METABOLISM LIPIDIC Digestia i absorbia lipidelor La organismele adulte i sntoase, energia provine 50% din glucide, 40% din

lipide i 10 % din aminoacizi. n inaniie sau la animale ce hiberneaz, energia se poate obine n proporie de 80% din triacilgliceroli. Excesul de lipide nu se transform n glucide i proteine ci se metabolizeaz sau se transform n lipide de rezerv. Aceasta reprezint o modalitate de economie pentru organism, deoarece depozitarea a 100 calorii necesit doar 1 g de esut adipos, ns 130 g glicogen. Lipidele de rezerv sunt trigliceridele, din metabolismul crora rezult acizi grai ce se vor degrada pentru obinere de energie sau vor fi folosii pentru sinteza lipidelor de constituie, glicerofosfolipidele i sfingolipidele. Lipidele circul ntre diferitele organe prin snge unde sunt transportate de lipoproteine. Lipidele circulante sunt triacilglicerolii, fosfolipidelele, colesterolul liber i esterificat, acizii grai liberi. Lipidele ingerate sunt reprezentate majoritar de triacilgliceroli i fosfolipide. Digestia i absorbia lipidelor alimentare se realizeaz n mai multe etape. 1. Emulsionarea lipidelor alimentare. n prezena srurilor biliare, particulele mari de grsime sunt transformate n micele de dimensiuni reduse. Srurile biliare provin din acizii biliari primari, acidul colic i chenodezoxicolic, sintetizai n ficat din colesterol. Acetia sunt secretai n bil unde se transform parial n acizi biliari conjugai prin conjugare cu glicocol i taurin, acidul glicocolic i acidul taurocolic, ce formeaz apoi srurile biliare, glicocolatul de sodiu (65 %) i taurocolatul de sodiu (35 %) care au rolul de a emulsiona lipidele alimentare i de a activa lipaza pancreatic. Acestea acioneaz ca detergeni, scznd tensiunea superficial a lichidelor i contribuie la formarea micelelor, asocieri de form globular n care grupele polare sunt dispuse la exterior iar cele hidrofobe la interior. Dup ce-i exercit aciunea, n prezena florei intestinale, se formeaz acizii biliari secundari, care se reabsorb n proporie de 95 % (nchid un circuit enterohepatic) i doar o mic parte (5 %) se elimin prin materiile fecale. 2. Hidroliza lipidelor ingerate n intestin n prezena unor hidrolaze specifice. Triacilglicerolii sunt hidrolizai de lipaze (lipaza gastric activ mai ales la sugari, ce hidrolizeaz lipidele din lapte, lipaza pancreatic), fosfolipidele de fosfolipaz, iar esterii de colesterol de colesterol esteraz, cu formarea compuilor simpli (acizi grai, monoacilgliceroli, lizolecitine, colesterol). Aceste enzime acioneaz asupra grsimilor din micelele formate n prezena srurilor biliare. 3. Absorbia produilor de digestie n enterocite. La acest nivel, acizii grai sunt activai i pot reaciona cu glicerolul pentru a reforma triacilglicerolii.

4. Transportul lipidelor absorbite din intestin n torentul circulator sub form de chilomicroni, particule lipoproteice de dimensiuni mari, bogate n lipide (99%) care dau plasmei un aspect lactescent. n esuturi, grsimile din chilomicroni sunt hidrolizate de lipoprotein lipaz, produii de hidroliz captai n esuturi, chilomicronii devenind resturi chilomicronice care sunt metabolizate. Corelaii clinice. Deficitul genetic de lipoproteinlipaz se caracterizeaz prin meninerea aspectului lactescent al plasmei datorit persistenei chilomicronilor. Procese metabolice n faza de absorbie n faza de absorbie, alimentele ingerate i asigur organismului necesarul de substraturi energogene, dar i de precursori pentru sinteza unor compui specifici. Excesul alimentar este convertit nu numai n glicogen, aa cum am prezentat anterior, ci i n triacilgliceroli, rezerve de energie, pe care organismul i depoziteaz n esutul adipos. Procesul care se desfoar n faza de absorbie este lipogeneza, proces de biosintez a lipidelor de depozit pornind de la precursori simpli ( acetil CoA i glicerol-3-fosfatul), care presupune: a) biosinteza acizilor grai; b) biosinteza triacilglicerolilor (triglideridelor). Biosinteza acizilor grai. Atomii de carbon din acizii grai provin din acetil-CoA (C2), intermediar metabolic format mai ales din piruvat, rezultnd prin unirea cap-coad a mai multor uniti C2. De aceea, acizii formai au numr par de atomi de carbon. Biosinteza acizilor grai implic mai multe procese: biosinteza de novo a acidului palmitic; elongarea acidului palmitic; desaturarea acizilor grai (introducerea legturilor duble din acizii grai nesaturai).

Biosinteza de novo a acidului palmitic Sinteza de novo acizilor grai ncepe cu obinerea acidului palmitic din care prin elongare i desaturare se obin ceilali acizi importani din punct de vedere biologic. Caracterizarea procesului de biosintez a acidului palmitic: Pentru sinteza acidului palmitic este necesar prezena acidului citric i a dioxidului de carbon fr ca ei s fie inclui n acidul gras; 2. Sinteza are loc sub aciunea a dou sisteme enzimatice: acetilCoA carboxilaza i acid gras sintaza, un sistem multienzimatic format din 7 enzime legate pe o protein central; 3. Biosinteza se desfoar n marea majoritate a esuturilor, cu precdere n ficat, esut adipos, gland mamar, mduv osoas, creier, intestin;

4. n procesul de biosintez particip o protein transportoare de grupe acil (PTA, acyl carrier protein, ACP) care conine restul de coenzim A. PTA poate forma complexe cu toate cele apte enzime fiind activ n procesul de biosintez prin intermediul gruprii SH a unui rest de fosfopantetein din structura sa; Etapele biosintezei de novo a acidului palmitic. Procesul are dou faze: faza mitocondrial i faza citosolic. Faza mitocondrial. Acetil-CoA provenit din decarboxilarea oxidativ a piruvatului, catabolismul acizilor grai prin -oxidare, degradarea oxidativ a unor aminoacizi se transform n prima etap a ciclului Krebs n acid citric. n cazul unui exces alimentar glucidic sau lipidic, se va forma o cantitate mai mare de acetil-CoA i deci i de acid citric care nu va mai putea fi oxidat prin ciclul Krebs i va difuza n citosol unde va transforma componentele iniiale, acetil-CoA i oxaloacetatul. Deci, citratul este transportorul acetilCoA din matrixul mitocondrial n citosol (Figura 7.3).

Figura 7.3. Transportul acetil-CoA din mitocondrie n citosol Faza extramitocondrial (citosolic). Presupune transformarea acetil-CoA n malonilCoA. Necesit prezena ATP, HCO3-, Mn2+, NADPH,H+ CH3-C ~ SCoA + HCO3 + ATP O
acetil-CoA carboxilaza biotin dependent

HOOC-CH2-C ~ SCoA

O malonil-CoA acetil-CoA Aceast etap presupune desfurarea urmtoarelor faze intermediare: biotin-enzim + HCO3- + ATP carboxi-biotin-enzim + ADP + Pi

2. carboxi-biotin-enzim + acetil-CoA malonil-CoA + biotin-enzim

Acetil-CoA carboxilaza este o enzim allosteric cu rol de reglare care are drept coenzim biotina legat covalent de un rest de lizin din transportoare (PBCT). Malonil-CoA constituie substratul pentru sistemul multienzimatic al acid gras sintazei, sistem alctuit din doi monomeri unii cap-coad cu cte 8 proteine (Figura 7.4) proteina-biotin-carboxil-

Figura 7.4. Reprezentarea schematic a complexului acid gras sintazei Proteina este PTA ce asigur situsul de reacie la care se leag substratul celor 7 enzime din acid gras sintaz. n mecanismul acestui proces intervin dou grupe SH: o grup SH de la un rest de cistein dintr-o enzim a unui monomer (Cys-SH (1)) i grupa SH a fosfopantoteinei (Pan-SH (2)) de pe cellalt monomer.
1 2 Cys-SH Pan-SH

Enzimele din complexul acid gras sintazei catalizeaz o secven de reacii de condensare a acil-CoA legat la grupa SH (1) cu malonil-CoA, reducere, deshidratare i edificare a unui acid gras cu (n+2) atomi de carbon la grupa SH(2) a fosfopantoteinei. n etapa urmtoare acil~S-PTA se transfer de pe grupa 2-Pan-SH la grupa 1-Pan-SH, iar la grupa 2-Pan-SH se leag o nou molecul de malonil-CoA. Aceste reacii se reiau de 7 ori pentru sinteza palmitil~S-PTA. Ultima reacie este hidroliza palmitil~S-PTA Reglarea biosintezei acidului palmitic. Punctul de reglare este reacia catalizat de

acetil-CoA caboxilaz. Enzima este inhibat allosteric de palmitil-CoA i activat de citrat. Enzima mai poate fi modulat prin modificri covalente prin fosforilare-defosforilare induse de glucagon i adrenalin. Aceti hormoni induc fosforilarea enzimei i inactivarea sa. Intensitatea procesului mai poate fi controlat i prin reglarea expresiei genice, n condiiile n care consumul de acizi grai polinesaturai determin supresia genelor ce codific enzime ce intervin n lipogenez. Elongarea acidului palmitic Alungirea (elongarea, E) lanului de atomi de carbon al acidului palmitic se face sub aciunea a dou tipuri de sisteme multienzimatice: a. sistem enzimatic mitocondrial ce funcioneaz pe o cale invers -oxidrii adugnd resturi acetil la catena nou sintetizat; b. sistem enzimatic din reticulul endoplasmatic ce ataeaz doi atomi de carbon provenii din malonil-CoA n mod asemntor biosintezei acidului palmitic. Desaturarea (sinteza acizilor grai nesaturai) (D) Desaturarea (D) este procesul de sintez a acizilor grai nesaturai, proces ce se desfoar predominant n microzomii hepatici, esut adipos, cloroplaste (la plante) n prezena unui sistem denumit acid gras-CoA desaturaza (o oxidaz cu funcie mixt, Figura 7.5). Aceasta reprezint un lan transportor de electroni particular, n care un rol important au citocromul b5, citocrom b5 reductaza, donorul de electroni fiind NADPH. + 2 + 2 CH3-(CH2)n-(CH2)2-(CH2)m-C SCoA
2citb5 2citb5 2H2O

(Fe ) (Fe )
3+

2+

citb5 reductaza(FAD) citb5 reductaza(FADH2)

+ NADPH,H NADP +

CH3-(CH2)n-CH=CH-(CH2)m-C SCoA

Figura 7.5. Sistemul de desaturare a acizilor grai acid gras-CoA desaturaza Etapele de elongare i desaturare alterneaz pentru sinteza acizilor grai necesari. Biosinteza triacilglicerolilor. Procesul de sintez a triacilglicerolilor (TAG) se desfoar mai ales n ficat, intestin, esut adipos. Exist dou ci de sintez a triacilglicerolilor: calea glicerol-3-fosfatului (n esuturi precum ficat, esut adipos, intestin); calea monoacilglicerolilor (n intestin).

Glicerol-3-fosfatul provine din DHAP format n glicoliz.

Acizii grai particip la biosintez sub form activat, de acil-CoA. Activarea acizilor grai se dace cu consum de energie. tiokinaz RCOOH + CoASH R-C SCoA ATP Acil-CoA AMP + Pi Calea glicerol-3-fosfatului este comun sintezei triacilglicerolilor i

glicerofosfolipidelor, intermediarul cheie fiind acidul fosfatidic (Figura 7.6). De asemenea, este punct de legtur ntre lipogenez i metabolismul glucidic.

Figura 7.6. Biosinteza triacilglicerolilor calea glicerol-3-fosfatului Triacilglicerolii sintetizai n ficat sunt eliberai sub forma VLDL i prin snge sunt transportai n esutul adipos unde se depoziteaz. Calea monoacilglicerolilor presupune reesterificarea acestora n enterocite, dup absorbie, cu acil-CoA, n prezena unor sintaze i reformarea triacilglicerolilor ce vor fi eliberai n circulaia limfatic sub form de chilomicroni. 7.4. Procese metabolice n faza de repaus alimentar Interprandial, unele celule sunt dependente de glucoza obinut prin glicogenoliza hepatic sau prin gluconeogenez, alte celule sunt ns capabile s utilizeze ca surs de energie acizii grai rezultai prin degradarea rezervelor de triacilgliceroli i corpii cetonici

formai din acetia la nivelul ficatului. De aceea, procesele din metabolismul lipidic care au loc n faza de repaus alimentar sunt: a) catabolismul triacilglicerolilor din esutul adipos (lipoliza); b) cetogeneza; c) utilizarea corpilor cetonici. Catabolismul triacilglicerolilor (lipoliza) este procesul prin care triacilglicerolii sunt hidrolizai n esutul adipos cu formare de acizi grai i glicerol. Reaciile din lipoliz sunt catalizate de un complex enzimatic, denumit generic lipaza hormon sensibil, alctuit din: triacilglicerol lipaz (I), diacilglicerol lipaz (II), monoacilglicerol lipaz (III). Sub aciunea acestora triacilglicerolii elibereaz acizii grai i glicerolul ce vor fi catabolizai n continuare specific. Reglarea lipolizei. Activitatea lipazei poate fi controlat prin fosforilare i defosforilare de ctre adrenalin i glucagon ce activeaz enzima, insulina inactivnd-o. Lipaza mai este activat i de hormonul adrenocorticotrop (ACTH) i hormonul somatotrop. Catabolismul glicerolului. Glicerolul rezultat din hidroliza triacilglicerolilor, dar i a fosfolipidelor, poate fi utilizat n trei tipuri de procese: a) degradare oxidativ pn la CO2 i H2O; b) reesterificare cu formare de triacilgliceroli i fosfolipide; c) gluconeogenez. Degradarea oxidativ presupune formarea glicerol-3-fosfatului n prezena glicerol kinazei i oxidarea acestuia cu formare de dihidroxiaceton fosfat (DHAP) sub aciunea glicerol-3-fosfat dehidrogenazei, compusul rezultat alimentnd glicoliza. Catabolismul acizilor grai Exist mai multe ci de oxidare a acizilor grai , i -oxidarea. n timp ce -oxidarea reprezint procesul metabolic prioritar, i -oxidarea constituie ci secundare de oxidare a acizilor grai. Oxidarea complet a unui acid gras parcurge urmtoarele etape: a) -oxidarea, cale oxidativ specific catabolismului acizilor grai saturai; b) ciclul Krebs, lanul transportorilor de H+ i electroni cuplat cu fosforilarea oxidativ. Ultimele dou etape sunt ci oxidative terminale comune pentru toi compuii energogeni (glucide, lipide, aminoacizi) i au fost prezentate anterior.

-oxidarea acizilor grai saturai. Procesul a fost evideniat de Knoop (1905) i elucidat de Lipman, Ochoa i Lynen (1912). Procesul se desfoar n dou faze, enzimele implicate avnd localizare diferit: faza citoplasmatic i faza mitocondrial asociat funcional cu respiraia celular. Faza extramitocondrial decurge n dou etape: a) activarea acizilor grai la acil-CoA; b) transferul acil-CoA n mitocondrie. Activarea acizilor grai se face cu consum de ATP.
Acid gras + ATP + CoASH
aciltiokinaz

Acil-CoA + AMP +2Pi

Acil-CoA din citosol nu poate strbate membrana mitocondrial i are nevoie de un sistem transportor format din: - carnitin; - carnitin aciltransferaze: extern(CAT I) i intern (CAT II); - translocaza proteina carnitin-acil/carnitin transportoare (CACT).

Figura 7.7. Transferul Acil-CoA n mitocondrie Aceast etap este etapa limitant de vitez a procesului de oxidare a acizilor grai i face legtura ntre rezervele de acetil-CoA din mitocondrie, utilizat pentru obinere de energie, i din citoplasm, utilizat pentru biosinteza de colesterol. Faza intramitocondrial (-oxidarea acil-CoA) const n repetarea de n/2 1 ori a unei secvene de patru reacii: dou dehidrogenri separate de o hidratare i scindarea legturii C-C n prezena CoASH.

Se elibereaz de fiecare dat un rest de acetil-CoA, n final rmnnd tot acetil-CoA. Aceasta se oxideaz complet n ciclul Krebs i lanul respirator elibernd energie pentru formarea a aproximativ 10 moli de ATP. Secvena reaciilor ce se desfoar n -oxidare este prezentat n figura 7.8.

Figura 7.8. Secvena -oxidrii Succesiunea de reacii rezultat prin repetarea transformrilor menionate a fost numit spirala lui Lynen (Figura 7.9).

Figura 7.9. Spirala lui Lynen -oxidarea se desfoar cu intensitate crescut n ficat, esut adipos, inim, rinichi i mai puin intens n muchi, creier, plmn. Bilanul -oxidrii este diferit de la un acid gras la altul. De exemplu, pentru acidul palmitic rezult 16/2 = 8 moli acetilCoA. AcetilCoA este degradat n ciclul Krebs, rezultnd 80 moli de ATP.

7FADH2 se reoxideaz n lanul respirator, rezultnd 10,5 moli ATP. 7NADH,H+ se reoxideaz n lanul respirator, rezultnd 17,5 moli ATP. Totalul pentru acest acid este de circa 108 moli ATP. Pentru c la activarea acidului gras se consum dou legturi macroergice nseamn c bilanul final poate fi de 106 moli ATP. -oxidarea acizilor grai nesaturai Acizii grai nesaturai mai importani sunt acidul oleic, linoleic, linolenic i arahidonic. Procesul de oxidare a acestor acizi are urmtoarele etape: a) -oxidarea acidului care se desfoar normal pn n vecintatea dublei legturi n configuraie cis; b) deplasarea dublei legturi n poziia 2-3 i izomerizarea sa n trans; c) continuarea -oxidrii derivatului format cu ocolirea primei etape. Bilanul energetic obinut la oxidarea unui acid nesaturat este diferit fa de cel al uni acid saturat. oxidarea. Acest proces are roluri biochimice importante: a) rol catabolic, deoarece pe aceast cale se oxideaz acizii grai ce au o grup metil n poziia beta, de exemplu oxidarea acidului phytanic rezultat prin oxidarea fitolului din plante. n maladia Refsum enzimele din oxidare sunt deficitare, fapt ce determin acumularea de acid phytanic (acid 3,7,11,15-tetrametilhexadecanoic) n SNC, afeciune caracterizat de tremurturi, vedere nocturn deficitar, tulburri nervoase. b) rol anabolic, pe aceast cale sintetizndu-se unii -hidroxiacizi (acid cerebronic, nervonic) necesari pentru sinteza unor sfingolipide. -oxidarea. Este un proces ce are loc n proporie de 30% n microzomii hepatici i n rinichi. Rezultatul acestui proces l reprezint acizii dicarboxilici formai prin oxidri succesive la captul CH3 (considerat poziia ). Degradarea complet a acestora se continu prin -oxidare.

Cetogeneza i utilizarea corpilor cetonici Cetogeneza. O parte din acetilCoA rezultat prin oxidarea acizilor grai este convertit n ficat n trei metabolii importani, corpii cetonici: acetona, acidul acetilacetic i acidul hidroxibutiric prin cetogenez (Figura 7.10). Corpii cetonici se sintetizeaz doar n mitocondriile hepatice, dar sunt folosii de alte esuturi: creier, miocard, rinichi, muchi scheletici (n inaniie sunt principalul combustibil). Acetoacetatul i -hidroxibutiratul trec n snge i sunt transportate la esuturile care le folosesc unde sunt convertite la acetilCoA. n mod normal, concentraia corpilor cetonici n snge este sczut, sub 1-3 mg/100 ml.

Cetogeneza este accentuat n inaniie, eforturi fizice prelungite, diabet zaharat, uneori n gestaie. n strile respective, corpii cetonici sunt folosii ca surse de energie n esuturile menionate.
O 2 CH3-C ~SCoA acetilCoA
tiolaza

O CH3-C-CH2-C ~ SCoA O aceto acetilCoA acetilCoA CoASH OH CH3 -hidroxi- - metil-glutarilCoA

hidroximetil glutarilCoA liaza hidroximetil glutarilCoA sintaza

CoASH

O HOOC -CH2-C-CH2-C ~ SCoA

acetilCoA CH3-C-CH2-COOH O acid acetilacetic CO2 CH3-C-CH3 O aceton se volatilizeaz prin plmni snge

+ NADH,H NAD+

hidroxibutirat dehidrogenaza

CH3-CH-CH2-COOH OH acid hidroxibutiric snge

Figura 7.10. Secvena reaciilor din cetogenez Catabolismul corpilor cetonici n esuturile periferice care folosesc corpii cetonici, acetoacetatul i -hidroxibutiratul sunt catabolizate cu formare de acetil-CoA. Corelaii clinice. n diabet zaharat, oxaloacetatul necesar desfurrii ciclului Krebs este folosit pentru gluconeogenez iar acetil-CoA n exces se transform n corpi cetonici, determinnd cetonemia accentuat i cetonuria. Respiraia miroase a aceton i poate s apar cetoacidoza deoarece corpii cetonici consum rezerva alcalin (cetoacidoza diabetic). Gluconeogenza este accentuat deoarece, dei glucoza este crescut n snge, esuturile nu sunt capabile s o foloseasc (datorit absenei insulinei) i o sintetizeaz de novo din oxaloacetat, glicerol i aminoacizi. Degradarea exagerat a triacilglicerolilor duce la obinerea unor cantiti mari de acetil-CoA ce se transform n corpi cetonici.

7.5. Metabolismul colesterolului Colesterolul din organism este predominant de origine endogen, foarte puin de origine exogen. Colesterolul alimentar este ncorporat n micelii alturi de fosfolipide i sruri biliare. Sub aciunea colesterolesterazei, esterii de colesterol sunt hidrolizai iar colesterolul liber este ncorporat n chilomicroni care l repartizeaz n organism pentru a fi metabolizat. Biosinteza colesterolului. Precursorul colesterolului este acetil-CoA ce rezult din decarboxilarea acidului piruvic, -oxidarea acizilor grai, degradarea unor aminoacizi. Toate esuturile pot sintetiza colesterol, dar sediul principal sunt ficatul i intestinul. Corticosuprarenala i gonadele sintetizeaz colesterolul pentru nevoile proprii. Din punct de vedere al localizrii intracelulare, biosinteza colesterolului se desfoar n citoplasm, la nivelul reticulului endoplasmatic. Etapele biosintezei colesterolului sunt: a) sinteza -hidroxi- -metilglutaril-CoA (HMG-CoA) i a mevalonatului; b) transformarea mevalonatului n dimetilalilpirofosfat i izopentenilpirofosfat (uniti de izopren activ C5); c) condensarea a 6 uniti izoprenice cu formare de scualen C30; d) ciclizarea scualenului la lanosterol i transformarea lanosterolului n colesterol (Figura 7.11). Transformarea lanosterolului n colesterol implic desfurarea unor procese de demetilare, mutare a dublei legturi, oxidare, izomerizare, reducere.

Figura 7.11. Secvena sintezei colesterolului i a derivailor izoprenici

Ulterior sintezei hepatice, colesterolul este eliminat n snge alturi de TAG sub form de VLDL, acestea se transform n LDL ce sunt captate de esuturile extrahepatice prin recunoatere mediat de receptorii pentru LDL (recunosc LDL datorit apoB100 din compoziia lor). Particulele LDL sunt nglobate n celule prin endocitoz i metabolizate. Colesterolul eliberat acioneaz ca inhibitor al procesului de biosintez a colesterolului n celul. Excesul de colesterol de la nivelul esutului extrahepatic este eliminat sub forma particulelor preHDL care se matureaz n snge i transport colesterolul la ficat pentru a fi metabolizat (vezi schema).

Reglarea biosintezei colestrolului se realizeaz pe dou ci: a) reglarea activitii enzimei allosterice HMG-CoA reductaza de ctre concentraia colesterolului intracelular prin mecanism feed-back negativ. Acesta inhib transcrierea genei pentru HMG-CoA reductaz favoriznd proteoliza sa; b) reglarea hormonal a HMG-CoA reductazei.

HMG-CoA reductaza este activ n forma defosforilat. Interconversia celor dou forme, fosforilat i defosforilat, se afl sub controlul glucagonului i insulinei. Glucagonul stimuleaz fosforilarea HMG-CoA reductazei, deci dezactivarea acesteia, pe cnd insulina stimuleaz defosforilarea ei, activnd-o. O cale indirect de reglare a biosintezei este legat de modularea exprimrii receptorilor pentru lipoproteinele LDL. Concentraia intracelular a colesterolului reduce transcrierea genei receptorului pentru LDL reglnd astfel cantitatea de colesterol ce ptrunde n celule. De aceea, concentraia crescut a LDL-colesterolului este un factor de risc n ateroscleroz. Corelaii clinice. n hipercolesterolemia familial exist un deficit la nivelul receptorilor pentru LDL. Colesterolul nu intr n celule pentru a inhiba propria sintez, astfel c se depune n esuturi. Terapia hipolipemiant folosete diferite medicamente care pot s influeneze sinteza colesterolului i a altor componente lipidice: a) Statine ce funcioneaz ca inhibitori competitivi ai HMG-CoA reductazei; b) Clofibrat, gemfibrozil - hipolipemiante pentru c determin degradarea acizilor grai i esterificarea lor; c) Probucolul care intensific catabolismul LDL independent de receptorii pentru apoB100 i mpiedic acumularea LDL oxidate n pereii arteriali. La diferite organisme, farnezilpirofosfatul i lanosterolul sunt intermediari cheie pentru sinteza altor steroli sau derivai de izopren activ cu importan biologic (vezi schema).

Catabolismul colesterolului. Colesterolul circul prin snge legat de apo B100 n particule LDL de la ficat spre esuturile extrahepatice (LDL conin colesterol esterificat n ficat sub aciunea ACAT-acid gras colesterolaciltransferaza). n esuturi, particulele LDL sunt captate prin endocitoz mediat de receptorii pentru apoB100 i folosite. Excesul de colesterol este adus de lipoproteinele HDL la ficat pentru a fi metabolizat specific la acest nivel. Catabolismul colesterolului prezint dou aspecte: a) Catabolismul propriu-zis; b) Transformarea n compui biologic activi. Catabolismul propriu-zis. Colesterolul liber ajuns la ficat este eliminat n bil i, odat cu aceasta, ajunge n intestin. Aici, sub aciunea florei bacteriene specifice intestinului, este transformat n colestanol i coprostanol, doi alcooli ciclici ce se elimin n materiile fecale ca atare sau ca produi de oxidare (de exemplu, coprostanon). Transformarea colesterolului n produi biologic activi se realizeaz n microzomii hepatici n prezena unor sisteme enzimatice specifice (oxidaze cu funcie mixt, n care un rol important revine citP450 i NADPH,H+), prin oxidri i hidroxilri, colesterolul transformndu-se n diferii compui biologic activi (Figura 7.12).

structura membranelor celulare

7-dehidrocolesterol

cit P450 microzomi

vitamina D3

colesterol cit P450

vitamina C 75% ficat

acizi biliari primari

pregnenolon

hormoni steroizi

Figura 7.12. Ci de catabolism al colesterolului Biosinteza acizilor biliari. 75% din colesterol se transform n ficat n acizi biliari primari (acidul colic i chenodezoxicolic) care se conjug i, sub form de sruri ale glicoconjugailor (sruri biliare) se elimin n intestin. Aici se deconjug i se transform n prezena florei intestinale n acizi biliari secundari (acid dezoxicolic i litocolic). 90-95% din acetia se reabsorb, sunt readui la ficat (ncheind circuitul enterohepatic) iar restul se elimin. Metabolismul acizilor biliari presupune parcurgerea unor etape ce au loc n ficat, vezica biliar i intestin. Necesit prezena oxigenului, a vitaminei C i a NADPH,H+; n urma acestor etape se obin acizii biliari primari, acidul colic (acid 3,7,12trihidroxicolanic) i acidul chenodezoxicolic (acid 3,7-dihidroxicolanic). Urmeaz activarea acizilor biliari primari, proces ce necesit prezena ATP-ului i a CoASH, i conjugarea cu glicocol i taurin, cu formare de acizi biliari conjugai. n intestin se produce deconjugarea i dehidroxilarea n poziia 7 cu formare de acizi biliari secundari, acidul dezoxicolic (3,12-dihidroxicolanic) i litocolic (3-hidroxicolanic).
OH

HO

OH

acid colic (acid 3,7,12 / trihidroxicolanic)

Acizii grai nesaturai din structura lipidelor pot fi oxidai sub aciunea speciilor reactive ale oxigenului formnd produi de peroxidare lipidic. Procesul este responsabil de alterarea structurilor biologice n care intr acizii grai nesaturai, mediaz apariia unor afeciuni.

SOD superoxidismutaza CAT catalaza GPx glutationperoxidaza GSH glutation redus; GSSG glutation oxidat