ACIDOZELE METABOLICE Scaderea conc de bicarbonat.

Aceasta scadere a conc de HCO3 poate avea 2 cauze majore: pierdere de HCO3 (nu este implicat in corectare) si conumul de bicarbonat (pentru tamponarea unui exces de valente acide. In ambele cazuri se instaleaza acidoza metabolica. Cum se face diferenta intre pierdere si consum? Pentru a face diagnosticul diferential avem nevoie de un nou parametru determinat: GAP (hiatus = gaura) ANIONIC = diferenta dintre concentratia principalului cation extracelular (Na) si suma concentratiilor principalilor anioni (bicarbonatul si clorul). Aceasta ecuatie are o valoare pozitiva in conditii normale cuprinsa intre 10+-2 mEq/l. Iata deci ca la prima vedere ar insemna ca noi nu suntem niste structuri nneutre electric. Ca sa fie o diferenta pozitiva => Na este mai mult decat ne-am astepta, dar daca Na este crescut, automat ii urmeaza aceeasi crestere in aceeasi directie si clorul => diferenta se mentine constanta. Astfel se exclude drept cauza a acestei diferenet pozitive o crestere peste asteptari a concentratii de Na. Singurul parametru din ecuatie ce se poate modifica este conc. bicarbonatului. Astfel pentru ca diferenta sa fie pozitiva, bicarbonatul trebuie sa fie sub ceea ce cunoastem noi. Astfel, in realitate, in vivo, HCO3 este sub valoarea parametrilor calculati. Explicatie: HCO3 participa tot timpul in compensarea (tamponarea valentelor acide si in permanenta, din reactiile biochimice exced acizi. Altfel spus, aceasta diferenta trebuie fiziologic sa fie pozitiva pentru ca HCO3 se consuma in fiecare clipa in a tampona ceea ce vine din celula. Anionii care fac ca hiatusul anionic sa fie intotdeauna pozitiv fiziologic: anioni din acizi anorganici (fosfat); anioni din acizi organici: piruvat, lactat, betohidroxibutirat, cetoacetat; structuri proteice anionice. Iata deci sursele pentru care HCO3 din ecuatie se consuma tot timpul si face ca aceasta diferenta sa ramana pozitiva. Este clar ca pentru acidozele metabolice in care se consuma HCO3, D = GAPul anionic va fi crescut => consumul de HCO3 = cresterea D(delta). Pierderea de bicarbonat insa => D (delta) normal. In anumite forme de acidoza metabolica apar acizi care sunt si particule puternic osmotic active. Adica pe langa dezechilibrul acido-bazic se instaleaza si un dezechilibru osmotic. Pentru aceasta este necesar sa mai calculam si un D (delta) osmolar = hiatus osmolar. Avem in practica frecvent situatii in care o parte dintre acizii ce au indus acidoza metabolica sunt si particule osmotic active. Presiunea osmotica a plasmei (300 mOsm) se poate obtine in 2 moduri: prin masuratori (metode tehnice pe baza punctului crioscopic al plasmei exista o presiune osmotica masurata) si exista si posibilitatea de a calcula presiunea osmotica pe baza unor masuratori ale laboraturlui. Presiunea osmotica calculata se refera la 3 dintre particulele osmotic active ale organismului: 2*conc Na + conc. glucozei/18 + conc. uree/2.8 (mg%). Gapul osmolar = diferenta dintre presiunea osmotica masurata cu metode tehnice si presiunea osmotica calculata. Acest hiatus osmolar trebuie sa fie sub 25 mOsm/L. Cu alte cuvinte, se accepta ca la masuratoare, mai intervin si alti osmoli inafara sodiului, glucozei si ureei, dar diferenta nu trebuie sa fie mai mare de 25. Daca D osmolar (hiatusul osmolar) este > sau = cu 25 => in sangele individului (mediul extracelular) au patruns particule osmotic active care in conditii normale nu au ce cauta acolo. De multe ori aceste particule osmotic active sunt chiar acizi care schimba si pH-ul mediului intern. Iata deci ca acum avem la indemana un hiatus anionic si un hiatus osmolar care ne ajuta sa clasificam si sa intelegem acidozele. Acidozele metabolice cu D anionic crescut (consum de bicarbonat) pot fi si cu D osmolar crescut sau cu D osmolar normal.

1) Acidozele cu delta anionic crescut si delta osmolar crescut. Aici intra 3 posibilitati si anume: ingestia de etilenglicol, ingestia de metanol si cetoacidoza metanolica. Iata, in toate cele 3 cazuri, in corp patrund niste alcooli care dau si acidoza dar dau si hiperosmolaritate. Ingestia de etilen glicol (antigel) poate fi accidentala sau poate fi in scop suicidal. Etilenglicolul creste presiunea osmotica a plasmei. Acest etilen glico este atacat de alcool dehidrogenza => se transforma in oxal aldehida si apoi tot prin interventie enzimatica se transforma in acid oxalic. Oxalatii ajung la nivel urinar in concentratie mare au efect toxic pentru tubii uriniferi => se instaleaza insuficienta renala acuta => agraveaza acidoza. Ingestia de metanol (tot accidental/suicidal). Pentru a ingera metanol in cantitate mare, dozele care cresc osmolaritatea sunt foarte toxice. Alcool dehidrogenaza transforma metanolul in forma sa aldehida care este un toxic extrem pentru SNC si pentru nervii optici. In pasul 2, formaldehida este transformata in acid formic care determina acidoza metabolica si are si el efect nefrotoxic. Cea mai frecventa varianta, cetoacidoza etanolica. Ingestie de cantitati mari de etanol fara ingestie de alimente. In absenta alimentatiei, in cazul dependentei severe de etanol. Alcoolul este atacat de alcool dehidrogenaza, transformat in acetaldehida si aceasta in prezenta aldehid dehidrogenazei se transforma in acid acetic (acetat). La acest moment, acetaldehida este un compus cu o mare capacitate de a se lega de diverse structuri si formeaza asa numitii compusi adducts. Acestia modifica foarte mult structurile initiale, ex. aditia de acetaldehida la anumiti compusi proteici -> acestia devin compusi non-self -> sistemul imun reactioneaza. In pasul 2, acidul acetic se elimina la nivel urinar. Insa pana a ajunge sa se elimine, genereaza acidoza metabolica. Ingestia de etanol este masiva de celel mai multe ori => creste osmolaritatea. Inanitia determina lipoliza = transformarea str. lipidice din tesutul adipos (TG) in acizi grasi si glicerol. Acizii grasi intra in betaoxidare in ficat si genereaza acetilCoA. In conditiile in care organismul este in inanitie, el nu poate sa trimita acetilCoA spre diverse sinteze de lux, este nevoit sa faca sinteza de carburant rapid si ieftin (:))) pentru structurile cheie => transforma acetilCoA in corpi cetonici (sa aiba cordul ce manance), corpi cetonici care sunt: acetona, acidul cetoacetic si acidul betahidroxibutiric. De aici sunt 2 acizi care determina acidoza metabolica -> se poate intra in cazuri extreme de ingestie masiva de etanol si inanitie in cetoacidoza. 2) Acidozele cu D anionic crescut si D osmolar normal. Cetoacidoza diabetica, acidoza lactica, acidoza cu dextroacid lactic, ingestia de salicilati, intoxicatia cu toluen si insuficienta renala severa. In toate aceste cazuri exista acidoza, insa nu survine exces omsolar din exterior. Cetoacidoza diabetica este caracteristica diabeticilor de tip I (insulinodependent). Ea este rara la diabetul de tip II. Diabet de tip I = deficit sever de insulina. Diabet de tip II = exista insulina insa este contrabalansata de un exces de hormoni hiperglicemianti. Diabet I -> insuficienta insulina -> toate caile producatoare de ATP dependente de insulina sunt blocate. Se topeste tesutul adipos -> se obtin acizi grasi si glicerol. Daca ficatul este normal, glicerolul este introdus in gluconeogeneza. Acizii grasi ajung la ficat si ficatul ii introduce rapid in betaoxidare care este independenta de insulina. Din betaoxidare, din catena lunga de carboni ai acidului gras, la fiecare pas din etapa se taie cate 2 atomi de C. Din acesti 2 atomi de C, celula produce o structura ce trebuie sa fie recunoscuta de enzime => acel minilant de 2 carboni trebuie marcat biochimic ca sa fie recunoscut de enzime. Marcajul se face prin acetilCoA => la fiecare pas din spirala cate o molecula de

acetilCoA. In conditii normale, acetilCoA ar trebui sa intre in sinteza de colesterol si hh. sterolici. O alta varianta pentru acetilCoA ar fi sa intre in ciclul Krebs. O a 3 a varianta ar fi sa intre in sinteza de novo a acizilor grasi. O alta varianta -> corpi cetonici. Din toate aceste variante, singura independenta de insulina este sinteza de corpi cetonici => tot acetilCoA ajunge pe aceasta linie metabolica in incercarea disperata a organismului pentru a furniza un combustibil. Cei 3 corpi cetonici produc acidoza metabolica. Se consuma HCO3 pentru tamponarea lor (delta anionic crescut), nu sunt compusi din exterior => delta osmolar normal.(Tesutul adipos ca sa depuna are nevoie de insulina, ca sa se topeasca insa nu are nevoie de insulina. Astfel, cu cat e mai mare cantitatea de tesut adipos => a fost necesara mai multa insulina pentru a-l depune. Din aceasta cauza, excesul de tesut adipos epuizeaza mult pancreasul). Acidoza lactica. In glicoliza anaeroba se obtine acid lactic. De la glucoza, dupa marcare (?), se ajunge la formare de piruvat (CH3C=O-COOH). Aceasta reactie are loc in citosol (glicoliza este un lant biochimic in ciclosol). Majoritatea cantitatii de piruvat intra in mitocondrii in ciclul Krebs (un fel de suveica). Aceasta suveica este legatura permanenta intre cele 2 metabolisme celulare (anaerob/aerob). Totusi, o anumita cantitate de piruvat este obligata sa intre intr-o reactie reversibil si sa se transforme in acid lactic (formula). Cineva trebuie sa cedeze un proton NADH care devine NAD. Este obligatoriu sa se intample aceasta reactie biochimica pentru ca daca ea nuse intampla, nu se mai poate obtine NAD care sa ia de la capat glicoliza anaeroba. Iata deci ca producem in permanenta in toate celulele cu glicoliza aneroba acid lactic. Dintre toate celulele noastre, in 2 organe este posibila asigurarea unui perpetuum mobile biochimic, adica lactatul sa se transforme din nou in glucoza. Acest fenomen, acest perpetuum mobile este posibil numai in ficat si rinichi prin procesul de gluconeogeneza, dar cu intoarcerea obligatorie a lactatului in piruvat si apoi acesta sa se carboxileze. Deci -> se produce mult piruvat, dar el este putin pentru ca intra imediat in ciclul kresb si doar transformarea piruvat lactat este cea care aduce inapoi NAD = echivalent reducator pentru ca glicoliza sa o ia de la capat. In aceste conditii, apreciem ca o celula este normala dpdv metabolic si prin masurarea raportului dintre acid lactic si acid piruvic. Astfel, in conditii normale, raportul acid lactic/acid piruvc este mai mic de 10/1. Acest comportament este normal pentru ca oricat de putin ar fi acidul lactic, acidul piruvic este si mai putin daca celula il poate recapta imediat in mitocondrie. La o acidoza lactica ne confruntam in practica cu 2 situatii: acidoza lactica cu raport acid lactic/acid piruvic > 10 si a 2 a forma: acidoza lactica cu raportul lactat/piruvat normal (<10). Acidoza lactica cu raport > 10 inseamna 2 situatii ca mecanimse fiziopatologic: fie se intensifica foarte mult productia de acid lactic (este o hiperproductie) prin intensificarea glicolizei anaerobe sau (si) deprimarea ciclului Krebs. In aceasta situatie, glicoliza anaeroba se produce excesiv pentru ca dintr-un motiv sau altul ciclul Krebs este deficitar. Cel mai frecvent in practica, combinatia de exces de glicoliza si deficit de ciclu Krebs se intalneste in 2 situatii: starile hipoxice si intoxicatiile cu etanol. Starile hipoxice = scaderea oxigenului la nivel tisular. Fie este o anemie severa, fie este vorba de o insuficienta respiratorie (pulmonara). Scaderea oxigenului la nivel tisular este receptionata de citocromii din mitocondrii => hidrogenul (protonii) din lantul respirator nu se pot oxida => ei se acumuleaza in mitocondrie => NADH din mitocondrie nu mai poate sa cedeze protoni ca sa formeze NAD => scade mult furnizarea de NAD => activitatea ciclului Krebs este foarte mult diminuata (majoritatea enzimelor necesita NAD) => scade mult cantitatea de ATP rezultata din ciclul Krebs => scade si cantitatea de ATP deversata in citosol => se autosesizeaza glicoliza anaeroba prin

gliceraldehid 3 fosfat dehidrogenza (enzima) care incepe sa functioneze puternic si sa transforme glucoza in piruvat => se consuma NAD, din glicoliza se produce si ATP, dar pentru ca se consuma NAD glicoliza este observata sa mearga spre acid lactic ca sa faca NAD. Deci este obligatorie transformarea unei cantitati din ce in ce mai mare de piruvat in lactat => raportul lactat piruvat >10. Intoxicatia cu etanol C2H5OH prin alcool dehidrogenaza => acetaldehida. Trebuie sa existe un acceptor de protoni: NAD -> NADH. Aceasta reactie se produce in interiorul mitocondriilor, mai ales in mitocondriile hepatocitare. Prin aceasta metabolizare practic se fura NAD necesar altor reactii biochimice pe care ar trebui sa le utilizeze ficatul. NAD se fura in mitocondrii => pentru a putea detoxifica o betie zdravana, se blocheaza destul de serios ciclul Krebs => scade ATP => se intensifica glicoliza anaeroba. ACIDOZA in care raportul lactat/piruvat este normal => exista o hiperproductie echilibrata si de acid lactic si de acid piruvic a.i. raportul sa se mentina normal. Se poate ajunge prin intensificarea glicolizei anaerobe dar cu ciclu Krebs normal => piruvatul intra in ciclul krebs normal => se mentine raportul in conditii normale. A 2 a situate este scaderea acidului lactic in gluconeogeneza. Cresterea productiei de acid lactic cu ciclu Krebs normal: se intalneste in 3 situatii: la cei ce depun efort fizic intens se formeaza cantitati mare de acid lactic prin glicoliza celulei musculare striate dar ciclul Krebs fiind nromal -> acidul piruvic premergator lactatului intra in ciclul krebs. A 2 a varianta o reprezinta crizele epileptice (convulsive). A 3 a situatie: la un individ se administreaza cantitati prea mari de glucoza si insulina. Scaderea utilizarii acidului lactic in gluconeogeneza se intampla cand la un individ apar deficite sau alterari enzimatice in gluconeogeneza, deficite sau alterari care pot sa fie genetice sau dobandite. Scazand utilizarea acidului piruvic in glucogeneza, acidul piruvic se va transforma in acid lactic. In ficat si in rinichi, acidul lactic se transforma inapoi in acid piruvic care intra in gluconeogeneza. Daca gluconeogeneza nu merge, piruvatul intra in ciclul krebs, iar restul merge la acid lactic. Hipoxia hepatica este caracteristica starilor de soc, mai ales soc hipovolemic. In hipoxia hepatica, celula hepatica va functiona predominant pe glicoliza anaeroba, creste glicoliza in felul acesta, ciclul Krebs functioneaza mai slab. Concluzionam ca in stari hipoxice, ficatul in loc sa devina utilizator de acid lactic pentru gluconeogeneza devine producator de acid lactic. Acidoza cu dextroacidul lactic. Un organism viu produce prin sintezele sale structuri levogire = structuri care rotesc la stanga lumina polarizata. Intotdeauna structurile de sinteza (medicamente, chimizate) sunt structuri dextrogire. Un individ se poate naste insa cu niste dimensiuni excesive ale intestinului subtire, ale colonului. La nivelul intestinului subtire care este mai lung decat in conditii normale si activitatea microorganismelor devine excesiva (sunt mai multe pe dimensiuni mai mari de mucoasa intestinala. In aceasta situatie, carbohidratii din alimente stau mai mult decat ar trebui pana sunt prelucrati si sunt atacati de un bagaj bacterian mai mare decat in conditii normale. S-a observat ca microorganismele pot sa utilizeze carbohidratii din alimente si sa produca si ele acid lactic, numai ca produc acid dextrolactic, nu levolactic. Acesta se absoarbe si el in sangele portal ajungand in organism. In momentul in care sunt cantitati mici, dar daca este un intestin mai mare ele cresc. In aceste conditii, acidul lactic teoretic intra in gluconeogeneza. Fiind o structura dextro, ea nu poate fi

metabolizata sau este foarte greu metabolizata motiv pentru care se acumuleaza in timp si se ajunge la acidoza. Ea se rezolva, dar cu un efort mare din partea organismului. Intoxicatia cu salicilati: acidul acetil salicilic acidoza directa. Intoxicatia cu toluen: este un compus foarte toxic. Organismul are linii biochimice prin care transforma toluenul in acid benzoic si acid hipuric => acidoza. Acesti 2 acizi se elimina printr-un mare efort la nivel renal si se regasesc cristale de benzoat si de acid hipuric in urina (acestea din urma au un aspect particular descris clasic sub forma de capace de sicriu). Insuficienta renala severa, ultima forma in care se produce acidoza cu D crescut. Definitie: IRS = cand filtratul glomerular < 10 ml/min. Prin aceasta scadere, scade si capacitatea tubilor de a elimina protoni si de a reface bicarbonatul => se instaleaza acidoza metabolica cu D anionic crescut. Acidozele metabolice cu D anionic normal Exista acidoze cu D crescut (consum de HCO3) si cu D normal (pierdere de HCO3). D = Na (HCO3 Cl) = 10+-2 mEq/L. Ca sa fie D normal => trebuie sa creasca Cl. => se mai numesc acidoze hipercloremice. Cauzele pentru aceste acidoze pot fi renale sau non-renale. Cauze renale in urmatoarele conditii: cand in tubul contort proximal nu se mai poate reabsorbi bicarbonat sau cand in tubii distali/colectori nu se mai secreta normal protoni. Si intr-un fel si in celalalt avem acidoza. Ca sa diferentiem o cauza renala si o cauza non-renala avem nevoie de 3 parametri: pH urinar, incarcarea acida neta a urinii si reabsorbtia de bicarbonat (determinam bicarbonatul din urina).