Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Generaliti
Lipidele sunt biomolecule organice, insolubile n ap ce se pot extrage din celule i esuturi cu solveni
organici nepolari.
Funcii biologice
componente structurale ale membranelor
ofer rezerve de energie
nveli protector al multor organe
componente ale suprafeei celulare impliate n recunoaterea celular, n specificitatea de specie i
imunitatea tisular.
Unele substane din clasa lipidelor, cum sunt unele vitamine i hormoni au o important activitate biologic.
Clasificarea lipidelor
a) structural lipidele se mpart n:
I. Lipide simple : esteri ai acizilor grai cu glicerina (triacilgliceroli)
- esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori monocarboxilici (ceruri)
II. Lipide complexe: - glicerofosfolipide: esteri ai glicerinei cu acizi grai, compui azotai i un
rest de acid fosforic
- sfingolipide: conin un alcool (sfingozina), acizi grai, compui azotai i
un rest de acid fosforic
Exemple:
fosfolipide
glicolipide
sulfatide
aminolipide
lipoproteine
III. Derivai ai lipidelor sunt compui rezultai prin hidroliza lipidelor simple i complexe.
Exemple: - acizii grai: - saturai
- nesaturai
- glicerina
- steroizi
- aldehide grase
- corpi cetonici
b) funcional lipidele se mpart n :
I. Lipide de rezerv. Acestea sunt localizate n esutul adipos i sunt constituite n special din
trigliceride de provenien exogen (alimentar)
II. Lipidele citoplasmatice sunt lipide complexe care alctuiesc elementul constant care
variaz numai n funcie de natura esutului.
Acizii grai din lipidele plantelor i animalelor superioare cuprind un numr par de atomi de C, n majoritate
lanuri formate din 14-22 atomi de carbon.
Acizii grai saturai pot exista ntr-un numr infinit de conformaii datorit faptului c legtura simpl
permite rotaia liber a atomilor de carbon.
Forma cea mai probabil este cea extins, cu un coninut minim de energie.
1. Acizii grai nesaturai prezint conformaia cis. n cazul acizilor polinesaturai dublele legturi nu sunt
niciodat conjugate.
2. Acizii grai sunt insolubili n ap, dar solubili n solveni nepolari, de asemenea ei se solubilizeaz n
NaOH i KOH cu formare de sruri numite spunuri.
3. Acizii grai saturai sau nesaturai nu absorb lumina nici n vizibil nici n UV.
4. Prin ncalzire cu KOH acizii grai polinesaturai pot fi izomerizai n acizi grai cu duble legturi
conjugate, form sub care absorb lumina UV ntre 230-260 nm.
5. Acizii grai nesaturai dau reacii de adiie la legtura dubl. Adiia de halogeni (iod) are utilitate
practic n determinarea numrului de duble legturi din acizii grai liberi sau din acizii grai care
alctuiesc lipidele.
Acizi grai saturai:
H3C
( CH2)2
H3C
(CH2)6
COOH
acid caprilic
H3C
( CH2)4
COOH
acid capronic
H3C
(CH2)8
COOH
H3C
(CH2)10 COOH
H3C
(CH2)12
COOH
COOH
acid butiric
acid caprinic
acid lauric
acid miristic
H3C
(CH2)14
H3C
(CH2)16
H3C
(CH2)18
H3C
(CH2)22
H3C
Acizi monoenoici
Acizi polienoici
H3C
(CH2)4
CH
CH
CH2
CH
CH
(CH2)7
CH CH2 CH CH CH2 CH CH
Lipaza ndeprteaz cei doi acizi grai dinspre exterior, dnd natere la monoacilglicerol.
Acizii grai i monoacilglicerolul sunt transportai n celulele ce cptuesc peretele intestinal.
Dup absorbie, acizii grai sunt convertii n acid gras CoA prin reacie.
Acid gras CoA poate apoi reaciona cu monoacilglicerolul pentru a reforma triacilglicerol care este apoi
ncorporat n chilomicroni.
Triacilglicerolul se formeaz deasemenea i n celulele intestinale, din glicerol-3-fosfat i acid gras CoA.
Catabolismul acizilor grai
Acizii grai se degradeaz prin cedarea succesiv a unor fragmente de 2 atomi de C, n urma unui proces
de oxidare ce ar avea loc la nivelul carbonului din poziia n raport cu gruparea carboxil.
Catabolismul acizilor grai presupune activarea i transportul acizilor grai saturai n mitocondrie unde
are loc oxidarea propriu-zis (-oxidarea).
Activarea acizilor grai se face cu consum de ATP i participarea CoA cu formare de tioesteri, ce nu
penetreaz membrana intern.
Pentru traversarea barierei are loc o transesterificare de pe CoA pe o molecul carrier numit carnitin.
(C H3)3N +
C H2
CH
C H2
COOH
car nitina
OH
1. Activarea i transportul acizilor grai saturai
Pentru activarea i transportul acizilor grai saturai sunt necesare anumite enzime: tiokinaze (acil CoA
-sintetaze) i acil CoA-transferaze.
Aceste enzime se gsesc n membrana mitocondrial extern, intramitocondrial precum i n microzomi.
Activarea acizilor grai se realizeaz n membrana mitocondrial extern, dup care are loc transferul
acidului gras activat cu ajutorul canitinei n mitocondrie, unde pune n libertate carnitina i acidul gras
intr n procesul de -oxidare propriu-zis.
4
R COOH+ATP+CoASH
tiokinaza
R CO SCoA
AMP +PP
carnitina
carnitina
R CO SCoA
aciltransferaza
aciltransferaza
acilcarnitina
CoA
acilcarnitina
membrana
mitocondriala
interna
membranamitocondrialaexterna
oxidarea
CoASH
mitocondrie
CH
CH
CH CH2
LR
CO
H2O
SCoA
CO
SCoA
OH
FAD
dehidrogenaza
LR
FADH2
R C CH2
O
CO
3 ATP
2ATP
SCoA
CoASH
tiolaza
H3C CO SCoA
R CO SCoA
TCA +LR
12 ATP
Degradarea acizilor gra prin -oxidare are loc pe o cale alctuit din 2 reacii de dehidrogenare,
ntrerupte de o hidratare i o scindare prin tioliz, cnd se pierd 2 atomi de C sub form de acetil- CoA.
Restul obinut, mai scurt cu e atomi de C repet calea pn este integral degradat la acetil- CoA.
Acidul gras se oxideaz total pn la CO2, ap i energie.
Exemplu:
Pentru oxidarea acidului palmitic care este format din 16 atomi de C, acesta trece de 7 ori prin procesul
de -oxidare propriu-zis, rezultnd la final 7 molecule de acetil-CoA.
Bilanul energetic pentru oxidarea aciduli palmitic este urmtorul:
Din cele 8 Ac-CoA ----- 8 x 12 ATP = 96 ATP
n fiecare tur de -oxidare se formeaz 5 ATP---- 7 x 5ATP = 35 ATP
n procesul de activare se consum 1 ATP
Total: 130 ATP / molecul de acid palmitic oxidat.
Pe lng procesul de -oxidare se mai cunosc i alte procese de oxidare a acizilor grai cum ar fi: oxidarea i - oxidarea.
Catabolismul acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon
Oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon se realizeaz dup acelai model ca i oxidarea
Presupune aceleai etape:
-activarea,
-transportul n mitocondrie,
-integrarea n -oxidare.
n final se ajunge la un rest cu 5 atomi de carbon. Acesta se scindeaz la acetil CoA i propionil-CoA.
Propionil-CoA se transform n succinil-CoA, care intr n TCA.
CH3
CO2
CH2
COOH
H3C CH
propionil
CO SCoA
carboxilaza
CH2
CH2
CO SCoA mutaza
COOH
TCA
CO SCoA
Reacia de sintez a acizilor grai este catalizat de un sistem multienzimatic complex din citosol, numit
complexul sintetazei acizilor grai.
Biosinteza acidului palmitic
Precursorul esenial al acizilor grai este acetil-CoA.
- din cele 8 uniti acetil necesare pentru biosinteza acidului palmitic, numai una este furnizat de acetilCoA, restul sunt furnizate sub form de malonil-CoA, format din acetil-CoA i HCO3- ntr-o reacie
de carboxilare.
-Restul acetil i cele 7 resturi malonil sunt supuse unor trepte succesive de condensare care elibereaz 7
CO2 formnd acidul palmitic.
Ac_CoA
H3C
(CH2)14+ 7 CO2+8CoA
+ NADP+ + H O
14
6 2
Singura molecul de Ac-CoA necesar procesului servete ca iniiator, cei doi atomi de C ai acestei
grupri acetil devenind atomii de C terminali ai acidului format.
Creterea lanului acidului gras ncepe la gruparea carboxil a acetil-CoA i continu prin adiia succesiv
a resturilor acetil la captul carboxil al lanului care crete.
Fiecare rest acetil este obinut dintr-un rest de acid malonic, care ptrunde n sistem sub form de
malonil-CoA.
Al 3-lea atom de C al acidului malonic este eliminat sub form de CO2.
Intermediarii acil al procesului de alungire a lanului sunt tioesteri, dar nu ai CoA, ca n cazul oxidrii
acizilor grai, ci ai unui conjugat proteic, numit protein acil-transportoare (PTA).
Aceast protein poate forma un complex cu cele 6 enzime implicate pentru sinteza complet a acidului
palmitic. n majoritatea celulelor eucariotelor, toate proteinele complexului sintetazei acizilor grai sunt
asociate ntr-un grup multienzimatic.
Sursa de atomi de carbon
Principala surs de carbon este acetil-CoA, format n mitocondrii prin decarboxilarea oxidativ a
piruvatului prin degradarea oxidativ a unor aminoacizi prin oxidarea acizilor grai cu lanuri lungi
Acetil-CoA nu poate trece ca atare din mitocondrie n citosol.
Citratul format n mitocondrii din acetil-CoA i oxalil-acetat, poate s treac prin membrana
mitocondrial n citoplasm pe calea sistemului de transport tricarboxilat.
n citosol acetil-CoA este regenerat din citrat sub aciunea ATP-citrat liazei, care catalizeaz reacia:
Citrat + ATP + CoA = acetil-CoA + ADP + Pa + oxalil-acetat
Formarea de malonil-CoA
Malonil-CoA se formeaz din acetil-CoA i bicarbonat n citosol, prin aciunea acetil-CoA carboxilazei.
H3C
CO
S C oA
+ HC O 3
COOH
acetil- C oA
C H2
car boxilaza
C O S C oA
+ATP
+A D P
Pa
HCO 3- H+ A T P
A DP P a
biotin_enzima
carboxi_biotin_enzima
malonil_CoA
acetil_C oA
Reacia catalizat de acetil-CoA carboxilaza (enzim allosteric) este etapa reglatoare care limiteaz
viteza n cadrul biosintezei acizilor grai.
Citratul este modulatorul pozitiv al acestei reacii deplasnd echilibrul ntre monomerul inactiv i
polimerul activ, n favoarea celui din urm.
Reacia acetil-CoA carboxilazei este de fapt mai complex .
Unitatea monomeric a enzimei conine 4 subuniti diferite.
Una dintre aceste subuniti, biotin-carboxilaza (BC), catalizeaz prima treapt a reaciei totale i anume
carboxilarea resturilor de biotin legat de a doua subunitate, care se numete proteina transportoare
biotin-carboxil (PTBC).
sububitatea BC
carboxi_biotin_PTBC ADP Pa
CO SCoA
subunitatea CT
biotin_PTBC
carboxil
transferaza
COOH
CH2
CO SCoA
Resturile de biotin ale proteinei transportoare de carboxil servesc ca prghii n transportul ionului
bicarbonat de pe subunitatea biotin-carboxilzei la acetil-CoA, care este legat la situsul activ al
subunitii carboxil-transferazei.
Trecerea de la forma monomeric inactiv a acetil-CoA carboxilazei la forma polimeric activ a
enzimei are loc cnd citratul este legat de cea de-a patra subunitate a fiecrui monomer.
Reaciile sistemului sintetazei
Dup formarea malonil-CoA, urmeaz sinteza acizilor grai ntr-o secven de 6 trepte succesive,
catalizate de 6 enzime ale complexului sintetazei acizilor grai.
Cea de-a aptea protein din sistem, nu are activitate enzimatic, ea este protein transportoare de acil,
de care este ataat covalent lanul de formare a acidului gras.
Complexul acid gras-sintetazei este un dimer
fiecare monomer conine 2 grupri SH
-una aparine 4-fosfopantoteinei din ACP (Acyl-Carrier-Protein) -alta unei cisteine din cetoacilsintetazei
Cei 2 monomeri sunt astfel aranjai nct n apropierea ACP-SH dintr-un monomer se gsete o grupare
Cis-SH din cetoacilsintetaza.
Biosinteza acidului gras ncepe prin legarea unei molecule de acetil-CoA de gruparea Cis-SH, catalizat
de acetil-transacilaza.
Malonil-CoA se combin cu gruparea SH a 4-fosfopantoteinei legat de ACP din cellalt monomer n
prezena malonil-transacilazei.
n continuare acetilul atac gruparea metilen din malonil, reacie catalizat de -cetoacil-sintetaza cu
eliberarea de Co2 i formarea de -cetoacil enzima.
8
Gruparea SH a cisteinei rmne liber. Prin reacia de decarboxilare se elibereaz energie necesar
condensrii i desfurrii secvenei de reacii.
Gruparea cetoacil legat de enzim este redus, deshidratat, redus din nou pentru a forma acil enzima
saturat.
Reaciile sunt analoage celor din -oxidare, cu deosebirea c -hidroxiacidul este izomerul D(-), iar
donorul este NADPH.
n continuarea a nou grupare malonil atac gruparea SH a fosfopantoteinei deplasnd restul acil saturat
la gruparea SH liber a cisteine.
Secvena de reacii se repet de 7 ori, de fiecare dat fiind ncorporat un rest malonil, pn la formarea
acidului palmitic.
Reaciile procesului de biosintez sunt urmtoarele:
(1)
Cis S CO CH3
(1) Cis_SH
H3C
(2)
maloniltransacilaza
HOOC CH2 COSCoA
(2) Pan
Pan_SH
COSCoA
acetiltransacilaza
CO CH2
betacetoacil
sintetaza
COOH
2CoASH
(1) Cis_SH
- cetoacilreductaza
CO2
CO CH3 NADPH H+
(1) Cis_SH
NADP +
(2)
Pan_S
CO CH2 CH
CH3
OH
hidrataza
H2O
H
Pan_S CO C C CH3
H
malonil- transferaza
NADPH H+
malonil CoA
enoil- reductaza
(1) Cis_SH
(2)
(1) Cis_SH
NADP +
(2)
Pan_S
CH3
CO CH2 COOH
CoASH
(1) Cis_SH
tioesteraza
(1) Cis_SH
H3C
(2)
Pan_SH
(CH2)14 COOH
Acidul palmitic format pentru a putea fi ncorporat ntr-o cale metabolic este activat n prezena de
tiokinaz i ATP la palmitil-CoA.
Moleculele de NADPH necesare reaciilor de reducere se formeaz prin oxidarea glucozo-6-fosfatului
pe calea fosfogluconatului.
Etapele ce conduc la biosinteza acizilor grai difer de cele implicate n oxidarea acizilor grai astfel:
localizarea intracelular
9
n esuturile n care enzima este absent sursa de glicerin o formeaz dihidroxiacetonfosfatul, intermediar
din glicoliz. Transformarea dihidroxiacetonfosfatului n glicerin-3-fosfat se face n prezen de NADH i
glicerin-3-fosfat dehidrogenaza.
glicoliza
Acizii grai sunt activai prin transformarea lor n derivai de CoA n prezen de ATP i CoASH,reacie
catalizat de tiokinaz.
Astfel n prezen de acil-CoA, glicerin-3-fosfat i transferaze specifice se formeaz ca intermediar 1,2diacilglicerolfosfatul (acidul fosfatidic).
Reacia are loc n 2 trepte (acidul fosfatidic este intermediar att n sinteza acilglicerolilor ct i a
fosfolipidelor).
Pentru a fi convertit n triacilglicerin acidul fosfatidic este hidrolizat n prezena unei fosfataze.
n mucoasa intestinal exist a cale alternativ care pleac de la 2-monoacilglicerin.
Aceasta n prezena unui acil-CoA i a monoacilglicerinaciltransferazei este convertit la 1,2diacilglicerin.
Triacilglicerina se formeaz cu participarea diacilglicerintransferazei i a unei molecule de acil-CoA.
10
CH2 OH
HO
C H
CH2 OP
glicerol- 3- fosfat
acil- transferaza
CH2 O CO R1
HO
R1 COSCoA CoA
C H
CH2 OP
R2 COSCoA CoA
acid lizofosfatidic
CH2 O CO R1
R2 CO O C H
fosfohidrolaza
H2O
CH2 OP
R2 CO O C H
CH2 OH
CH2 O CO R1
diacilgliceril
aciltransferaza
R3 COSCoA
CH2 O CO R1
R2 CO O C H
CoA
CH2 O CO R3
n esuturile n care este absent glicerina se pornete de la dihidroxiacetonfosfatul rezultat din glicoliz.
CH2 OH
CH2 OH
C O
CH2 OP
NADH H
TAG
HO C H
NAD+
CH2 OP
R1 SCoA
CoA
CH2 OCO R1
CH2 OCO R1
C O
CH2 OP
HO
NADH H+ NAD+
C H
TAG
CH2 OP
Catabolismul triacilglicerolilor
Primul pas n degradarea triacilglicerolilor l constituie hidroliza legturii ester (lipoliza) n prezena
unor enzime numite lipaze.
Se cunosc triglicerolipaze deosebite prin localizare i funcie.
Exemplu:
lipaza pancreatic este localizat n sucul pancreatic i ajut la digestia triacilglicerolilor din alimentaie
11
CH2 OCO R1
CH OCO R2
CH2 OCO R3
CH2 OH
CH2 OH
lipaza
R1COOH
TAG
CH OCO R2
CH2 OCO R3
lipaza
R2COOH
CH OH
lipaza
CH OH
DAG
CH2 OH
Glicerol
Etapa limitant de vitez este reacia de ndeprtare a primului rest de acid gras dinTAG, catalizat de
lipaza adipolitic sau lipaza hormon-dependent.
12
CH2 OCO R1
CH2 OCO R1
fosfatidil- citidil
transferazei
R2 COO CH
CTP
O
O
R2 COO CH
CH2 OPO3H2
CH2 O P
PP
O P O citidil
OH
OH
CDP- diacilglicerina
n bacterii CDP-diacilglicerina reacioneaz cu gruparea OH a serinei i formeaz fosfatidilserina.
CH2
R2
COO
OCO
CH
CH2
R1
O
O
OH
CH2
R2
COO
OCO
CH
CH2
HO
O
P
CH2
NH2
citidil
CH
COOH
CMP
OH
R1
O
O
CH2
OH
CH
COOH
NH2
fosfatidilserina
OCO R1
COO CH
CH2
PALPO
CH2 O P O CH2
OH
CO2
CH COOH
R2
COO CH
OH
cefalina
fosfatidilserina
R2
3SAM
3SAH
NH2
CH2
OCO R1
OCO R1
COO CH
13
CH2
R2COO
OCO
CH
CH2
O
O
CH2
CH2
citidil
OH
OCO
CH
HO
OH
R2COO
OH OH
HO
R1
R1
OH
OH
inozitol
CMP
OH OH
O
O
OH
fosfatidilinozitolul
HO
OH
OH
Prin fosforilarea gruprilor OH din inozitol n prezen de ATP i o unei kinaze rezult formele
fosforilate: fosfatidilinozitol-4-fosfat i fosfatidilinozitol-4,5-bifosfat.
Ultimul este considerat mesager de ordinul II care sub aciunea unor efectori (hormoni
neurotransmitori) determin rspunsuri specifice la nivel celular.
Cardiolipina se gsete n mitocondrii, cloroplaste i bacterii.
Se sintetizeaz de la CDP-diacilglicerol care reacioneaz cu glicerin-3-fosfat i formeaz
fosfatidilglicerolfosfat.
Acesta sub aciunea unei fosfataze pierde fosfatul formnd fosfatidilglicerina care este precursorul
cardiolipinei.
Fosfatidilglicerolul reacioneaz cu o nou molecul de CDP-diacilglicerol i formeaz
difosfatidilglicerolul.
14
C H2
R 2C O O
OCO
CH
C H2
O
O
C H2
R1
OH
CH
O
citidil
OH
OH O
C H2
CMP
OH
OH
OH
O
R1 C O O
R2
C H2
C H2
COO CH
C H2
O
O
CH
OH
OH OH
C H2
H at
f osf atidilglicer olf O
osf
R1 C O O
R2
C D P _ diacilglicer ol
C H2
COO CH
C H2
R2
CMP
O
O
C H2
OH
f osf atidilglicer ol
R1 C O O
H3P O 4
H2O
CH
C H2
OH
OH
C H2
C H2
COO CH
C H2
O
O
O
O
C H2
OH
CH
C H2
OH
CH
O
OCO
OCO
R1
R2
C H2
OH
car diolipina
15
colinkinaza
ATP
O
fosfocolin_citidil_
transferaza CDP O P
CTP
PP
OH
fosfocolin_diacil_
transferaza
R2 COO
CMP
1,2- diacilglicerol
O
HO
ADP
O
O
Aceast cale de sintez a lecitinei se mai numete i cale de recuperare, deoarece lecitina provenit din
alimente n urma catabolismului elibereaz colina, care poate fi reciclat n acest sens.
n esuturile animale lecitina se formeaz i prin metilarea succesiv a fosfatidiletanolaminei sub
aciunea unui donor de metil (SAM), care trece n SAH.
Metilarea are loc n ficat avnd ca substrat unic fosfatidiletanolamina (cefalin) i depinde de
disponnibilitatea fa de SAM.
16
NH2
N
3
N
S+
C H2
C H2
O C O R1
CH
O C O R2
O
C H2
C H3
C H2
C H2
NH2
OH
(C H2)2
OH OH
CH
NH2
COOH
SA M
NH2
N
3
N
N
O
C H2
C H2
O C O R1
CH
O C O R2
O
C H2
C H2
C H2
N +(C H3)3
OH
(C H2)2
OH OH
CH
lecitina
NH2
COOH
SA H
Biosinteza fosfatidilserinei
n esuturile animale sinteza fosfatidilserinei const n nlocuirea enzimatic a etanolaminei din cefalin
cu serina.
Reacia este reversibil ntruct fosfatidilserina se poate decarboxila i reface fosfatidiletanolamina.
Fosfatidiletanolamina n continuare se metileaz i formeaz lecitina.
Toate aceste transformri au drept scop formarea de lecitin pentru sistemul nervos i creier, care
necesit cantiti sporite de lecitin.
Catabolismul glicerofosfolipidelor
A
C H2
R
O C
O
A
C H
C H2
C O
O
P
C
D
O
b aza
O H
Fosfolipaza A1 scindeaz legtura ester din poziia 1 a fosfolipidei elibernd acidul gras.
Fosfolipaza A2 acioneaz asupra legturii ester din poziia 2 elibernd acidul gras nesaturat.
17
Prin ndeprtarea unui acid gras din glicerofosfolipide rezult lizoglicerofosfolipide, care sunt
intermediari n metabolismul glicerofosfolipidelor.
n general se gsesc n concentraii mici n celule i esuturi, n concentraii mari sunt toxice i au
aciune distructiv asupra membranelor datorit proprietii lor tensioactive.
Asupra lizofosfolipidelor acioneaz fosfolipaza B sau lizofosfolipaza care ndeprteaz acidul gras
rmas i formeaz glicerol-fosforil-baza.
Fosfolipaza C atac legtura ester din poziia 3 elibernd 1,2-diacilglicerolul i baza fosforilat.
Fosfolipza D hidrolizeaz baza i elibereaz acid fosfatidic. n urma acestei reacii este posibil schimbul
de baze prin transfer ntre fosfolipide.
Scindarea diferitelor pri componente ale fosfolipidelor se face cu viteze diferite, astfel c degradarea
parial poate fi urmat de resintez.
De exemplu, catabolismul lecitinei poate avea loc pe mai multe ci: o cale important const n hidroliza
de ctre fosfolipaza A2 a acidului gras din poziia 2 cu formare de lizolecitin, care fie c este reciclat,
fie c sufer catabolism n continuare pn la glicerolfosfat i colin.
Lizolecitina se poate forma i pe o cale alternativ care implic lecitin-colesterol-aciltransferaza
(LCAT).
lecitina + colesterol
LCAT
Enzima se gsete n plasm i probabil n ficat i transfer acidul gras din poziia 2 a lecitinei pe
colesterol, formnd colesterol esterificat la nivelul lipoproteinelor plasmatice.
Fosfolipaza A2 care scindeaz acidul gras nesaturat din poziia 2 furnizeaz astfel acizi grai nesaturai
pentru sinteza prostaglandinelor, tromboxanilor i leucotrienelor.
n pancreatita acut fosfolipaza A2 trece n snge unde transform lecitinele n lizolecitine a cror
proprieti hemolizante stau la baza anemiilor din pancreatite.
Fosfolipaza B care scindeaz acizii grai din poziia 1 sau 2 a lizofosfolipidelor are rol i n resinteza
fosfatidilcolinei.
Toxinele bacteriene conin fosfolipaza C care degradeaz lecitinele la digliceride i fosfocolin.
fosfatidilcolina + CoA SH
Metabolimul sfingolipidelor
Sfingolipidele sunt lipide complexe care se gsesc n cantiti mari n creier i esut nervos.
Toate au ca unitate structural ceramida (format dintr-un aminoalcool, sfingozina, i un acid gras)
precum i o component polar.
n funcie de componenta polar se clasific n:
- sfingomieline care conin ca grupare polar fosforilcolina sau fosforiletanolamina
- glicosfingolipide care au ca grupare polar una sau mai multe oze.
Exemplu:
o Prin acilarea gruprii amino din sfingozin cu un acid gras cu catena lung rezult N-acilsfingozina
sau ceramida.
18
H3C
(CH2)12
CH
CH
CH
CH
OH
NH2
CH2OH
COSCoA
sfingozina
H3C
(CH2)12
CH
CH
CH
CH
OH NH
CH2OH
CO
CoASH
ceramida
Metabolismul colesterolului
Colesterolul
este un sterol major n organism
se gsete n cantitate mare n ficat, piele, creier, sistem nervos, corticosuprarenal, aort.
intr n structura membranelor celulare i a lipoproteinelor plasmatice i este punct de plecare
pentru biosinteza acizilor biliari, a hormonilor steroizi i a vitaminei D3.
din organism este de origine exogen provine din alimentaie (0,3g/zi), (glbenu de ou, carne,
ficat, creier, unt.
endogen provine prin biosintez.
Schema metabolizrii colesterolului
formarea membranelor
alimente
hormoni steroizi
colesterol
colesterol sintetizat
vitamina D3
esteri ai colesterolului
(lipoproteine plasmatice)
acizi biliari
Din colesterolul sintetizat 50% se transform n acizi biliari, care sunt excretai n bil.
O parte se transform la nivelul pielii n vitamina D3, la nivelul corticosuprarenalei n hormoni steroizi
i intr n structura membranelor.
19
Excesul se excret ca atare, mai nti n bil, apoi n intestin unde sub aciunea florei bacteriene se
tranform n coprostanol i colestanol, care se elimin prin fecale.
Biosinteza colesterolului
Toate esuturile ce conin celule nucleate au capacitatea de a sintetiza colesterol, dar cele mai active sunt
ficatul, pielea i aorta.
Biosinteza colesterolului este un proces complex, care const dintr-un numr mare de reacii ce se
transform n faza solubil a citoplasmei i n microzomi.
Procesul de biosintez a colesterolului se desfoar n etape, i anume:
transformarea acetil-CoA n acid mevalonic
transformarea acidului mevalonic n scualen
transformarea scualenului n colesterol.
n biosinteza colesterolului singura surs de atomi de carbon este acetil-CoA.
Reaciile se desfoar n faza solubil a citoplasmei i reaciile sunt catalizate de enzime, care n marea lor
majoritate sunt ataate de RE i necesit prezena unor cofactori i coenzime: NADH, ATP, CoA.
Etapele biosintezei colesterolului
1. Formarea acidului mevalonic din acetil-CoA
Acidul mevalonic se formeaz prin condensarea a 3 molecule de acetil-CoA.
n prima etap se condenseaz numai 2 molecule de acetil-CoA n prezena cetotiolazei,
formnd acetoacetil-CoA.
n continuare are loc condensarea acetoacetil-CoA cu a treia molecul de acetil-CoA n
prezena hidroxi,-metil-glutaril-CoA-sintetazei (HMG-CoA-sintetaza) i formeaz HMGCoA.
Mai departe gruparea carboxilic legat de CoA este redus la grupare hidroxilic, cu
eliminare de CoA.
Reacia are loc n prezena unui sistem multienzimatic catalizat de HMG-CoA-reductaza,
care necesit NADPH + H+, ca donor de hidrogen.
Reacia catalizat de HMG-CoA-reductaza este etap limitant de vitez sau etap reglatoare
n procesul de biosintez a colesterolului.
Cnd colesterolul se acumuleaz n cantitate prea mare n celul nhib sinteza de HMGCoA-reductaza.
20
2H3C CO SCoA
H3C CO CH2
tiolaza
CO
H3C CO CH2
CO
SCoA
CoASH
HMG_CoA sintetaza
HOOC CH2
C CH2
COSCoA
CH3
OH
HOOC CH2
C CH2
COSCoA
+ 2NADPH
HMG_CoA reductaza
2H
CH3
OH
HOOC CH2
C CH2
CH2 OH
++
2NADP
CoASH
CH3
2. Transformarea acidului mevalonic n scualen
i.
ii.
iii.
21
OH
mevalonatkinaza
OH
CH3
ATP
O
OH
O
CH3
C
H3C
O
OH
O
CH3
CH3
C
H2C
OH
CH2
CH3
C
H3C
CH
CH2
PP
OH
OH
C
H2C
CH2
CH2 O P O P OH
C
CH2 CH
OH
OH
CH3
farnezilpirofosfat CH3
CH3
sintetaza
C
CH2
CH2 C
C
CH2 O
H3C CH
CH2 CH
CH2
CH
OH
PP
P O P OH
OH
CH2 O P O P OH
geranilpirofosfat
22
OH
CH2 O P O P OH
farnezilpirofosfat
P OH
geranilpirofosfat
sintetaza
CH3
CH3
H3C C CH CH2 O P O
OH
O
OH
CO2 + H3PO4
OH
O P OH
CH2 O P O P OH +
CH
pirofosfomevalonat
decarboxilaza
OH
CH3
OH
ADP
ATP
OH
O P O P OH
CH3
O
pirofosfomevalonat
kinaza (Mg+)
O P O P OH
OPO3H2
OPO3H2
CH3
ADP
fosfomevalonat
OH
kinaza
HOOC CH2 C CH2 CH2
ATP ADP
CH3
OH
OH
OH
CH3
CH3
2
H3C
CH2
CH
H3C
CH3
CH2
C
C
CH2 O P O P OH
CH2 CH
CH2
CH
OH OH
CH3
CH3
CH
CH2
CH2
CH
CH3
CH2
C
CH2
CH2
CH
CH
CH2
CH2
CH3
CH CH3
CH CH2
CH2 C
CH2 C
CH3
CH3
scualen
3. Transformarea scualenului n colesterol
O2
O
2,3_epoxidulscualenului
scualen
HO
lanosterolul
23
HO
HO
HO
lanosterol
7_dehidrodesmosterol
zimosterol
HO
NA DP H +H+
7_dehidrodesmosterol
NA DP H +H+
NA DP +
NA DP +
HO
HO
7_dehidrocolesterol
NA DP H +H+
desmosterol
NA DP H +H+
NA DP +
NA DP +
HO
colesterol
-pentru sinteza unui mol de colesterol se consum 18 moli de acetil-CoA, 16 moli NADPH i 36 legturi
macroergice de ATP.
Colesterolul eliberat este utilizat de ctre celul n:
sinteze de membrane, iar n celulele specializate este utilizat
sinteza de acizi biliari n ficat
hormoni steroizi n corticosuprarenal, hormoni sexuali n gonade.
Cantitatea de colesterol eliberat de LDL determin viteza metabolismului colesterolului, reglarea la
nivel celular, astfel, excesul de colesterol acumulat n celul acioneaz prin 3 mecanisme importante:
1. nhib sinteza de novo, adic reduce capacitatea celulei de a sintetiza colesterol, prin nhibarea sintezei
enzimei HMG-CoA reductaza, n lipsa cruia celula va utiliza numai colesterol extracelular introdus prin
receptori.
2. Colesterolul extras din LDL faciliteaz stocarea lui n celul prin activarea enzimei acil-colesterolaciltransferazei(ACAT), care esterific colesterolul n exces n vederea depunerii lui sub form de picturi n
citoplasm.
3. Acumularea colesterolului nhib prin mecanism feed-back sinteza de noi receptori pentru LDL. nhibarea are
loc la nivelul biosintezei proteinelor n etapa transcrierii.
Absorbia i transportul colesterolului
Colesterolul exogen provine din alimente de natur animal n care se gsete liber i esterificat.
Raia zilnic a unui adult conine 0,6-1,2g colesterol, din care se absoarb 0,3-0,4g/zi.Cnd
concentraia lui din hran este mai mic, absorbia este mai eficient i invers.
Spre deosebire de colesterol, sterolii vegetali nu se absorb, ei sunt total excretai de lumenul
intestinal.
n lumenul intestinal colesterolul din hran este ncorporat n agragate micelare mixte formate
din acizi biliari, fosfolipid i colesterol.
Colesterolul esterificat la nivelul micelelor este hidrolizat de ctre colesterol-esteraza pancreatic,
deoarec numai colesterolul liber este absorbit de ctre celulele mucoasei intestinale.
O parte din colesterolul este reexcretat n intestinul subire i eliminat prin fecale.
Cea mai mare parte din colesterolul absorbit mpreun cu cel sintetizat n intestin, se esterific n
celulele mucoasei intestinale sub aciunea ACAT (acil-colesterol-aciltransferazei), enzim ce transfer
un acid gras activat pe colesterol.
Colesterolul liber i esterificat este integrat n chilomicroni, lipoproteine mari, ncrcate cu trigliceride.
Chilomicronii ajung n snge i la nivel extrahepatic (esut adipos i muscular) descarc trigliceridele cu
ajutorul lipoprotein-lipazei din endoteliul capilar.
Chilomicronii reziduali ce conin esteri ai colesterolului i colesterol sunt captai de ctre ficat unde
esterii sunt hidrolizai.
Ficatul sintetizeaz probeta-lipoproteinele sau VLDL, care conin trigliceride i colesterol esterificat.
Cnd VLDL traverseaz vasele capilare ale esutului adipos i muscular cedeaz trigliceridele, iar
particulele rmase, de talie mic, ce conin esteri ai colesterolului sunt aa-numitele lipoproteine cu
densitate intermediar (IDL).
IDL dispar rapid din circulaie, n aproximativ 2-6 ore de la formarea VLDL, n urma interaciunii lor cu
ficatul.
Acesta extrage colesterolul din IDL i-l utilizeaz pentru sinteza de VLDL i acizi biliari.
Lipoproteinele IDL care nu sunt utilizate de ctre ficat rmn n circulaie i dup un timp apoi se
disociaz i devin beta-lipoproteine.
25
IDL reprezint fraciunea care conine cea mai mare proprie de colesterol. Transportul colesterolului de
la esuturile extrahepatice la ficat se face de ctre lipoproteine (HDL), care se sintetizeaz n ficat i
intestin.
La nivelul HDL are loc esterificarea colesterolului din plasm printr-o reacie de transesterificare ntre
acidul gras din poziia 2 a lecitinei i colesterol. Reacia este catalizat de LCAT.
Esterii colesterolului de pe HDL sunt transferai pe LDL, apo pe IDL pentru a fi reciclai.
HDL sunt apoi catabolizate de ctre ficat i intestin. HDL i LCAT au rolul de a purifica esuturile
extrahepatice de colesterol.
n final, tot colesterolul este destinat excreiei n ficat, apoi excretat n bil, fie ca atare, fie ca acizi
biliari.
Concentraia normal de colesterol plasmatic la adult este n medie de 200mg%. Exist variaii n funcie
de vrst, sex (mai crescut la brbai dect la femei pn la menopauz), n funcie de alimentaie i
variaz de la un individ la altul.
Aproximativ 65% din colesterolul plasmatic se gsete sub form esterificat.
Determinrile de colesterol se fac jeun, adic la 12-14 ore de la ultima mas, cnd n mod normal n
plasm nu exist chilomicroni i exist puine probeta-lipoproteine (VLDL).
n aceste condiii colesterolul este coninut n cea mai mare parte n fraciunea LDL i HDL.
Creterea colesterolului plasmatic sau hipercolesterolemia apare n diferite boli cum sunt:
hipercolesterolemia familial i aterosclerpoza.
Hipercolesterolemia familial este o boal genetic ce se caracterizeaz prin creterea betalipoproteinelor i a colesterolului n plasm.
Ateroscleroza este o boal ce se caracterizeaz prin depunerea de colesterol esterificat pe pereii
arterelor sub form de plci numite ateroame. Acest fapt duce la ngustarea lumenului capilarelor i n
cele din urm la apariia infarctului.
Catabolismul colestrolului
Degradarea nucleului steranic n compui simpli nu are loc n organism, el se elimin sub form de
derivai ai steranului, inactivi biologic.
Astfel, n funcie de esut, colesterolul sufer urmtoarele transformri:
colesterol
intestin
steroli neutri
ficat
acizi biliari
coprostanol
colestanol
piele
7- dehidrocolesterol(provitaminaD3)
corticosuprarenale
hormoni steroizi
Sterolii neutri
O parte din colesterolul exogen se excret ca atare prin intestin, fr s fie absorbit. O alt parte se
transform n intestinul gros sub aciunea florei bacteriene n steroli neutri: coprostanol i colestanol,
care se elimin prin fecale.
Acizii biliari
Formarea acizilor biliari primari are loc n ficat, prin introducerea grupelor hidroxil n molecula
colesterolului i scindarea catenei laterale.
n urma acestei transformri (hidroxilare ni scindarea catenei laterale) rezult acizii biliari sub form
activat cu CoA i anume: colil-CoA i chenodezoxicolil-CoA.
26
COOH
OH
HO
OH
HO
acid chenodezoxicolic
acid colic
OH
COOH
COOH
HO
HO
acid litocolic
acid dezoxicolic
UV
HO
HO
vitamina D2
ergosterol
UV
HO
HO
7_dehidrocolesterol
vitamina D3
Omul are 2 surse de vitamine: una exogen din alimente i una endogen din fotoliza 7dehidrocolesterolului din piele.
Vitaminele D2 sau D3 din alimente se absorb la nivelul intestinului sub form de micele, apoi este
transformat n snge de o globulin specific i ajunge la ficat.
n ficat vitamina D3 este hidroxilat n poziia 25 de ctre o hidroxilaz specific, rezultnd calciferol,
care este metabolitul principal din circulaie.
prostagladinele (PG)
tromboxanii (TX)
prostaciclinele (PC).
2. leucotrienele (LT).
Biosinteza prostaglandinelor
Prostaglandinele au fost descoperite prima dat n plasma seminal, de unde i numele, iar ulterior au
fost gsite n toate esuturile.
Prostaglandinele sunt :
-compui foarte activi biologic
-n concentraie de numai 1 g/l produc contracia musculaturii netede.
-dpdv structural deriv din acizi grai cu 20 de atomi de carbon, care pot avea n molecul 3,4
sau 5 duble legturi.
Din aceti precursori deriv prostaglandinele primare (seria E, PGE), care prezint la carbonul C9 o
grupare cetonic, iar la carbonul C11 o grupare hidroxilic sau seria F, cnd au n ambele poziii C i C grupri
hidroxilice.
Prostaglandinele secundare deriv prin modificri enzimatice din prostaglandinele din seria E.
Exemple de prostaglandine naturale:
O
COOH
HO
OH
P GE 1
O
COOH
HO
OH
PGE 2
29
O
COOH
HO
COOH
HO
OH
PGE 3
OH
P GE 3
Cel mai frecvent precursor al prostaglandinelor este acidul arahidinic, care este foarte rspndit n
esuturi.
Acesta sub sub aciunea unei ciclooxigenaze se transform ntr-un endoperoxid ciclic (PGG2) care este
precursorul imediat al prostaglandinelor, tromboxanilor i al prostaciclinelor.
C OO H
COOH
acid arahidonic
acid eicosatrienoic
P GE 2, P GF 2
P GE 1, P GF 1
C OO H
acid eicosapentaenoic
P GE 3, P GF 3
30
fosfolipide
membranare
fosfolipaza
A2
COOH
acid arahidonic
O2
ciclooxigenza
O
COOH
endoperoxid ciclic
O
OOH
PGG2
prostagladinsintetaza
O
COOH
HO
OH
PGE 2
HO
COOH
HO
OH
PGF 2
Cicloxigenaza poate s fie nhibat de aspirin i indometacin, care sunt antiinflamatori nesteroidieni.
Blocnd ciclooxigenaza, antiinflamatoarele nesteroidiene opresc biosinteza prostaglandinelor, dobndind
astfel eficiena terapeutic n tratamentul proceselor inflamatorii.
Acidul arahidonic necesar sintezei prostaglandinelor este rezultat din fosfolipidele membranare sub aciunea
fosfolipazei A2, care poate s fie nhibat de corticosteroizi cu efect antiinflamator.
Tot din acid arahidonic se pot sintetiza i alte eicosanoide cum ar fi: prostaciclinele, tromboxanii i
leucotrienele.
Schema biosintezei eicosanoizilor
31
activata de adrenalina,
angiotensina II
fosfolipide
lizofosfolipide
fosfolipaza A2
inhibata de AINS
acid arahidonic
c.lipooxigenazei
LT4
inhibata de indometacin,
aspirina (AINS)
c.ciclooxigenazei
PG2, PGI2, TX2
CH3
CH
C O
C O
CH3
CH3
CH3
CO2
CH2
CH2
NADH +H+NAD
COOH
acid betahidroxibutiric
COOH
acid acetilacetic
acetona
OH
Acidul acetilacetic i hidroxibutiric sunt n echilibru, acesta fiind controlat de raportul NAD+/NADH
din mitocondrie.
n snge raportul acid betahidroxibutiric/acid acetilacetic este cuprins ntre 1:1 i 1:10.
Concentraia normal de corpi cetonici din snge este de sub 1mg%, iar eliminarea lor prin urin este de
sub 1mg/24 de ore. Cantiti peste valorile normale n snge (cetonemia) i eliminarea lor n urin (cetonuria)
reprezint o stare cunoscut sub numele de cetoz.
Condiia de cetoz este asociat cu deplasarea hidrailor de carbon utilizabili, cuplat cu mobilizarea
acizilor grai liberi. Deoarece acidul acetilacetic are caracter acid pronunat, excreia prin urin poate duce la la
cetoacidoz, care poate s fie fatal ntr-un diabet netratat.
n vivo, ficatul pare s fie singurul organ care produce cantiti semnificative de corpi cetonici, iar
esuturile extrahepatice le utilizeaz ca substrate respiratorii.
Fluxul de corpi cetonici de la ficat spre esuturile extrahepatice se datorete unui mecanism enzimatic de
producere n ficat, cuplat cu o activitate sczut a enzimelor responsabile n utilizarea lor; n schimb n
esuturile extrahepatice situaia se inverseaz.
Enzimele responsabile de formarea corpilor cetonici sunt localizate n mitocondrie.
Substratul cetogenezei este acidul acetilacetic, care rezult din fragmentul C4 terminal rezultat prin
oxidarea acizilor grai n ficat, fie prin reversarea reaciei catalizat de tiolaz.
Dezactivarea acetoacetil-CoA la acetoacetat se poate realiza pe dou ci.
Prima cale este deacilarea acetoacetil-CoA n prezena acetoacetil-CoA deacilazei, conform reaciei:
A doua cale este aceea prin care are loc condensarea unei molecule de acetoacetil-CoA cu o molecul de
acetil-CoA cu formare de hidroxi--metilglutarilCoA, catalizat de HMG-CoA sintetaza.
Acesta este scindat n prezena hidroxi--metilglutaril-CoA liazei mitocondriale cu formare de
acetoacetat.
H3C CO CH2
HMG_CoA
liaza
HMG_CoA
OH
sintetaza
H3C C CH2 CO SCoA
CO SCoA +H3C CO SCoA
CH2 COOH
Ambele enzime sunt localizate n mitocondriile hepatice, locul de formarea a corpilor cetonici.
33
CH3
COOH
C O
CH2
CH3
transferaza
C O
COOH
+
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
COOH
CO SCoA
CO SCoA
COOH
Cea de-a doua cale activeaz acetoacetatul n prezen de ATP i CoA i acetoacetatkinaz.
CH3
CH3
C O
CH2
COOH
ATP
+ CoASH
C O
tiokinaza
CH2
AMP +PP CO SCoA
n mod normal corpii cetonici sintetizai n ficat reprezint substrate uor metabolizabile pentru
esuturile extrahepatice unde sunt scindai n acetil-CoA n prezena tiolazei i oxidai prin ciclul citric.
Oxidarea corpilor cetonici n esuturile extrahepatice se face proprional cu concentraia lor n snge.
Pn la o concentraie de 70mg% ei sunt oxidai, peste aceast valoare, capacitatea oxidativ a
sistemului de degradare este depit, concentraia va crete i vor fi eliminai prin urin.
34
35