Metabolismul Lipidic

DIGESTIA SI ABSORBTIA LIPIDELOR

Ratia alimentara contine urmatoarele lipide:
- Trigliceride (TAG)
- Fosfolipide
- Colesterol (liber si esterificat)
- Vitaminele liposolubile (A, D, E, K) si caroteni (provitamina A)
LIPIDE ANIMALE LIPIDE VEGETALE
- Contin vitamina A si D - Sunt mai sarace in vitamina A si D, dar
contin mai multi acizi grasi esentiali (ac.
linoleic, ac. linolenic, ac arahidonic)
- Contin o proportie mai mare de acizi
grasi saturati
- Contin o proportie mai mare de acizi
grasi nesaturati
- Sunt singura sursa de colesterol - NU contin colesterol
- Se asociaza cu risc crescut de: obezitate,
cancer de colon, afectiuni cardio-vasculare
- Se asociaza cu risc scazut de: obezitate,
cancer de colon, afectiuni cardio-vasculare

ETAPELE DIGESTIEI SI ABSORBTIEI LIPIDELOR:

1.Solubilizarea primara a lipidelor de catre sarurile biliare si fosfolipidele biliare
deversate cu bila in duoden
2.Degradarea hidrolitica a grasimilor emulsionate cu ajutorul enzimelor: lipaza
pancreatica (hidrolizeaza TAG), fosfolipaza pancreatica (hidrolizeaza fosfatide),
colesterolesteraza pancreatica (hidrolizeaza colesterolul esterificat)
3.Solubilizarea secundara a lipidelor
4.Absorbtia propriu-zisa a lipidelor alimentare (patrunderea in spatiile intervilozitare
de la nivelul jejunului proximal)
5.Absorbtia sarurilor biliare
6.Reconstituirea moleculelor initiale de lipide la nivelul enterocitelor
7.Transportul lipidelor via chilomicroni de la nivelul tubului digestiv la tesuturi
Hidroliza TAG endogene (esut adipos) sau exogene (dieta) conduce la
formarea de acizi grasi (AG) i glicerol, care sunt ulterior degradai oxidativ

Hidroliza TAG se face sub aciunea unor lipaze specifice (TAG lipaza, DAG
lipaza, MAG lipaza)

Etapa limitant de vitez este cea catalizat de TAG lipaza sau lipaza
hormon sensibil (este reglat alosteric de glucagon, adrenalin i este
activ n form fosforilat)
DEGRADAREA OXIDATIV A
ACIZILOR GRAI
Scop = obtinere ATP (energie)
Acizii grai sunt substratul energogen preferat al multor esuturi (miocard,
muchi scheletici), dar nu pot fi folosii direct de ctre creier (care
folosete n inaniie corpii cetonici rezultai din AG).
Acizii grasi nu pot fi utilizai de eritrocite care nu au mitocondrii
Cuprinde 3 etape:
1. -oxidarea acizilor grasi
2. Ciclul Krebs (etapa terminala comuna din
degradarea lipidelor, glucidelor si proteinelor)
3. Lantul respirator mitocondrial (etapa terminala
comuna de oxidare a NADH si FADH2 rezultati din
degradarea lipidelor, glucidelor si proteinelor)
1 NADH = 3ATP
1 FADH2 = 2ATP
Se numete -oxidare deoarece molecula de acid gras sufer un atac oxidativ
n poziia fa de grupa carboxil, urmat apoi de desprinderea unui fragment
cu 2 atomi de carbon sub form de acetil-CoA

Unde? - Are loc n matrixul mitocondrial
Cand? - Faza catabolica




1. -oxidarea acizilor grasi
Etape:
1. Activarea acizilor grai n citoplasm (consuma 2 legaturi macroergice)




2. Transportul acizilor grai activai din citoplasm n mitosol (AG activai sunt transportai din
citosol n mitosol cu o navet la care particip CARNITINA, dou acil transferaze (I i II) i o
translocaz (protein transportoare care transport cuplat acil-carnitina n mitosol i carnitina n
sens invers)

3. Degradarea acizilor grai activai - Se repet de n/2-1 ori secvena -oxidativ (unde n este nr.
de atomi de carbon ai AG) format din urmtoarea succesiune de 4 reacii:
(1) Dehidrogenare FAD
+
dependent
(2) Hidratare
(3) Dehidrogenare NAD
+
dependent
(4) Tioliz (n prezena CoASH)

Rezult:
- n/2 molecule de acetil-CoA per molecula de AG oxidat
- n/2-1 molecule de FADH
2
per molecula de AG oxidat
- n/2-1 molecule de NADH
+
+H per molecula de AG oxidat

!!! Particip la fiecare secven -oxidativ cte 1 CoASH, 1 FAD
+
, 1 NAD
+
, 1 HOH

Bilant energetic pentru acidul palmitic si oleic
Ciclul Krebs si Lantul
respirator mitocondrial Lantul respirator mitocondrial
ATP
Ac. Palmitic = 131-2 (cheltuite la activarea acidului) = 129 ATP
Ac. Oleic (are 1 dubla legatura se consuma cu 1 FAD
+
mai
putin) = 146-2 (cheltuite la activarea acidului) = 144 ATP
BIOSINTEZA TRIGLICERIDELOR
Calea monoacilglicerolului Calea glicerol-fosfatului
- Se desfasoara in enterocite -se desfasoara in majoritatea tesuturilor
(mai ales in ficat si tesutul adipos)
- Reprezinta modalitatea de resinteza TAG
din produsii de digestie absorbiti in
intestin
- In tesutul adipos reprezinta
modalitatea de stocare a excesului
lipidic
- In ficat reprezinta modalitatea de
conversie a excesului glucidic
(neolipogeneza) si apoi de redistribuire
catre alte organe prin secretie in
plasma sub forma de lipoproteine
!!! FICATUL NU E ORGAN DE DEPOZITARE A TAG
TRIGLICERIDE = TAG:
forma de stocare a lipidelor in organism (tesut adipos)
Sunt esteri ai glicerolului cu acizi grasi
Etape:
1.Sinteza de novo cu formare de acid palmitic
2.Elongarea acidului palmitic nou sintetizat sau a unor acizi grasi endogeni sau exogeni
3.Biosinteza AG nesaturati = introducerea de duble legaturi in AG endogeni sau exogeni
BIOSINTEZA ACIZILOR GRASI
1. Biosinteza acidului palmitic
Este un proces caracteristic fazei anabolice
Este un proces dependent de glucoza
Unde? FICAT, in citoplasma
NU este reversul -oxidarii pentru ca: enzimele sunt total diferite, au loc in
compartimente celulare diferite (biosinteza AG are loc in citoplasma, -oxidarea
are loc in mitocondrie), materiile prime sunt acetil-CoA (rezultata din glucoza nu
din -oxidare), NADPH (din suntul pentozofosfatilor) si ATP (este un proces
endergonic, in timp ce -oxidarea este un proces exergonic)
1. Biosinteza acidului palmitic
ETAPE:

Transferul acetil-CoA din mitocondrie (unde rezulta din decarboxilarea oxidativa a
piruvatului) in citoplasma, sub forma de citrat, in conditiile in care ciclul Krebs este
suprasaturat cu substraturi)
Transformarea acetil-CoA in malonil-CoA in prezenta enzimei acetil-CoA carboxiligaza
(are drept coenzima biotina; este stimulata de insulina si de citrat)
Set de 3 reactii (reducere NADPH-dependenta, deshidratare si reducere NADPH-
dependenta) care se repeta de 7 ori pana se ajunge la palmitoil-ACP care este hidrolizat si
elibereaza palmitatul in citoplasma (enzima cheie = ACID GRAS SINTAZA)

ENZIMA CHEIE: ACID GRAS SINTAZA
Este alcatuita din 2 monomeri, fiecare monomer
contine 7 enzime grefate pe un miez ACP (acyl
carrier protein) pe o molecula dimerica se afla
in curs de formare, simultan, doua molecule de
acid palmitic
NU poate sintetiza AG cu lant mai mare de 16
atomi de carbon (actiunea ei se opreste la acid
palmitic)
2. ELONGAREA ACIZILOR GRASI
3. BIOSINTEZA AG NESATURATI
AG cu mai mult de 16 atomi de carbon sunt obtinuti prin elongarea acidului
palmitic sintetizat de novo sau a altor AG exogeni
Are loc in reticulul endoplasmatic sub actiunea unui sistem multienzimatic care
ataseaza la acidul preexistent unitati C2 furnizate de malonilCoA
Are loc sub actiunea unor enzime numite desaturaze in reticulul endoplasmatic
din ficat si tesutul adipos
Organismul poate sintetiza acidul oleic din acid stearic, insa nu poate sintetiza
acid linoleic si acid linolenic din acid oleic (sunt AG esentiali, care pot fi furnizati
doar prin dieta)
Acidul arahidonic este un AG semiesential deoarece nu poate fi sintetizat de
novo in organism, ci doar din acidul linoleic (un AG esential) prin reactii
combinate de elongare si desaturare
1 : Corpii cetonici
2 : Caracteristici
3 : Reglare
4 : Corelatii clinice
Care sunt CORPII CETONICI?
Sediul tisular principal:
FICATUL
Sedii tisulare secundare:
rinichi, colon, sistem
nervos (efect
neuroprotector)
De retinut!!!
Ficatul este unicul exportator de corpi cetonici
Ficatul nu poate utiliza corpi cetonici pentru c nu posed echipamentul
enzimatic necesar
Utilizarea corpilor cetonici de catre tesuturile extrahepatice e dependenta de
un minim de GLUCOZ
Este o cale metabolica neesentiala in conditii bazale, DAR care poate juca in
anumite situati extreme (ex. inanitie, diabet zaharat insulinodependent) roluri
esentiale

Enzima cheie: HMG-CoA sintaza

Reglare calitativa (pe termen scurt)
-alosterica : HMG-CoA este inhibat alosteric de ctre CoASH (produs
de reacie)
-covalenta: - fosforilare/defosforilare, via AMPc si PKA (activ-fosfo)
- succinilare, desuccinilare

Reglare cantitativ (pe termen lung): factori hormonali si nutriionali
induc sau reprim sinteza HMG-CoA sintazei
-[AGL]sg crescuta induce sinteza via PPAR-alfa
-[C]sg scazuta induce sinteza via SREBP
-Flora intestinala, via butirat, induce sinteza HMG-CoA sintazei in
colon

REGLAREA CETOGENEZEI
CETONEMIA
-Valori fiziologice <1mg/dL
-Valori patologice > 1mg/dL (uneori >70 mg/dL; cand este depasita
capacitatea esuturilor extrahepatice de a utiliza corpii cetonici)
!!! Corpii cetonici sunt compusi cu caracter acid in concentratie
mare scad pH-ul sangvin = se asociaz cu acidoza metabolica (Ka
=3,5), cetonurie si miros specific al aerului expirat (acetona se
elimina pulmonar)
!!! Diabetul zaharat tip 1 (raport insulina/glucagon scazut stare
hipercatabolica)

CORELATII CLINICE
DIETA CETOGENA
Dieta srac n glucide
Cetogeneza este accelerat n absena
glucozei
Hipercetonemia are efect benefic n
cazul epilepsiei (mecanism necunoscut)

Metabolismul Lipoproteinelor
LIPOPROTEINELE PLASMATICE
1. Structura generala a lipoproteinelor

2. Clasificarea lipoproteinelor si Metode de separare

3. Metabolizarea lipoproteinelor

4. Ateroscleroza si Dislipoproteinemiile

Ce sunt lipoproteinele?


Roluri:
transport combustibil energetic (TG)
contin componente structurale celulare eseniale (FL,
C), vitamine liposolubile (ex. vit E), precursori ai
hormonilor (C), eicosanoizilor (FL), acizilor biliari
(C)
Proteinele care intr n constituia lor se numesc
apolipoproteine (apoproteine).
Lipoproteinele plasmatice = complexe lipido-proteice cu rol in transportul lipidelor
1. Structura generala a lipoproteinelor
Apoproteine
Rolurile apoproteinelor:
Sunt cofactori pentru enzime
Transfera lipidele
Liganzi in interactia lipoproteinelor cu receptori de la nivelul tesuturilor
!!! La suprafaa particulei lipoproteice, lipidele
amfipatice sunt orientate cu gruprile hidrofile spre
exterior, fapt care contribuie la solubilitatea lor n
plasm.

2. Clasificarea lipoproteinelor si metode de separare
CLASIFICARE
Sunt 4 fractiuni lipoproteice:

1.Lipoproteine cu densitate mare (HDL)
2.Lipoproteine cu densitate mica (LDL)
3.Lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL)
4.Chilomicroni (CM)
mult TAG
mult colesterol
METODE DE SEPARARE
Lipide exogene vs Lipide endogene
Lipidele exogene (intestin) sunt transportate la tesuturi (ficat, muschi,
tesut adipos) sub forma de chilomicroni (utilizare, depozitare) care se
transforma in HDL

Lipidele endogene (ficat) sunt transportate in sange in forma de VLDL care
se transforma in LDL (scade continutul in TAG si creste in colesterol); LDL
este captat de tesuturile extrahepatice
3. Metabolizarea lipoproteinelor
Calea exogen/Calea chilomicronilor/HDL

Calea endogena/Calea VLDL/LDL

Enzime implicate n metabolismul lipoproteinelor
Lipaza hepatic- n membrana endotelial hepatic, activ fa de particule
lipoproteice mici
Lipoproteinlipaza endotelial (LPL-aza)- ancorat via GAG (heparina elibereaz LPL-aza
n plasm);
- localizat n esutul adipos, miocard, musculatura scheletic, glanda mamar;
- K
M
miocard< K
M
. adipos (inima extrage cu vitez crescut AG)
- hidroliza TG din CH sub aciunea LPL-azei este autolimitat: pe msur ce
dimensiunile CH scad, apolipoproteinele devin supranumerare i sunt cedate pe alte
LP; pierderea apo CII implic dezactivarea LPL-azei
Lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) plasmatic- sintetizat n ficat i nglobat n
HDL; rol n mbogirea miezului LP cu CE

lecitin + C 2-lizolecitin + CE
Lizolecitina hidrofil prsete LP, iar C liber din periferia LP, esterificndu-se devine
mai hidrofob i ptrunde n miezul particulei LP.

Acil-CoA-colesterol acil transferaza (ACAT) intracelular- catalizeaz esterificarea
colesterolului; rol n depozitare intracelular a CE

LDL:
Contine majoritar apo B100
Rolul LDL este de a transporta si furniza colesterol diferitelor
tesuturi extrahepatice
Se leaga la receptori specifici pe suprafata celulelor tinta si este
internalizat prin endocitoza mediata de receptor
Metabolismul LDL
Receptorul LDL
Are 6 domenii structurale: 4
extracelulare, unul membranar
si unul citoplamatic

Macrofagele poseda
mecanisme alternative de
captare a LDL = receptori
alternativi cunoscuti ca
scavenger receptor

Domeniul N-terminal
(leaga LDL)
Domeniul transmembranar
Domeniul intracelular (citosolic)
Mecanismele prin care LDL poate fi sczut
prin diet
Reducerea ingestiei de colesterol
Creterea activitii ACAT (scderea proporiei de
acizi grai saturai)
Inhibarea absorbiei colesterolului (fitosteroli)
Inhibarea reabsorbiei acizilor biliari (fibre solubile)
Inhibarea HMGCoA-reductazei (statine, tocotrienoli)

Concentratia plasmatica a LDL-colesterolului este de 120-150mg/dL
4. Ateroscleroza Dezvoltarea placilor ateromatoase
LDL = macrofagele pot deveni
incarcate excesiv cu colesterol
(foam cells)
= inceputul procesului de
ateroscleroza
(se formeaza placa de aterom)
Ingustarea arterelor
Blocarea arterelor
Afectiuni Cardiovasculare
LDL = Reprezinta colesterolul rau (factor proaterogen, transporta
colesterolul de la ficat spre tesuturile periferice)
Ateroscleroza = se caracterizeaza prin depozitarea colesterolului rau in
tesutul conjunctiv al peretilor arteriali

Dislipoproteinemiile (hiperlipoproteinemiile si hipolipoproteinemiile)
HIPERlipoproteinemiile: dezechilibru intre procesul de formare a
lipoproteinelor si mecanismele de indepartare a acestora din circulatie

HIPOlipoproteinemiile: sinteza deficitara de lipoproteine sau catabolism
accelerat ex: Abetalipoproteinemia familiala se asociaza cu
absenta lipoproteinelor care contin apo B100 sau apoB48 (VLDL, LDL,
CM) in plasma, datorita unui deficit genetic in sinteza apolipoproteinei B

METABOLISMUL COLESTEROLULUI
Biosinteza colesterolului
(colesterologeneza)
Cand? = faza anabolic
Unde?
Sediu celular: are loc n citoplasm
Sediu tisular: ficatul i intestinul sintetizeaz cel mai mult
colesterol, dar toate esuturile pot face colesterologenez
Materie prim: sinteza colesterolului se realizeaz din
acetil-CoA obinut din glucoz prin glicoliz
Enzima cheie: HMG-CoA reductaza

Reglarea colesterologenezei
Cantitativ: Colesterolul este represor al sintezei i
accelerator al degradrii HMG-CoA reductazei
Calitativ:
HMG-CoA reductaza este activat (defosforilare) de
ctre insulin, hh.tiroidieni.
Este inactivat de ctre glucagon i
hh.glucocorticoizi.
Este inhibat (inhibitie competitiva) de unele
medicamente (lovastatin)

Transportul colesterolului
!!! Colesterolul circulant nu provine din toate organele care fac colesterologenez:
- ficatul este principalul furnizor de colesterol pentru esuturile extrahepatice (sub
form de LDL) i deasemenea, este locul de tranzit al colesterolului n vederea excreiei
- glandele corticosuprarenale i gonadele dei sintetizeaz colesterol nu l elibereaz
n circulaie, ci l folosesc pentru sinteza de hormoni sterozi specifici
Catabolismul i excreia colesterolului
nucleul steranic al colesterolului nu poate fi degradat
n organism, el este eliminat ca atare
Excreie:
Calea principal de excreie este bila care conine att colesterol ca atare, n cea
mai mare parte neesterificat (1,5 g/l n bila hepatic si 6,5 g/l n bila vezicular),
ct i acizi biliari, cataboliii acestuia (pierderile de acizi biliari prin fecale sunt
de 0,5 g/zi)
Calea secundar de excreie: descuamarea pielii i a epiteliului intestinal
Colesterolul biliar, cel rezultat din descuamarea mucoasei intestinale i colesterolul
alimentar se amestec i se absoarbe parial (preferenial cel biliar fa de cel
alimentar), restul fiind eliminat prin fecale sub form de coprostanol i
coprostanon (rezultate prin aciunea florei bacteriene asupra colesterolului)
Solubilizarea colesterolului biliar: Colesterolul (care este hidrofob) este dizolvat
n bil prin formarea de micelii cu fosfolipide (lecitine) i sruri biliare ntr-o
proporie bine stabilit: colesterol: fosfolipide: sruri biliare.
!!! O modificare minor a acestui raport determin cristalizarea colesterolului n jurul
nucleului format din proteine i bilirubin cu generare de calculi biliari (litiaz
biliar)

Utilizare colesterol: sinteza de vit.D3, hh steroizi, mielinizare (substana alb din
creier)

Acizi biliari
Acizii biliari se sintetizeaz n ficat (acizi biliari primari) din colesterol, sunt apoi
secretai n canaliculele biliare i dup tranzit n vezica biliar sunt deversai cu bila
n duoden
n intestin se formeaz acizi biliari secundari, solubilizeaz lipidele alimentare i
sunt apoi supui unor transformri catalizate de enzime ale florei bacteriene
!!! n segmentul distal al ileonului acizi biliari sunt resorbii printr-un mecanism activ i
prin sistemul port ajung din nou la ficat. Aici, acizi biliari sunt din nou conjugai (motiv
pt care sunt numii secundari) i mpreun cu ali acizi biliari primari sunt secretai n
bil i eliminai n intestin circuitul enterohepatic.