FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI ACIDO-BAZIC (2)

Sef. Lucr. Dr. Mihaela Gheorghiu

ACIZOZE METABOLICE CU GAP ANIONIC CRESCUT SI GAP OSMOLAR

NORMAL

1.Cetoacidoza diabetica
2. Acidoza lactica
3. Acidoza cu D-acid lactic (D-dextro)
4. Ingestia excesiva de salicilati
5. Intoxicatia cu toluen
6. Insuficienta renala severa

1. Cetoacidoza diabetica
Este caracteristica diabetului zaharat tip I (insulino-dependent), in care exista un deficit sever
de insulina. In aceste conditii, glucoza se acumuleaza extracelular datorita imposibilitatii de
derulare a cailor biochimice controlate de insulina, iar celula insulino-dependenta intra intr-un
deficit energetic major.
Se instaleaza rapid un exces de antagonisti insulinici, explicabil prin doua mecanisme:
a. deficitul de insulina este insotit oricum de exces relativ de hormoni hiperglicemianti, chiar
daca acestia sunt in concentratii normale.
b. in plus, deficitul energetic major stimuleaza secretia de hormoni catabolizanti (cortizol,
glucagon, catecolamine, hormoni tiroidieni), care stimuleaza intens cealalta linie biochimica
producatoare de energie, catabolismul lipidic.
Este activata lipaza hormon-sensibila din tesutul adipos, cu liza trigliceridelor in acizi grasi
si glicerol. Acizii grasi descarcati in circulatie ajung la ficat si intra in β oxidare (spirala lui Lynen).
La fiecare pas al acestei spirale biochimice, acidul gras pierde cate doi atomi de carbon, care sunt
transformati in forma activa biochimic, acetil CoA. In conditiile deficitului major de insulina, toate
caile biochimice controlate de insulina (ciclul Krebs, shuntul pentozo-fosfatilor, sinteza altor acizi
grasi) sunt inaccesibile. Ramane posibila singura linie independenta de insulina, cetogeneza. O
mare cantitate de acetil CoA este transformata in corpi cetonici: acid aceto-acetic, acid beta hidroxi
butiric si acetona. Doi dintre acestia sunt acizi si generatori de acidoza metabolica rapid
decompensata.

2. Acidoza lactica

Majoritatea tesuturilor dispun de glicoliza anaeroba, lant biochimic derulat in citosol, in care
glucoza este transformata in final in acid lactic, produs final, considerat un deseu biochimic. Desi
este sintetizat in aproape toate tipurile de celule, poate fi reconvertit in glucoza doar in ficat si
rinichi, prin gluconeogeneza (GNG).
 Din punct de vedere energetic, glicoliza este necesara doar pana la formarea acidului piruvic,
compus preluat rapid de mitocondrie si introdus in ciclul Krebs, dupa transformarea in acetil CoA,
sub actiunea piruvat dehidrogenazei.
Si totusi, o mica parte din acidul piruvic este transformata permanent in acid lactic. Reactia
este catalizata de lactat dehidrogenaza (LDH) si necesita preluarea unui proton de la NADH, care
se transforma in NAD+. Obtinerea permanenta a NAD+ este motivul transformarii acidului piruvic
in acid lactic, pentru ca, fara NAD+, glicoliza anaeroba nu se poate relua intr-un nou ciclu.
In conditii normale, raportul concentratiilor acid lactic/acid piruvic este mai mic de 10 : 1.
La prima vedere, raportul este paradoxal, deoarece productia de acid lactic este mult mai
mica decat cea de acid piruvic. Explicatia consta in faptul ca acidul piruvic intra rapid in
mitocondrie, in ciclul Krebs, in conditii de oxigenare normala a celulei.
Acest raport este util pentru clasificarea acidozelor lactice.

A. Acidoza lactica cu raport acid lactic / acid piruvic peste 10 : 1

Mecanismul de baza este hiperproductia de acid lactic prin intensificarea glicolizei anaerobe,
secundara deprimarii ciclului Krebs. Cel mai frecvent, apare in starile hipoxice si in intoxicatia cu
etanol.

a. Starile hipoxice
Apar cel mai frecvent in anemii si in insuficienta respiratorie pulmonara. Scaderea oxigenarii
celulare face ca hidrogenul atomic din lantul respirator mitocondrial sa nu se poata oxida. Aceasta
presupune acumularea protonilor in mitocondrie, deci imposibilitatea cedarii suplimentare a H+
din NADH. In aceste conditii, nu se mai poate regenera NAD+, ceea ce determina diminuarea
severa a ciclului Krebs, cu scaderea productiei si eliberarii in citosol a ATP. Scaderea concentratiei
citosolice a ATP induce activarea gliceraldehid 3 fosfat dehidrogenazei, enzima cheie a glicolizei,
cu amplificarea glicolizei si, automat, a consumului de NAD+. Apare obligativitatea transformarii
unei cantitati din ce in ce mai mari de acid piruvic in acid lactic, pentru reconversia NADH in
NAD+.

b. Intoxicatia cu etanol
Etanolul este detoxifiat in organism, predominant in ficat, in doua trepte: in prima este
transformat in acetaldehida, in prezenta alcool dehidrogenazei, in a doua acetaldehida este
convertita in acid acetic, in prezenta aldehid dehidrogenazei.

Alcool dehidrogenaza actioneaza in mitocondrii si catalizeaza transferul unui proton de pe

etanol pe NAD+, care se transforma in NADH. Astfel, se consuma mult NAD+, cu depletionarea
consecutiva a NAD+ necesar pentru ciclul Krebs, ceea ce intensifica glicoliza anaeroba (vezi
mecanismul anterior).

B. Acidoza lactica cu raport acid lactic / acid piruvic sub 10 : 1 (normal)

Presupune o crestere proportionala a concentratiilor de acid lactic si acid piruvic. Se poate
realiza prin doua mecanisme:
 a. Intensificarea glicolizei anaerobe, cu functionare normala a ciclului Krebs.
Poate fi intalnita in urmatoarele situatii:

- Efort fizic intens, cu productie musculara crescuta de acid lactic din glicoliza. In paralel,
ciclul Krebs se desfasoara normal, preluand surplusul de acid piruvic.
- Convulsiile tonico-clonice din crizele epileptice majore determina descarcari mari de acid
lactic. Ciclul Krebs functioneaza normal.
- Greseli terapeutice: administrare simultana de cantitati prea mari de glucoza si insulina.
Glucoza excesiva intra nu numai in ciclul Krebs, ci si in glicoliza.
b. Scaderea utilizarii acidului lactic in gluconeogeneza
Poate fi cauzata de defecte/ deficite enzimatice genetice sau dobandite din GNG. Prin
scaderea utilizarii acidului piruvic in GNG, creste disponibilul de acid piruvic pentru conversia in
acid lactic. Cel mai frecvent, fenomenul este dobandit, fiind cauzat de hipoxia hepatica. In aceasta
situatie, ficatul devine un producator de acid lactic si nu un utilizator al acestuia in GNG.

3. Acidoza cu D-acid lactic

Exista pacienti care se nasc cu un intestin subtire de dimensiuni mai mari decat normal,
fapt care predispune la o activitate exagerata a microorganismelor de la acest nivel. Astfel,
carbohidratii pot fi transformati in dextro-acid lactic, care se absoarbe in sange si nu poate fi
metabolizat decat foarte greu, deoarece enzimele celulare recunosc doar formele L, sintetizate in
organism  acidoza cu D-acid lactic.

4. Ingestia excesiva de salicilati

Ingestia crescuta de aspirina (acid acetil salicilic) determina direct acidoza.

5. Intoxicatia cu toluen
Toluenul este metabolizat in acid benzoic si acid hipuric, doi acizi care induc acidoza.
Daca functia renala nu este perfecta, acidul hipuric se poate acumula in organism.

6. Insuficienta renala severa

In aceasta situatie, cand filtrarea glomerulara scade sub 10 ml/min (normal 120
ml/min), este imposibila o excretie renala a protonilor  acidoza metabolica cu gap anionic
crescut.

ACIDOZE CU DEFICIT ANIONIC NORMAL (prin perderi de bicarbonat)

Se mai numesc acidoze hipercloremice, pentru ca pierderea HCO3- se insoteste de

retentia celuilalt anion bine reprezentat in mediul extracelular, Cl-, in vederea mentinerii
electroneutralitatii extracelulare.
Cauzele acestor acidoze sunt renale si non-renale. Pentru a diferentia o cauza renala de
una non-renala, trebuie determinate : - pH-ul urinar
- incarcarea acida neta a urinii
- reabsorbtia tubulara a HCO3-.
 A. Cauze renale

Pot fi suspectate cand exista:

- pH-ul urinar nu poate fi scazut sub 5.5
- alterarea reabsorbtiei HCO3- in tubul contort proximal;
- alterarea exceretiei nete de acid in tubul contort distal si in tubii colectori.
Cele mai frecvente cauze renale de acidoza sunt:
1. Acidoza tubulara renala tip I (Acidoza tubulara distala) – ATR I (ATD)
2. Acidoza tubulara renala tip II (Acidoza tubulara proximala) – ATR II (ATP)
3. Acidoza tubulara renala tip IV (Disfunctia generalizata a tubilor distali)
4. Forme blande (compensate) de insuficienta renala cronica

1. ATR I (ATD)

Se caracterizeaza prin scaderea excretiei nete de acid la nivelul tubilor distali si

colectori, astfel incat pH-ul urinar nu poate sa coboare sub 5.5. Cauza principala este
imposibilitatea de eliminare a protonilor sub forma de saruri de amoniu, deoarece NH3 nu poate
fi exportat in urina. La nivelul tubului proximal, HCO3- este eliminat normal.
Concentratia potasiului sanguin este normala.
Exista forme genetice si dobandite de ATR I.
Formele genetice de ATR I sunt transmise autozomal dominant sau recesiv.
Formele dobandite apar in alterari ale tubilor renali induse de boli autoimmune
(poliartrita reumatoida, sindrom Sjogren), medicamente nefrotoxice (chimioterapie cu
Ifosfamida), intoxicatii cu toluen, precum si in cazul depunerilor tubulare de calciu (hipercalciurie
idiopatica).
Secundar acidozei cronice, este incercata tamponarea excesului de protoni la nivelul
oaselor, dar intrarea protonilor este insotita de demineralizare si de eliberarea calciului. Acesta
este motivul care explica modificarile clinice, caracterizate prin intarzieri de crestere la copii si
cresterea eliminarilor urinare de calciu (aparitia nefrolitiazei si nefrocalcinozei, cu decalcefiere
osoasa) la adulti si la copii.

2. ATR II (ATP)

Se caracterizeaza prin scaderea reabsorbtiei, la nivelul tubului proximal a HCO3-. Cand

concentratia HCO3- in plasma este si ea scazuta, se va filtra glomerular o cantitate mai mica de
bicarbonat, deci numai o mica parte din acesta nu se reabsoarbe din tubul contort proximal. In
tubul contort distal, poate fi secretat suficient H+ pentru a reabsorbi HCO3- care a ramas neabsorbit
in tubul proximal. De aceea, pH-ul urinar poate sa scada sub 5.5.
Daca, prin administrarea terapeutica de bicarbonat, s-a incercat normalizarea
concentratiei plasmatice, se va filtra glomerular o cantitate mai mare de HCO3-, deci va ajunge in
tubul distal o cantitate mult mai mare de bicarbonat neabsorbit. In aceste conditii, tubul distal nu
poate secreta suficient H+ pentru a neutraliza si reabsorbi HCO3-. Acum, pH-ul urinar nu mai
poate sa coboare sub 5.5.
Acidoza tubulara proximala poate fi intalnita ca boala izolata sau asociata cu alte
patologii. In forma izolata, poate avea origine genetica (deficit de anhidraza carbonica) sau
dobandita (inhibarea anhidrazei carbonice prin acetazol amida). Ca forma asociata, poate avea, de
asemenea, origine genetica (deficit de absorbtie si pentru aminoacizi, fosfati, glucoza, sodiu,
potasiu  sindrom Fanconi) sau dobandita (mielomul mutiplu, in care se secreta proteine
anormale, cu efect toxic asupra tubilor; medicamente diverse).

3. Acidoza tubulara renala IV (Disfunctia generalizata a tubilor distali)

Se caracterizeaza prin lipsa de raspuns a tubilor contorti distali la aldosteron 

scaderea excretiei de potasiu  hiperpotasemie, care inhiba eliminarea urinara a NH4+. Chiar daca
tubul contort distal este capabil sa scada pH-ul urinar sub 5.5, excretia neta de acid este scazuta,
prin micsorarea eliminarilor urinare de NH4+.
ATR IV poate fi cauzata de:
a. deficitul de aldosteron
b. rezistenta tubulara la aldosteron
a. deficitul de aldosteron este determinat de:
- insuficienta sistemului renina–angiotensina-aldosteron (diabet, nefrite interstitiale) ;
- deficitul primar de mineralocorticoizi (boli autoimmune ale suprarenelei, deficite
enzimatice congenitale).

b. rezistenta tubulara la aldosteron este indusa de:

- cauze genetice: defecte ale receptorilor pentru mineralocorticoizi si ale canalului de
sodiu (pseudo-hipoaldosteronism);
- medicamente: spironolactona, triamteren, amilorid;
- nefropatie obstructive.

4. Forme blande (compensate) de insuficienta renala cronica (IRC)

Se caracterizeaza prin scaderea filtrarii glomerulare pana la 50-75 ml/min (normal 120
ml/min). Scade sub 50% numarul de nefroni functionali, deci se instaleaza si o insuficienta de
eliminare a protonilor, astfel incat pH-ul urinar minim nu poate fi coborat sub 5.5. Se asociaza cu
cresteri moderate ale creatininei in sange.

B. Cauze non-renale

Se caracterizeaza printr-o normalitate a mecanismelor renale: pH-ul urinar poate cobori

sub 5.5, nu exista pierderi de bicarbonat in urina, iar incarcarea neta a urinii este negativa.
Cele mai frecvente cauze sunt:
1. Pierderile gastro-intestinale de bicarbonat
2. Nutritie exclusiv parenterala
3. Acidoza dilutionala

1. Pierderile gastro-intestinale de bicarbonat

Apar in diaree, drenaj pancreatic extern (transplant sau pancreatita) sau intestinal
(ileostomie).
2. Nutritia parenterala completa
Contine aminoacizi sub forma de arginina-hidroclorica, lisina-hidroclorica, etc, iar
administrarea lor intravenoasa este echivalenta cu aportul de HCl.
 3. Acidoza dilutionala
Administrarea intravenoasa de lichide care contin clor (NaCl), dar nu si HCO3-
determina dilutia HCO3- extracelular. In aceste conditii, H2CO3 disociaza mai mult in H+ si HCO3-
, pentru a reface HCO3-. Protonii obtinuti astfel induc acidoza.

Cauze ale Excretia urinara pH urinar minim Incarcarea neta a Concentratia K+

acidozei cu gap a HCO3- urinii cu acid plasmatic
anionic normal
ATR I (ARD) normala > 5.5 pozitiva Normala sau
scazuta
ATR II (ARP) crescuta < 5.5 negativa Normala sau
scazuta
ATR IV normala < 5.5 pozitiva Crescuta
IRC compensata normala < 5.5 negativa Normala
Cauze non- normala < 5.5 negativa Normala
renale

ALCALOZA METABOLICA

Reprezinta cresterea concentratiei HCO3- in plasma si poate avea cauze renale sau non-
renale. Diferentierea se face pe baza concentratiei urinare de clor [Cl-], care trebuie sa fie sub 10
mEq/l.

A. Cauze renale: [Cl-] urinar > 10 mEq/l

1. Tratamentul cu diuretice
2. Sindromul Bartter
3. Sindromul Gitelman

1. Tratamentul cu diuretice

Diureticele de ansa blocheaza cotransportorul Na-K-Cl in portiunea groasa a ramurii

ascendente a ansei Henle, in timp ce diureticele tiazidice blocheaza cotransportorul Na-Cl in tubul
distal, impiedicand reabsorbtia Na si Cl care s-au filtrat glomerular.
Prin stimularea eliminarilor urinare de Na si Cl, diureticele de ansa si cele tiazidice
induc contractia volumului extracelular, consecutive pierderilor corespunzatoare de apa. In aceste
conditii, HCO3- din spatiul extracelular se concentreaza, fiind stimulata reactia H+ + HCO3- 
H2CO3. Prin utilizarea H+ in aceasta reactie, concentratia sa plasmatica scade, iar pH-ul plasmatic
creste, cu instalarea alcalozei.
In paralel, contractia volumului extracelular determina si scaderea presiunii in arteriola
aferenta, care stimuleaza secretia de renina  creste secretia de aldosteron  cresc eliminarile de
protoni si regenerarea HCO3- in tubii distali si colectori  cresc atat pH-ul sangiun, cat si
concentratia plasmatica a bicarbonatului, cu instalarea alcalozei.
Ambele tipuri de diuretice stimuleaza si pierderile urinare de K+ (kaliureza), cu
hipopotasemie consecutiva.
 2. Sindromul Bartter

Se caracterizeaza prin prezenta unui defect genetic al cotransportorului Na-K-Cl, din

portiunea groasa a ramurii ascendente a ansei Henle, care este si tinta diureticelor de ansa. Din
acest motiv, pacientii se comporta ca si cum ar fi permanent tratati cu diuretice de ansa. Pe langa
pierderile urinare de Na, K si Cl, se pierde si calciu  hipercalciurie, cu depozitarea calciului in
rinichi (nefrocalcinoza). Concentratia plasmatica a magneziului nu este modificata.
Mecanismele care determina instalarea alcalozei metabolice sunt identice cu cele
prezentate la punctul anterior.

3. Sindromul Gitelman

Se caracterizeaza prin prezenta unui defect genetic al cotransportorului Na-Cl din tubul
contort distal. Pacientii se comporta ca si cum ar fi permanent tratati cu diuretice tiazidice. Na si
Cl se pierd prin urina, iar mecanismele care determina alcaloza au fost deja discutate. Calciul nu
se elimina urinar, insa magneziul da  hipermagneziurie, cu scaderea concentratiei plasmatice a
acestuia.

B. Cauze non-renale: [Cl-] urinar < 10 mEq/l

1. Pierderi gastro-intestinale de H+
2. Alcaloza de contractie
3. Alcaloza posthipercapnica

1. Pierderi gastro-intestinale de H+

Dupa varsaturi sau aspirat naso-gastric, se ajunge la pierderi de HCl (H+) in secretiile
gastrice, cu aparitia alcalozei metabolice. Pe langa pierderile de HCl, se pierd si cantitati
importante de saruri (NaCl, KCl)  osmolaritatea mediului intern scade  apa paraseste vasele,
cu scaderea volumului extracelular  scade presiunea in arteriola aferenta  creste secretia de
renina, angiotensina si aldosteron  cresc eliminarile urinare de H+ si refacerea HCO3-  alcaloza
metabolica.

2. Alcaloza de contractie

Apare in cazul pierderilor extrarenale de Cl- (transpiratiile profuze din fibroza chistica,
diareea din abuzul de laxative sau clorhidroreea congenitala). Prin scaderea volumului
extracelular, HCO3- se concentreaza, fiind stimulata conversia H+ + HCO3-  H2CO3. Prin aceasta
reactie, protonii sunt consumati  creste pH-ul plasmei.
De asemenea, se activeaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron  alcaloza.

3. Alcaloza posthipercapnica
 Se instaleaza ca urmare a incercarii de scadere rapida a pCO2, in conditii de
hipercapnie. Ventilatia mecanica prost controlata induce mai intai alcaloza respiratorie si apoi
metabolica.

CONSECINTELE ACIDOZELOR DECOMPENSATE

In acidoze decompensate, protonii in exces intra in celule, pentru tamponare. Acest

fenomen are loc si la nivelul celulelor musculare netede din peretii vaselor, precum si in celulele
miocardice. Intre H+ si Ca2+ exista o competitie importanta la nivelul locusului pentru Ca2+ de pe
troponina C. Excesul de protoni blocheaza rapid locusul calciului de pe troponina C, cu
imposibilitatea efectuarii contractiei. In plus, protonii in exces inhiba enzimele “cheie” ale ciclului
Krebs si glicolizei, cu scaderea dramatica a sintezei de ATP.
Consecinte:
- vasodilatatie “paralitica”, cu staza sanguina in periferie si reducere importanta a
volumului sanguin circulant efectiv;
- deficit de pompa miocardica  scaderea fortei de ejectie  agravarea hipoperfuziei
tisulare;
- intrarea protonilor in celule este insotita de iesirea K+  hiperpotasemie, cu risc de
aritmii cardiace majore
- deficitul de ATP deprima activitatea ATPazei membranare Na/K Na nu mai poate
fi eliminate din celule, iar K nu mai poate fi reintrodus  tulburari de electrofiziologie celulara,
resimtite cel mai intens la nivel miocardic si cerebral.
Toate aceste modificari necorectate, care caracterizeaza scaderile pH-ului celular sub
7.2, determina in final, coma acidotica si moarte.

CONSECINTELE ALCALOZELOR DECOMPENSATE

Alcaloza determina vasoconstrictie prin cresterea afinitatii proteinelor contractile

pentru calciu  vasoconstrictia induce scaderea perfuziei tisulare, inclusiv la nivel cerebral.
Pentru tamponare, protonii ies din celule si sunt reabsorbiti in exces la nivel renal,
fenomene care determina deplasari inverse ale K+ si hipopotasemie severa. Hipoperfuzia tisulara
indusa de vasoconstrictie duce la intensificarea glicolizei, in paralel cu scaderea oxigenului la nivel
cerebral.
Hipopotasemia determina cresterea excitabilitatii neuromusculare, cu aparitia crizelor
de tetanie.
In formele foarte severe, se ajunge la inhibarea activitatii enzimatice celulare si moarte.

TULBURARI ACIDO-BAZICE MIXTE

In orice tulburare acido-bazica primara, se instaleaza si o alta tulburare, de natura opusa

si cu caracter compensator (secundara).
Foarte frecvent, se instaleaza tulburari primare mixte, metabolice si/sau respiratorii,
care actioneaza simultan. Dupa modul in care este modificat pH-ul mediului intern, tulburarile
acido-bazice mixte au caracter convergent sau divergent.
 A. Tulburari mixte convergente
1. Acidoza mixta
Ex.: pacientul are diabet zaharat decompensat (acidoza metabolica primara prin
cetoacidoza), dar si o criza de astm bronsic (acidoza respiratorie primara).
2. Alcaloza mixta
Ex.: intoxicatie cu salicilati prin supradoza de aspirina care determina ulceratii ale
mucoasei gastrice (alcaloza metabolica primara prin pierderi de suc gastric acid), dar si stimularea
centrilor respiratori (alcaloza respiratory primara prin hiperventilatie).

B. Tulburari mixte divergente

1. acidoza metabolica primara + alcaloza respiratorie primara
Ex: stare de soc (acidoza metabolica) + tratament prin terapie intensiva, cu
hiperventilatie excesiva ( alcaloza respiratorie)
2. alcaloza metabolica primara + acidoza respiratorie primara
Ex: pacient cu ulcer gastric tratat cu medicamente alcaline (alcaloza metabolica), care
face o criza de astm bronsic (acidoza respiratorie).