică de conjugare a bilirubinei, rezultând forma parţial
conjugată, cea de bilirubin-monoglucuronid. Această formă se acumulează în anemia cu
hematii în formă de seceră. Fiind mai puţin hidrosolubilă decat bilirubin-diglucuronid,
precipită în căile excretorii biliare. Litiaza biliară explică următoarele:
1) creşterea bilirubinei conjugate (icterul mecanic asociat), 2) steatoreea (diaree cu
fecale bogate în lipide) secundară malabsorbţiei lipidelor şi 3) poşibilul deficit vitaminic de
vitamine liposolubile (A, D, E, K) ce s-ar instala în timp, dacă perşistă obstrucţia căilor
biliare.

IV.2. METABOLISMUL TRIGLICERIDELOR

IV.2.1.Biosinteza trigliceridelor
(faza anabolică) Întrebare:
Ce semnificaţie biochimică are lipsa
a.Calea monoacilglicerolului glicerolkinazei din ţesutul adipos?
-se desfăşoară în enterocite
+AG
MAG + AG  DAG  TAG

-se resintetizează în enterocite trigliceridele

exogene care vor fi înglobate în chilomicroni
Răspuns:
Această lipsă permite procesului de
sinteză a TG în ţesutul adipos să
decurgă doar în prezenţa glucozei
generatoare de glicerol -3-fosfat!

102
 b.Calea glicerol-3-fosfatului
Este calea de sinteză a trigliceridelor în majoritatea ţesuturilor, preponderent
în ficat şi ţesut adipos.

Hidroliza TAG din lipoproteinele circulante chilomicroni şi VLDL se realizeaza sub

acţiunea lipoprotein-lipazei localizată pe suprafata luminala a endoteliului vascular
capilar din tesutul adipos, miocard, muschi scheletici.

103
Afinitatea enzimei pentru substrat (TAG) este diferită în ţesuturi, permiţând
pătrunderea acizilor graşi diferit în funcţie de priorităţile metabolice ale ţesuturilor.
Apo CII prezenta în aceste lipoproteine stimulează activitatea enzimei.
LPL-aza este activată de insulină, indusă de alimentaţie glucidică, lipidică
Lipogeneza are scopuri diferite:
- În tesutul adipos se face în scopul stocării excesului de lipide sau glucide şi este
tributară glicolizei deoarece: Glicerol-3-P este provenit strict din glucoză (via
DHAP) -lipseşte glicerolkinaza, NADH necesar reducerii DHAP provine din
glicoliză, ATP necesar activării AG sub formă de acil-CoA provine din glicoliză

- În ficat are ca scop conversia excesului de glucoză (dupa ce glucoza a fost degradată
cu formare de ATP şi s-a depus şi sub forma de glicogen) în lipide şi exportul acestora
în plasma

IV.2.2. Catabolismul trigliceridelor (faza catabolică)

Lipoliza are loc în special la nivelul ţesutului adipos unde se găsesc rezervele
lipidice .

TAG DAG + AG  MAG + AG  Glicerol + AG

Enzima cheie este TAG-lipaza hormon sensibila reglată :

-covalent prin mecanism fosfo-defosfo (este activă în forma fosfo)
-hormonal (inhibata de insulină, PGE2, acid nicotinic, activată de glucagon,
adrenalina, ACTH, TSH, vasopresină)

AG rezultaţi trec în sânge, se fixează de albumină (acizi graşi liberi) sau sunt
reutilizati în ţesutul adipos pentru resinteza altor trigliceride. AG liberi constituie
alternativa energetică a ţesuturilor în condiţiile scăderii concentraţiei de glucoză
(exceptând creierul şi eritrocitele)

104
 Legenda. LPL- lipoproteinlipaza, CH-chilomicorni, VLDL- lipoproteine cu
densitate foarte mica, AG- acizi graşi, TG-trigliceride

Glicerolul trece în sange, ajunge la ficat, este transformat în DHAP care va intra în
glicoliza sau în gluconeogeneza în functie de nevoile metabolice.

105
IV.3.METABOLISMUL ACIZILOR GRAŞI

IV.3.1.Biosinteza AG

Scop: sinteza de acizi graşi, saturaţi şi nesaturaţi, ca urmare a prezenţei unui

exces de glucoză.
Precursorii:
 acetil~SCoA (obţinut din glucoză sau din aminoacizi)
 NADPH +H+ (obţinut din şuntul pentozo-fosfaţilor),
 ATP (obţinut din arderea glucozei).
Localizare: sinteza de novo are loc în citoplasmă, iar elongarea şi introducerea
dublelor legaturi are loc în reticulul endoplasmic(de obicei ).
Acetil~SCoA format din glucoză se gaseşte în mitocondrii; acesta nu poate
traversa liber membrana mitocondriala, din acest motiv va fi transferat în citoplasmă
sub formă de citrat. Trecerea citratului în citoplasma este posibila când ciclul Krebs
este saturat. În citoplasmă se transformă în oxaloacetat şi acetil~SCoA, realizând
astfel translocarea acesteia din mitocondrie în citoplasmă.

Enzimele necesare sunt:

a.Acetil~CoA carboxiligaza
 implicată în prima etapă a sintezei malonil~CoA
Acetil-CoA + HCO3- + H+ + ATP  Malonil-CoA + ADP + Pi
 are drept coenzimă biotina
 stimulată alosteric de citrat
 inhibata de acil~SCoA
 este activă în formă defosfo, stimulată de insulină
b.Complexul multienzimatic al acid gras sintazei
106
 este un dimer
 fiecare monomer are 7 domenii catalitice
 transferul intermediarilor se realizează prin proteina transportoare ACP (acyl
carrier protein)
 fiecare monomer are 2 grupari tiol: un SH cisteinic şi un SH fosfopantetinic

Ecuatia globala de sinteză a acidului palmitic

Etapele sintezei acidului palmitic

107
Reglarea biosintezei agizilor graşi

108
Elongarea acidului palmitic
Cale microzomala (localizata in reticulul endoplasmic; mai ales in ficat si
creier)
Substrat: in special AG cu mai mult de 10 atomi de carbon
Donor de C2: malonil-CoA
Donor de H: NADPH
Intermediarii sunt tioesteri ai CoA
Enzima: AG elongaza alcatuita din β-cetoacil-CoA sintaza, β-cetoacil-CoA
reductaza, β-hidroxiacil-CoA dehidrataza, α-trans-enoil-CoA reductaza
Cale mitocondriala (localizata in mitocondrie; este aproape inversa β-oxidarii)
Substrat: in special AG cu mai putin de 10 atomi de carbon
Donor de C2: acetil-CoA
Donor de H: NADPH si NADH
Intermediarii sunt tioesteri ai CoA

Biosinteza AG nesaturaţi

Are loc în reticulul endoplasmic sub actiunea complexului desaturazei.

Introducerea dublelor legaturi în molecula unui AG se poate realiza numai în anumite
poziţii datorită sistemului enzimatic, motiv pentru care anumiţi AG nu pot fi sintetizaţi
în organism şi trebuie aduşi prin aport exogen (acidul linoleic şi acidul linolenic).

Acidul arahidonic poate fi partial sintetizat în organism, din acidul linoleic.

109
IV.3.2.Oxidarea acizilor graşi

Acizii graşi reprezintă o sursă importantă de energie pentru majoritatea

ţesuturilor (exceptând creierul-foloseşte corpii cetonici obţinuţi din AG şi eritrocitele-
nu au mitocondrie).

Oxidarea propriu-zisă este denumită în functie de atomul de carbon la care are

loc atacul oxidativ: , , . Echivalenţii reducători formati intră în ciclul Krebs şi
lantul respirator, având ca rezultat final obţinerea de ATP.

-oxidarea AG
Se numeşte aşa deoarece molecula de acid gras suferă un atac oxidativ în
poziţia β faţă de grupa carboxil, urmată apoi de desprinderea unui fragment cu 2 atomi
de carbon sub formă de acetil-CoA. Are loc în matrixul mitocondrial şi este specifică
fazei catabolice

110
 În toate procesele metabolice acizii graşi participă ca esteri ai coenzimei A şi din
acest motiv, prima etapa constă în activarea acidului gras. Activarea are loc în citosol
(pe faţa citosolică a mitocondriilor) şi este catalizată de tiokinaze (cu specificitate
pentru acizii superiori, mijlocii şi inferiori).
Este o etapa ce consumă 2 moli de ATP

Translocarea AG activat din citoplasma în mitocondrie necesită sistemul de

transport transmembranar al carnitinei:
 carnitin acil transferaza I situata în membrana externă mitocondrială
 carnitina
 carnitin acil transferaza II situata în membrana interna mitocondrială
 translocaza situata în membrana interna mitocondrială
Prin acest sistem transportor acil~CoA ajunge în matrixul mitocondrial unde are
loc -oxidarea propriu-zisa. AG cu catena scurtă pot traversa membrana internă fără
ajutorul carnitinei.

β-Oxidarea propriu-zisă înseamnă repetarea unei succesiuni de 4 reacţii:

1.Dehidrogenare (α-β) FAD-dependentă
2.Adiţie de H2O
3.Dehidrogenare (β) NAD+-dependentă
4.Tioliză (în prezenţă de CoASH)
Pentru un AG cu n atomi de carbon etapele se repeta de n/2 –1 ori.

111
Deci, pentru AG are n atomi de C rezultă:
-n/2 acetil~CoA per molecula de AG oxidat
-n/2 –1 FADH2 per molecula de AG oxidat
-n/2 –1 NADH + H+ per molecula de AG oxidat

Astfel, reactia globala a β oxidarii acidului palmitic, după parcurgerea de n/2 –1 ori,
poate fi scrisa:

Ciclul Krebs şi lantul respirator

Acetil~CoA formată parcurge ciclul Krebs. Echivalentii reducatori formati în

-oxidare şi în ciclul Krebs vor intra în lantul respirator pentru producerea sinergică
de ATP.

Bilantul energetic al arderii unui mol de acid palmitic:

8Acetil-CoA în ciclul Krebs = 8 x(3NADH+H+ +FADH2 + ATP)
-coenzimele intră în lanţul respirator si se reoxidează
31NADH(24 din ciclul Krebs + 7 din -oxidare) = 31X3 = 93ATP
15FADH2(8 din ciclul Krebs + 7 din -oxidare) = 15 X 2 = 30ATP

TOTAL
93+30+8–2 (consumați pentru activarea acidului gras la acil CoA) = 129moli ATP

β-Oxidarea acidului linoleic

Oxidarea acidului linoleic decurge similar cu oxidarea acidului stearic, cu o diferenţă.

Datorită prezenţei celor două duble legaturi C=C, se scurtcircuitează de două ori etapa
productoare de FADH2, şi drept consecinţă se vor forma doar 8-2= 6 molecule de
FADH2.

Bilantul energetic al arderii unui mol de acid linoleic:

9 Acetil-CoA în ciclul Krebs = 9 x(3NADH+H + +FADH2 + ATP)
-coenzimele intră în lanţul respirator si se reoxidează
35 NADH(27 din ciclul Krebs + 8 din -oxidare) = 35X3 = 105ATP
15 FADH2(9 din ciclul Krebs + 6 din -oxidare) = 15 X 2 = 30ATP

TOTAL
105+30+9–2 (consumați pentru activarea acidului gras la acil CoA) = 142 moli ATP

112
Oxidarea AG în peroxizomi
AG care au catene foarte lungi se oxideaza întîi în peroxizomi, până se ajunge
la un numar mai mic de atomi de carbon.
Patrunderea AG în peroxizomi nu necesita sistemul carnitinei. În prima etapa
se genereaza ca produs secundar H2O2, dar peroxizomii au catalaza cu rol în
descompunerea apei oxigenate. Reacţia este catalizată de o oxidază, deci nu vom mai
avea dehidrogenaza FAD dependentă

ω-oxidarea

α-oxidarea (sau oxidarea acizilor graşi ramificaţi)

Este un proces care are loc în reticulul endoplasmic şi mitocondrie prin care se
degradează acizii graşi ramificaţi din alimente (de exemplu acidul fitanic din laptele
rumegătoarelor)

În urma degradării se obţin 3 resturi de propionil-CoA, 3 resturi de acetil-CoA

şi 1 rest de izobutiril-CoA.

113
IV.4.METABOLISMUL COLESTEROLULUI

Colesterolul este un compus steroidian prezent în organismele animale, insolubil în

apa, hidrofob.
Roluri -constituent principal al membranelor celulare
-precursor al hormonilor steroidieni
-precursor al acizilor biliari
Colesterolul din organism provine din aportul exogen (0,6g/zi) şi din sinteza
endogena (1g/zi).

IV.4.1.Biosinteza colesterolului
Are loc predominant în citoplasma hepatocitelor, dar şi în alte ţesuturi.
Necesita: acetil~CoA (obtinuta din glucoză), NADPH +H+ (provenit tot din
glucoză în şuntul pentozo-fosfaţilor)
Etapele biosintezei:
 sinteza HMG~CoA din acetil~CoA
 sinteza acidului mevalonic
 obţinerea farnezil-pirofosfatului
 obţinerea scualenului
 obţinerea colesterolului
Enzima cheie este HMG~CoA reductaza

114
 Un intermediar important în biosinteza colesterolului este farnezil-
pirofosfatul, care intervine şi în sinteza coenzimei Q (component al lanţului respirator
şi antioxidant) şi a dolicolului (implicat în sinteza glicoproteinelor)

Reglarea sintezei de colesterol este echivalenta cu reglarea activitatii enzimei

cheie HMG~CoA reductaza
I. Reglare calitativa
a.Reglare prin inhibiţie competitivă. Inhibitorii competitivi sunt din categoria
statinelor.
b.Reglarea covalenta prin fosforilare-defosforilare
Enzima este activă în forma defosfo.

Fig. Reglarea HMG-CoA reductazei (preluat cu acord după Atanasiu V, 2005)

115
 Controlul hormonal: insulină stimulează sinteza de colesterol, glucagonul,
cortizolul, estrogenii şi hormonii tiroidieni inhiba sinteza de colesterol.

II. Reglare cantitativa

Prin reglarea expresiei genei enzimei
Principalul reglator este colesterolul celular care acţionează ca represor al
sintezei enzimei.
Viteza de transcriere a genei este scazută de glucagon şi este crescuta de
insulină.

IV.4.2.Catabolismul colesterolului

În organismul uman nu se poate metaboliza nucleul steranic. Colesterolul

poate fi eliminat din organism:
- sub forma de derivati ai nucleului steranic ( calea acizilor biliari)
- prin descuamarea celulelor epiteliale intestinale (în cantitate mică)
- prin eliminare urinară a metaboliţilor hormonilor steroidieni
Principala cale de catabolizare a colesterolului este sinteza de acizi biliari.

În ficat se formeaza acizii biliari primari: colic şi chenodezoxicolic

Acestia se conjuga cu taurină şi glicocol formând săruri biliare.

116
 Sărurile biliare ajung cu bila în intestin şi participa la absorbtia lipidelor, prin
solubilizarea lor.
După ce au participat la digestia şi absorbtia lipidelor alimentare cea mai mare
parte a acizilor biliari este reabsorbita şi prin circulaţia portală ajunge înapoi în ficat
(circuit hepato–entero-hepatic). O mică parte a acizilor biliari rămâne neabsorbită şi
este eliminată prin fecale.
Sub acţiunea bacteriilor intestinale se formează acizii biliari secundari:
litocolic, dezoxicolic
O parte sunt reabsorbiţi în circulaţia portală, se conjugă şi au rol în absorbţia
lipidelor. Acizii biliari parcurg de cateva ori circuitul hepato-entero-hepatic până să fie
eliminaţi .

IV.5 METABOLISMUL CORPILOR CETONICI

Corpii cetonici sunt: acidul acetoacetic, acidul -hidroxibutiric, acetona.

Se sintetizeaza în mitocondriile hepatocitelor şi necesita: acetil~CoA
(provenită din oxidarea acizilor graşi în exces).
Etapele cetogenezei de la acetil~CoA la HMG~CoA sunt comune cu cele ale
sintezei de colesterol; difera urmatoarele etape în functie de echipamentul enzimatic
prezent în mitocondrie, respectiv în citoplasmă.
Etapele cetogenezei:

117
 Corpii cetonici nu pot fi metabolizati în ficat; dupa sinteza, trec în sânge şi
sunt utilizaţi de ţesuturile extrahepatice (miocard, muschi scheletici, creier, eritrocit)
în scop energetic, în conditiile epuizarii celorlalte surse de energie.

Acetoacetatul este activat şi scindat la acetil~CoA care parcurge ciclul Krebs

şi lantul respirator în scopul producerii de energie.

Cetogeneza are loc în conditii fiziologice în cantitate mică. Intensificarea

cetogenezei este asociata inanitei sau diabetului zaharat insulinodependent.

În inanitie, dupa epuizarea glucozei destinata arderii, se utilizeaza rezervele de

glicogen, apoi se intensifica gluconeogeneza; glucoza formata este folosita
preponderent pentru creier. Celelalte ţesuturi folosesc energia din arderea lipidelor.
Excesul de acizi graşi se oxidează şi formeaza corpi cetonici, care treptat rămân
singura sursa de energie.

Corpii cetonici sunt compuşi cu caracter acid; în concentratie mare scad pH-ul
sangvin până la acidoză. Prezenţa corpilor cetonici în urină se asociază cu
cetoacidoza.

118
 Utilizarea corpilor cetonici de către ţesuturile extrahepatice

CH 3-COSCoA
2 CH 3-COSCoA GLUCOZA

OAA
beta-cetotiolaza

-
- CH 2-COO
H3C C CH 2-COSCoA
CH 2-COO -
O
succinat
acetoacetil-CoA
CoA-transferaza
CICLUL KREBS
specifica

- -
CH 2-COSCoA
H3C C CH 2-COO
CH 2 COO -
O
succinil-CoA
acetoacetat
+
beta-hidroxi NADH + H
butirat
+
dehidrogenaza NAD
-
H3C CH CH 2-COO
OH ATP
beta-hidroxibutirat

PUNCTELE CHEIE IN REGLAREA CETOGENEZEI

Există trei puncte cheie ale reglării ritmului cetogenezei, care sunt situate la diferite
răscruci sau intersecţii de căi metabolice.

119
 1. LHS (lipaza hormon sensibilă) -punctul cheie de la nivelul ţesutului adipos:
gradul în care se face lipoliza decide ritmul formării AG, care sunt sursa ultimă a
corpilor cetonici
2. punctul cheie de la nivelul pătrunderii acilCoA în mitocondrie- asigură
disponibilitatea de substrat pentru βoxidare şi indirect pentru cetogeneză
3. punctul cheie de la nivelul pătrunderii acetilCoA în cetogeneză- asigură
disponibilitatea de substrat pentru cetogeneză

FAZA ANABOLICĂ
4. LHS este inactivată de insulină, lipoliza din ţesutul adipos este blocată, şi deci nu
avem AG liberi disponibili pentru β-oxidare şi apoi cetogeneză.
5. AG care ajung la ficat sunt convertitţi în VLDL în prezenţa insulinei. AcilCoA
din citoplasma hepatocitară nu poate intra în mitocondrie deoarece CAT1 este
inhibată de malonilCoA (format în cadrul biosintezei acizilor graşi –cale
metabolică activată de insulină) şi ia astfel calea lipogenezei, încorporându-se în
TG, care sunt exportate sub formă de VLDL în sânge.
6. AcetilCoA rezultat în faza anabolică provine din glucoză. Acest acetilCoA de
origine glucidică nu poate lua calea cetogenezei, care este blocată (enzima cheie
este inactivată prin defosforilare de către insulină) şi ia calea ciclui Krebs, care
funcţionează alert în prezenţa glucozei (este saturat cu intermediari).
PUNCTELE CHEIE ÎN REGLARE CETOGENEZEI

FAZA CATABOLICĂ
În faza catabolică, lipaza hormon sensibilă e activată de glucagon şi produce AG în
cantitate mare, care ajung la ficat şi nu pot lua calea sintezei de TG, ci se orientează spre β-
oxidare care este posibilă în lipsa malonilCoA.

120
 AcetilCoA rezultat din β-oxidare ia calea
cetogenezi neputând să intre în ciclul Krebs deoarece Aspecte clinice :
concentraţia mare de NADH rezultată din β-oxidarea AG cetonemia
inhibă enzimele cheie ale acestuia şi deasemenea reduc -Valori fiziologice
OAA la malat (care iese din mitocondrie şi ia calea < 1mg/100ml
GNG), producând o spoliere a ciclului Krebs de substrat. -Valori patologice
> 1mg/100ml ( uneori >70
Aspecte esenţiale în reglarea cetogenezei mg/100 ml; cind este
depasita capacitatea
ţesuturilor extrahepatice
►Enzima cheie: HMG-CoA sintaza
hepatice de a utiliza C.C.);
se asociază cu acidoza
►Reglare calitativa (pe termen scurt) metabolica (Ka =3,5),
alosterica : HMG-CoA este inhibată alosteric de cetonurie si miros specific al
către CoASH (produs de reacţie) aerului expirat. Valori
covalenta: succinilare, desuccinilare, via AMPc si patologic crescute apar în
PKA diabetul zaharat tip I (raport
insulina/glucogon scazut –
►Reglare cantitativă (pe termen lung): ff stare hipercatabolica)
hormonali si nutriţionali induc sau reprimă sinteza
HMG-CoA sintazei
[AGL]sg crescuta induce sinteza via PPAR-
alfa
[C]sg scazuta induce sinteza via SREBP
Flora intestinala, via butirat, induce sinteza HMG-CoA in colon

Reglarea cantitativa a HMG-CoA sintazei

121
 IV.6. METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR PLASMATICE

Lipoproteinele reprezintă forma de transport a lipidelor în sange. Proteinele care intră

în constituţia lor se numesc apolipoproteine.

Rolul lipoproteinelor plasmatice: transportă combustibil energetic (trigliceride),

componente structurale celulare esenţiale (fosfolipide, colesterol), vitamine
liposolubile (ex. vit E), precursori ai hormonilor (colesterol), eicosanoizilor, acizilor
biliari (colesterol), etc.

• Calea exogenă/Calea chilomicronilor (implicate lipidele alimentare)

• Calea endogenă (implicate lipidele endogene, sintetizate în ficat):
– Metabolismul VLDL, LDL
– Metabolismul HDL (implică transferul de apolipoproteine între
diferite clase de lipoproteine, transferul de colesterol esterificat,
transportul inversat al colesterolului)

Structura generală a unei lipoproteine

Lipoproteinele sunt complexe ale lipidelor cu apolipoproteine, în diferite

procente. Prezinta un miez care conţine lipide hidrofobe (trigliceride TG, colesterol
esterificat CE) şi o periferie formata din lipide amfipatice (fosfolipide FL, colesterol
liber sau neesterificat CL) şi apolipoproteine.

Rolurile apolipoproteinelor
- structural- asamblarea complexelor lipoproteice
- ligand- pentru receptorii celulari (ex. Apo B, apo E)
- activator sau inhibitor al unor enzime (ex. apo A- activator pentru
LCAT=lecitin colesterol acil transferaza, apo CII- activator pentru LPL-
ază= lipoproteinlipază)
- transfer al CE între diferite clase de lipoproteine (apo D)

Clase de lipoproteine
La ultracentrifugare se obtin :
 chilomicroni
 VLDL – lipoproteine cu densitate foarte mică
 LDL – lipoproteine cu densitate mică
 HDL – lipoproteine cu densitate mare
PrÎn electroforeză obtinem :
 α- lipoproteine (HDL)
 β- lipoproteine (LDL)
 pre-β- proteine (VLDL)
 chilomicroni (nu migrează în câmp electric şi rămân pe linia de start)

122
 Tabel. Caracteristici structural ale lipoproteinelor
Apolipoproteina Clasa Rolul Sediu sinteză
Lipoproteinelor apolipoproteinei
Apo A-I HDL, CH Activator al LCAT Ficat, Intestin
subţire
Apo A-II HDL, CH Inhibitor al LCAT, Ficat
Inhibitor al lipazei
hepatice
Apo A-IV HDL Activator al LCAT, Intestin subţire
modulator al LPL-azei
Apo B-48 CH, CH reziduali Structural, sinteza CH Intestin subţire
Apo B-100 LDL, VLDL, IDL Structural, sinteza Ficat
VLDL, ligand pt
receptori LDL
Apo C-I VLDL, HDL Activator al LCAT Ficat
Apo C-II VLDL, HDL Activator al LPL-azei Ficat
Apo C-III VLDL, HDL, CH Inhibitor al LPL-azei Ficat
Apo D HDL2, HDL3 Transportor de CE Ficat
între LP
Apo E VLDL, HDL, CH, Ligand pentru Ficat,
CH reziduali receptori specifici CH macrofage,
reziduali şi LDL, creier
mobilizare C celular

Tabel. Compoziţia lipoproteinelor

123
OBSERVAŢII
1) Densitatea este direct proporţională cu conţinutul de proteine, deoarece proteinele
sunt mai dense decat lipidele (ρ proteÎne= 1,28 g/cm3 versus ρ TG = 0.95%).

2) Cu cât densitatea este mai mare cu atât dimensiunea lipoproteinei este mai mică.

3) Chilomicronii au densitate mai mică decat a serului; serul (recoltat la mai puţin de 12h
de la ultima masă) lăsat la rece va forma un guleraş cremos datorat prezenţei
chilomicronilor

Enzime implicate în metabolismul lipoproteinelor

 Lipaza hepatică- în membrana endotelială hepatică, activă faţă de particule
lipoproteice mici
• Lipoproteinlipaza endotelială (LPL-aza) -ancorată via GAG (heparina
eliberează LPL-aza în plasmă);
- localizată în ţesutul adipos, miocard, musculatura scheletică, glanda
mamară;
- KM miocard< KM ţ. adipos (inima extrage cu viteză crescută AG)
- hidroliza TG din CH sub acţiunea LPL-azei este autolimitată: pe
măsură ce dimensiunile CH scad, apolipoproteinele devin supranumerare şi sunt
cedate pe alte LP; pierderea apo CII implică dezactivarea LPL-azei

• Lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) plasmatică- sintetizată în ficat şi

înglobată în HDL; rol în îmbogăţirea miezului LP cu CE

Lizolecitina hidrofilă părăseşte LP, iar C liber din periferia LP, esterificându-
se devine mai hidrofob şi pătrunde în miezul particulei LP.
• Acil-CoA-colesterol acil transferaza (ACAT) intracelulară- catalizează
esterificarea C; rol în depozitare Întracelulară a CE

7.1.Chilomicroni
Se sintetizeaza în celulele intestinale şi contin majoritar trigliceride exogene,
colesterol exogen şi apo B48. În sange primesc apo CII care activeaza
lipoproteinlipaza, enzima care hidrolizează trigliceridele circulante.
Resturile chilomicronice se fixeaza pe celula hepatica şi colesterolul trece în
hepatocit.
Dupa consum crescut de lipide cresc chilomicronii În sange. Dupa repaus
alimentar chilomicronii sunt absenti în sânge.

124
7.2.VLDL
Se formeaza În ficat şi contin majoritar trigliceride şi colesterol endogen, apo
B100.
În sange primesc apo CII care activeaza lipoproteinlipaza, enzima care
hidrolizează trigliceridele circulante.Tot în sânge sub actiunea LCAT (lecitin-
colesterol-acil-transferaza), colesterolul din VLDL se esterifica.
Acumularea de VLDL în ficat = ficat gras=steatoza hepatica
125
 VLDL creste În sange dupa ingestie crescuta de glucide (glucoza
acetil~CoA trigliceride, colesterol)
Pe masura ce se modifica continutul în lipide şi apolipoproteine,
VLDLIDLLDL

7.3.LDL
Se formeaza În plasma din VLDL şi contÎn majoritar colesterol endogen.
Prin intermediul apo B100 LDL se fixeaza pe receptorii de pe celulele ţintă
(din corticosuprarenala). Prin LDL, colesterolul endogen ajunge la ţesuturile
extrahepatice.
Alte celule unde poate fi transportat colesterolul:
 celule endoteliale din peretele vascular
 macrofage (colesterolul intră direct, fara receptori; macrofagele devin celule
spumoase şi se acumuleaza în placa de aterom)
126
 Celulele işi regleaza numarul de receptori pentru LDL în functie de nevoia de
colesterol. Colesterolul transportat de LDL= colesterol rau

RECEPTORII LDL
1) Receptori clasici- sunt subiectul down-reglării funcţie de cantitatea de colesterol
acumulat celular
2) Receptori de tip scavenger- captează LDL alterate (ex. oxidate); nu sunt subiectul
down-reglării, ca receptorii LDL clasici; rol în iniţierea aterogenezei şi formarea
celulelor spumoase (macrofage care au "înghiţit" prea mult colesterol)

7.4.HDL
Se formeaza în ficat, trec în sange şi contin majoritar colesterol. În sange sub
actiunea LCAT , colesterolul se esterifica, trece în interiorul lipoproteinei şi la exterior
este captat alt colesterol din ţesuturile extrahepatice. HDL sunt apoi captate de ficat.
Colesterolul transportat de HDL=colesterol bun
• sinteza HDL- HDL sunt produse sub formă de HDL imature (native) de către
ficat şi IS sub forma unor particule discoidale
• HDL de origine intestinală conţin apo A-I, dar nu conţin apo C şi apo E (pe
care le primesc de la HDL de origine hepatică)
• Maturarea HDL- prin captare C de pe alte LP; rol important LCAT (activată
de apo A-I şi apo A-IV)
• Receptorii pt HDL- SRB1 (scavenger receptor B1) există în ficat şi ţesuturile
care sintetizează steroizi

Tabel. Clasificarea hiperlipoproteinemiilor

127
IV.7.METABOLISMUL ACIDULUI ARAHIDONIC

Acidul arahidonic (ω6) provine din hidroliza unor fosfolipide din membranele
celulare. Este precursorul unei clase de compuşi numişi ecosanoide, alături de acidul
eicosatrienoic (acid γ-linolenic, ω6) şi acidul eicosapentaenoic (ω3).
Eicosanoidele sunt hormoni paracrini sintetizaţi în TOATE ţesuturile şi
secretaţi imediat (nu se depozitează). Au o viata scurtan(10 sec – 5 min) de aceea
actioneaza in conditii limita si in vecinatatea celulei.
Au rol de mediatori cheie în inflamaţie, vasomotricitate, tromboză,
reproducere, secreţie gastrică, funcţie renală, transmisie nervoasă, etc. Sunt derivaţi
ipotetici ai acidului prostanoic (C20).
8 COOH

20
12

prostanoic acid

Principalele clase de eicosanoizi sunt: prostaglandine, tromboxani,

prostacicline, leucotriene, HETES.

Clasificarea şi denumirea prostaglandinelor

- Functie de grupa functionala (din X si Y): PGA, PGD, PGE, PGF, PGG,
PGH, PGI
- Functie de numarul dublelor legaturi ce se gasesc in lantul hidrocarbonat:
PGF 1, 2 sau 3

Cei mai abundenţi eicosanoizi în organismul uman sunt prostaglandinele PG2

şi leucotrienele LT4. In continuare prezentam schematic sinteza acestor eicosanoide.
Enzima cheie în sinteza prostaglandinelor este ciclooxigenaza (COX), iar în sinteza
leucotrienelor este lipooxigenza ((LO).

Ciclooxigenaza exista sub forma a 2 izoenzime:

 COX-1, enzima constitutive raspandită în special în celulele mucoasei
gastrice, trombocite, cellule endoteliale
 COX-2, enzima inductibilă a carei sinteză creşte în special sub actiunea
factorilor inflamatori
 este inhibata de antiinflamatoare nesteroidiene

128
Tipul de eicosanoid predominant sintetizat de un anumit tip de ţesut depinde de
echipamentul enzimatic specific ţesutului.

Mecanismul de acţiune al eicosanoizilor este mediat via urmatoarele clase de

receptori:
• Receptori cuplaţi cu proteinele G- AMPc, GMPc, Ca2+
• Receptori nucleari- PPARγ (modifica transcrierea genelor)

Roluri importante ale unor metaboliti ai acidului arahidonic

o PGE2-relaxeaza musculatura neteda , inhiba secretia de suc gastric
o PGF2-contracta musculatura neteda, bronhoconstrictor
o PGH2-rol proinflamator
o Tromboxani-vasoconstrictor, stimuleaza agregarea trombocitelor
o Prostaciclina-vasodilatator, inhibă agregarea trombocitelor
o Leucotriene:
 LTB4-rol chemotactic pentru neutrofile, bronhoconstrictor
 LTB4- creşte permeabilitatea vasculara, proliferarea
celulelor-T-cell, agregarea leucocitelor ag, IL -1, IL-2, IFN-g
 LTC4 si LTD4 produc bronhoconstrictie, cresc
permeabilitatea vasculara, IFN-γ
 SRS-A= amestec de LTC4, LTD4, LTE4-intervin în socul
anafilactic, au rol bronhoconstrictor, proinflamator

129
130