Diabet zaharat

Efectele insulinei pe diferite metabolisme in conditii normale si de deficit

Insulina si metabolismul glucidic in DZ.
La o concentratie fiziologica insulina are urmatoarele efecte pe metab glucidic, realizate
mai ales la niv tesuturilor insulino dependente (ficat si tesut muscular)
1) stimuleaza patrunderea de glucoza in celule atat prin activarea unui transportor
membranar cat si prin activarea unei enzime (hexokinaza) care preia glucoza la
niv membranei si o transforma in glucoza-6-fosfat (G6P). Glucokinaza =
echivalentul hexokinazei pentru hepatocite
2) Stimuleaza consumul intracellular de glucoza atat pe calea glicolizei cat sip e
calea ciclului krebs (metab oxidativ)
Insulina stimuleaza glicoliza pentru ca activeaza 2 enzime cheie ale glicolizei (fosfo
fructo kinaza si piruvat kinaza). Pe langa stimularea glicolizei mai stimuleaza si o cale
derivative a glicolizei si anume sutul pentozo fosfatilor. Pe aceasta cale se genereaza
riboza necesara in sinteza de acizi nucleici , respectiv se genereaza NADPH (necesar in
sinteza de cholesterol si de acizi grasi)
Insulina stimuleaza ciclul krebs (si prin aceasta productia de energie in general) pentru
ca activeaza 3 enzime cheie
- piruvat dehidrogenaza (PD)
- malat dehidrogenaza
- citrate sintetaza
3) Stimuleaza depunerea excesului de glucoza din cel musculare si hepatocite sub
forma de glycogen (spunem ca insulina stimuleaza glicogenogeneza pentru ca
insulina activeaza glycogen-sintetaza.
4) Inhiba eliberarea de glucoza din depozitele de glycogen (inhiba glicogenoliza
pentru ca insulina inhiba fosforilazele)
5) Inhiba la niv ficatului gluconeogeneza (formarea de glucoza din alti compusi ca
acidul lactic , glycerol, aa) pentru ca insulina inhiba enzimele cheie :
- piruvat carboxilaza
- fosfo-enol-piruvat-carboxi-kinaza
- 1,6-difosfataza
- Glucozo-6-fosfataza
Prin toate cele 5 efecte pe metabolismul glucidic se realizeaza efectul hipoglicemiant al
insulinei.
In diabetul zaharat (DZ) datorita deficitului de insulina toate aceste mecanisme (1-5)
sunt perturbate / mult incetinite =>efecte contrare. Prin aceasta deficitul de insulina
implica hiperglicemie. Atunci cand glicemia depaseste val prag de 180mg/100ml plasma
cantitatea de glucoza filtrate glomerular (si ajunsa la nivel tubular) este atat de mare incat
este depasita capacitatea maxima de reabsorbtie tubulara o parte din glucoza ajunge in
urina definitiva glicozurie.
Faptul ca glucoza e o substanta osmotic active , pierderea ei urinara antreneaza o
diureza osmotica poliurie diabetica
Pierderea mare de apa pe cale de apa determina o crestere relative a natrimiei (se pierde
mai multa apa decat sodiu) fenomen de hemoconcentratie. Creste concentratia de Na
pentru ca trebuie sa se raporteze la un volum mai mic de apa.

Creste natrimia impreuna cu hiperglicemia creste osmolaritatea cresterea

osmolaritatii in sectorul extracellular determina atragerea de apa din sectorul intracellular
in extracellular de unde continua sa se piarda prin poliurie.
Un timp aceasta tendinta la deshidratare este compensate prin polidipsie (senzatie de
sete deci ingestie de apa). Senzatia de sete apare odata cu deshidratarea celulelor
neuronii din centrul setei pierd apa cresterea osmolaritatii stimularea
chemoreceptorilor interni senzatia de sete
Polifagia : spre deosebire de restul SN , neuronii din centrul foamei necesita insulina
pentru ca glucoza sa patrunda in ei. Lipsa insulinei scaderea glucozei din neuroni
aparitia senzatiei de foame ingestie de alimente.
Insulina si metabolismul protidic.
In mod normal insulina are urm efecte pe metab proteic, in special pe tesutul hepatic ,
muscular dar si pe altele:
1) stimuleaza sinteza de proteine prin urmatoarele mecanisme :
a) stimuleaza sinteza de acizi nucleici prin faptul ca stimuleaza ADN si ARN
polimerazele si furnizeaza indirect riboza necesara acestor sinteze(riboza
provenita din suntul pentozo fosfatilor)
b) activeaza o serie de factori transcriptionali care copiaza informatia de pe
genele diferitelor proteine
c) faciliteaza formarea legaturilor peptidice intre aa.
d) Activeaza ciclul krebs si furnizeaza energia necesara pentru sinteza de
proteine.
2) inhiba la nivel cellular catabolismul protidic prin faptul ca scade activitatea
diferitelor enzime proteolitice lizozomale.
In DZ cu deficit sever de insulina (exemplu DZ tip 1) scade mult sinteza de proteine si
predomina catabolismul, lucru care se observa cel mai usor la nivelul tesutului muscular
scheletic (se produce o topire progresiva a tesutului muscular)
Diferitele leziuni tisulare sau focare imflamatorii se vindeca extreme de greu sau nu se
vindeca deloc pentru ca reparatia tisulara implica o sinteza buna de noi proteine tisulare.
Deficitul sever de insulina afecteaza si secretia de Ig risc crescut de infectie.
Predominanta catabolica proteica explica si de ce in sange avem concentratii crescute de
uree si de acid uric.
Insulina si metabolismul lipidic.
In conditii normale insulina are urmatoarele actiuni exercitate mai ale la nivelul
tesutului hepatic si adipos:
1) Insulina stimuleaza sinteza de AG pentru ca activeaza enzima cheie acetilCoAcarboxilaza si pentru ca furnizeaza si NADPH-ul necesar acestei sinteze
2) Stimuleaza sinteza de TG pentru ca activeaza glicerid-sintetaza
3) Stimuleaza sinteza de cholesterol pentru ca activeaza enzimele cheie
- hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductaza si datorita cresterii productiei de NADPH.

Astfel din 1-3 rezulta ca insulina stimuleaza lipogeneza.

4) inhiba lipoliza la nivelul tesutului adipos(hidroliza TG in tesutul adipos in AG si
glycerol) pentru ca inhiba lipaza hormono-sensibila a tesutului adipos.
5) La nivel hepatic inhiba degradarea oxidativa a AG orietandu-i catre sinteza de TG
pentru ca inhiba acil-carnitil-transferaza ( o enzima care preia AG din citoplasma
si ii duce in mitocondrii unde sunt degradati oxidativ)
6) La nivelul ficatului stimuleaza formarea de LP pentru ca stimuleaza
liponeogeneza creste sinteza de apo-proteine ( desi insulina creste productia de
LP , nivelul lor in sange nu creste deoarece in acelasi timp insulina stimuleaza si
metabolizarea periferica a acestor LP). De exemplu : insulina activeaza LP-lipaza
endoteliala cu stimularea expresiei de receptori tisulari pentru LDL.
In DZ cu deficit sever de insulina (DZ tip 1) lipogeneza se reduce prin :
- scade sinteza de AG ,C si TG (pe care insulina in mod normal ii stimula)
- creste lipoliza : se descarca in circulatie mari cantitati de gliceroli si AG care vor
ajunge la ficat unde in conditii de deficit sever de insulina vor fi utilizati
preponderent pe calea degradarii oxidative( pe care insulina in mod normal o
inhiba) . Din degradarea oxidativa rezulta cantitati foarte mari de acetil-CoA care
va urma 4 cai metabolice importante:
a) intrarea in sinteza de AG care nu va functiona normal in absenta insulinei.
b) Intrarea in sinteza de C care la fel nu va functiona normal in absenta ins.
c) Initierea si intrarea in krebs care evident nu functioneaza normal.
d) O cale metabolica insulino-independenta = intrarea in sinteza de Corpi
cetonici crescuta la nivel hepatic.
Cetogeneza
3 corpi cetonici :
- acetone
- acid aceto acetic
-acid beta hidroxi buturic.
Cresterea marcata a cetogenezei depaseste la un moment dat capacitatea unor tesuturi de
a folosi acesti corpi cetonici rezulta cetonemie si cetonurie.
Faptul ca 2 dintre acesti 3 copri cetonici sunt acizi , aceasta acumulare provoaca o
acidoza metabolica = ceto-acidoza diabetica coma diabetica

Referitor la lipoliza intensa explica si topirea intense a tesutului adipos si muscular

bolnavi foarte slabi.
Tot datorita deficitului sever de insulina creste si nivelul de LP plasmatic datorita
scaderii metabolizarii periferice a LP apare o hiperlipemie la care contribuie si nivelul
crescut de acizi grasi bolnavii cu DZ au risc crescut de ateroscleroza agravat de faptul
ca hiperglicemia determina si glicozilarea unor structuri din peretii arterelor.

Chiar si in DZ tip 2 in care la inceput avem de-aface cu un hiperinsulinimism ,dar care

nu se va exprima datorita rezistentei crescute la nivel tisular avem de-aface cu un nivel
crescut de VLDL (hiperlipoproteinemie mai putin aterogena).
Initial starea de acidoza este compensate adica pH-ul plasmatic se mentine inca in limite
normale prin interventia unor mecanisme compensatorii :
1) interventia bazelor tampon extracelulare ( cea mai importanta = bicarbonatul de
sodium) si a bazelor tampon celulare (proteinatul de potasiu)
2) interventia aparatului respirator (excesul ionilor de H din sange stim la niv
centrului respirator anumiti chemoreceptori sensibili hiperventilatie se
elimina cantitati crescute de CO2 ceea ce va compensa nivelul crescut de ioni de
H din sange) . Tot legat de ap resp , acetona se elimina prin respiratie si da halena
de mere putrede
3) interventia rinichiului , capabil sa mareasca secretia si excretia H-ului si in acest
timp sa creasca recuperarea de bicarbonate de sodium (Na2HCO3)
Atunci cand 1-3 sunt depasite de supraproductia continua de corpi cetonici, pH-ul
plasmatic numai poate fi mentinut in limite normale pH < 7,35 acidoza
decompensata. Pe masura ce se agraveaza acidoza decompensata are foarte multe efecte
nocive implicate si in suferinta cerebrala. O acidoza severa implica :
1) scaderea sensibilitatii la stimulii vasopresori hipotensiune arteriala.
2) Scaderea capacitatii contractile a miocardului scadere debit cardiac.
Din 1 si 2 scade perfuzia suferinta cerebrala hipoxie cerebrala.
3) Inhiba foarte multe sist enzimatice la nivel general (inclusive cerebral) creste si
mai mult rezistenta tisulara la insulina
4) Scade mult activitatea pompelor membranare de Na si K . La nivel cerebral se
manifesta prin alterarea procesului electrogenic datorita tulburarilor de repartitie a
Na-ului si K-ului la niv membranei neuronale.
Fiziopatologia complicatiilor DZ
Printre multiplele tulburari metab pe care le provoaca direct sau indirect deficitul de
insulina avem de-aface cu complicatii acute si cronice:
Complicatiile acute reprezentate de :
1) cetoacidoza diabetica si coma cetoacidotica
2) coma diabetica hiperosmolara fara cetoacidoza
Cetoacidoza diabetica si coma cetoacidotica complica frecvent DZ tip 1. Aparitia
cetoacidozei e fav de o serie de factori declansatori si precipitanti care cresc deficitul de
insulina rezulta cresc si mai mult lipoliza cresc si mai mult cetogeneza.
Factorii:
a) diferite contitii agresogene asupra organismului : traumatisme, IMA, interventii
chirurgicale, AVC-uri, infectii severe , hemoragii importante. In conditii
agresogene se descarca hormoni de stress in cantitati foarte mari :
catecolamine , cortizol, H tiroidieni, care sunt si hormoni antagonici insulinei
accentueaza deficitul de insulina

b) sarcina : femeie cu DZ tip 1 cu sarcina. In sarcina cresc hormonii antagonici

insulinei :
- somatotropina placentara,
- hormonal placentar
- cortizol
c) emotiile puternice determina o descarcare crescuta de catecolamine care sunt
antagonistii insulinei
d) intreruperea tratamentului cu insulina
e) administrarea eronata a unor medicamente care fie scad suplimentar secretia de
insulina fie cresc rezistenta tisulara la insulina. Exemplu beta-blocante si diuretice
tiazidice.
f) Intreruperea alimentatiei din diferite motive ( organismul apeleaza la reserve , la
tesutul adipos creste lipoliza si creste in final cetogeneza.
La pH-uri extreme de mici suferinta e atat de mare incat se instaleaza coma acidotica. Pe
langa suferintele cerebrale la agravare participa si alte mecanisme :
- hiperglicemie
- tulburari de hiperosmolaritate consecutive ca si tulburarile ionice( Na, K)
Astfel hiperglicemia(din cauza dificitului considerabil de insulina) ajunge chiar si la
valori de 1000-1200mg / 100 ml plasma coma. Prin glicozuria atat de mare se
antreneaza o pierdere crescuta de apa hipernatrimie relative prin hemoconcentratie
care alaturi de hiperglicemie maresc mult osmolaritatea in sectorul extracellular prin
forta osmotica se va antrena iesirea din intra in extra de unde va continua sa se piarda
prin urina.
Apa se pierde si prin varsaturi si prin hiperventilatie acidotica dezhidratare globala.
Hipoperfuzia cerebrala se agraveaza in urma dezhidratarii datorita scaderii tensiunii si a
DC.
Deshidratarea cerebrala este un timp impiedicata deoarece neuronii cerebrali au anumite
particule osmotic active = osmoli idiogeni care mentin apa (impiedica un timp ca apa sa
iasa in extra) dar la un mom dat si capacitatea lor e depasita de hiperosmolaritatea
extracelulara apare deshidratarea cerebrala se pierde starea de constienta. Daca nu
se intervine rapid si corect deshidratare rapida poliuremie exitus.
Datorita scaderii dastrice a volemiei rinichii nu mai functioneaza si nu mai compenseaza
acidoza acidoza se agraveaza.
Perturbarile sodiului si potasiului.
Potasiul
- in stadiile initiale ale cetoacidozei se constata o hiperpotasemie ( cu toate ca
pierderile renale sunt foarte mari) . Se pierde K urinar prin poliuria osmotica si
prin acei 2 corpi cetonici acizi ce au constanta de disociere foarte mare
disociaza si fixeaza foarte repede K-ul K se pierde sub forma de saruri de K.
- prin hiperaldosteronism secundar K-ul se pierde astfel : datorita hipervolemiei
scade presiunea din artera aferenta activare SRAA secretie crescuta de
aldosteron secretie crescuta de K si reabsorbtie crescuta de Na. Initial apare

hiperpotasemie pentru ca iese foarte mult K din celula pe masura ce se

disponibilizeaza si nu mai poate fi bagat inapoi pentru ca e stimulata acidoza.
- In coma acidotica apare hipopotasemie ( pierdere urinara continua)
Indiferent de situatie in hipo/hiper-potasemie :
a) se tulbura procesul neurologic se agraveaza suferinta cerebrala.
b) Se altereaza functia cardiaca scade debitul cardiac scade perfuzia cerebrala.
c) Ileus in zona gastro-intestinala pierderi hidrice (varsaturi)
Sodiul
- hipernatrimie relative la inceput + hiperglicemie hiperosmolaritate crescuta din
extracellular care sta la baza deshidratarii celulare in particular a celei cerebrale.
- In stadii avansate Na scade prin intrarea masiva de Na intracellular pe baza
gradientului de concentratie. (Na intra dar numai poate fi scos).
- O contributie o are si pierderea de Na sub forma sarurilor de Na a celor 2 corpi
cetonici acizi.
- Scaderea Natrimiei rezulta hiperosmolaritatea tinde sa scada dar coma dj a fost
instalta