METABOLISMUL

COLESTEROLULUI
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE

ACETAT

COLESTEROL
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
COLESTEROLUL- ASPECTE GENERALE
REZERVA DE COLESTEROL DIN
ORGANISM
 BIOSINTEZA COLESTEROLULUI

Este mai activă în ficat, CSR, piele şi aortă

Se desfăşoară în citosol şi microzomi.
Are loc în mai multe etape:

A. Formarea acidului mevalonic

B. Formarea scualenului
C. Formarea colesterolului

Precizări:
- sursa de C pentru sinteza colesterolului este acetil-CoA
- acetil-CoA provine din glucoză, AG, unii aminoacizi
 BIOSINTEZA COLESTEROLULUI

Cele mai active ţesuturi sunt: ficatul, intestinul, CSR, pielea şi

aorta

- colesterol din CSR şi gonade este utilizat pentru sinteza

hormonilor steroizi

- ficatul – principala sursă de colesterol pentru ţesuturile

extrahepatice, dar şi principala cale de eliminare

- toate reacţiile sunt catalizate enzimatic

 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

Etape:
1. Formarea
acetoacetil-CoA

Enzima: β-cetotiolaza
 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

2. Formarea HMG-CoA
Enzima: HMG-CoA-sintetază

CH3 CO~SCoA CoASH

OH
 
CH3 CO CH2 CO~SCoA CH3 C CH2 CO~SCoA
HMG-CoA
Acetoacetil-CoA sintetazã CH2 COOH
-OH--CH3-glutaril-CoA
(HMG-CoA)
 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

3. Formarea acidului mevalonic

Enzima: HMG-CoA-reductază

NADPH,H+ NADP+
OH OH
CH3 C CH2 CO~SCoA CH3 C CH2 CH2 OH
HMG-CoA
CH2 COOH reductazã CH2 COOH
HMG-CoA CoASH Acid mevalonic
 FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

HMG-CoA-reductaza – enzimă alosterică

Activitatea reglată prin mai multe mecanisme:

- la nivelul sintezei (viteza de transcriere a genei)

- modificări în viteza de degradare
- cantitatea colesterolului celular; represor al enzimei prin
mecanism feed-back
- fosforilarea enzimei (forma activă este forma
defosforilată)
FORMAREA ACIDULUI MEVALONIC

ACID MEVA-
LONIC
 FORMAREA SCUALENULUI

Etape:
1. Formarea acidului 5-fosfo-mevalonic

ATP ADP
OH OH
Mg2+
CH3 C CH2 CH2 OH CH3 C CH2 CH2 O P
mevalonat-
CH2 COOH kinazã CH2 COOH
Acid mevalonic Acid 5-fosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

2. Formarea acidului 5-pirofosfo-mevalonic

ATP ADP
OH OH
Mg2+
CH3 C CH2 CH2 O P CH3 C CH2 CH2 O P O P
fosfomevalonat-
CH2 COOH kinazã CH2 COOH
Acid 5-fosfo-mevalonic Acid 5-pirofosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

3. Formarea acidului 3-fosfo-5-pirofosfo-mevalonic

ATP ADP
OH O P
Mg2+
CH3 C CH2 CH2 O P O P CH3 C CH2 CH2 O P O P
pirofosfo-
CH2 COOH mevalonat CH2 COOH
kinazã Acid 3-fosfo-
Acid 5-pirofosfo-mevalonic
5-pirofosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

• 4. Formarea izopentenil-pirofosfatului

O P pirofosfomevalonat
decarboxilazã
CH3 C CH2 CH2 O P O P CH3 C CH2 CH2 O P O P
CH2 COOH CH2
CO2
Acid 3-fosfo- H3PO4 Izopentenil-pirofosfat
5-pirofosfo-mevalonic
 FORMAREA SCUALENULUI

• 5. Formarea dimetil-alil-pirofosfatului

izomerazã H C
3
CH3 C CH2 CH2 O P O P C CH CH2 O P O P
CH2 H3C
Izopentenil-pirofosfat Dimetil-alil-pirofosfat
 FORMAREA SCUALENULUI

6. Formarea geranil-pirofosfatului

Dimetil-alil-pirofosfat (C5) Izopentenil-pirofosfat (C5)

Geranil-pirofosfat sintetazã
Geranil-pirofosfat (C10)
 FORMAREA SCUALENULUI

7. Formarea farnezil-pirofosfatului

Geranil-pirofosfat (C10) Izopentenil-pirofosfat (C5)

Farnezil-pirofosfat sintetazã
Farnezil-pirofosfat (C15)
 FORMAREA SCUALENULUI

8. Formarea scualenului

Farnezil-pirofosfat (C15) Farnezil-pirofosfat (C15)

Scualen (C30)
FORMAREA COLESTEROLULUI

30C: PRIMUL STEROL

27C
 REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI

• La nivelul HMG-CoA-reductazei – modulată prin

modificarea vitezei de sinteză sau degradare:

• 1. Reglarea dependenta de steroli a expresiei genei HMG-

CoA reductazei controlata de SREBP (proteina care leaga
elementul reglator al sterolilor)=factor de transcriptie ce
leaga ADN la SRE (elementul reglator al sterolilor)

• SREBP= parte integranta a membranei RE

 REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI

• SREBP se asociaza proteinei SCAP ce ii activeaza clivarea

• cand nivelul sterolilor celulari este scazut, complexul SREBP-
SCAP paraseste RE si ajunge in ap. Golgi

• proteazele actioneaza SREBP si genereaza fragment solubil cu

rol de factor de trasncriptie

• intensificarea sintezei de HMG-CoA-reductaza si colesterol

 REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI

Cand nivelul de steroli este crescut, SCAP se leaga de alte

proteine ale membranei RE (Insig)

Complexul SCAP-SCREB este retinut in RE, fiind blocata

activarea SREB, cu inhibarea sintezei de Col

2. Degradarea enzimelor accelerata de steroli

Nivelul sterolilor din celula este crescut, reductaza se
leaga de proteinele Insig
Legarea S proteic de ubiquitina cu degradarea reductazei
de proteaze
 REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI
• 3. Fosforilarea/defosforilarea independenta de steroli

HMG-CoA-
REDUCTAZA
INACTIVA
E ACTIVA
P
 REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI

• 4. Reglarea hormonala
• [Insulina] ↑ stimuleaza expresia genei HMG-CoA reductazei;
Glucagonul are efect opus

• 5. Inhibarea prin medicamente:

• Statinele (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin) au structuri

analoage HMG-CoA fiind inhibitori competitivi ai HMG-CoA-
reductazei
 REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI

Portiunile marcate cu albastru

sunt comune HMG-CoA-
• STATINELE: reductazei
• in tratamentul
• hipercolesterolemiei

SIMVASTATIN
 DEGRADAREA COLESTEROLULUI

Colesterolul – transformări: - în intestin – steroli neutri

- în ficat – acizi biliari
- în piele – provitamina D3
- în CSR – hormoni steroizi

Calea principală de eliminare a colesterolului – bila (acizi biliari)

Calea secundară – descuamarea pielii şi a epiteliului intestinal

 DEGRADAREA COLESTEROLULUI

Bila are conţinut mare de colesterol; este menţinut în mediul

apos al bilei datorită asocierii cu lecitinele şi sărurile biliare

Raportul fosfolipide : colesterol : săruri biliare – foarte

important

Structura ciclica a Col nu poate fi metabolizata la CO2 si apa

 DEGRADAREA COLESTEROLULUI

Nucleii sterolici intacti sunt eliminati prin conversia la

AB si saruri biliare excretate in fecale

• La nivel intestinal, o parte din cantitatea de Col este

modificata de bacterii

• Se obtine coprostanol si izomerul sau colestanol

(derivati ai Col)= steroli fecali neutri
 ACIZII BILIARI ŞI SĂRURILE BILIARE

Calea majoră de catabolizare a colesterolului

Se formează în hepatocite, secretaţi în
canaliculele biliare, trec prin vezica biliară şi sunt
deversaţi în duoden

Contin 24 C cu 2-3 grupari OH si o catena laterala

ce se termina cu o grupare COOH (pKa=6; "acizi
biliari"); SB=acizi biliari conjugati
 SINTEZA ACIZILOR BILIARI

• Proces etapizat, cu inserarea grupari OH rezultand AB

primari

• Etapa limitanta de viteza= introducerea unei grupari OH la C7

al nucleului sterolic sub actiunea unei colesterol-7-α-
hidroxilaze din cit.P450 activata de Col si inhibata de acidul
colic
 SINTEZA ACIZILOR BILIARI

FICAT

INTESTIN
 SINTEZA ACIZILOR BILIARI

Caracteristici: - conţin 24 atomi de C

- în poziţia 17 au o catenă laterală (5 C)
- grupările –OH în trans faţă de grupările –CH3

Acidul colic şi chenodezoxicolic – acizi biliari

primari (se sintetizează în ficat)

Acidul dezoxicolic şi litocolic – acizi biliari

secundari (se sintetizează în intestin)
 SINTEZA ACIZILOR BILIARI

În ficat, acizii biliari primari se conjugă cu glicocolul

sau taurina

CO NH CH2 COO CO NH CH2 CH2 SO3

Acid glicoconjugat Acid tauroconjugat
 SINTEZA SARURILOR BILIARE

• Acidul glicocolic /glicochenodezoxicolic si taurocolic/

taurochenodezoxicolic

• adaugarea glicinei/taurinei: incarcare negativa la pH fiziologic

• SB= singurul mecanism semnificativ de excretie a Col

• Bacteriile intestinale: regenereaza AB (indeparteaza
glicina/taurina) si ii convertesc in AB secundari (deoxicolic si
litocolic)
CIRCULAŢIA ENTEROHEPATICĂ A ACIZILOR BILIARI

DUODEN
COL
FICAT

ILEON
 CIRCULAŢIA ENTEROHEPATICĂ A ACIZILOR BILIARI

• Zilnic, Fi secreta in duoden 15-30g SB (0.5/zi g se pierd prin

fecale)
• In Fi sunt sintetizate din Col 0.5/z i g SB pt inlocuirea AB
pierduti

• Colestiramina, fibrele alimentare=sechestranti de AB ce previn

absortia si favorizeaza excretia; in tt hipercolesterolemiei
 Lipoproteinele plasmatice

Clasificare
Lipidele, fiind hidrofobe, pentru a putea fi transportate în plasmă se leagă de
proteine constituind complexe numite lipoproteine!
Lipoproteinele existente în plasmă pot fi separate în :
- 5 clase prin ultracentrifugare (diferenţe de densitate): chilomicroni, Very Low
Density Lipoprotein (VLDL), Intermediate Density Lipoprotein (IDL), Low
Density Lipoprotein (LDL), High Density Lipoprotein (HDL)
- 4 clase prin electroforeza: chilomicroni, β lipoproteine, pre β lipoproteine, α
lipoproteine
Compoziţia principalelor clase de lipoproteine
Apoproteine, localizare şi roluri
 Metabolismul fracţiunilor lipoproteice (1)

Chilomicronii

sinteza enterocitară
maturare plasmatica prin transfer nonenzimatic de apo E şi C cu particulele
HDL
catabolism in 2 etape:

 primă etapă: sub acţiunea LPL activată de apo C II din structura

chilomicronilor, trigliceridele constitutive sunt hidrolizate în glicerol (eliberat
în plasmă) şi acizi graşi (utilizaţi în ţesuturi); componentele de înveliş devin
supranumerare si astfel apo A, C, colesterolul liber şi fosfolipidele sunt
transferate pe HDL , iar chilomicronii maturi se transforma in resturi
chilomicrinice

 a doua etapă: resturile chilomicronice fie sunt captate de ficat, prin

intermediul unor receptori specifici ce recunosc şi leagă apo E (LDL
receptor şi LRP receptor), fie formează precursori ai HDL (particule pre β
HDL).
 Metabolismul fracţiunilor lipoproteice (2)
VLDL
sinteza hepatocitara, având un conţinut lipidic ridicat în care predomină trigliceridele (circa
55%). Apo B100 (sintetizată intrahepatocitar) reprezintă proteina majoritară.
maturatie plasmatica prin transferul nonenzimatic de apo E şi C cu particulele HDL
Catabolismul VLDL:
 VLDL mature, care conţin apo C II cu funcţie de activator al LPL, sunt supuse
hidrolizei trigliceridelor constitutive în acizi graşi şi glicerol;
 simultan, apo C se reîntoarce pe suprafaţa HDL împreună cu o parte din
fosfolipidele şi colesterolul liber din înveliş, iar VLDL se încarcă cu esteri de
colesterol pe două căi:
→ prin transfer de la HDL, sub acţiunea CETP (Cholesterol Esterified Transfer Protein – proteina de
transfer a esterilor de colesterol) şi apo D (componentă a HDL)
→ prin esterificarea colesterolului liber rămas în învelişul VLDL sub acţiunea LCAT, enzimă activată
de apo A I (componentă a VLDL). Acil colesterolul format migrează în miezul particulei VLDL

În cursul celor două etape catabolice, diametrul şi greutatea moleculară

a VLDL scad progresiv, si creşte conţinutului de colesterol care devine
predominant, rezultatul fiind particulele de IDL.
Metabolismul fracţiunilor lipoproteice (3)
 Metabolismul fracţiunilor lipoproteice (4)
• IDL
sunt rezultatul prelucrării VLDL de către LPL; conţin în proporţie
aproximativ egală trigliceride şi colesterol, iar componenta
proteică este reprezentată de apo B100 şi apo E.
catabolismul IDL presupune :

 schimbul de esteri de colesterol şi trigliceride

cu particulele HDL,facilitat de CETP;
 formarea de LDL sub acţiunea LPL şi lipazei
hepatice (HL)
 preluarea directă de către receptori hepatocitari ce recunosc apo E
constitutivă şi metabolizare intrahepatocitară.
 Metabolismul fracţiunilor lipoproteice (5)
• LDL
se formează în plasmă din IDL după hidroliza trigliceridelor mediată de
LPL (70-90% din VLDL sunt transformate în LDL). Componenta lipidică
predominantă este reprezentată de colesterol; singura apoproteina este
apo B100
mai multe subclase de LDL, cu dimensiuni şi densităţi diferite: LDL1 şi
LDL2, particule mari de densitate mai mică (mai bogate în trigliceride) şi,
respectiv LDL3, mai mici şi de densitate mai mare (mai bogate în
colesterol). LDL1 şi LDL2 pot fi transformate sub acţiunea HL în LDL3
catabolismul LDL presupune două căi:
 Calea receptor mediată (majoritară) care presupune legarea apo B100 din
structura LDL de receptorul tisular specific (LDLr)
 Calea afinităţii scăzute, presupune atât un proces de tipul endocitozei, cât şi
un mecanism mediat de receptori macrofagici (receptori A- scavengers); intervine
în condiţiile unui exces de particule LDL sau a modificării apo B100 normale (prin
procese de oxidare sau glicozilare a LDL). Macrofagele încărcate cu colesterol LDL
sunt precursoare ale celulelor spumoase cu rol major în procesul de aterogeneză.
 Metabolismul fracţiunilor lipoproteice (6)
• HDL
• Se formează ca particule discoidale din trei surse:
• intestinală: sub formă de particule ce conţin colesterol, fosfolipide şi apo
• A care, ajunse în plasmă, primesc apo E şi C de la HDL hepatic
• hepatică: sub formă de particule conţinând apo A, E, C, fosfolipide şi colesterol liber
• particulele pre β HDL, provenite în urma catabolismului chilomicronilor şi VLDL, care
conţin fosfolipide, colesterol şi apo A; prin creşterea conţinutului în colesterol liber şi
fosfolipide (provenite din ţesuturi), ele se transformă în particule discoidale HDL.
• Particulele HDL discoidale devin particule sferice (numite HDL3) prin acţiunea LCAT
(activată de apo A I) asupra fosfolipidelor şi colesterolului liber din înveliş, cu formare de
colesterol esterificat.
• Catabolismul HDL are loc la nivel hepatic: reformarea HDL3 din HDL2: LH hidrolizează
trigliceridele, colesterolul (liber şi esterificat) este cedat parţial hepatocitului, iar apo A I
reintră în circulaţia plasmatică participând la formarea pre β HDL. Este dovedită prezenţa
unor receptori hepatocitari pentru HDL sau apo A I (receptorul SRB-1).
Metabolismul fracţiunilor lipoproteice (7)