Tema nr.

9:
METABOLISMUL
GLICOGENULUI.
REGLAREA ȘI PATOLOGIA
METABOLISMULUI GLUCIDIC

Ecaterina Pavlovschi,
dr. șt. med., conf. univ.
 SUBIECTE PENTRU DISCUȚIE LA
SEMINAR
1. Metabolismul glicogenului:
a. glicogenogeneza – reacțiile, enzimele, reglarea;
b. glicogenoliza – reprezentarea schematică a procesului, enzime, reglarea;
c. reglarea reciprocă a proceselor;
d. noțiuni generale de glicogenoze.
2. Reglarea hormonală a metabolismului glucidic: influența insulinei,
glucagonului, catecolaminelor, cortizolului
3. Valoarea diagnostică a testelor de evaluare a metabolismului glucidic:
glicemia bazală, testul de toleranță la glucoză oral și hemoglobina glicată.
4. Diabetul zaharat – dereglările metabolismului glucidic în diabet.
 METABOLISMUL
GLICOGENULUI

O sursă constantă de glucoză în sânge este o cerință

absolută pentru viață.
Glucoza este sursa de energie preferată de creier și
sursa de energie necesară pentru celulele cu puține
mitocondrii sau lipsa acestora, cum ar fi eritrocitele mature.
Glucoza este, de asemenea, esențială ca sursă de
energie pentru activitatea musculară, unde este substratul
pentru glicoliza anaerobă.
Glicemia poate fi menținută din trei surse primare:
dieta, degradarea glicogenului și gluconeogeneza.
 Prin urmare, organismul a dezvoltat mecanisme pentru stocarea unui aport
de glucoză într-o formă rapid mobilizabilă și anume, sub formă de glicogen.
În absența unei surse alimentare de glucoză, acest carbohidrat este eliberat
rapid din glicogenul din ficat și rinichi.
În mod similar, glicogenul muscular este degradat extensiv în activitatea
musculară pentru a oferi acelui țesut o sursă importantă de energie.
Când depozitele de glicogen sunt epuizate, țesuturile specifice sintetizează
glucoza de novo, folosind aminoacizi din proteinele corpului ca sursă primară de
carboni pentru calea gluconeogenă.
STRUCTURA ȘI FUNCȚIA
GLICOGENULUI
Principalele depozite de glicogen din
organism se găsesc în mușchiul scheletic și
ficat, deși majoritatea celulelor stochează
cantități mici de glicogen pentru utilizarea lor
proprie.
Funcția glicogenului muscular este de a
servi drept rezervă de combustibil pentru
sinteza ATP-ului în timpul contracției
musculare.
Glicogenul hepatic – menține
concentrația de glucoză din sânge, în special în
primele etape ale unui post.
 REȚINEM!!! GLICOGENUL:
1. Formă de depozitare a glucozei în ţesuturile umane (rezervă
energetică)
2. Cantităţi importante – în ficat şi muşchi (în special, cel scheletic)
3. Sinteza – decurge activ în faza postprandială şi este stimulată de
insulină
Structura glicogenului -
fragment
STRUCTURA
GLICOGENULUI
Glicogenul este o polizaharidă cu
lanț ramificat compusă exclusiv din α-D-
glucoză. Legătura glicozidică primară este
o legătură α (1 → 4). După o medie de opt
până la zece reziduuri de glucozil, există o
ramură care conține o legătură α (1 → 6).
 SINTEZA GLICOGENULUI
(GLICOGENEZA)
Glicogenul este sintetizat din molecule de α-D-glucoză.
Procesul are loc în citosol și necesită energie furnizată de ATP (pentru
fosforilarea glucozei) și uridin trifosfat (UTP).
 Sinteza
glicogenului
A. Sinteza UDP-glucozei
α-D-Glucoza atașată la uridin difosfat
(UDP) este sursa tuturor reziduurilor de glucozil
care sunt adăugate la molecula de glicogen în
creștere.
UDP-glucoza este sintetizată din glucoză
1-fosfat și UTP de UDP-glucoză pirofosforilază.
Legătura macroergică din pirofosfat (PPi),
al doilea produs al reacției, este hidrolizată în doi
fosfați anorganici (Pi) de pirofosfatază, ceea ce
asigură că reacția UDP-glucoză pirofosforilază se
desfășoară în direcția producției de UDP-glucoză.
B. Sinteza unui primer pentru inițierea
sintezei glicogenului
Glicogen sintaza este responsabilă pentru realizarea legăturilor α (1
→ 4) în glicogen. Această enzimă nu poate iniția sinteza lanțului folosind
glucoza liberă ca acceptor al unei molecule de glucoză din UDP-glucoză.
În schimb, poate alungi doar lanțurile deja existente de glucoză. Prin
urmare, un fragment de glicogen poate servi ca primer în celulele ale căror
depozite de glicogen nu sunt complet epuizate. În absența unui fragment de
glicogen, o proteină, numită glicogenină, poate servi ca acceptor al
reziduurilor de glucoză din UDP-glucoză.
Reacția este catalizată de glicogenină însăși prin autoglucozilare;
astfel, glicogenina este o enzimă, ce catalizează apoi transferul următoarelor
molecule de glucoză din UDP-glucoză, producând un lanț scurt de glucozil
legat de α (1 → 4). Acest lanț scurt servește ca primer care poate fi alungit de
glicogen sintază așa cum este descris ulterior.

NOTĂ: GLICOGENINA RĂMÂNE ASOCIATĂ ȘI FORMEAZĂ

NUCLEUL UNEI GRANULE DE GLICOGEN
MOLECULA DE GLICOGEN

glicogenina

glucoza

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Glycogen_structure.png
 C. Elongarea lanțurilor de glicogen de către
glicogen sintază
Alungirea unui lanț de glicogen implică transferul de glucoză de la
UDP-glucoză la capătul nereducător al lanțului în creștere, formând o nouă
legătură glicozidică între hidroxilul anomeric al carbonului 1 al glucozei
activate și al carbonului 4 al reziduului de glucozil acceptant.
Enzima responsabilă de realizarea legăturilor α (1 → 4) în glicogen
este glicogen sintază.
D. FORMAREA RAMURILOR
ÎN GLICOGEN
Dacă nicio altă enzimă sintetică nu ar
acționa asupra lanțului, structura rezultată ar fi
o moleculă liniară (neramificată) de reziduuri
de glucozil atașate prin legături α (1 → 4). Un
astfel de compus se găsește în țesuturile
plantelor și se numește amiloză.
În schimb, glicogenul are ramuri
situate, în medie, la opt reziduuri de glucozil,
rezultând o structură foarte ramificată,
asemănătoare copacilor, care este mult mai
solubilă decât amiloza neramificată.
Ramificarea crește, de asemenea, numărul de
capete nereducătoare la care pot fi adăugate
noi reziduuri de glucozil, mărind dimensiunea
moleculei.
 Biosinteza glicogenului –
formarea legăturilor α(1-6) glicozidice

Catalizată de
enzima de
ramificare a
glicogenului,
ce transferă un
oligozaharid de la
capătul catenei
liniare (de la C4)
pe un monomer
din interior la C6
 DEGRADAREA GLICOGENULUI
(GLICOGENOLIZĂ)
Calea degradativă care
mobilizează glicogenul stocat în ficat și
mușchiul scheletic nu este o inversare a
reacțiilor sintetice. Este necesar un set
separat de enzime citosolice.
Când glicogenul este degradat,
produsul primar este glucoză 1-fosfat,
obținut prin ruperea legăturilor
glicozidice α (1 → 4). În plus, glucoza
liberă este eliberată din fiecare rest de
glucozil legat de α (1 → 6).
SCINDAREA GLICOGENULUI -
GLICOGENOLIZA
1 reacţie – glicogen fosforilazică
SCINDAREA GLICOGENULUI -
GLICOGENOLIZA
2 reacţie – transferul restului fosfat
 SCINDAREA GLICOGENULUI -
GLICOGENOLIZA
Soarta glucozo-6-fosfatului
I. În ficat – formarea glucozei libere, care poate fi eliberată în circuitul
sangvin pentru menţinerea glicemiei (C de referință = 3,3-5,5
mmol/L)
 SCINDAREA GLICOGENULUI -
GLICOGENOLIZA
Soarta glucozo-6-fosfatului
II. În alte organe şi ţesuturi:
a) este oxidat glicolitic pentru generarea energiei;
b) se oxidează în ciclul pentozo-fosfaţilor cu scop plastic
c) se produc derivaţi necesari organismului – acizi uronici,
heteropolizaharide etc.
 Glicogenoliza –
scindarea legăturilor α(1-6) glicozidice

1. Se transferă un
oligozaharid (3-5
monomeri) legat
în poziţia C6 la
atomul C4 al unui
rest de glucoză de
pe catena liniară
principală
2. Se hidrolizează
glucoza din C6
 REȚINEM!

În ficat, glucoză 6-fosfat este transportat în reticulul

endoplasmatic (RE) unde este convertit în glucoză. Glucoza se mută
apoi din RE în citosol.
Hepatocitele eliberează glucoza derivată din glicogen în sânge
pentru a ajuta la menținerea nivelului de glucoză din sânge până când
calea gluconeogenă produce în mod activ glucoză.
Notă: În mușchi, glucoză 6-fosfat nu poate fi defosforilată din
cauza lipsei de glucoză 6-fosfatază. În schimb, intră în glicoliză,
furnizând energia necesară contracției musculare.
 Degradarea lizozomală a glicogenului
O cantitate mică (1-3%) de glicogen este degradată continuu de
enzima lizozomală, α (1 → 4) -glucozidază (maltază acidă). Scopul
acestei căi este necunoscut. Cu toate acestea, o deficiență a acestei
enzime determină acumularea de glicogen în vacuolele din lizozomi,
rezultând boala gravă de stocare a glicogenului de tip II: boala Pompe
Notă: Tipul II: Boala Pompe este singura boală de stocare a
glicogenului care este o boală de stocare lizozomală.
Reglarea metabolismului glicogenului
Reglarea alosterică a glicogen sintazei și
degradarea
MALADII DE STOCARE
A GLICOGENULUI
grup de boli genetice care rezultă
dintr-un defect al unei enzime necesare
pentru sinteza sau degradarea
glicogenului. Acestea au ca rezultat fie
formarea de glicogen care are o structură
anormală, fie acumularea unor cantități
excesive de glicogen normal în țesuturi
specifice ca urmare a degradării
compromise.
O anumită enzimă poate fi
defectă într-un singur țesut, cum ar fi
ficatul (rezultând hipoglicemie) sau
mușchiul (slăbiciune musculară), sau
defectul poate fi mai generalizat,
afectând ficatul, mușchii, rinichii,
intestinul și miocardul. Severitatea
bolilor de depozitare a glicogenului
variază de la forma fatală la copil până
la tulburări ușoare care nu pun viața în
pericol.
 DEREGLĂRILE DEGRADĂRII
GLICOGENULUI
Glicogenozele
▪ ereditare
▪ cauzate de carenţa sau absenţa enzimelor glico-
genolizei – glucozo-6-fosfataza, amilo-1,6-
glicozidaza, glicogen fosforilaza, etc.
▪ formele – afecţiunile von Gierke, Pompe, Forbes,
Andersen, etc.
▪ manifestări – hipoglicemie marcată, acumularea
masivă a glicogenului în ţesuturi cu dereglarea
funcţiilor lor, lipoliză excesivă cu cetoză, etc.
DEREGLĂRILE METABOLISMULUI
GLICOGENULUI
GLICOGENOZELE
Glicogenoza tip I sau maladia von Gierke
1. ereditară
2. cauzat de carenţa sau absenţa glucozo-6-fosfatazei
3. în ficat nu se produce glucoză din glucozo-6-fosfat →
➢ hipoglicemie severă în perioada interprandială;
➢ acumulare de glicogen în ficat și rinichi cu creșterea
dimensiunilor organelor;
➢ acidoză lactică; hiperlipidemie (hipertrigliceridemie) și
hiperuricemie
 Glicogenoza tip I sau maladia von Gierke
4. manifestări:
➢ crize hipoglicemice până la stări comatoase;
➢ modificări structurale și funcționale la nivelul organelor din cauza
acumulării de glicogen;
➢ generarea excesivă de acid lactic;
➢ deteriorarea țesuturilor de către ac. uric (artrită de tip gutos);
➢ risc de hemoragie și infecție.
 Reglarea nivelului de glucoză în
sânge
• Concentraţia normală de Gl în sânge este de 3,3 –5,5
mMol/l.
• Creşterea c% de Gl în sânge mai sus de valorile
normale – hiperglicemie
• Micşorarea glicemiei sub valorile normale –
hipoglicemie
• Valoarea normală a glicemiei este menţinută de
acţiunea unor hormoni.
• Adrenalina, glucagonul, cortizolul, somatotropina,
tiroxina – accelerează utilizarea de energie, măresc nivelul
glucozei
• Insulina este unicul hormon, care micşorează concentraţia
de glucoză în sânge.
hormonal sunt reglate activitatea şi
cantitatea enzimelor
INSULINA – efect
hipoglicemiant – transferul
glucozei din sânge în celule şi
utilizarea ei:
➢ ↑ glicogenogeneză,
➢ ↑ glicoliză,
➢ ↑ sinteza derivaților biologic
importanți,
➢ ↑ sinteza lipidelor de rezervă.
 Nivelul normal de Insulină
• Unităţi: 1 U = 36 µg, i.e. 28 U/mg
• Secreţia zilnică la oameni: 40 - 50 U
• Insulina Bazală în plasmă : 12 µU/ml
• Insulina Postprandială : la 90 µU/ml

120
Masa
Glucosa, mg/dl

100

Insulina, U/ml
80

80 60

40

Basal 20

Minutes 0 30 60 90 120
Influenţa insulinei asupra metabolismului
glucidic
• măreşte permeabilitatea membranelor celulare
pentru Gl, astfel are loc transportul glucozei în
celule;
• activează sinteza glicogenului (la nivelul glicogen-
sintazei) şi inhibă mobilizarea glicogenului (prin
conversia enzimei glicogen-fosforilaza la formă ei
neactivă);
• activează enzimele-cheie ale glicolizei şi le inhibă pe
cele ale gluconeogenezei.
• Activează E şuntului pentozofosfat
▪GLUCAGONUL – efect hiperglicemiant:
➢ ↑ glicogenoliza,
➢ ↑ gluconeogeneza,
➢ ↑ degradarea lipidelor de rezervă,
➢ ↑ degradarea proteinelor.
▪ADRENALINA – efect hiperglicemiant: ↑ glicogenoliza

▪GLUCOCORTICOSTEROIZII - efect hiperglicemiant:

↑ gluconeogeneza din aminoacizi
 Definiţie: DIABETUL ZAHARAT
• Diabetul zaharat este un sindrom metabolic caracterizat prin
hiperglicemie cronică determinată de scăderea absolută
sau relativă (insulinorezistenţă) a secreţiei de insulină.
• În paralel cu tulburările metabolismului glucidic apar şi
perturbări ale metabolismului proteic, lipidic şi
hidroelectrolitic.
 Diabetul zaharat
➢ Tipuri: DZ tip I – ereditar, DZ tip II – dobândit
➢ Cauze:
DZ tip I – producerea insuficientă de insulină de
către celulele b pancreatice
 Diabetul zaharat tip 2
• 80-90% din persoanele cu
diabet
• Insulinorezistenţă- o lipsa de
efect la actiunea insulinei asupra
celulelor organismului
• 1.prereceptor
• 2.receptor
• 3.postreceptor
• Insulinodeficienţă
Diabetul zaharat tip 1
• Distrugerea celulelor beta
printr-un mecanism
autoimun
• Factori iniţiatori:
• 1.virali (rubeola; coxsakie
B)
• 2. Substanţe toxice
(streptozocina)
• Factorii autoimuni:
• 1. Prezenţa de autoanticorpi
anticelule insulare (85% la
debut)
• 2. Prezenţi anticorpi
antiinsulari (înainte de
tratament!)
• Producţia hepatică de glucoza este crescută, nefiind controlată de
insulina, ceea ce induce hiperglicemie bazală.
• Captarea glucozei de către ţesuturi este redusă atât din cauza
deficitului de insulina ce accentuează hiperglicemia
postprandială.
• Lipoliza de la nivelul ţesutului adipos nu mai este inhibată de
insulina. Ca rezultat, în sânge apare o cantitate mare de acizi graşi
liberi. Acestea, pe de o parte, inhibă captarea glucozei în muşchi
(contribuind la agravarea hiperglicemiei), iar pe de o altă parte,
stimulează la nivelul ficatului sinteza trigliceridelor şi VLDL
(dislipidemie), cetogeneza şi gluconeogeneza.
• Cetogeneza poate fi mult exacerbată în cazul deficitului sever de
insulina, constituind cauza cetoacidozei.
• Cele două mecanisme diabetogene fundamentale din tipul II sunt
scăderea secreţiei de insulina şi insulinorezistenţa. Ele se
influenţează reciproc, insulinorezistenţa inducând deficitul insulinic
şi invers.
• Ele produc:
a) hiperglicemia bazală prin creşterea producţiei hepatice de
glucoza, cauzată iniţial de deficitul secretor beta-insular; la
care se adaugă ulterior insulinorezistenţa (ficatul este
„rezistent" la insulina endogenă secretată normal sau chiar
exagerat).
b) hiperglicemia postprandială cauzată, în special, de deficitul
de secreţie a insulinei ca răspuns la absorbţia glucozei din
tractul digestiv.
• Insulinorezistenţa din diabetul zaharat de tip II este produsă prin:
a) Defect de legare de receptorul specific, cauzat de obezitate şi
hiperinsulinism (receptorii sunt normali, dar au o activitate redusă).
b) Defect postreceptor, intracelular, care ar induce, limitarea
transportului glucozei prin membrană cu ajutorul transportatorului
specific GLUT-4, aflat în muşchi şi ţesutul adipos. Acest defect
explică scăderea captării glucozei de către ţesuturile insulinosensibile.
• Alte consecinţe ale insulinorezistenţei în diabetul de tip II sunt:
a) Hiperlipoliza din ţesutul adipos, prin care o cantitate
exagerată de acizi graşi liberi sunt eliberaţi în circulaţie. Ea se
poate produce prin scăderea activităţii lipazei
hormonosensibile din ţesutul adipos, care devine „rezistentă"
la acţiunea insulinei. Consecinţele sunt accentuarea
insulinorezistenţei în muşchi şi ficat prin hiperfluxul ac. grași
liberi la acest nivel.
b) Scăderea activităţii lipoprotein lipazei, care devine şi ea
„rezistentă", producând hipertrigliceridemie (creşterea
VLDL) şi scăderea HDL.
 Criteriile ADA (American Diabetes Association)
pentru diagnosticul diabetului zaharat sunt:

• Simptome sugestive: poliurie (urinare excesivă), polidipsie (sete

excesivă), polifagie (consumare exagerată de alimente) și scădere
ponderală inexplicabilă,
• la care se adaugă:
o valoare a glucozei “random” ≥ 11.1 mmol/L
sau
valoarea glicemiei bazale ≥ 6.99 mmol/L
sau
valoarea glicemiei ≥ 11.1 mmol/L la 2h după administrarea a 75g
glucoză (în cadrul testului de toleranţă la glucoză)
 Condiții asociate cu
Normoglicemie risc crescut de diabet Diabet zaharat
zaharat
5,6-6,9 mmol/L
<5.6 mmol/L sau 7.0 mmol/L
Glicemie
sau 100-126 mg/dL sau
bazala
<100 mg/dL (glicemie bazala ≥126 mg/dL
modificata)

Glicemie la 2 7.8-11.1 mmol/L

ore dupa 7.8 mmol/L sau ≥11.1 mmol/L
adminis- sau 140-200 mg/dL sau
trarea a 75g <140 mg/dL (intoleranta la ≥200 mg/dL
glucoza glucoza)
 Testul oral de toleranță la glucoză
Pregătirea pacientului Ultimul consum de alimente trebuie
să fie cu cel puțin 8 ore înaintea efectuării testului; este permisă
ingestia unor cantități mici de apă. Pacientul trebuie să aibă o dietă
normală în ultimele 72 ore (nu mai mult de 150g glucide/zi și
abstinență de la alcool). Este interzis fumatul și efortul fizic pe
durata efectuării testului.

Efectuarea testului
• Adulți: Se administreză per os 75g glucoză dizolvată în 150-200
ml apă rece, care vor fi ingerate în timp de 5 minute.
• Copii: Cantitatea de glucoză administrată este în funcție de masa
corporală: 1.75g/kg corp – maximum 75g.
 Testul oral de toleranță la glucoză
• Se vor recolta 2 probe de sânge: imediat înainte de administrarea
glucozei și după 60 și 120 minute.
• În anumite situații clinice, la solicitarea medicului, se pot recolta mai
multe probe la: 30, 60, 90, 120, 180 minute.
• Interpretarea rezultatelor se efectuează conform criteriilor ADA
(American Diabetes Association)
 Testarea hemoglobinei glicate (HbA1C )

• Este o analiza de sânge care furnizează informații

estimative privind nivelurile medii ale glicemiei din
ultimele 3 luni.
• Valorile normale pentru hemoglobina glicozilată sunt
situate între 4,8% si 5.6% din Hb totală.
• Atunci când valorile sunt între 5.6% și 6,4%, pacientul
poate fi în faza de prediabet.
• Valorile care depășesc 6.5% indică un diagnostic clar de
diabet zaharat.
VĂ MULȚUMESC PENTRU ATENȚIE!!!