Metabolismul Lipidic

Metabolismul lipidic
Lipidele. Aspecte generale i importan
Grup heterogen de molecule organice hidrofobe, cu

structuri i funcii diferite, marea majoritate fiind
reprezentat de:
acizi grai (AG) i glicerol;

glicerofosfolipidele i sfingolipidele;
eicosanoizi;
colesterol, sruri biliare i hormoni steroizi;
vitamine liposolubile.
Au rol structural (colesterolul membranar)

n semnalizare (ceramide),
energetic (degradarea AG) i
specifice (vitaminele liposolubile)
n plasm, transportul lipidelor se face n asociere cu

proteinele ca particule de lipoproteine (LP) sau legate
de albumin.
AG stocai ca triacilgliceroli (TAG) sunt o surs de

energie pentru organism
Glicerofosfolipidele i sfingolipidele care conin AG

esterificai se gsesc n membrane i n LP, constituind
o barier hidrofob care permite separarea coninutului
apos al celulei de structurile subcelulare
AG polinesaturai cu 20 atomi de carbon formeaz

eicosanoizii ce regleaz numeroase procese celulare.
Colesterolul
mrete stabilitatea dublului strat fosfolipidic al
membranelor;
precursor al srurilor biliare ce au rol n procesele de
digestie i absorie a lipidelor;
precursor al hormonilor steroidieni cu multiple
aciuni incluznd reglarea metabolismului, creterii i
reproducerii.
Vitaminele liposolubile
Lipide implicate n vedere, cretere, difereniere
(vitamina A), coagulare (vitamina K), prevenirea
stresului oxidativ celular (vitamina E), metabolismul
calciului (vitamina D)
Deficienele sau dezechilibrele metabolismului lipidic

favorizeaz apariia aterosclerozei i obezitii.
Digestia lipidelor alimentare
Aportul zilnic de lipide este de aproximativ 81 grame,

din care
un procent de peste 90% este reprezentat de
TAG,restul fiind format din

colesterol (Col),
esteri de colesterol (EC),
fosfolipide (PE) i
acizi grai liberi (AGL) sau neesterificai
Digestia lipidelor ncepe n stomac i este catalizat

de lipaza lingual secretat de glandele de la baza
limbii rezistent la pH-ul gastric acid
intele principale ale acestei enzime sunt moleculele

de TAG, n special cele care conin AG cu mai puin
de 12 atomi de C (prezente n grsimile din lapte)
Degradarea acelorai molecule de TAG este realizat

i de o alt lipaz rezistent i ea la un interval de pH
cuprins ntre 4 i 6, lipaza gastric.
La nou nscut, ambele lipaze acide sunt importante
n digestia grsimilor din lapte ce reprezint

principala surs de calorii
Digestia TAG din lapte are loc n poziia 3, rezultnd
1,2 diglicerid (fig. 1).
n absena total sau parial a lipazei pancreatice

(insuficiena pancreatic din fibroza chistic),
degradarea TAG ce conin AG cu lan scurt sau mediu
( sub 12 atomi de C) este asigurat tot de cele dou
lipaze gastric i lingual
Fibroza chistic. Afeciune genetic letal cu

transmitere autosomal recesiv consecin a
mutaiilor la nivelul genei ce codific proteina
reglatoare a transportului transmembranar (CFTR)
Enzimele pancreatice nu ajung n intestin cu
instalarea insuficienei pancreatice

Tratamentul const n terapie enzimatic substitutiv.
Emulsificarea lipidelor alimentare
Procesul are loc n duoden i crete aria de suprafa a

picturilor lipidice hidrofobe, enzimele digestive
acionnd mai eficient
Dou mecanisme complementare contribuie la

realizarea emulsifierii:
utilizarea proprietilor de tip detergent ale srurilor
biliare (SB)
amestecul mecanic realizat de peristaltismul intestinal
Derivai de colesterol, SB sunt alctuite dintr-un inel

sterolic ce conine o caten lateral de care se leag
amidic o molecul de taurin sau glicin
Interacioneaz cu lipidele alimentare i cu coninutul

duodenal apos stabiliznd particulele de lipide
alimentare i prevenind coalecena lor
Degradarea lipidelor alimentare sub aciunea

enzimelor pancreatice
TAG alimentare, esterii de Col (EC ) i fosfolipidele

(PL) sunt degradate enzimatic sub aciunea enzimelor
pancreatice, a cror secreie este controlat hormonal
Moleculele de TAG sunt prea voluminoase pentru a fi

captate eficient de celulele mucoase ale vilozitilor
intestinale.

Asupra lor acioneaz iniial lipaza pancreatic, o

esteraz care ndeprteaz preferenial AG de la C1 i
C3, rezultnd un amestec de 2-monoacilglicerol i
AGL

Lipaza pancreatic se gsete n concentraii mari n

secreiile pancreatice i are o imens activitate
catalitic, malabsoria semnificativ a lipidelor din
fibroza chistic aprnd doar n insuficiena
pancreatic sever
Colipaza, protein secretat de pancreas, leag lipaza

n raport de 1:1 i o ancoreaz la interfaa molecul
lipidic- soluie apoas unde are loc modificarea
conformaional a lipazei cu expunerea situsurilor
active

Colipaza este secretat ca zimogen, pro-colipaza,
activat n intestin de tripsin. Orlistatul inhib lipazele

pancreatic i gastric, reducnd absoria grsimilor i
avnd ca rezultat scderea n greutate.

Esterii de colesterol (EC) reprezint 10-15 % din

Col alimentar, restul fiind prezent sub form liber
EC sunt hidrolizai sub aciunea colesteril-ester

hidrolazei pancreatice (colesterol esterazei potenat
de SB) rezultnd Col i AGL

Fosfolipidele (FL) sunt degradate pn la glicerol,

AG, acid fosforic i compui azotai n prezena
fosfolipazelor pancreatice
A1, A2, C i DFOSFOLIPAZE
Proenzima fosfolipazei A2 este activat de tripsin i

are activitate optim n prezena SB.

Fosfolipaza A2 ndeprteaz un AG de la nivelul atomului C2
al unui FL (fosfatidilcolina), produsul reaciei fiind un
lizofosfolipid lizofosfatidilcolina
AG de la nivelul atomului C1 poate fi ndeprtat de

lizofosfolipaz, rezultnd gliceril-fosforil-colina ce poate fi
excretat n scaun, degradat sau reabsorbit.
Controlul digestiei lipidelor

Secreia enzimelor hidrolitice pancreatice implicate n digestia
lipidelor alimentare din intestinul subire este controlat
hormonal
Colecistokinina (CCK) este produs de mucoasa jejunului i a

ileonului terminal, fiind un hormon peptidic de mici
dimensiuni produs ca rspuns la prezena lipidelor i a
proteinelor digerate parial la acest nivel
CCK determin contracia vezicii biliare i eliberarea bilei (un

amestec de SB, FL, Col liber) i eliberarea enzimelor digestive
din celulele pancreatice exocrine.
Controlul digestiei lipidelor
CCK reduce motilitatea gastric, astfel coninutul

gastric ajungnd mai lent n intestinul subire
Secretina, este un alt hormon produs de celulele

intestinale ca rspuns la pH-ul sczut al chimului
gastric ajuns n intestin
Stimuleaz eliberarea de ctre ficat i pancreas a unei

soluii apoase bogate n bicarbonat ce neutralizeaz
aciditatea coninutului intestinal, pH-ul devenind
favorabil aciunii enzimelor pancreatice.
Absoria lipidelor la nivelul enterocitelor
AGL, Col liber i 2-monoacilglicerolul sunt produii

primari ai digestiei lipidelor n jejun
n asociere cu SB i vitaminele liposolubile formeaz

micelii mixte, aglomerri de lipide amfipatice care i
expun gruprile hidrofile la exterior i cele hidrofobe
la interior, solubile n mediul apos al lumenului
intestinal
Miceliile ajung la nivelul marginii n perie a enterocitelor

unde va avea loc absoria. Coninutul lumenului intestinal
este separat de aceast membran printr-un strat apos
Hidrofilia poriunii externe a miceliilor favorizeaz
transportul lipidelor hidrofobe prin stratul apos i
marginea n perie de unde acestea vor fi absorbite
AG cu lan scurt i mediu nu necesit prezena miceliilor,
iar Col este absorbit de enterocite n proporie mic
(ezetimidul mpiedic absoria Col in intestin).

Resinteza TAG i a EC are loc n reticulul endoplasmic din
amestecul de lipide absorbite rezultnd lipide complexe. AG
sunt convertii n forma activat n prezena acilCoA-sintetazei
sau tiokinazei
AG activai mpreun cu 2-monoacilglicerolii

absorbii enterocitar sunt convertii la TAG sub
aciunea complexului enzimatic al TAG sintazei
Intervin dou enzime:

acilCoA-monoacilglicerol aciltransferaza i
acilCoA-diacilglicerol aciltransferaza
Lizofosfolipidele sunt reacilate n prezena
aciltransferazelor formnd fosfolipide, iar colesterolul

este esterificat sub aciunea acil CoA- colesterol
aciltransferazei
n prezena AG intraenterocitari cu lan lung se
formeaz TAG, FL i EC. AG cu lan scurt i mediu nu

sunt convertii la acilCoA, fiind eliberai n circulaia
portal de unde sunt preluai de ficat n prezena
albuminei serice
Malabsoria lipidelor caracterizat prin

excreia crescut de lipide n scaun (steatoree)
este cauzat de anomalii ale digestiei i
absoriei lipidelor
Apare n afeciunile caracterizate prin digestia
deficitar a lipidelor (fibroza chistic) sau prin
scderea absoriei lipidelor (sindromul
intestinului scurt);
n orice deficit al secreiei de suc pancreatic, bil,

celule mucoase defectuoase
AG cu lan scurt i mediu, prin capacitatea lor de a fi

preluai de enterocite fr intervena miceliilor sunt
deosebit de importani n dieta pacienilor cu
malabsorie.
Secreia lipidelor la nivelul enterocitelor
Moleculele de TAG i EC nou sintetizate sunt extrem

de hidrofobe i agreg n mediul apos
Moleculele vor fi nglobate n picturi lipidice
nconjurate de fosfolipide, Col neesterificat i o

protein caracteristic (Apo B-48) sub forma LP de
tipul CM
Acest strat le crete solubilitatea i previne coalecena.

Proteina de transfer microzomal al TAG este esenial
pentru asamblarea particulelor lipoproteice la nivelul
reticulului endoplasmic (RE).
CM sunt eliberai din enterocite prin exocitoz n

canalele lactifere, conferind limfei un aspect lptos
Aceast limf se numete chil, iar LP trec n ductul

toracic i apoi sunt transportai la vena subclavie
stng
n final intr n snge fiind una dintre LP majore

circulante. Pe aceast cale, lipidele alimentare vor
putea fi utilizate n esuturi
Utilizarea lipidelor exogene n esuturi
TAG din CM este degradat la glicerol i AGL n

prezena LPL n capilarele muchilor scheletici i ale
esutului adipos (enzima este sintetizat predominant
n miocite i adipocite ), precum i n cele cardiace,
hepatice i renale
Enzima i desfoar activitatea la suprafaa luminal

a celiulelor endoteliale.

Hiperlipoproteinemia de tip I este cauzat de deficiena LPL
sau a coenzimei acesteia, apoCII i este o afeciune rar,
autozomal recesiv caracterizat prin chilomicronemie i
hiperTAG-emie jeun
AGL ptrund direct n miocitele i adipocitele adiacente sau

pot fi transportai n snge legai de albumina seric de unde
vor fi preluai de celule fiind oxidai n scop energetic
Adipocitele reesterific AGL pn la TAG care sunt depozitate

pn cnd crete necesarul de AG pentru organism.
Glicerolul este utilizat exclusiv de ficat pentru a
produce glicerol-3-fosfat transformat n DHAP ce

particip fie la glicoliz, fie la gluconeogenez
Componentele restante ale CM (EC, FL, ApoLP,
vitamine liposolubile i unele TAG) se leag de

receptorii hepatici, sunt endocitate i hidrolizate. Col i
bazele azotate ale FL (colina) sunt reutilizate de
organism
ndeprtarea defectuoas a componentelor restante
chilomicronice de ctre ficat duce la acumularea lor n

plasm (disbetalipoproteinemia familial denumit i
hiperlipoproteinemia de tip III).
CLASIFICAREA LIPIDELOR
Simple, constituite dintr-o singur specie molecular,
conin n molecula lor C, H, O:
AG
Col
Complexe care conin n molecula lor C,H,O,N,S,P i

sunt formate din AG i alte molecule
Fosfogliceride: acizi fosfatidici, fosfatidil

serina,fosfatidil etanolamina\fosfatidilcolina,
fosfatidilinozitolul, cardiolipinele, lizofosfatidele,
plasmalogenii
Sfingolipide: sfingomieline, glicolipide- cerebrozide

i gangliozide
ACIZII GRAI DIN LIPIDE
Se gsesc n form liber n organism
(neesterificai) i sub forma TAG, molecule complexe

rezultate prin esterificarea glicerolului cu AGL
Cantiti sczute de AGL sunt prezente n toate
esuturile, iar n plasm pot fi detectate cantiti

importante mai ales n perioadele de post
AGL plasmatici sunt trasnportai de Alb seric i
migreaz de la locul de origine (TAG din esutul

adipos sau LP circulante) pn la locul unde vor fi
degradai (majoritatea esuturilor).
n special n muchi i ficat, AGL sunt oxidai n

scop energetic
AG intr n constituia lipidelor membranare de tipul
FL i GL sau pot fi ataai anumitor proteine

intracelulare, mrind capacitatea acestor proteine de a
se ancora la membrane
Sunt precursorii (PG) hormone-like
AG esterificai stocai n celule ca TAG constituie cea

mai important rezerv energetic pentru organism.
Structura AG
AG sunt formai dintr-o
caten hidrocarbonat
hidrofob ce conine o
grupare carboxil
terminal cu un pKa de
4,8
Prezena AGL n cantitate mare este toxic pentru

celule. Exist o singur excepie n care AG pot exista
n stare liber, n stratul cornos al epidermei n care nu
sunt celule vii, doar saci de keratin
Multistratul lipidic de la acest nivel cuprinde: ceramide,

cholesterol, AGL i asigur o protecie fizic inert
(barier hidric), fr alte riscuri.
Poriunea hidrofob predomin n cazul AG cu lan lung

(LCFA-long chain fatty acids), moleculele fiind insolubile
n ap i necesitnd asocierea cu o protein pentru a putea
fi transportate n circulaie
Peste 90% din AG prezeni n plasm se gsesc sub form

de esteri ai AG (TAG, EC i FL) coninui n LP circulante.
AGL sunt transportai n plasm n asociere cu Alb
AG se gsesc n lipidele complexe (TG, PL) i nu sunt

eliberai dect n caz de necesitate i ntr-un mod extrem de
controlat prin reglare hormonal i citokinic.
Saturarea AG
Catenele hidrocarbonate ale AG pot s nu conin nici
o legtur dubl (AG saturai) sau una sau mai multe
legturi duble (mono- sau polinesaturai)
n cazul AG polinesaturai, legturile duble nu sunt

conjugate, fiind ntotdeauna n poziie malonic,
separate prin 3 atomi de C
AG naturali au configuraia cis, fapt foarte

important n funcionarea membranelor biologice
AG cu configuraie spaial transsunt toxici

pentru organism. Dispare curbarea sau rsucirea
lanului de C la nivelul poziiei respective, cu
afectarea fluiditii membranare
Sursa major este industrial prin hidrogenarea alimentelor
coninnd lipide nesaturate pentru o mai bun conservare.

Consecinele constau n afectarea metabolismului lipidic, a
membranelor celulare (receptori), creterea riscului pentru
bolile cardiovasculare.
Creterea numrului de legturi duble determin scderea
temperaturii de topire (Tm) a unui AG, n timp ce alungirea
catenei hidrocarbonate duce la creterea Tm. ntruct
membranele lipidice conin n mod tipic LCFA, existena
legturilor duble ale anumitor AG permite meninerea
fluiditii acestor structuri.
Lungimea catenelor. Carbonul carboxilic este nr. 1, iar

cel al metilului terminal este n
Conin un nr par de atomi de C (excepie: primul AG),

sunt liniari, monocarboxilici, saturai sau nesaturai, cu
una sau mai multe duble legturi
Atomul de carbon al gruprii metil terminale este

denumit carbon sau n, indiferent de lungimea
catenei
ACIDUL BUTIRIC
Atomul de C cu numrul 2 de care este ataat gruparea

carboxil este denumit i , atomul de C cu numrul 3
este numit , iar cu numrul 4 este carbon
Cele mai importante sunt familiile -3i -6

- dubla legtur
-6 (cei mai importani membri):

acid linoleic C18: 2, n-6 ( n C12, C9)
acid linolenic C18: 3, n-6 ( n C12, C9, C6)
acid arahidonic C20:4, n-6 ( n C14, C11, C8, C5)
n cadrul aceleiai familii, trecerea unui acid n altul
se realizeaz cu ajutorul desaturazelor i
elongazelor.
Cele mai importante sunt familiile -3i -6

- dubla legtur
-3 (cei mai importani membri):
acid linolenic C18: 3, n-3 ( n C15, C12, C9)
acid eicosapentanoic (EPA) C20: 5, n-3 ( n C17,
C14, C11, C8, C5)

acid docosahexaenoic (DHA) C22: 6, n-3 ( n
C19, C16, C13, C10, C7, C4).
Acizii grai eseniali

Doi AG sunt eseniali n alimentaia uman: acidul
linoleic, ca precursor al acidului arahidonic, substratul
sintezei PG i acidul - linolenic, precursor al altor
AG din familia 3 importani pentru cretere i
dezvoltare
Acidul arahidonic devine esenial n situaia n care
dieta este deficitar n acid linoleic

Deficiena de AG eseniali este rar i conduce la
apariia unei dermatite exfoliative, infertilitate precum
i la tulburri vizuale i neurologice
Cea mai mare parte a acestor modificri se pot remedia
prin reintroducerea n alimentaie a celor 2 AG (EPA,
DHA , arahidonic nu sunt necesari).
Sinteza de novo a acizilor grai

Prin alimentaie este furnizat o cantitate important de
AG (origine exogen). CH, proteinele i alte molecule

care depesc nevoile organismului pot fi transformate n
AG (origine endogen) stocai sub forma TAG
La adult, sinteza AG are loc la nivelul Fi, al GM n
lactaie i, n mic msur, la nivelul esutului adipos.

Atomii de carbon provenii din acetil-CoA sunt
ncorporai catenei n formare a AG, prin utilizarea ATP
i a NADPH
1.Sinteza acetil-CoA citosolice se realizeaz prin

transferul de uniti acetat de la acetil-CoA
mitocondrial spre citosol
Acetil- CoA mitocondrial este produs prin oxidarea

Py i prin catabolizarea AG, a corpilor cetonici i a
AA cetogeni
Fragmentul CoA nu traverseaz membrana
mitocondrial spre deosebire de gruparea acetil care

ptrunde n citosol ca parte a citratului rezultat din
condensarea OAA i a acetil-CoA.
Translocarea citratului din mitocondrie n citosol unde

este clivat n prezena ATP-citrat liazei cu formare de
acetil-CoA citosolic i OAA se desfoar atunci cnd
[Citrat] intramitoc. este crescut
Acumularea izocitratului i a citratului n mitocondrie:

n prezena unor cantiti crescute de ATP fiind inhibat
ICDH
Citratul citosolic este considerat un semnal macroergic
Sinteza AG necesit cantiti crescute de ATP, creterea
[citrat] i ATP intensific acest proces
2. Carboxilarea acetil- CoA cu formare de malonilCoA
Energia necesar condensrii C-la-C este furnizat

prin procesele de carboxilare- decarboxilare a
gruprilor acetil n citosol
Reacia catalizat de acetil-CoA carboxilaz este

limitant de vitez
Carboxilarea acetil-CoA cu formarea de malonil-CoA
este catalizat de acetil-CoA carboxilaz i necesit

HCO3- i ATP
Coenzima este o vitamin, biotina, legat covalent de
un rest lizil al carboxilazei
Reglarea pe termen scurt a acetil-CoA carboxilazei

alosteric i covalent, fiind etapa limitant de vitez n
sinteza AG
Dimerul inactiv al enzimei sufer sub aciunea

citratului o activare alosteric ceea ce determin
polimerizarea dimerilor
Depolimerizarea cu inactivarea enzimei este realizat

de ctre produsul final al cii: acil gras- CoA cu lan
lung
Al doilea mecanism de reglare pe termen scurt este

reprezentat de fosforilarea reversibil
n prezena adrenalinei i a glucagonului, acetil-CoA
carboxilaza este fosforilat i astfel inactivat

Defosforilarea cu activarea enzimei are loc n
prezena insulinei
Acetil-CoA carboxilaza este fosforilat de i de ctre

protein-kinaza activat de adenozin monofosfat
(AMPK)
AMPK este activat alosteric n urma creterii

relative a concentraiei de AMP n raport cu
concentraia de ATP i activat covalent prin
fosforilare sub aciunea AMP-kinazei
Reglarea pe termen lung a acetil-CoA carboxilazei

Excesul caloric pe termen lung determin o
intensificare a sintezei acetil-CoA carboxilazei,
stimulnd sinteza de AG
Dieta srac n calorii conduce la diminuarea sintezei

de AG ca urmare a reducerii sintezei acetil-CoA
carboxilazei
METABOLISMUL ACIZILOR GRAI
BIOSINTEZA AG
Acid gras sintaza
Enzim multifuncional dimeric prezent la
eucariote
Fiecare monomer este alctuit dintr-un polipeptid
multicatalitic cu apte activiti enzimatice diferite

precum i un domeniu care leag covalent o molecul
de 4- fosfopantetein (derivat de acid pantotenic ce
transport pe gruparea tiol terminal uniti acil i
acetil pe parcursul sintezei de AG)
BIOSINTEZA AG
Acid gras sintaza
La eucariote, acest domeniu de legare, o protein
separat ce aparine acid gras sintazei este denumit

ACP sau protein transportoare de grupri acil (acyl
carrier protein)
Domeniile catalitice ale enzimei realizeaz

urmtoarele activiti:
BIOSINTEZA AG
[1] Domeniul enzimatic: Acetil-CoA-ACP- acetiltrans-acilaza- E1. O molecul de acetat este
transferat de la acetil-CoA pe gruparea SH a ACP
[2] Fragmentul bicarbonic este transferat pe gruparea

tiol a unui rest cisteinic de pe enzim unde rmne
temporar.
[3] Domeniul enzimatic: Malonil- CoA- ACP transacilaza ACP- E3, rmas vacant, accept o unitate
malonat cu trei atomi de carbon de la malonil- CoA
[4] Domeniul enzimatic: 3- Cetoacil- ACP sintaza- E4.

Gruparea malonil pierde HCO3- pe care l primise iniial
de la acetil- CoA carboxilaz, facilitnd atacul nucleofil
asupra legturii tioester dintre gruparea acetil i restul
cisteinic. Reacia este susinut de energia liber furnizat
prin decarboxilare
BIOSINTEZA AG
[5] Domeniul enzimatic: 3-cetoacil-ACP-reductaza- E5.
Gruparea cetonic este redus la un alcool
BIOSINTEZA AG
[6] Domeniul enzimatic: 3-hidroxiacil- ACPdehidrataza- E6. ndeprtarea unei molecule de ap
permite realizarea unei duble legturi ntre atomii de
carbon 2 i 3 sau i
[7] Domeniul enzimatic: enoil- ACP reductaza- E7.

Are loc un proces de reducere a dublei legturi
Produsul rezultat n urma acestor etape este un compus

cu patru atomi de carbon (butiril- AGS) care rmne
ataat de ACP. Aceste etape se repet, ncepnd cu
transferul catenei butiril de pe ACP pe reziduul Cys. E1
are specificitate de grup; transfer resturi acil, nu numai
acetil
n continuare, este ataat o molecul de malonat la

ACP, urmat de condensarea celor dou molecule cu
eliberarea CO2
BIOSINTEZA AG
Gruparea carbonil ataat carbonului sufer un
proces de reducere, de deshidratare i ulterior de
reducere cu generare de hexanoil-ACP
Acest ciclu de reacii se repet de nc cinci ori, cu

ncorporarea a nc doi atomi de carbon provenii din
malonil CoA la captul carboxil al catenei de carbon
Procesul de sintez ia sfrit cnd lungimea catenei

acidului gras ajunge la 16 atomi de carbon, cu
producere de palmitoil- S-ACP

n prezena palmitoil-tioesterazei, legtura tioester este
clivat, rezultnd o molecul saturat de palmitat
Cu excepia celor doi atomi de carbon iniiali ce provin de

la acetil-CoA, toi atomii de carbon sunt de la malonilCoA, fiind inserai la nivelul gruprii metil terminale a
catenei AG
BIOSINTEZA AG
Surse de NADPH necesare sintezei acizilor grai
Calea hexozo-monofosfailor este cea mai
important surs de NADPH. Se produc dou
molecule de NADPH pentru fiecare molecul de
glucoz
Conversia citosolic a oxaloacetatului la piruvat,

prin oxidare i decarboxilare n prezena enzimei
malice citosolice genereaz NADPH citosolic.
Interrelaia dintre metabolismul glucozei i

sinteza palmitatului
[1] Calea glicolitic

Furnizor de piruvat ce reprezint sursa primar
de acetil-CoA mitocondrial, folosit n sinteza

acizilor grai
Se produce i NADH citosolic important n

conversia OAA la malat n prezena malatdehidrogenazei citosolice. Py ptrunde n
mitocondrie.

[2] Oxaloacetatul mitocondrial este un intermediar

comun fiind produs i n prima etap a cii glicolitice
[3] AcetilCoA este produs intramitocodrial i

genereaz citrat prin condensare cu oxaloacetat, fiind
prima etap a ciclului Krebs

[4] Citratul care prsete mitocondria este clivat la n
citosol cu producerea acetil-CoA citosolice utilizat n

sinteza acidului palmitic
Sursa de echivaleni reductori ai acestei ci o
reprezint NADPH-ul
[5] NADH-ul rezultat din glicoliz contribuie la
reducerea NADP+ la NADPH necesar sintezei de

palmitoil-CoA.
Elongarea acizilor grai

Palmitatul, acid gras cu 16 atomi de carbon, poate fi
alungit n continuare prin adugarea a cte doi atomi
de carbon n reticulul endoplasmic (RE) i n
mitocondrie
Creierul prezint capacitate de elongare suplimentar

fiind necesari AG cu caten lung de pn la 24 atomi
de carbon, necesari sintezei lipidelor cerebrale.
Desaturarea catenelor de acizi grai

Se realizeaz tot la nivelul RE prin introducerea
legturilor duble cis n prezena oxidazelor cu funcii

mixte, a NADH-ului i a O2
AG polinesaturai se obin prin desaturare suplimentar
cu elongare
Desaturazele nu au capacitatea de a introduce legturi
duble de la carbonul 10 pn la captul al catenei,
motiv pentru care acidul linoleic i linolenic sunt
eseniali n alimentaie.
Carena de AG eseniali. Explicaii

Pierdere n greutate cu deshidratare i exfoliere:
Acidul linoleic (C18: 2, n-6) este inclus n structura
ceramidei-1, sfingolipid specific al stratului superficial
(stratul cornos) al epidermei care constituie barier hidric
i zona de exfoliere
Tulburri neurologice: DHA are un rol foarte important
n SNC asigurnd fluiditatea membranar (membrana
sinaptic) sinteza fosfolipidelor cerebrale. Carena acestui
AG mpiedic sinteza lor (retina).
ROLUL ACIZILOR GRAI
Roluri structurale:
- AG sunt constituieni ai MC (fosfolipide)
asigurnd fluiditatea
- Bariera hidric a epidermei
2. Rol energetic: degradarea lor mitocondrial

furnizeaz energie
3. Precursori ai moleculelor de semnalizare, n

principal mediatori ai inflamaiei (PG, LT) i
modulatori ai agregrii plachetare
ROLUL ACIZILOR GRAI
TRIACILGLICEROLII
Afectarea agregrii plachetare: prin deficitul de
acid arahidonic ce poate rezulta din acidul linolenic
Compensarea deficienei: organismul ncearc s
compenseze pierderea fluiditii membranelor

biologice cauzat de absena substrartelor adecvate
(acid linoleic i -linolenic) prin desaturri n direcia
C1 plecnd de la acidul oleic
Se constat o cretere semnificativ a AGPE
aparinnd seriei 9 (derivai ai acidului oleic), n

special C20: 3, n-9. Raportul 20: 3, n-9/20: 4, n-6
denumit raportul Holman este foarte crescut.
TRIACILGLICEROLII
Stocarea acizilor grai sub form de componente ale

TAG
Mono-, di- i triacilglicerolii sunt compui din una, dou

sau trei molecule de AG esterificat cu o molecul de
glicerol
Esterificarea AG se realizeaz prin gruprile carboxil

rezultnd o grsime neutr
Dac AG coninui se prezint sub form lichid
acilglicerolul este denumit ulei, iar dac este solid,
grsime.
TRIACILGLICEROLII
TRIACILGLICEROLII
Structura
triacilglicerolilor (TAG)
Cei trei AG esterificai cu
glicerolul nu sunt de
acelai tip. AG1 este de
obicei saturat, AG2 este
nesaturat, iar AG3 poate fi
de orice tip
Prezena AG nesaturai
determin scderea
temperaturii de topire (Tm)
a lipidului.
TRIACILGLICEROLII
TRIACILGLICEROLII
Cei trei AG esterificai cu o molecul de glicerol nu
sunt de acelai tip. AG ataat C1 este de obicei

saturat, cel ataat C2 este nesaturat, iar cel ataat C3
poate fi de orice tip
Deoarece TAG sunt doar uor hidrosolubili i nu pot
forma singuri micelii, ei fuzioneaz n interiorul

adipocitelor i formeaz picturi uleioase care sunt
aproape anhidre. Aceste picturi lipidice citosolice
reprezint rezerva major de energie a organismului.
TRIACILGLICEROLII
Stocarea TAG
ntruct TAG sunt uor hidrosolubili i nu formeaz
singuri micelii fuzioneaz n interiorul adipocitelor
formnd picturi uleioase anhidre ce constituie
rezerva major de energie a organismului.
TRIACILGLICEROLII
Sinteza glicerol-fosfatului
Acceptorul iniial al AG n procesul de sintez a TAG
este glicerol-fosfatul ce poate fi produs prin dou ci
n ficat (sediul principal al sintezei) i n esutul adipos

glicerol-fosfatul este produs din glucoz, folosind
reaciile cii glicolitice cu producere de DHAP
TRIACILGLICEROLII
DHAP este redus sub aciunea glicerol-fosfat-dehidrogenazei
(DHAP-reductazei) pn la glicerol-fosfat
Adipocitele preiau glucoza doar n prezena insulinei. Cnd
nivelul glicemiei este sczut i implicit al insulinei plasmatice,
adipocitele au o capacitate limitat de sintez a glicerolfosfatului i a TAG.
TRIACILGLICEROLII
A II-a cale se desfoar n ficat, dar nu i n esutul

adipos, folosind pentru convertirea glicerolului liber
n glicerol-fosfat glicerol-kinaza
TRIACILGLICEROLII
Conversia unui AG liber n forma sa activat

Reacia are loc n prezena unei tiokinaze (o familie
de acil gras-CoA-sintetaze) i este necesar unui AG
pentru a putea participa la procesele metabolice
TRIACILGLICEROLII
Sinteza unei molecule de TAG din glicerol-fosfat

acil gras- CoA
Include patru reacii ce constau n adgarea

secvenial a doi acizi grai de la acil gras- CoA ( n
prezena acil-transferazelor), ndeprtarea fosfatului i
adiionarea unui al treilea AG
TRIACILGLICEROLII
Iniial se obine acid lizofosfatidic i ulterior acid

fosfatidic.
TRIACILGLICEROLII
Sinteza diacilglicerolului (DAG) are loc n prezena

fosfatazei
TRIACILGLICEROLII
Adiionarea celui de-al treilea AG cu formare de TAG

se realizeaz n prezena unei acil- transferaze
TRIACILGLICEROLII
TAG stocai n citoplasma celulelor esutului adipos sunt uor
de mobilizat cnd organismul are nevoie de energie. n ficat
TAG sunt stocai n cantitate foarte mic, cea mai mare parte
fiind exportat sub forma VLDL formate prin asocierea cu EC,
Col, FL i proteine precum apoLP B100
VLDL nou formate sunt eliberate direct n snge unde se

matureaz i transport lipidele sintetizate endogen spre
esuturile periferice
CM transport n primul rnd lipidele alimentare sau exogene,

n timp ce VLDL lipidele endogene.
ALCOOLII DIN LIPIDE
Glicerina (glicerolul)
Serina
CH2- OH
HO- CH2- CH- COOH
|
|
HO - C- H
NH2
|
CH2- OH
Etanolamina (colamina): HO- CH2- CH2- NH2
Trimetiletanolamina (colina): HO- CH2- CH- N+(CH3)3.
Colamina i colina sunt aminoalcooli
Sfingozina: are 18 atomi de C, se gsete n sfingolipide
Mioinozitolul: se gasete n inozitofosfatide
Colesterolul: sterol ce se gsete n steride, are 27 atomi de C;
prezent n ficat, creier, piele, suprarenale, membrana
plasmatic
Mobilizarea grsimilor stocate i oxidarea

acizilor grai
TAG sunt rezerve concentrate de energie metabolic

deoarece prin oxidarea complet a AG la CO2 i H2O
se produc 9 kcal/g grsime fa de numai 4 kcal/g de
CH sau protein
Mobilizarea grsimilor din depozite presupune

eliberarea prin hidroliz a glicerolului i AG n
prezena lipazei hormon sensibile ce ndeprteaz un
AG de pe carbonul 1 i sau carbonul 3. Restul AG din
diacil- i monoacilglicerol sunt hidrolizai de lipaze
adiionale.

acizilor grai
Activarea lipazei hormone sensibile (HSL- hormonesensitive lipase)
Enzima este activat prin fosforilarea de ctre o

protein- kinaz 3, 5- AMPc (ciclic) - dependent
AMPc este produs n adipocite cnd epinefrina sau

glucagonul se leag de receptorii membranari
activnd AC. Procesul este similar cu cel al activrii
glicogen-fosforilazei

acizilor grai
HSL= LIPAZA
HORMON-SENSIBILA

acizilor grai
ntruct acetil- CoA carboxilaza este inhibat prin

fosforilare reglat hormonal, activarea cascadei
AMPc determin ncetarea sintezei de acizi grai cu
declanarea hidrolizei TAG
Defosforilarea cu inactivarea enzimei apare n

prezena unor niveluri plasmatice ridicate de insulin
i glucoz.

acizilor grai
Destinaia glicerolului
Glicerolul rezultat din hidroliza TAG nu poate fi
metabolizat n adipocite neavnd glicerol-kinaz la
acest nivel. Ca urmare, gliceroul va fi transportat pe
cale sangvin la ficat, unde poate fi fosforilat

acizilor grai
Destinaia glicerolului
Glicerol- fosfatul rezultat este folosit de ficat pentru
sinteza TAG sau este transformat n DHAP prin
inversarea reaciei catalizate de glicerol-fosfatdehidrogenaz, acesta participnd la glicoliz sau
gluconeogenez.

acizilor grai
Destinaia acizilor grai

Acizii grai neesterificai sau liberi traverseaz
imediat membrana celular adipocitar i se leag de

albumina seric
De aici ajung la esuturi, intracelular (n mitocondrii)

fiind activai la acilCoA fiind oxidai n scop
energetic

acizilor grai

acizilor grai
AG sunt transportai n celule fie prin difuziune

simpl, fie prin transport mediat de proteine de tip
FABPs ( fatty acid- binding proteins) sau printr-o
combinaie a celor dou
Independent de concentraia lor plasmatic, AG nu

pot fi utilizai ca surs energetic n creier (bariera
hemato-encefalic fiind impermeabil) sau n
eritrocite (lipsite de mitocondrii).
-OXIDAREA ACIZILOR GRAI
Principala cale de catabolizare a acizilor grai saturai

(AGS) la nivel mitocondrial, pe parcursul creia sunt
ndeprtate succesiv fragmente bicarbonice de la
captul carboxil al acilCoA, rezultnd acetil-CoA,
NADH i FADH2
[1] Transportul LCFA n mitocondrie

Dup ce ptrunde n celul, LCFA este transformat n
derivatul su cu CoA.

Reacia are loc n citosol (faa citoplasmatica a membranei
mitocondriale) cu participarea ATP, a coenzimei A i este
catalizata de o enzim specific a membranei mitocondriale
externe, numit tiokinaz (acil gras cu lan lung-CoA
sintetaz)

AG activat cu caten lung nu poate trece prin membrana
mitocondrial intern care este impermeabil pentru CoA. Din
acest motiv, se utilizeaza o navet biologic, denumit carnitina,
AG traversand membrana sub form de acil-carnitina
Etapele translocrii LCFA:

[a] Radicalul acil este transferat de pe CoA pe
carnitin n prezena carnitin- palmitoil transferazei I
(CPT-I), enzim a matricei mitocondriale externe
Mai este denumit i carnitin- acil transferaza I

(CAT-1). Produsul reaciei este acil-carnitina, cu
regenerare de CoA liber;
Etapele translocrii LCFA:

[b] Acil- carnitina este transportat n matricea
mitocondrial n schimbul carnitinei libere sub

aciunea carnitin- acil-carnitin-translocazei
[c] Carnitin- palmitoil transferazei II (CPT-II), enzim

a matricei mitocondriale interne, catalizeaz
transferul radicalului acil de pe carnitin pe CoA n
matricea mitocondrial, regenernd astfel carnitina
liber
Inhibitorul navetei biologice- carnitina

Malonil-CoA inhib CPT-I, prevenind ptrunderea
radicalilor acil cu lan lung n matricea mitocondrial
Ca urmare, atunci cnd n citosol are loc sinteza

acizilor grai (indicat de prezena malonil-CoA),
palmitatul nou format nu poate fi transferat n
mitocondrie i degradat.
Fosforilarea cu inactivarea acetil-CoA carboxilazei

determin reducerea produciei de malonil-CoA,
deblocnd astfel oxidarea AG
Raportul acetil-CoA/CoA regleaz oxidarea acizilor

grai astfel: creterea raportului inhib reacia
catalizat de tiolaz (acetil-coenzima A
acetiltransferaza, ACAT).
Sursele de carnitin sunt exogene, prin alimentaie,

mai ales n produsele din carne i endogene, prin
sinteza din lizin i metionin la nivel hepatic i
renal, dar nu i n muschiul cardiac sau scheletic
Ca urmare, aceste esuturi depind integral de carnitina

exogen sau obinut prin sintez endogen i
distribuit pe cale sangvin. Muchiul scheletic
conine aproximativ 97% din cantitatea total de
carnitin din organism.
Deficiena de carnitin are ca rezultat scderea

capacitii esuturilor de a utiliza LCFA drept
combustibil metabolic
Alterarea fluxului unui metabolit dintr-un anumit

compartiment celular poate determina apariia unei
patologii
Cauze de deficiene secundare ale carnitinei pot fi:

bolile hepatice (prin scderea sintezei de carnitin)
malnutriia i dieta vegetarian,
necesiti crescute de carnitin determinate de
sarcin, infecii severe, arsuri, traumatisme etc,

hemodializa, carnitina fiind ndeprtat din snge
Deficiena primar de carnitin apare n: lipsa
congenital a uneia dintre componentele sistemului

carnitin- palmitoil- transferazei, ale reabsoriei
tubulare renale a carnitinei sau ale prelurii carnitinei
de ctre celule.
Deficitul genetic de CPT- I afecteaz ficatul din cauza
imposibilitii de a folosi LCFA drept combustibil cu
scderea important a capacitii esutului hepatic de
a sintetiza glucoza n perioadele de post alimentar.
Consecinele sunt: hipoglicemia sever, coma,
decesul.
Deficitul genetic de CPT- II este ntlnit n muchiul

scheletic i cardiac unde simptomatologia variaz de
la slbiciune muscular cu mioglobinemie ca urmare
a efortului fizic prelungit pn la cardiomiopatie
Tratamentul cuprinde: evitarea perioadelor de post

prelungit, alimentaie bogat n carbohidrai i srac
n LCFA suplimentat cu AG cu lan mediu i
adiministrarea de carnitin n cazul deficienei de
metabolit.
[2] Ptrunderea acizilor grai cu lan mediu i

scurt n mitocondrie
Acizii grai cu mai puin de 12 atomi de carbon
traverseaz membrana intern mitocondrial fr

ajutorul carnitinei sau al sistemului CPT
n mitocondrie, sunt activai la derivaii lor cu CoA n

prezena enzimelor matriceale i sunt oxidai. n
laptele matern exist cantiti crescute de acizi grai
cu lan mediu, a cror oxidare este independent de
CPT- I i de concentraia de malonil-CoA.
Reaciile - oxidrii
Primul ciclu al - oxidrii se realizeaz prin

parcurgerea a patru etape
De fiecare dat are loc detaarea unui fragment de doi

atomi de carbon sub form de acetil-CoA. Un acid cu
N atomi de C va parcurge N/2-1 cicluri.
Etapele acestui ciclu includ o reacie de oxidare, cu
producere de FADH2, o etap de hidratare, a doua

reacie de oxidare cu producere de NADH i o clivare
tiolitic n urma creia este eliberat o molecul de
acetil-CoA
Bilanul fiecrui ciclu genereaz o molecul de
FADH2, o molecul de NADH i un radical acetil,

exceptnd clivajul tiolitic final cnd rezult dou
grupri acetil.
Legtura dintre
GNG i oxidarea
AG este realizat
prin intermediul
acetil-CoA,
efector alosteric
pozitiv al piruvatcarboxilazei
Energia rezultat din oxidarea acizilor grai

Prin oxidarea complet unei molecule de palmitoilCoA se produc 8 molecule de acetil- CoA, 7NADH i
FADH2 din care vor fi generate 131 molecule de ATP
din care energia net obinut va fi de 129 (activarea
acidului gras necesit 2ATP).
Comparaia sintez/degradare LCFA

cu numr par de atomi de carbon
Deficiena de acil gras cu lan mediu- CoA-
dehidrogenaz (MCAD- medium chain fatty acyl

CoA- dehidrogenase)
n mitocondrie exist patru tipuri de acil gras- CoAdehidrogenaz cu specificitate pentru acizi grai cu
lan lung i foarte lung, mediu i scurt
Deficiena de MCAD, cu transmitere autozomal
recesiv, determin reducerea oxidrii acizilor grai

cu hipoglicemie sever (este folosit glucoza).
Tratamentul include o alimentaie bogat n

carbohidrai
Cei mai afectai sunt sugarii deoarece alimentaia lor

include lapte ce conine n principal acizi grai cu lan
mediu
Deficiena de MCAD a fost stabilit drept cauz a

sindromului Reye sau a sindromului morii subite la
sugar (SIDS, sudden infant death syndrome)
Oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi

de carbon cuprinde aceleai etape ca n cazul acizilor
cu numr par de atomi de carbon pn cnd se ajunge
la propionil- CoA a crui metabolizare cuprinde trei
etape:
[a] Sinteza D-metil-malonil-CoA prin carboxilarea

propionil-CoA n prezena propionil- CoAcarboxilazei ce necesit n mod obligatoriu biotin
[b] Formarea L-metil-malonil-CoA din izomerul D sub

aciunea metil-malonil- CoA-racemazei
[c] Sinteza succinil- CoA prin rearanjarea atomilor de
carbon din L-metil-malonil-CoA n prezena metilmalonil-CoA-mutazei ce necesit prezena unei forme

coenzimatice a vitaminei B12- deoxi-adenozincobalamina;
Succinil-
CoA poate
intra n
ATC,
fiind
singurul
precursor
glucogenic
obinut n
urma
oxidrii
unui AG
n deficitul de vitamin B12, propionatul i metilmalonatul sunt excretate n urin
n acidemia i aciduria metilmalonic ereditar fie

mutaza lipsete sau este deficitar (sau cu afinitate
sczut pentru coenzim), fie vitamina B12 nu poate
fi transformat n coenzim
n ambele situaii apare acidoz metabolic ce se

poate asocia cu retardul de cretere.
Oxidarea acizilor grai nesaturai furnizeaz mai

puini echivaleni reductori ca urmare a prezenei
mai multor legturi duble
Acidul oleicmononesaturat 18: 1 (9) necesit o
enzim adiional, 3, 2- enoil- CoA- izomeraza, ce

convertete derivatul 3-trans obinut n urma a trei
cicluri de oxidare n derivatul 2-trans, substrat al
hidratazei
Oxidarea acidului linoleic polinesaturat 18: 2 (9, 12)
necesit nafara izomerazei i 2,4- dienoil- CoAreductaza- NADPH- dependent.
AG devenit mai scurt poate fi transportat n

mitocondrie pentru o nou oxidare
n defectele genetice care afecteaz capacitatea

funcional a peroxizomilor (sindromul Zellweger)
sau capacitatea de a transporta VLCFA prin
membrana peroxizomal determin acumularea
VLCFA n esuturi i n snge.
- oxidarea acizilor grai (la

gruparea metil terminal) este o
cale minor, fiind activat n
special n deficiena MCAD
Acidul fitanic, un acid gras cu lan

ramificat nu reprezint un substrat
pentru acil- CoA-dehidrogenaza
din cauza gruprii metil de pe
carbonul 3 sau .
ACIDUL
FITANIC
Acidul fitanic
Este hidroxilat la carbonul de ctre acid-gras- hidroxilaza, produsul obinut fiind decarboxilat i
ulterior activat la derivatul su cu CoA, substrat al oxidrii
Deficiena de - hidroxilaz este o boal cu

transmitere autozomal recesiv (Boala Refsun) cu
acumularea acidului fitanic n snge i esuturi
METABOLISMUL CORPILOR CETONICI

Metabolismul Lipidic

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Metabolismul Lipidic

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Metabolismul lipidic

Lipidele. Aspecte generale i importan

Grup heterogen de molecule organice hidrofobe, cu

acizi grai (AG) i glicerol;

Lipidele. Aspecte generale i importan

Au rol structural (colesterolul membranar)

n plasm, transportul lipidelor se face n asociere cu

Lipidele. Aspecte generale i importan

AG stocai ca triacilgliceroli (TAG) sunt o surs de

Glicerofosfolipidele i sfingolipidele care conin AG

AG polinesaturai cu 20 atomi de carbon formeaz

Lipidele. Aspecte generale i importan

Lipidele. Aspecte generale i importan

Deficienele sau dezechilibrele metabolismului lipidic

Digestia lipidelor alimentare

Aportul zilnic de lipide este de aproximativ 81 grame,

un procent de peste 90% este reprezentat de

TAG,restul fiind format din

Digestia lipidelor alimentare

Digestia lipidelor ncepe n stomac i este catalizat

intele principale ale acestei enzime sunt moleculele

Degradarea acelorai molecule de TAG este realizat

Digestia lipidelor alimentare

La nou nscut, ambele lipaze acide sunt importante

n digestia grsimilor din lapte ce reprezint

Digestia lipidelor alimentare

n absena total sau parial a lipazei pancreatice

Fibroza chistic. Afeciune genetic letal cu

Digestia lipidelor alimentare

Enzimele pancreatice nu ajung n intestin cu

instalarea insuficienei pancreatice

Emulsificarea lipidelor alimentare

Procesul are loc n duoden i crete aria de suprafa a

Dou mecanisme complementare contribuie la

utilizarea proprietilor de tip detergent ale srurilor

Emulsificarea lipidelor alimentare

Emulsificarea lipidelor alimentare

Derivai de colesterol, SB sunt alctuite dintr-un inel

Interacioneaz cu lipidele alimentare i cu coninutul

Emulsificarea lipidelor alimentare

Degradarea lipidelor alimentare sub aciunea

TAG alimentare, esterii de Col (EC ) i fosfolipidele

Moleculele de TAG sunt prea voluminoase pentru a fi

Degradarea lipidelor alimentare sub aciunea

Asupra lor acioneaz iniial lipaza pancreatic, o

Degradarea lipidelor alimentare sub aciunea

Lipaza pancreatic se gsete n concentraii mari n

Colipaza, protein secretat de pancreas, leag lipaza

Degradarea lipidelor alimentare sub aciunea

Colipaza este secretat ca zimogen, pro-colipaza,

activat n intestin de tripsin. Orlistatul inhib lipazele

Degradarea lipidelor alimentare sub aciunea

Esterii de colesterol (EC) reprezint 10-15 % din

EC sunt hidrolizai sub aciunea colesteril-ester

Degradarea lipidelor alimentare sub aciunea

Fosfolipidele (FL) sunt degradate pn la glicerol,

A1, A2, C i DFOSFOLIPAZE

Proenzima fosfolipazei A2 este activat de tripsin i

Degradarea lipidelor alimentare sub aciunea

AG de la nivelul atomului C1 poate fi ndeprtat de

Controlul digestiei lipidelor

Colecistokinina (CCK) este produs de mucoasa jejunului i a

CCK determin contracia vezicii biliare i eliberarea bilei (un