METABOLISMUL GLICOGENULUI

Glicogenul reprezintă forma de depozitare a glucozei în organismele animale. Cele mai

importante depozite de glicogen se găsesc în:
- ficat - glicogenul poate reprezenta până la 10% din greutatea organului (100 g);
- muşchi - glicogenul poate reprezenta până la 1-2% din greutatea ţesutului ( 400 g).
Motivul pentru care glucoza este depozitată sub formă de glicogen constă în faptul că acesta reprezintă
o formă de stocare din care glucoza poate fi rapid mobilizată, pentru a asigura necesarul de glucoză al
ţesuturilorgluco-dependente, în perioadele în care lipseşte aportul exogen sau când crește substanțial
necesarul de glucoză ca sursă de energie, cum se întâmplă în cursul exercițiului fizic.
O altă rezervă de energie o reprezintă trigliceridele depozitate în ţesutul adipos; deşi însumează aprox.
130.000 kcal (faţă de aprox. 800 kcal, cât reprezintă rezervele de glicogen), depozitarea energiei sub
formă de lipide are două inconveniente faţă de depozitarea sa ca glicogen:
- trigliceridele nu pot fi utilizate ca sursă de energie în absenţa oxigenului;
- acizii graşi din componenţa trigliceridelor nu pot fi transformaţi în glucoză (absolut necesară pentru
ţesuturilegluco-dependente).
Depozitarea glucozei se face sub formă de glicogen şi nu sub formă de glucoză liberă deoarece
glucoza este o substanţă osmotic activă → dacă într-o celulă s-ar acumula acelaşi număr de
molecule de glucoză sub formă liberă, presiunea osmotică intra-celulară ar creşte foarte mult → apa
atrasă din mediul extra-celular ar determina liza osmotică a celulei (o concentraţie a glicogenului de
0,01 M este echivalentă cu o concentraţie a glucozei de 0,4 M).

Structura glicogenului

Glicogenul este un polimer de glucoză cu structură ramificată:

- porţiunile liniare sunt formate din molecule de glucoză unite prin legături (1-4)-glicozidice;
- ramificaţiile sunt create prin formarea de legături(1-6)-glicozidice.
Ramificaţiile sunt situate la distanţă de 4 resturi glucozil (în interiorul moleculei), fiind mai rare spre
periferia moleculei; fiecare lanţ liniar conţine 12-14 molecule de glucoză, iar pe fiecare lanţ sunt
ataşate două ramificaţii. Molecula glicogenului conține un singur capăt reducător (C-1 al unei
molecule de glucoză, ce poartă gruparea hidroxil glicozidic), toate celelalte capete ale lanțurilor de
glicogen fiind nereducătoare (au liberă gruparea hidroxil de la C-4).
Structura ramificată a glicogenului prezintă un mare avantaj: permite sinteza și degradarea sa
rapidă, enzimele implicate putând acționa simultan la nivelul capetelor nereducătoare de pe mai
multe lanțuri.
 I. SINTEZA GLICOGENULUI (GLICOGENOGENEZA)
 
Pentru a putea fi încorporată în molecula glicogenului, glucoza trebuie să fie activată cu un nucleotid,
sub formă de UDP-glucoză.
- Pentru aceasta, glucoza este mai întâi fosforilată la glucoză-6-fosfat sub acţiuneahexokinazei sau a
glucokinazei, după care este izomerizată la glucoză-1-fosfat sub acţiuneafosfogluco-mutazei.
- Glucozo-1-fosfat uridiltransferaza (UDP-glucoz-pirofosforilaza) catalizează apoi transferul unui
radical uridil (UMP) din UTP pe glucoză-1-fosfat, cu formare de UDP-glucoză; aceasta reprezintă o
formă activă a glucozei: o parte din energia legăturii fosfoanhidridice din UTP care se scindează este
înmagazinată în molecula UDP-glucozei, crescând astfel conţinutul de energie liberă al moleculei şi
făcând posibilă participarea sa la reacţia de sinteză a glicogenului.
- Pirofosfatul eliberat în această reacţie este hidrolizat sub acţiuneapirofosfatazei anorganice; aceasta
menţineconcentraţiapirofosfatului la un nivel redus → echilibrul reacţiei catalizate de
uridiltransferază este net favorizat în sensul formării UDP-glucozei.
 UDP-glucoza este donorul de grupare glucozil pentru sinteza glicogenului: restul glucozil este
transferat, sub acţiunea glicogen sintazei, la capătul nereducător al unei molecule mici de glicogen deja
existentă, care funcţionează ca primer pentru sinteza glicogenului. Întrucât glicogen sintaza nu poate
iniţia sinteza de glicogen pornind de la o moleculă de glucoză, este necesar să existe deja acest primer
de glicogen (care să amorseze sinteza glicogenului); primerul poate fi:
- un lanţ scurt de glicogen rămas din procese de degradare ale glicogenului anterioare (cu minimum 4
resturi de glucoză);
- glicogenina: este o proteină pe care sunt asamblate, la nivelul unei grupări −OH dintr-un rest de
tirozină, primele câteva molecule de glucoză (provenite din UDP-glucoză, sub acţiuneaglucozil-
transferazică a proteinei); glicogenina rămâne legată la singurul capăt reducător al moleculei de
glicogen. (#18)
 Glicogen sintaza poate realiza numai legături (1-4)-glicozidice. Pentru formarea legăturilor (1-6)-glicozidice
(care creează puncte de ramifiere), atunci când lanţul s-a alungit cu 11 resturi de glucoză intervine o altă enzimă:
enzima de ramifiere [amilo(1-4)→(1-6) transglicozilaza]: aceasta transferă un fragment cu aproximativ 6 resturi
glucozil de la capătul nereducător al unui lanţ → la atomul C6 al unui rest de glucoză din acelaşilanţ sau dintr-un lanţ
diferit. Prin formarea unei legături (1-6)-glicozidice, se creează un punct de ramifiere. Ulterior intervine glicogen
sintaza, care va adăuga noi molecule de glucoză prin legături (1-4)-glicozidiceşi va alungi ramificaţia. (#19)
Ca urmare a modului de acţiune al glicogen sintazei, molecula de glicogen conţine un singur capăt reducător şi
o multitudine de capete nereducătoare: acesta constituie un avantaj, întrucât creează numeroase situsuri de acţiune
pentru enzimele implicate în sinteza şi degradarea glicogenului, ceea ce asigură o eficienţă sporită a acestor procese.

Ecuaţia globală a alungirii moleculei de glicogen cu un rest de glucoză:

Glucoză + ATP + UTP + (Glucoză)n + H2O (Glucoză)n+1 + ADP + UDP + 2 Pi

Sinteza glicogenului este un proces consumator de energie: pentru fiecare moleculă de glucoză adăugată se
consumă 2 legături macroergice.
 II. DEGRADAREA GLICOGENULUI (GLICOGENOLIZA)

 
Are loc printr-un proces de fosforoliză: scindarea legăturilor (1-4)-glicozidice de la
capătul nereducător al unui lanţ de glicogen cu ajutorul fosfatului anorganic → eliberarea glucozei
terminale sub formă de glucoză-1-fosfat. Acest proces este catalizat de glicogen fosforilază, enzimă
care necesită prezenţapiridoxal-fosfatului (forma activă a vitaminei B 6) în calitate de cofactoresenţial.
(#21)
Glicogen fosforilazaacţionează repetitiv până când ajunge la o distanţă de 4 resturi glucozilfaţă de un
punct de ramifiere, moment în care se opreşte.
La nivelul ramificaţiilor moleculei de glicogen acţionează o altă enzimă numită enzima de
deramifiere, care are activitate dublă: (#22)
- prin activitatea oligo-(1-4)→(1-4) glucan transferazică, ea transferă un grup de 3 resturi glucozil
de pe lanţul care a fost scurtat pe un alt lanţ, unde leagă acest fragment prin legătură (1-4)
glicozidică;
- prin activitatea (1-6) glicozidazică, enzima scindează hidrolitic restul de glucoză care a rămas la
punctul de ramifiere (legat (1-6)-glicozidic) → îndepărtează această moleculă de glucoză sub formă
de glucoză liberă.
După ce ramificaţia a fost îndepărtată, asupra lanţului liniar de glicogen va acţiona în continuare
glicogen fosforilaza.
Aşadar, produşii degradării glicogenului sunt:
- în principal glucoză-1-P, care rezultă în urma procesului de fosforoliză catalizat de glicogen
fosforilază;
- o cantitate mică de glucoză liberă, rezultată de la nivelul punctelor de ramifiere, în urma
procesului de hidroliză catalizat de enzima de deramifiere.
 
Glucozo-1-P rezultat din glicogenoliză se va transforma în glucoză-6-P sub acţiuneafosfogluco-
mutazei. Ulterior, soarta glucozo-6-fosfatului este diferită în ficat faţă de muşchi:
- în ficat, glucozo-6-P este hidrolizat sub acţiuneaglucozo-6-fosfatazei, cu formare de glucoză
liberă → aceasta este eliberată în sânge cu ajutorul transportorului GLUT2 situat în membrana
plasmatică a celulelor hepatice → din sânge, glucoza va fi captată de către ţesuturilegluco-
dependente, în vederea satisfacerii necesităţilor energetice; (#23)
- în muşchi, glucozo-6-fosfataza este absentă (deci glucozo-6-P nu poate fi transformat în glucoză
liberă), iar glucoza fosforilată nu poate părăsi celula => glucozo-6-P va fi utilizat în glicoliză, pentru
generare de ATP necesar contracţiei musculare.
Glicogenul din ficat şi cel din muşchi au roluri diferite:

În ficat, glicogenul - se sintetizează în condiţiileabundenţei de glucoză (postprandial);

- se epuizează după 12-20 ore de post.
Rolul glicogenului hepatic este acela de a contribui la menţinerea constantă a glicemiei în intervalele dintre
prânzuri (întrucât ficatul poate elibera în sânge glucoza rezultată din degradarea glicogenului, ca urmare a
existenței glucozo-6-fosfatazei). Glicogenul hepatic este prima sursă endogenă de glucoză la care se
apelează pentru a menține nivelul glucozei sanguine în perioadele interprandiale. Glicogenul hepatic oferă
o sursă rapid mobilizabilă de glucoză plasmatică, ce poate fi utilizată în absența aportului exogen de
glucide, sau în cursul exercițiului fizic susținut, după epuizarea rezervelor de glicogen muscular, pentru a
asigura necesarul crescut de glucoză al mușchiului.

În muşchi, glicogenul - se epuizează după efortul susţinut (în aproximativ o oră);

- se sintetizează după ce muşchiul a revenit la starea de repaus, pentru refacerea depozitelor.

(glicogenul muscular nu este afectat de perioade de post de câteva zile şi scade doar moderat în cursul postului
prelungit).
Glicogenul muscular nu poate contribui la menţinerea constantă a glicemiei între prânzuri: nu poate furniza
glucoză sângelui, datorită absenţei glucozo-6-fosfatazei. Rolul glicogenului muscular este acela de a
constitui o rezervă de glucoză utilizabilă pentru satisfacerea necesităţilor energetice proprii ale muşchiului.
 REGLAREA METABOLISMULUI GLICOGENULUI
 
I. Reglarea glicogenogenezei  
Glicogen sintaza este supusă controlului metabolic prin intermediul reglării covalente şi al reglării alosterice.

1. Reglarea covalentă

Enzima poate exista sub două forme:

- glicogen sintaza a - este forma activă, defosforilată
- glicogen sintaza b - este forma inactivă, fosforilată
Fosforilareaglicogen sintazei se realizează la mai multe resturi de serină, prin transferul de grupări fosfat din ATP,
sub acţiunea mai multor proteinkinaze diferite, principala fiind proteinkinaza A. Aceasta este activată de AMP ciclic,
care se formează din ATP sub acţiuneaadenilatciclazei, iar aceasta la rândul său este activată în urma cuplării unor
hormoni cu receptorii lor membranari. AMPc este, deci, mesagerul secund prin intermediul căruia acţioneazăaceşti
hormoni şi anume:
- glucagonul - acţionează asupra glicogenului din ficat;
- adrenalina - acţionează asupra glicogenului din ficat şi din muşchi; activarea adenilatciclazei se realizează ca
urmare a cuplării adrenalinei cu receptori β-adrenergici.
Defosforilareaglicogen sintazei se realizează prin îndepărtarea hidrolitică a fosfatului sub
acţiuneaprotein fosfatazei-1, enzimă care este activată de către insulină.
2. Reglareaalosterică
Glucozo-6-fosfatulacţionează ca modulator alosteric pozitivpentru glicogen sintaza b: el se leagă
la un situsalosteric de pe suprafaţa enzimei şi determină o modificare conformaţională, care
favorizează acţiuneaprotein fosfatazei-1 → defosforilarea glicogen sintazei b → activarea sa
(trecerea la forma „a”). Acest efect al glucozo-6-P se exercită după prânzurile glucidice, când
concentraţia sa în celule creşte.
 II. Reglarea glicogenolizei
 
Glicogen fosforilaza suferă două tipuri de reglare: covalentă şialosterică.

1. Reglarea covalentă

Enzima poate exista sub două forme:

- fosforilaza a - activă, este forma fosforilată
- fosforilaza b - inactivă, defosforilată.
Fosforilareaglicogen fosforilazei este catalizată de fosforilazkinază → această enzimă este reglată, la
rândul său, covalent:
-fosforilazkinaza a este forma activă, fosforilată; fosforilarea sa se realizează sub acţiuneaproteinkinazei
A, activată de glucagonşiadrenalină (prin receptori β-adrenergici);
-fosforilazkinaza b este forma inactivă, defosforilată; defosforilarea se realizează sub acţiuneaprotein
fosfatazei-1, activată de insulină.
Defosforilareaglicogen fosforilazei este catalizată de protein fosfataza-1, activată de insulină.
 Adrenalina stimulează glicogenoliza hepatică și pe o altă cale, activată în urma acțiunii
pe receptori α1-adrenergici: prin intermediul proteinei Gq, are loc activarea fosfolipazei C

membranare, care hidrolizeazăfosfatidil-inozitoldifosfatul în diacilglicerol și inozitoltrifosfat (IP3).

Acesta din urmă stimulează eliberarea Ca2+ din reticuluiendoplasmic, ceea ce duce la creșterea
concentrației calciului citosolic. Ionii de Ca2+ se leagă la calmodulină, care este una din
subunităţilefosforilazkinazei (această enzimă este alcătuită din 4 subunităţi: αşiβconţin
resturile de serină care sunt fosforilate de către proteinkinaza A,λconţinesitusul catalitic,
iarδestecalmodulina); legarea Ca2+ la această subunitate determină modificarea conformaţiei
sale, iar complexul calciu-calmodulină va activa fosforilazkinaza (totuşi activarea maximă a
acestei enzime necesită atât fosforilarea cât şi legarea Ca2+). Fosforilazakinaza activează apoi,
prin fosforilare, glicogen fosforilaza.
 2. Reglarea alosterică

Se realizează diferit în ficat faţă de muşchi (există două izoenzime ale glicogen fosforilazei în cele
două ţesuturi, care sunt codificate de gene diferite).
a) În ficat: glicogen fosforilaza este supusă controlului alosteric prin intermediul glucozei.
Atunci când glicemia creşte după un prânz glucidic, glucozaintră în hepatocitşi se leagă la un
situsalosteric inhibitor de pe suprafaţaglicogen fosforilazei a → determină o modificare
conformaţională, care va duce la expunerea restului de serinăfosforilat → este favorizată astfel
acţiuneaprotein fosfatazei-1 → aceasta va cataliza defosforilareaşi, deci, inactivarea glicogen
fosforilazei.
Astfel, acest situsalosteric reprezintă un „senzor” pentru glucoză cu ajutorul căruia glicogen
fosforilaza hepatică poate răspunde adecvat la modificări ale nivelului glucozei plasmatice.
b) În muşchi: degradarea glicogenului este influenţată prin două mecanisme de control
alosterice.

Calciul sincronizează activarea fosforilazei cu contracţia musculară (în timpul contracţiei

musculare, există o nevoie urgentă de ATP, care este sintetizat pe seama energiei eliberate prin
degradarea glucozo-6-P provenit din glicogenoliza musculară). Impulsul nervos determină
depolarizarea membranei celulei musculare → eliberarea Ca2+ din reticulul sarcoplasmic →
creştereaconcentraţiei Ca2+citosolic → Ca2+ are două efecte:
- declanşeazăcontracţia musculară;
- în urma legării la calmodulină, activează fosforilazkinazaprin mecanismul descris mai sus, iar
fosforilazkinaza catalizează fosforilarea glicogen fosforilazei, ducând la activarea acesteia.
● AMP se acumulează în muşchiul aflat în contracţie viguroasă ca rezultat al
degradării ATP (creșterea [AMP] este un semnal de scădere a rezervelor de ATP) →
AMP se leagă la fosforilaza bşi o activează → accelerarea degradării glicogenului → se
eliberează astfel glucoza necesară pentru generarea de ATP prin degradare glicolitică.
AMP activează alosteric și enzima reglatorie a glicolizei (fosfofructokinaza-1),
sincronizând astfel stimularea glicogenolizei cu cea a glicolizei.
Acest control alosteric al glicogen fosforilazei musculare, prin intermediul Ca 2+şi al
AMP, reflectă rolul acestei enzime de a asigura necesarul de glucoză, deci de ATP
pentru contracţia musculară.
 Reglarea coordonată, reciprocă a sintezei şi degradării glicogenului în ficat
 
Sinteza şi degradarea glicogenului la nivel hepatic nu funcţionează simultan cu viteze egale, astfel încât se
evită formarea unui ciclu cu rezultat nul şi consumator de ATP (ataşarea unui rest de glucoză la molecula
glicogenului consumă 2 legături macroergice, iar detaşarea unui rest de glucoză nu produce nici o
moleculă de ATP).
Cele două procese sunt reglate coordonat şi reciproc: activarea unuia are loc concomitent cu inactivarea
celuilalt şi viceversa (în funcţie de circumstanţele de moment în care se află organismul). Această reglare
reciprocă este posibilă datorită faptului că glicogen sintaza şi glicogen fosforilaza sunt:
- fosforilate sub acţiuneaaceleiaşi enzime (proteinkinaza A);
- defosforilate sub acţiuneaaceleiaşi enzime (protein fosfataza-1).
După prânzurile glucidice: creşte nivelul insulinei în sânge → aceasta activează protein fosfataza-1 →
defosforilarea - glicogen sintazei → activarea sa
-glicogen fosforilazei → inactivarea sa.
Deci în aceste perioade - este accelerată sinteza de glicogen
- este încetinită degradarea glicogenului.
Astfel, în perioadele în care nivelul glicemiei este crescut, este favorizată depozitarea unei părţi din
glucoza plasmatică sub formă de glicogen în ficat.
Între prânzuri şi în stările de post: creşte nivelul glucagonului în sânge → acesta
activează proteinkinaza A (prin intermediul AMPc) → fosforilarea - glicogen fosforilazei
→ activarea sa
- glicogen sintazei → inactivarea sa.
Deci în aceste perioade - este accelerată degradarea glicogenului
- este încetinită sinteza de glicogen.
Astfel, în perioadele de absenţă a aportului exogen de glucoză, nivelul glicemiei este
menţinut pe seama glucozei eliberate prin degradarea glicogenului gepatic.
 Glicogenoze (boli de stocare a glicogenului)

 
Reprezintă un grup de boli cu caracter genetic cauzate de deficite ale enzimelor implicate în metabolismul
glicogenului. Ele se caracterizează prin acumularea în ţesuturi a unor cantităţi excesive de glicogen sau a unui
glicogen cu structură anormală. Există mai multe tipuri de glicogenoze; câteva dintre acestea sunt:
- Deficitul glucozo-6-fosfatazei (boala von Gierke sau tipul I de glicogenoză) - se caracterizează prin depozitarea de
cantităţi excesive de glicogen cu structură normală în ficat, cu mărirea de volum a acestuia (hepatomegalie); de
asemenea, boala se manifestă prin hipoglicemie, datorită incapacităţii de eliberare a glucozei din glucoză-6-fosfat.
- Deficitul enzimei de deramifiere (boala Cori-Forbes sau tipul III) - se caracterizează prin acumularea în ficat
şimuşchi a unui glicogen cu structură anormală (un polizaharid ramificat).
- Deficitul glicogen fosforilazei musculare (boala McArdle sau tipul V) - se caracterizează prin acumularea de
cantităţi excesive de glicogen în muşchişitoleranţă scăzută la efortul muscular (crampe musculare).
- Deficitul glicogen fosforilazei hepatice (boala Hers sau tipul VI) - se caracterizează prin creştereaconţinutului de
glicogen în ficat, cu hepatomegalie şitendinţă spre hipoglicemie.