GLUCONEONEGEZA

Gluconeogeneza reprezintă procesul de biosinteză a glucozei din precursori de natură

neglucidică. Reprezintă sinteza de novo a moleculei de glucoză și nu o interconversie între
hexoze, pentoze, glucoză. Acest proces biochimic reprezintă unica modalitate de a obține
molecula de hexoză atunci când organismul este supus unei perioade prelungite de post, în
perioadele de expunere la efort fizic prelungit și intens, de asemenea când aportul exogen de
carbohidrați este oprit. Organismul uman consumă exclusiv glucoză pentru anumite activități,
astfel încât în condiții extreme, este necesară declanșarea gluconeogenezei.
Nevoile indubitabile ale organismului de glucoză sunt:
a. Creierul și sistemul nervos periferic utilizează ca substrat energetic aproape în
exclusivitate glucoza
b. Hematiile, fiind lipsite de mitocondrie, obțin energia numai prin scindarea glucozei la
acid lactic (glicoliza)
c. În toate țesuturile funcționarea eficientă a ciclului acizilor tricarboxilici implică
existența unor concentrații potrivite de oxalacetat care se formează din glucoză (din
piruvat prin carboxilare)
d. Glicerolul necesar sintezei de trigliceride este obținut în țesuturile extrahepatice din
glucoză
e. Pentozele, toate celelalte hexoze și derivații lor (acizii uronici, hexozaminele) sunt
obținute din glucoză
f. Prin calea fosfogluconatului, glucoza furnizează NADPH.

Sediul biologic de desfășurare a gluconeogenezei este ficatul. Un al doilea organ este

rinichiul, însă cesta furnizează glucoză doar pentru consumul propriu, nu și pentru celelalte
organe.
Substratele gluneogenetice sunt: acidul lactic (acid piruvic), glicerolul, resturi
hidrocarbonate ale aminoacizilor (aminoacizii glucogenici).

1. Ciclul acidului lactic sau Ciclul Cori

Acidul lactic este unul din substratele cele mai importante ale gluconeogenezei, se
formează în organism din glicoliză, ceea ce indică faptul că este de natură glucidică. Însă
conversia acidului lactic în glucoză are loc întotdeauna în alt țesut (în ficat) decât acelea în care
s-a format, astfel încât pentru organul respectic acidul lactic este sursă neglucidică. Organele
producătoare de acid lactic gluconeogenetic sunt: mușchii scheletici în activitate și hematia.
Acidul lactic în mușchi provine din glicogenoliza musculară, apoi în ficat acidul lactic este
convertit în glucoză în ficat și glucoza apoi este eliberată în sânge – acest proces, traseu, poate
fi denumit ciclul acidului lactic sau ciclul Cori.

Producția de acid lactic în mușchi după epuizarea rezervelor de glicogen, când

gluconeogeneza este foarte intensă, este redusă pentru că în aceste condiții metabolismul
energetic al mușchilor este comutat pe arderea acizilor grași. În schimb formarea acidului lactic
în hematii are loc într-un ritm constant.

2. Glicerolul din hidroliza trigliceridelor tisulare

Trigliceridele din diverse țesuturi, cu precădere țesutul adipos, cuprind glicerol provenit
in situ din glucoză. În perioadele de gluconeogeneză activă, aceste TAG sunt hidrrolizate,
glicerolul ajunge în sânge, este apoi captat de ficat și ulterior convertit în glucoză. Din nou, ca
și în cazul recirculării acidului lactic, putem prezenta o recirculare a atomilor de carbon ai
glucozei – ciclul glicerolului.
3. Aminoacizii din mușchi și ficat
Prin proteoliză musculară și hepatică rezultă aminoacizi care devin precursori ai
gluconeogenezei, acestea fiind destul de abundente ca și sursă.

CALEA GLUCONEOGENETICĂ
1. Ciclul acidului lactic sau Ciclul Cori
2piruvat + 6 ATP + 2 (NADH + H+) + 2 H2O → glucoză + 6 ADP + 2 NAD+ + 6 P

2. Glicerolul din hidroliza trigliceridelor tisulare

TG → glicerol → GNG

DHAP → GA3P

DHAP + GA3P → fru-1,6-P2 → fru-6-P → glu-6-P →glucoză

3. Aminoacizii din mușchi și ficat

 REGLAREA GLUCONEOGENEZEI

Rezervele de glucide ale organismului uman sunt foarte reduse în comparație cu

depozitele de grăsimi și de protein. În perioadele mai lungi sau mai scurte dintre mese ca și în
cursul unor activități fizice mai intense homeostazia glicemică este menținută în exclusivitate
prin gluconeogeneză. Organismul dispune de mecanisme de control complexe; ecuația globală
a gluconeogenezei din piruvat arată că pentru sinteza de glucoză sunt necesare sursă de atomi
de carbon, echivalenți reducători sub formă de NADH și o sursă de energie care să furnizeze
ATP. Aprovizionarea gluconeogenezei cu NADH și cu ATP este asigurată de degradarea
oxidative a acizilor grași. Perioadele în care acest process este active sunt acelea când
organismul utilizează trigliceridele de rezervă din țesutul adipos și eliberează acizii grași în
circulația de unde sunt preluați de către țesuturi. Prin degradarea oxidative acizilor grași rezultă
acetil-CoA care prin degradare în ciclul acizilor tricarboxilici și lanțul respirator furnizează
energie în cantitățile impuse de nevoile energetice immediate. Pe de altă parte acetil-CoA este
un efector allosteric pozitiv al piruvat carboxilazei și devine un metabolit reglator al procesului
biochimic.
Un alt aspect al reglării este acela în care ficatul nu trebuie să poată utiliza glucoza în
reacții de degradare, deci secvența Embden-Meyerhof în sens glicolitic trebuie să fie inhibată.
Gluconeogeneza este reglată la nivelul reacțiilor ireversibile, tocmai acelea care diferențiază
calea biosintetică de cea degradativă.
Dintre acestea este reglată reacția de carboxilare a piruvatului la oxalacetat. Piruvat
carboxilaza este activate allosteric de acetil-CoA, produsă prin beta-oxidarea acizilor grași. În
schimb reacția de utilizare oxidative a acidului pyruvic – decarboxilarea sa oxidative la acetil-
CoA – este inhibgată tot de acetil-CoA. Prin urmare degradarea oxidativă a acizilor grași
împiedică utilizarea oxidative a piruvatului și îl dirijează spre gluconeogeneză.
 Principalele intervenții hormonale în gluconeogeneză sunt insulina ce acționează direct
la nivelul ficatului inhibând procesul prin represia sintezei enzimelor cheie gluconeogenetice:
piruvat carboxilaza, fru-1,6-difosfataza, glu-6-fosfataza. În insuficiența insulinică pe lângă
utilizarea defectuoasă a glucozei se mai adaugă și insuficiența acestui control al
gluconeogenezei ceea ce accentuează și mai mult hiperglicemia.
Glucocorticoizii au acțiune gluconeogenetică pronunțată. Mecanismul principal de
accelerare al procesului constă în stimularea dislocării proteinelor musculare și hepatice care
furnizează aminoacizi ca substrat în procesul de biosinteză. Acești hormoni intervin și în
procesul de inducție al sintezei enzimelor gluconeogenetice din ficat – efect opus insulinei.
Glucagonul, catecoloaminele stimulează degradarea trigliceridelor din țesutul adipos
și favorizează gluconeogeneza. Aceștia intervin în aprovizionarea organismului cu substrat
energetic, acizi grași și glicerol. Acizii grași prin oxidare dau naștere la acetil-CoA, metabolit
care dirijează piruvatul spre gluconeogeneză prin activarea piruvat carboxilazei și inhibiția
piruvat dehidrogenazei.
METABOLISMUL GLICOGENULUI
GLICOGENOGENEZA
Reprezintă sinteza glicogenului prin reuniunea resturilor glucozi în lanțurile amilozice.
Glucoza care participă la acest proces poate proveni din alimentație sau poate fi obținută în
țesuturi prin sinteza din alți compuși, prin gluconeogeneză. Glicogen hepatic este obținut din
glucoza din ambele surse, pe când rezervele de glicogen muscular provin doar din glucoza
sanguină, mușchiul nu este organ gluconeogenetic.
Forma activă a glucozei în reacția de sinteză a glicogenului este derivatul său uridin-
difosfat-glucoză (UDP-glucoză). Intracelular glucoza se află sub formă de glu-6-fosfat; urmată
de izomerizqre la glu-1-fosfat. Reacția are loc de la stânga la dreapta dosr daca concentrația de
glu-6-fosfat este ridicată. De fapt, doar așa are sens biologic formarea glicogenului ca formă de
depozitare a glucozei în exces.
Din glu-1-fosfat și UTP se obține UDP-glucoza care cuprinde radicalii glucozil activi,
reacție catalizată de UDP-glucozo-pirofosforilaza.
Pentru obținerea unui rest glicozil activ, din UDP-glucoză, se consuma două legături
fosforice macroergice: una pentru fosforilarea glucozei la glu-6-P, și cealaltă provine din UTP.
Sinteza de UDP-glucoză este costisitoare din punct de vedere energetic, dar în acest fel celulele
își asigură sinteza rapidă a glicogenului. Organismul își permite se producă depozitele de
glicogen doar când dispune de rezerve energetice. Legăturile 𝛼(1 →4)-glicozidice din glicogen
sunt obținute prin transferul resturilor glicozil din UDP_glucoză la capetele nereducătoare ale
lanțurilor amilozice dintr-o moleculă incipientă de glicogen – numită primer. Enzima care
catalizează acest transfer este glicogen sinataza.

Pentru acțiunea sintetazei este necesar ca lanțul amilozic incipient să conțină cel puțin 4 unități
glicozil. Prin adăugarea succesivă a resturilor glicozil la primer se obține loanțul amilozic al
glicogenului.
Legăturile 𝛼 (1 → 6) -glicozidice din glicogen, cele care conferă structura ramificată,
se obțin prin detașarea unor porțiuni ce cuprind 6-7 resturi glicozil dintr-un lanț amilozic și
ancorarea lor prin legături 𝛼 (1 → 6) -glicozidice în alte regiuni ale lanțului. Se formează astfel
două ramificații care sunt alungite în continuare sub acțiunea glicogen sintazei. Enzima care
catalizează transferul lanțurilor amilozice în molecula de glicogen se numește enzimă de
ramificare.
REGLAREA GLICOGENOGENEZEI
- glicogen sintaza
o alosteric – glu-6-P
o covalent – fosforilare-defosforilare
Reglarea hormonală a glicogenogenezei se realizează sub influența adrenalinei și glucagonului.
Prin mecanism complementar stimulează glicogenoliza și inhibă glicogenogeneza. Punctul de
control principal este glicogen sintaza, enzima responsabilă de formarea legăturilor 𝛼 (1 → 4) -
glicozidice. Această enzimă există în formă fosforilată și defosforilată. Sintetaza fosforilată este
inactivă, pe cînd cea defosforilată este cea activă catalitic. Această interconversie este reglată
la nivelul unui sistem fosfokinazic a cărui activitate este stimulat5ă de AMPc. Prin creșterea
concentrației nucleotidului ciclic și activarea kinazei, glicogen sintaza este dezactivată prin
fosforilare. Prin acest mecanism , același stimul care declanșează eliberarea de ADR și de
glucagon, prin creșterea concentrației AMPc, determină atât inhibarea glicogen sintetazei cât și
activarea glicogen fosforilazei.

GLICOGENOLIZA
 În acest proces biochimic sunt rupte legăturile glicozidice dintre resturiloe de glucoză
și produsul principal al reacției este glu-1-fosfatul. În cantitate foarte mică prin glicogenoliză
rezultă glucoza liberă. La degradarea glicogenului participă două enzime glicofen fosforilaza și
enzima de deramificare, enzime cu acțiune specifică pe cele două tipuri de legături glicozidice.
Glicogen fosforilaza este o enzimă de tipul transferazelor care mediază transferul de
resturi glicozil de la capetele nereducătoare ale lanțurilor amilozidice la acidul fosforic
formându-se glu-1-fosfatul. Prin acțiunea ei sunt detașate succesiv resturi glicozil de la capetele
lanțurilor amilozice. Acțiunea ei încetează în apropierea unei ramificații cuprinzând 4 resturi
glucozil. Urmează intervenția unei transferaze care transportă un trizaharid la extremit6atea
unei alte ramificații expunând restul glucozil fixat prin legătură 𝛼 (1 → 6) -glicozidică când
acâionează enzima de deramificare amilo- (1 → 6) -glicozidaza. Prin scindarea glicolitică
rezultă glucoza liberă. După îndepărtarea catenei laterale este din nou posibilă acțiunea
fosforilazei. Prin acțiunea alternativă a glicogen fosforilazei și a enzimei de deramificare este
posibilă degradarea totală a glicogenului. In vivo dislocarea unităților de glicozil nu este
completă și rămâne mereu un nucleu care în condiții potrivite va fucționa ca și primer în sinteza
unei noi molecule de glicogen.

REGLAREA GLICOGENOLIZEI
- glicogen fosforilaza
- alosteric – AMP, glu-6-P, ATP
- covalent – fosforilare-defosforilare
 TULBURĂRI EREDITARE ALE METABOLISMULUI GLICOGENULUI –
GLOICOGENOZE
1. Glicogenoza de tip I – Boala von Girke

2. Glicogenoza de tip II – glicogenoza generalizată

3. Glicogenoza de tip III – dextrinoza limită

4. Glicogenoza de tip IV – amilopectinoza – boala Andersen

5. Glicogenoza de tip V – boala McArdle

6. Glicogenoza de tip VI – boala Hers – glicogenoza hepatică