CURS 2

n organism acizii grai sunt

neesterificai(AGL) esterificai cu glicerolul n trigliceride i fosfolipide

sau cu colesterol formnd esteri de colesterol. Triacilgliceroli (trigliceride )sunt grsimi neutre, esteri ai glicerolul cu trei diveri acizi grai. Rolul n organism-stocare de energie -de a elibera la nevoie acizi grai pentru procesele de oxidaie din esuturi

Metabolismul lipidelor simple

Biosinteza acilglicerolilor
Acilglicerolii sunt sintetizai de -organismul animalelor -plantele superioare Sinteza are loc n majoritatea esuturilor, dar importan practic prezint ficatul i esutul

adipos. Precursorii pentru sintez sunt glicerol-3-fosfatul acizii grai activai sub form de acil-CoA.

Glicerina este activat prin fosforilare la glicerol-3fosfat n prezen de glicerolkinaz i ATP.

Enzima este prezent n ficat rinichi, mucoasa intestinal glanda mamar n lactaie absent n -muchi -esutul adipos.

n esuturile n care enzima este absent sursa de glicerin o formeaz dihidroxiacetonfosfatul, intermediar din glicoliz. Transformarea dihidroxiacetonfosfatului n glicerin-3-fosfat se face n prezen de NADH i glicerin-3-fosfat dehidrogenaza.
CH2 OH CH OH CH2 OH CH2 OH glicerin-3-fosfat glicerolkinaza dehidrogenaza CH OH ATP ADP CH OP NAD+ NADH H+
2

CH2 OH C O CH2 OP glicoliza

 Acizii grai

-sunt activai prin transformarea lor n derivai de CoA n prezen de ATP i CoASH -reacie catalizat de tiokinaz.

Astfel n prezen de acil-CoA, glicerin-3-fosfat i transferaze specifice se formeaz ca intermediar 1,2-

diacilglicerolfosfatul (acidul fosfatidic).

Reacia are loc n 2 trepte (acidul fosfatidic este intermediar att n sinteza acilglicerolilor ct i a fosfolipidelor).

 Pentru a fi convertit n triacilglicerin acidul fosfatidic este hidrolizat n prezena unei fosfataze. n mucoasa intestinal exist a cale alternativ care pleac de la 2-monoacilglicerin.

Aceasta n prezena unui acil-CoA i a monoacilglicerinaciltransferazei este convertit la 1,2-diacilglicerin.

Triacilglicerina se formeaz cu participarea diacilglicerintransferazei i a unei molecule de acilCoA.

CH2 OH HO C H CH2 OP

glicerol-3-fosfat acil-transferaza

CH2 O CO R1 HO C H CH2 OP acid lizofosfatidic R2 COSCoA CoA

R1 COSCoA CoA

CH2 O CO R1 R2 CO O C H CH2 OP diacilgliceril aciltransferaza R3 COSCoA CoA fosfohidrolaza H2O P R2

CH2 O CO R1 CO O C H CH2 OH

CH2 O CO R1 R2 CO O C H CH2 O CO R3

n esuturile n care este absent glicerina se pornete de la dihidroxiacetonfosfatul rezultat din glicoliz.

CH2 OH C O CH2 OP R1 SCoA CoA CH2 OCO R1 C O CH2 OP NADH H+ HO NAD+

CH2 OH C H CH2 OP TAG

CH2 OCO HO C H

R1 TAG

NADH H+ NAD+

CH2 OP

Catabolismul triacilglicerolilor
Primul pas n degradarea triacilglicerolilor l constituie hidroliza legturii ester (lipoliza) n prezena unor enzime numite lipaze. Se cunosc triglicerolipaze deosebite prin localizare i funcie. lipaza pancreatic este localizat n sucul pancreatic i ajut la digestia triacilglicerolilor din

alimentaie lipaza hormon sensibil este localizat n adipocite i servete la mobilizarea lipidelor lipoproteinlipaza este localizat n capilare i ajut la utilizarea triacilglicerolilor n lipoproteine lipaza hepatic este localizat n ficat i are rol n catabolismul lipoproteinelor.

 n esutul adipos hidroliza triacilglicerolilor are

semnificaie cantitativ i reprezint procesul de mobilizare a lipidelor cu eliberarea acizilor grai liberi n plasm.

Acetia sunt captai de esuturi i utilizai n scop -energetic - sinteza lipidelor proprii.
esutrul adipos conine mai multe lipaze. Hormonii au rol lipolitic (catecolaminele),

acioneaz prin intermediul c-AMP printr-un mecanism analog cu cel responsabil de stimularea glicogenolizei

 Lipoliza este un proces hidrolitic care se desfoar n trepte

CH2 OCO R1 CH OCO R2 CH2 OCO R3 TAG lipaza R1COOH CH2 OH CH OCO R2 CH2 OCO R3 DAG lipaza R2COOH CH2 OH CH OH CH2 OCO R3 MAG lipaza CH2 OH CH OH

R3COOH CH2 OH Glicerol

Etapa limitant de vitez este reacia de

ndeprtare a primului rest de acid gras dinTAG, catalizat de lipaza adipolitic sau lipaza hormon-dependent.

Metabolismul lipidelor complexe

Glicerofosfolipide ( conin glicerol )
Structur -glicerol esterificat cu 1 sau 2 acizi grai
-grupare fosfat esterificat cu un compus de azot sau inozitol
Rol Sunt o component a membranelor biologice. Particip la solubilizarea colesterolului n bil Meninerea suspensiilor de lipide din plasm(chilomicroni i lipoproteine)

Biosinteza glicerofosfolipidelor Acidul fosfatidic -precursor comun pentru dou ci separate n biosinteza glicerofosfolipidelor: 1.acidul fosfatidic se activeaz cu CTP i formeaz CDP-diacilglicerina, care apoi reacioneaz cu componenta polar (inozitol, serina, fosfatidilglicerina) formnd glicerofosfolipidele respective. 2.acidul fosfatidic sub aciunea fosfohidrolazei pierde fosfatul i trece n 1,2-diacilglicerol, care reacioneaz apoi cu formele activate ale bazelor cu formare de cefaline i lecitin. n ambele ci citidin-trifosfatul are rol de activator.

1. Biosinteza glicerofosfolipidelor plecnd de la acid fosfatidic Aceast cale este specific bacteriilor, dar este utilizat i de esuturile animal n special pentru biosinteza cardiolipinei i a fosfatidilinozitolului. Activarea acidului fosfatidic cu citintrifosfat (CTP) are loc sub aciunea fosfatidil-citidil-transferazei.
CH2 R2 COO CH CH2 OPO 3H2 OCO R1 CH2 fosfatidil-citidil transferazei R2 COO CH CTP PP OCO R1 O O O P O citidil OH

CH2 O P OH CDP-diacilglicerina

n bacterii CDP-diacilglicerina reacioneaz cu gruparea

OH a serinei i formeaz fosfatidilserina.

CH2 OCO R1 R2 COO CH O O O P O citidil OH HO CH2 CH COOH NH2 CMP

CH2 O P OH

CH2 OCO R1 R2 COO CH O

CH2 O P O CH2 CH COOH OH fosfatidilserina NH2

Fosfatidilserina printr-o reacie de decarboxilare trece n fosfatidiletanolaminei (cefalina), care mai departe n urma unui proces de metilare formeaz fosfatidilcolina (lecitina).

CH2 OCO R1 R2 COO CH O

PALPO CO 2 CH COOH NH2 R2

CH2 OCO R1 COO CH O

CH2 O P O CH2 OH fosfatidilserina

CH2 O P O CH2 CH2 NH2 OH cefalina

CH2 OCO R1 R2 3SAM 3SAH COO CH O

CH2 O P O CH2 CH2 N+ (CH3)3 OH lecitina

Lecitina

 CDP-diacilglicerolul reacioneaz cu inozitolul n prezena

CDP-diacilglicerol-inozitol-transferazei formnd fosfatidilinozitolul.

CH2 R2COO CH CH2 OCO R1 O O P O OH O P OH citidil
+

OHOH HO HO OH OH inozitol CMP

CH2 R2COO CH CH2

OCO R1 O O P O OH

OHOH HO OH OH

fosfatidilinozitolul

 Prin fosforilarea gruprilor OH din inozitol n prezen de ATP i o unei kinaze rezult formele

fosforilate: -fosfatidilinozitol-4-fosfat -fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat.

Ultimul este considerat mesager de ordinul II care sub aciunea unor efectori (hormoni neurotransmitori) determin rspunsuri specifice la nivel celular.

Fosfatidilcolina cu 2 resturi de palmitil este componentul principal al surfactantului pulmonar ( compus tensioactiv) ce acoper alveolele pulmonare care contribuie la efectuarea n bune condiii a schimburilor gazoase.
Sindromul de detres respiratorie (boala membranelor hialine la nou nscut) este asociat cu producie insuficient de surfactant. Reprezint 15% din decesele la nou nscut. Fosfatidiletanolamina abundent n esutul nervos.

 Cardiolipina se gsete n -mitocondrii -cloroplaste -bacterii. Se sintetizeaz de la CDP-diacilglicerol care reacioneaz cu glicerin-3-fosfat i formeaz

fosfatidilglicerolfosfat.
Acesta sub aciunea unei fosfataze pierde fosfatul formnd fosfatidilglicerina care este precursorul

cardiolipinei.
Fosfatidilglicerolul reacioneaz cu o nou molecul de CDP-diacilglicerol i formeaz difosfatidilglicerolul.

CH2 R2COO CH CH2

OCO O O P

R1 O O P OH citidil
+

CH2

OH CMP

CH OH O CH2 O P OH O OH

OH R1 COO R2 CH2

CH2 O O P O

OH

fosfatidilglicerolfosfataza H2O H3PO 4

COO CH CH2

CH OH OH CH2

OH fosfatidilglicerolfosfat R1 COO R2 CH2 O O P O CH2 CH OH CH2 OH CDP_diacilglicerol

CMP

COO CH CH2

OH fosfatidilglicerol R1 COO R2 CH2 O O P OH cardiolipina O CH2

CH2 O CH OH CH2 O P OH O

OCO

R1 R2

COO CH CH2

CH OCO CH2

2. Biosinteza glicerolfosfolipidelor plecnd de la 1,2-diacilglicerol

Pe aceast cale se sintetizeaz lecitina i cefalina n esuturile animale. n acest caz acidul fosfatidic pierde radicalul fosfat i se transform n 1,2-diacilglicerin care este acceptorul de fosforil-baz.

Rolul CTP este de a activa bazele azotate.

Biosinteza fosfatidilcolinei (lecitina)i fosfatidiletanolaminei(cefalina)

n prima etap, bazele (etanolamina i colina) se fosforileaz n prezen de ATP i a unei kinaze

specifice, apoi reacioneaz cu CTP formnd CDPcolina, respectiv CDP-etanolamina.

n ultima etap baza fosforilat este transferat pe diacilglicerol cu formarea fosfolipidei i eliberarea CMP.

O HO CH2 CH2 N+ (CH3)3 colinkinaza ATP ADP HO P O CH2 CH2 N+ (CH3)3 OH

O fosfocolin_citidil_ transferaza CDP O P CTP PP OH

O O P O CH2 CH2 N+ (CH3)3 OH CH2 OCO R1 CH O

fosfocolin_diacil_ transferaza R2 COO CMP 1,2-diacilglicerol

CH2 O P O CH2 CH2 N+ (CH3)3 OH

 Aceast cale de sintez a lecitinei se mai numete i cale de recuperare, deoarece lecitina provenit din alimente n urma catabolismului elibereaz colina, care poate fi reciclat n acest sens.
n esuturile animale lecitina se formeaz i prin metilarea succesiv a fosfatidiletanolaminei sub aciunea unui donor de metil (SAM), care trece n SAH.

Metilarea are loc n ficat avnd ca substrat unic fosfatidiletanolamina (cefalin) i depinde de disponibilitatea fa de SAM.

NH2 N 3 N N O CH2 S+ CH3 (CH2)2 OH OH SAM NH2 N 3 N N O CH2 S (CH2)2 OH OH SAH CH NH2 COOH
+ +

CH2 CH CH2

OCOR1 OCOR2 O O P OH O CH2 CH2 NH2

CH NH2 COOH

CH2 CH CH2

OCOR1 OCOR2 O O P OH lecitina O CH2 CH2 N+ (CH3)3

Biosinteza fosfatidilserinei
n esuturile animale sinteza fosfatidilserinei

const n nlocuirea enzimatic a etanolaminei din cefalin cu serina. poate decarboxila i reface fosfatidiletanolamina.

Reacia este reversibil ntruct fosfatidilserina se Fosfatidiletanolamina n continuare se metileaz i formeaz lecitina. Toate aceste transformri au drept scop formarea de lecitin pentru sistemul nervos i creier, care

necesit cantiti sporite de lecitin.

Catabolismul glicerofosfolipidelor

Degradarea glicerofosfolipidelor este un proces complex catalizat de enzime numite fosfolipaze.

Locul de aciune a fosfolipazelor asupra diferitelor legturi din molecula substratului.

Fosfolipaza A1 scindeaz legtura ester din poziia 1 a fosfolipidei elibernd acidul gras.
Fosfolipaza A2 acioneaz asupra legturii ester din poziia 2 elibernd acidul gras nesaturat(prezent n sucul pancreatic)

 Prin ndeprtarea unui acid gras din

glicerofosfolipide rezult lizoglicerofosfolipide, care sunt intermediari n metabolismul glicerofosfolipidelor.

se gsesc n concentraii mici n celule i esuturi n concentraii mari sunt toxice au aciune distructiv asupra membranelor

datorit proprietii lor tensioactive.

 Asupra lizofosfolipidelor acioneaz lizofosfolipaza care ndeprteaz acidul gras rmas

i formeaz glicerol-fosforil-baza.

Fosfolipaza C atac legtura ester din poziia 3 elibernd 1,2-diacilglicerolul i baza fosforilat. Fosfolipza D hidrolizeaz baza i elibereaz acid fosfatidic.

n urma acestei reacii este posibil schimbul de baze prin transfer ntre fosfolipide.

 Scindarea diferitelor pri componente ale fosfolipidelor se face cu viteze diferite, astfel c degradarea parial poate fi urmat de resintez.
De exemplu, catabolismul lecitinei poate avea loc pe mai multe ci. o cale important const n hidroliza de ctre fosfolipaza A2 a acidului gras din poziia 2 -se formeaz de lizolecitin, care fie c este reciclat, fie c sufer catabolism n continuare pn la glicerolfosfat i colin.

 Lizolecitina se poate forma i pe o cale alternativ

care implic lecitin-colesterol-aciltransferaza (LCAT). Enzima -se gsete n plasm i probabil n ficat -transfer acidul gras din poziia 2 a lecitinei pe colesterol, formnd colesterol esterificat la nivelul lipoproteinelor plasmatice.
LCAT

lecitina + colesterol

lizolecitina + colesterol esterificat

 Fosfolipaza A2 care scindeaz acidul gras nesaturat

din poziia 2 furnizeaz astfel acizi grai nesaturai pentru sinteza prostaglandinelor, tromboxanilor i leucotrienelor.

n pancreatita acut fosfolipaza A2 trece n snge unde transform lecitinele n lizolecitine a cror proprieti hemolizante stau la baza anemiilor din pancreatite.
Fosfolipaza B care scindeaz acizii grai din poziia 1 sau 2 a lizofosfolipidelor are rol i n resinteza

fosfatidilcolinei, conform urmtoarei reacii:

lizofosfatidilcolina + acil-CoA

fosfatidilcolina + CoASH

Toxinele bacteriene conin fosfolipaza C care degradeaz lecitinele la digliceride i fosfocolin.

Metabolismul sfingolipidelor
Sfingolipidele - lipide complexe

-se gsesc n cantiti mari -creier -esut nervos

Toate au ca unitate structural- ceramida (format dintr-un

aminoalcool, sfingozina, i un acid gras) -component polar.

Exemplu: Prin acilarea gruprii amino din sfingozin cu un acid gras cu catena lung rezult N-acilsfingozina sau ceramida.
H3C

(CH2)12

CH CH CH CH OH NH2

CH2OH

COSCoA

sfingozina H3C (CH2)12 CH CH CH CH CH2OH R

+

CoASH

OH NH CO ceramida

Rolul - surs de energie (datorit acizilor grai) -componente ale membranei celulare (nervoas) -particip la coagularea sngelui -sunt transportori de electroni i componente ale mitocondriilor, unde au loc procesele de oxido- reducere -rol n fiziologia SNC

n funcie de componenta polar se clasific n:

- sfingomieline care conin ca grupare polar fosforilcolina

sau fosforiletanolamina - -componente ale membranei mielince

 -glicosfingolipide care au ca grupare polar una sau mai

multe oze. -nu conin grupare fosfat

1.Cerebrozide cele mai simple glicosfingolipide neutre ce conin o glucoz

sau o galactoz se gsete abudent n substana alb a creierului; n esutul nervos periferic 2. Gangliozide

-cele mai complexe glicosfingolipide

sunt prezente n celulele ganglionare ale SNC i n esutul nervos periferic -componeni ai membranelor celulare

Degradarea sfingolipidelor
Sfingolipidele sunt degradate de ctre sfingomielinaz, o

enzim care ndeprteaz restul de fosforilcolin.

Cerebrozidele i gangliozidele sunt hidrolizate de ctre

hidroxilaze, care ndeprteaz cte un rest de oz de la capetele nereductoare ale lanului glucidic.

Arilsulfatazele ndeprteaz resturile sulfat din molecule. Toate acestea sunt enzime lizozomale a cror deficit

determin boli lizozomale.

 Aceste boli se caracterizeaz prin acumularea n esuturi a substratului de lipide a cror enzime de

degradare sunt deficitare i se numesc sfingolipidoze.

sfingomieline - boala lui Niemann-Pick

cerebrozide -boala lui Gaucher gangliozide - boala Tay-Sachs