Metabolismul lipidic

Generaliti
Lipidele sunt biomolecule organice, insolubile n ap ce se pot extrage din celule i
esuturi cu solveni organici nepolari.
Lipidele au cteva funcii biologice importante, servind drept:
componente structurale ale membranelor
forme de depozitare i de transport al combustibililor
nveli protector al multor organe
drept componente ale suprafeei celulare impliate n recunoaterea celular, n
specificitatea de specie i imunitatea tisular.
Unele substane din clasa lipidelor, cum sunt unele vitamine i hormoni au o
important activitate biologic.
Clasificarea lipidelor
Dpdv structural lipidele se mpart n:
I. Lipide simple : - esteri ai acizilor grai cu glicerina (triacilgliceroli)
- esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori monocarboxilici (ceruri)
II. Lipide complexe: - glicerofosfolipide: esteri ai glicerinei cu acizi grai, compui
azotai i un rest de acid fosforic
- sfingolipide: conin un alcool (sfingozina), acizi grai, compui
azotai i un rest de acid fosforic
Exemple:
fosfolipide
glicolipide
sulfatide
aminolipide
lipoproteine
III. Derivai ai lipidelor sunt compui rezultai prin hidroliza lipidelor simple i complexe.
Exemple: - acizii grai: - saturai
- nesaturai
- glicerina
- steroizi
- aldehide grase
- corpi cetonici
Dpdv funcional lipidele se mpart n :
I. Lipide de rezerv. Acestea sunt localizate n esutul adipos i sunt constituite n
special din trigliceride de provenien exogen (alimentar)
II. Lipidele citoplasmatice sunt lipide complexe care alctuiesc elementul constant care
variaz numai n funcie de natura esutului.
Structura i proprietile acizilor grai saturai
1
Acizii grai sunt elemente constitutive ale diferitelor clase de lipide.
n stare liber acizii grai se ntlnesc n cantiti mici n celule i esuturi.
Acizii grai conin -un lan de hidrocarbur saturat sau nesaturat
-grupare carboxilic terminal.
Acizii grai din lipidele plantelor i animalelor superioare cuprind un numr par de
atomi de C, n majoritate lanuri formate din 14-22 atomi de carbon.
Acizii grai saturai pot exista ntr-un numr infinit de conformaii datorit faptului
c legtura simpl permite rotaia liber a atomilor de carbon.
Forma cea mai probabil este cea extins, cu un coninut minim de energie.
1. Acizii grai nesaturai prezint conformaia cis. n cazul acizilor polinesaturai
dublele legturi nu sunt niciodat conjugate.
2. Acizii grai sunt insolubili n ap, dar solubili n solveni nepolari, de asemenea ei
se solubilizeaz n NaOH i KOH cu formare de sruri numite spunuri.
3. Acizii grai saturai sau nesaturai nu absorb lumina nici n vizibil nici n UV.
4. Prin ncalzire cu KOH acizii grai polinesaturai pot fi izomerizai n acizi grai cu
duble legturi conjugate, form sub care absorb lumina UV ntre 230-260 nm.
5. Acizii grai nesaturai dau reacii de adiie la legtura dubl. Adiia de halogeni
(iod) are utilitate practic n determinarea numrului de duble legturi din acizii
grai liberi sau din acizii grai care alctuiesc lipidele.
Acizi grai saturai:
H
3
C
( CH
2
)
2
COOH acid butiric
H
3
C (CH
2
)
6
COOH acid caprilic
H
3
C ( CH
2
)
4
COOH acid capronic
H
3
C (CH
2
)
8
COOH acid caprinic
H
3
C (C H
2
)
10
C OOH acid laur ic
H
3
C (C H
2
)
12
C OO H acid mir istic
H
3
C
(C H
2
)
14
C OOH acid palmitic
H
3
C (CH
2
)
16
COOH acid stearic
H
3
C (CH
2
)
18
COOH acid arahidic
H
3
C (CH
2
)
22
COOH acid lignoceric
Acizii grai nesaturai
acizi monoenoici
2
H
3
C (CH
2
)
5
CH CH (CH
2
)
7
COOH acid palmitoleic
H
3
C (CH
2
)
7
CH CH (CH
2
)
7
COOH acid oleic
Acizi polienoici
H
3
C (CH
2
)
4
CH CH CH
2
CH CH (CH
2
)
7
COOH acid linoleic
H
3
C CH
2
CH CH CH
2
CH CH CH
2
CH CH (CH
2
)
7
COOH acid linolenic
H
3
C (CH
2
)
4
CH CH CH
2
CH CH CH
2
CH CH CH
2
CH CH (CH
2
)
3
COOH acid arahidonic
Acizii linoleic, linolenic i arahidonic sun acizi grai eseniali.
Metabolismul acizilor grai saturai
Digestia i absorbia lipidelor
Grsimile ingerate constau ntr-o varietate de lipide din care majoritare sunt
fosfolipidele i triacilglicerolii.
Circa 15% din triacilgliceroli sunt hidrolizai n stomac de ctre o lipaz secretat
de ctre celulele secretoare gastrice.
Ceea ce rmne din triacilgliceroli i fosfolipide, este hidrolizat n intestinul subire
de ctre enzime secretate de celulele acinare ale pancreasului.
Acestea includ o fosfolipaz i o triacilglicerol lipaz.
Lipaza pancreatic acioneaz asupra micelelor de triacilgliceroli i sruri biliare.
Srurile biliare acioneaz asupra picturilor mari de lipide pentru a le transforma n
micele de mici dimensiuni.
Lipaza este o protein de 46 kDa care se insereaz ea nsi n interfaa de pe
suprafaa micelelor, mpreun cu colipaza, un cofactor proteic de 10 kDa care este
esenial pentru activitatea enzimatic.
n imaginea A, n absena lipidelor, regiunea capac a lipazei (lied) acoper
centrul activ dar, n prezena lipidelor (imaginea B), capacul este retras spre
procolipaza.
Aciunea colipazei
3
Lipaza ndeprteaz cei doi acizi grai dinspre exterior, dnd natere la
monoacilglicerol.
Acizii grai i monoacilglicerolul sunt transportai n celulele ce cptuesc peretele
intestinal.
Dup absorbie, acizii grai sunt convertii n acid gras CoA prin reacie. Acid gras
CoA poate apoi reaciona cu monoacilglicerolul pentru a reforma triacilglicerol care
este apoi ncorporat n chilomicroni.
Triacilglicerolul se formeaz deasemenea i n celulele intestinale, din glicerol-3-
fosfat i acid gras CoA.
Aciunea lipazelor
Catabolismul acizilor grai
Acizii grai se degradeaz prin cedarea succesiv a unor fragmente de 2 atomi de C,
n urma unui proces de oxidare ce ar avea loc la nivelul carbonului din poziia n
raport cu gruparea carboxil.
Catabolismul acizilor grai presupune activarea i transportul acizilor grai saturai
n mitocondrie unde are loc oxidarea propriu-zis (-oxidarea).
Activarea acizilor grai se face cu consum de ATP i participarea CoA cu formare
de tioesteri, ce nu penetreaz membrana intern.
Pentru traversarea barierei are loc o transesterificare de pe CoA pe o molecul
carrier numit carnitin.
(C H
3
)
3
N
+
C H
2
C H C H
2
C OO H car nitina
OH
Activarea i transportul acizilor grai saturai
Pentru activarea i transportul acizilor grai saturai sunt necesare anumite enzime:
tiokinaze (acil CoA -sintetaze) i acil CoA-transferaze.
4
Aceste enzime se gsesc n membrana mitocondrial extern, intramitocondrial
precum i n microzomi.
Activarea acizilor grai se realizeaz n membrana mitocondrial extern, dup care
are loc transferul acidului gras activat cu ajutorul canitinei n mitocondrie, unde
pune n libertate carnitina i acidul gras intr n procesul de -oxidare propriu-zis.
interna
mitocondriala
membrana
mitocondrie
membranamitocondrialaexterna
oxidarea
aciltransferaza
aciltransferaza
R CO SCoA
CoASH
carnitina
acilcarnitina
CoA
acilcarnitina
carnitina
SCoA CO R
PP
+
AMP
tiokinaza
CoASH
+
ATP + R COOH
Oxidarea propriu-zis (- oxidarea)
Procesul de -oxidare sau ciclul lui Lynen se desfoar n mitocondrie.
Etapele procesului de -oxidare sunt urmtoarele:
dehidrogenarea de tip -
aditia stereospecific a moleculei de ap
dehidrogenare
clivare - (tioliz)
acil_CoA_dehidrogenaza
dehidrogenaza
tiolaza
12
ATP TCA
+
LR H
3
C CO SCoA
CoASH
R CO SCoA
SCoA
CO
O
R C CH
2
LR
2
ATP
FADH
2
FAD
SCoA CO
OH
CH CH
2
R
H
2
O
SCoA CO CH CH R
LR
3
ATP H
+
+
NADH
NAD
+
R CH
2
CH
2
CO SCoA
5
Degradarea acizilor gra prin -oxidare are loc pe o cale alctuit din 2 reacii de
dehidrogenare, ntrerupte de o hidratare i o scindare prin tioliz, cnd se pierd 2
atomi de C sub form de acetil- CoA.
Restul obinut, mai scurt cu e atomi de C repet calea pn este integral degradat la
acetil- CoA.
Acidul gras se oxideaz total pn la CO2, ap i energie.
Exemplu:
Pentru oxidarea acidului palmitic care este format din 16 atomi de C, acesta trece
de 7 ori prin procesul de -oxidare propriu-zis, rezultnd la final 7 molecule de
acetil-CoA.
Bilanul energetic pentru oxidarea aciduli palmitic este urmtorul:
Din cele 8 Ac-CoA ----- 8 x 12 ATP = 96 ATP
n fiecare tur de -oxidare se formeaz 5 ATP---- 7 x 5ATP = 35 ATP
n procesul de activare se consum 1 ATP
Total: 130 ATP / molecul de acid palmitic oxidat.
Pe lng procesul de -oxidare se mai cunosc i alte procese de oxidare a acizilor
grai cum ar fi: -oxidarea i - oxidarea.
Catabolismul acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon

Oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon se realizeaz dup
acelai model ca i -oxidarea
Presupune aceleai etape:-activarea,
-transportul n mitocondrie,
-integrarea n -oxidare.
n final se ajunge la un rest cu 5 atomi de carbon. Acesta se scindeaz la acetil
CoA i propionil-CoA.
Propionil-CoA se transform n succinil-CoA, care intr n TCA.
mutaza
carboxilaza
propionil
TCA
SCoA CO
COOH
CH
2
CH
2
CO SCoA
COOH
CH H
3
C
CO
2
CH
2
CO SCoA
CH
3
Biosinteza acizilor grai
Biosinteza acizilor grai saturai se realizeaz din acetil-CoA (precursorul principal)
Procesul are loc n toate organismele
Predominant n- ficat
-esutul adipos
-glandele mamare ale animalelor superioare.
Procesul de biosintez difer de cel al oxidrii acizilor grai
Biosinteza acizilor grai are loc n citosol, iar oxidarea lor are loc n mitocondrii.
6
Prezena citratului este necesar pentru obinerea unor viteze maxime de sintez,
dar nu este cerut pentru oxidarea lor.
CO2 este esenial pentru sinteza acizilor grai n extractele celulare, dei nu este
ncoporat n acizii nou sintetizai.
Aceste observaii au dus la concluzia c sinteza acizilor grai se realizeaz au un
grup de enzime total diferit de cel folosit la oxidarea acizilor grai.
Reacia de sintez a acizilor grai este catalizat de un sistem multienzimatic
complex din citosol, numit complexul sintetazei acizilor grai.
Biosinteza acidului palmitic
Precursorul esenial al acizilor grai este acetil-CoA.
- din cele 8 uniti acetil necesare pentru biosinteza acidului palmitic,numai una
este furnizat de acetil-CoA, restul sunt furnizate sub form de malonil-CoA,
format din acetil-CoA i HCO3- ntr-o reacie de carboxilare.
-Restul acetil i cele 7 resturi malonil sunt supuse unor trepte succesive de
condensare care elibereaz 7 CO2 formnd acidul palmitic.
Ac_CoA
+
7
malonil_CoA +
14

NADPH +H
+
H
3
C (CH
2
)
14
+
7
CO
2
+
8
CoA
+
14
NADP
+

+
6
H
2
O
Singura molecul de Ac-CoA necesar procesului servete ca iniiator, cei doi
atomi de C ai acestei grupri acetil devenind atomii de C terminali ai acidului
format.
Creterea lanului acidului gras ncepe la gruparea carboxil a acetil-CoA i continu
prin adiia succesiv a resturilor acetil la captul carboxil al lanului care crete.
Fiecare rest acetil este obinut dintr-un rest de acid malonic, care ptrunde n sistem
sub form de malonil-CoA.
Al 3-lea atom de C al acidului malonic este eliminat sub form de CO2.
Intermediarii acil al procesului de alungire a lanului sunt tioesteri, dar nu ai CoA,
ca n cazul oxidrii acizilor grai, ci ai unui conjugat proteic, numit protein acil-
transportoare (PTA).
Aceast protein poate forma un complex cu cele 6 enzime implicate pentru sinteza
complet a acidului palmitic. n majoritatea celulelor eucariotelor, toate proteinele
complexului sintetazei acizilor grai sunt asociate ntr-un grup multienzimatic.
Sursa de atomi de carbon
Principala surs de carbon este acetil-CoA, format n mitocondrii
prin decarboxilarea oxidativ a piruvatului
prin degradarea oxidativ a unor aminoacizi
prin oxidarea acizilor grai cu lanuri lungi
Acetil-CoA nu poate trece ca atare din mitocondrie n citosol.
Citratul format n mitocondrii din acetil-CoA i oxalil-acetat, poate s treac prin
membrana mitocondrial n citoplasm pe calea sistemului de transport
tricarboxilat.
7
n citosol acetil-CoA este regenerat din citrat sub aciunea ATP-citrat liazei, care
catalizeaz reacia:
Citrat + ATP + CoA = acetil-CoA + ADP + Pa + oxalil-acetat
Formarea de malonil-CoA
Malonil-CoA se formeaz din acetil-CoA i bicarbonat n citosol, prin aciunea
acetil-CoA carboxilazei.
carboxilaza
acetil
-
CoA
ADP
+
P a
+
COOH
CH
2
CO SCoA
H
3
C CO SCoA
+
HCO
3
-

+
AT P
Atomul de C al bicarbonatului devine carbonul carboxilic distal sau liber al
malonil-CoA.
Acetil-CoA carboxilaza este o enzim ce conine biotin ca grupare prostetic
Biotina legat covalent este transportor intermediar al unei molecule de CO2, ntr-
un ciclu de reacii n dou trepte.
HCO
3
-
H
+
ATP
biotin_enzima
carboxi_biotin_enzima
ADP Pa
malonil_CoA
acetil_CoA
Reacia catalizat de acetil-CoA carboxilaza (enzim allosteric) este etapa
reglatoare care limiteaz viteza n cadrul biosintezei acizilor grai.
Citratul este modulatorul pozitiv al acestei reacii deplasnd echilibrul ntre
monomerul inactiv i polimerul activ, n favoarea celui din urm.
Reacia acetil-CoA carboxilazei este de fapt mai complex .
Unitatea monomeric a enzimei conine 4 subuniti diferite.
Una dintre aceste subuniti, biotin-carboxilaza (BC), catalizeaz prima treapt a
reaciei totale i anume carboxilarea resturilor de biotin legat de a doua
subunitate, care se numete proteina transportoare biotin-carboxil (PTBC).
transferaza
carboxil
subunitatea CT
sububitatea BC
CH
2
CO SCoA
COOH
biotin_PTBC CO SCoA H
3
C carboxibiotin_PTBC
Pa ADP carboxi_biotin_PTBC ATP H
+
HCO
3
-
Biotin_PTBC
Resturile de biotin ale proteinei transportoare de carboxil servesc ca prghii n
transportul ionului bicarbonat de pe subunitatea biotin-carboxilzei la acetil-CoA,
care este legat la situsul activ al subunitii carboxil-transferazei.
Trecerea de la forma monomeric inactiv a acetil-CoA carboxilazei la forma
polimeric activ a enzimei are loc cnd citratul este legat de cea de-a patra
subunitate a fiecrui monomer.
8
Reaciile sistemului sintetazei
Dup formarea malonil-CoA, urmeaz sinteza acizilor grai ntr-o secven de 6
trepte succesive, catalizate de 6 enzime ale complexului sintetazei acizilor grai.
Cea de-a aptea protein din sistem, nu are activitate enzimatic, ea este protein
transportoare de acil, de care este ataat covalent lanul de formare a acidului gras.
Complexul acid gras-sintetazei este un dimer
fiecare monomer conine 2 grupri SH
-una aparine 4-fosfopantoteinei din ACP (Acyl-Carrier-Protein)
-alta unei cisteine din -cetoacilsintetazei
Cei 2 monomeri sunt astfel aranjai nct n apropierea ACP-SH dintr-un monomer
se gsete o grupare Cis-SH din cetoacilsintetaza.
Biosinteza acidului gras ncepe prin legarea unei molecule de acetil-CoA de
gruaprea Cis-SH, catalizat de acetil-transacilaza.
Malonil-CoA se combin cu gruparea SH a 4-fosfopantoteinei legat de ACP din
cellalt monomer n prezena malonil-transacilazei.
n continuare acetilul atac gruparea metilen din malonil, reacie catalizat de -
cetoacil-sintetaza cu eliberarea de Co2 i formarea de -cetoacil enzima.
Gruparea SH a cisteinei rmne liber. Prin reacia de decarboxilare se elibereaz
energie necesar condensrii i desfurrii secvenei de reacii.
Gruparea cetoacil legat de enzim este redus, deshidratat, redus din nou pentru
a forma acil enzima saturat.
Reaciile sunt analoage celor din -oxidare, cu deosebirea c -hidroxiacidul este
izomerul D(-), iar donorul este NADPH.
n continuarea a nou grupare malonil atac gruparea SH a fosfopantoteinei
deplasnd restul acil saturat la gruparea SH liber a cisteine.
Secvena de reacii se repet de 7 ori, de fiecare dat fiind ncorporat un rest
malonil, pn la formarea acidului palmitic.
Reaciile procesului de biosintez sunt urmtoarele:

9
tioesteraza
COOH
(CH
2
)
14
H
3
C
Pan_SH
Cis_SH
(2)
(1)
Pan_S CO (CH
2
)
14
CH
3
Cis_SH
(2)
(1)
CO CH
2
COOH
CH
3
Pan_S
Cis_S CO CH
2
CH
2
malonil- transferaza
(2)
(1)
CoASH
malonil
-
CoA
CO CH
2
CH
2
CH
3
Pan_S
Cis_SH
(2)
(1)
enoil- reductaza
NADP
+
H
+
NADPH
H
H
C C CH
3
hidrataza
Pan_S CO
Cis_SH
(2)
(1)
H
2
O
- cetoacilreductaza
OH
CH
3
CO CH
2
CH Pan_S
Cis_SH
(2)
(1)
NADP
+
H
+
NADPH
CO CH
3
Pan_S CO CH
2
Cis_SH
(2)
(1)
CO
2
sintetaza
betacetoacil
maloniltransacilaza
acetiltransacilaza
2CoASH
COOH CO CH
2
S Pan
Cis S CO CH
3
(2)
(1)
HOOC CH
2
COSCoA
COSCoA H
3
C
Pan_SH
Cis_SH
(2)
(1)
Ecuaia global de obinere a acidului palmitic este:
8H
3
C CO SCoA
14 NADPH
14 H
+
7ATP H
2
O
COOH
(CH
2
)
14
H
3
C 8
CoASH
14NADP
+
7ADP 7P
a
Acidul palmitic format pentru a putea fi ncorporat ntr-o cale metabolic este
activat n prezena de tiokinaz i ATP la palmitil-CoA.
Moleculele de NADPH necesare reaciilor de reducere se formeaz prin oxidarea
glucozo-6-fosfatului pe calea fosfogluconatului.

Etapele ce conduc la biosinteza acizilor grai difer de cele implicate n oxidarea acizilor
grai astfel:
localizarea intracelular
tipul de transportor de grupri acil
forma sub care sunt adugate sau ndeprtate unitile cu 2 atomi de carbon
specificitatea fa de NADP+ a reaciei -cetoacil -hidroxiacilului
configuraia stereoizomeric a intermediarului -hidroxiacil
sistemul acceptor-donor de e- ai etapei crotonil-butiril
rspunsul la citrat i HCO3-.
Metabolismul lipidelor simple
Biosinteza acilglicerolilor
Acilglicerolii sunt sintetizai de organismul animalelor i plantelor superioare.
Sinteza are loc n majoritatea esuturilor, dar importan practic prezint ficatul i
esutul adipos.
Precursorii pentru sintez sunt glicerol-3-fosfatul i acizii grai activai sub form
de acil-CoA.
10
Glicerina este activat prin fosforilare la glicerol-3-fosfat n prezen de
glicerolkinaz i ATP.
Enzima este prezent n ficat, rinichi, mucoasa intestinal, glanda mamar n
lactaie i este absent n muchi i esutul adipos.
n esuturile n care enzima este absent sursa de glicerin o formeaz
dihidroxiacetonfosfatul, intermediar din glicoliz.
Transformarea dihidroxiacetonfosfatului n glicerin-3-fosfat se face n prezen de
NADH i glicerin-3-fosfat dehidrogenaza.
glicoliza
CH
2
C O
CH
2
OH
OP
dehidrogenaza
glicerin- 3- fosfat
NADH H
+
NAD
+
OP
CH
2
OH
CH OH
CH
2
glicerolkinaza
ADP ATP
CH OH
CH
2
OH
CH
2
OH
Acizii grai sunt activai prin transformarea lor n derivai de CoA n prezen de
ATP i CoASH,reacie catalizat de tiokinaz.
Astfel n prezen de acil-CoA, glicerin-3-fosfat i transferaze specifice se
formeaz ca intermediar 1,2-diacilglicerolfosfatul (acidul fosfatidic).
Reacia are loc n 2 trepte (acidul fosfatidic este intermediar att n sinteza
acilglicerolilor ct i a fosfolipidelor).
Pentru a fi convertit n triacilglicerin acidul fosfatidic este hidrolizat n prezena
unei fosfataze.
n mucoasa intestinal exist a cale alternativ care pleac de la 2-
monoacilglicerin.
Aceasta n prezena unui acil-CoA i a monoacilglicerinaciltransferazei este
convertit la 1,2-diacilglicerin.
Triacilglicerina se formeaz cu participarea diacilglicerintransferazei i a unei
molecule de acil-CoA.
11
diacilgliceril
aciltransferaza
CO R
3
R
2
CO
CH
2
C O H
O
CH
2
O CO R
1
CoA
R
3
COSCoA
CH
2
O CO R
1
CH
2
OH
C O H CO R
2
fosfohidrolaza
P
H
2
O
R
2
CO
CH
2
C O H
OP
CH
2
O CO R
1
acid lizofosfatidic
R
2
COSCoA CoA
acil- transferaza
glicerol- 3- fosfat
CH
2
O CO R
1
CH
2
C H
OP
HO
CoA
R
1
COSCoA
HO
CH
2
C H
OP
CH
2
OH
n esuturile n care este absent glicerina se pornete de la dihidroxiacetonfosfatul
rezultat din glicoliz.
CH
2
OH
C
O
CH
2
OP
NADH H
+
NAD
+
CH
2
OH
C H
CH
2
OP
HO
TAG
R
1
SCoA
CoA
CH
2
OCO R
1
C
CH
2
OP
O
NADH H
+
NAD
+
CH
2
OCO
C H HO
CH
2
OP
R
1
TAG
Catabolismul triacilglicerolilor
Primul pas n degradarea triacilglicerolilor l constituie hidroliza legturii ester
(lipoliza) n prezena unor enzime numite lipaze.
Se cunosc triglicerolipaze deosebite prin localizare i funcie.
Exemplu:
lipaza pancreatic este localizat n sucul pancreatic i ajut la digestia
triacilglicerolilor din alimentaie
lipaza hormon sensibil este localizat n adipocite i servete la mobilizarea
lipidelor
lipoproteinlipaza este localizat n capilare i ajut la utilizarea triacilglicerolilor n
lipoproteine
lipaza hepatic este localizat n ficat i are rol n catabolismul lipoproteinelor.
12
n esutul adipos hidroliza triacilglicerolilor are semnificaie cantitativ i reprezint
procesul de mobilizare a lipidelor cu eliberarea acizilor grai liberi n plasm.
Acetia sunt captai de esuturi i utilizai n scop energetic sau pentru sinteza
lipidelor proprii.
esutrul adipos conine mai multe lipaze.
Hormonii au rol lipolitic (catecolaminele), acioneaz prin intermediul c-AMP
printr-un mecanism analog cu cel responsabil de stimularea glicogenolizei
Lipoliza este un proces hidrolitic care se desfoar n trepte
Glicerol MAG
DAG
TAG
lipaza
lipaza lipaza
R
3
COOH
OH
CH
2
OH
CH
CH
2
OH OH
OH
CH
2
OCO R
3
CH
CH
2
OH
R
2
COOH
CH
2
OH
CH OCO R
2
CH
2
OCO R
3
R
1
COOH
CH
2
OCO R
3
CH OCO R
2
CH
2
OCO R
1
Etapa limitant de vitez este reacia de ndeprtare a primului rest de acid gras
dinTAG, catalizat de lipaza adipolitic sau lipaza hormon-dependent.
Metabolismul lipidelor complexe
Biosinteza glicerofosfolipidelor
Acidul fosfatidic este precursor comun pentru dou ci separate n biosinteza
glicerofosfolipidelor:
1. O cale n care acidul fosfatidic se activeaz cu CTP i formeaz CDP-diacilglicerina,
care apoi reacioneaz cu componenta polar (mioinozitol, serina, fosfatidilglicerina)
formnd glicerofosfolipidele respective.
2. O a doua cale n care acidul fosfatidic sub aciunea fosfohidrolazei pierde fosfatul i
trece n 1,2-diacilglicerol, care reacioneaz apoi cu formele activate ale bazelor cu formare
de cefaline i lecitin. n ambele ci citidin-trifosfatul are rol de activator.
1. Biosinteza glicerofosfolipidelor plecnd de la acid fosfatidic
Aceast cale este specific bacteriilor, dar este utilizat i de esuturile animal n
special pentru biosinteza cardiolipinei i a fosfatidilinozitolului.
Activarea acidului fosfatidic cu citintrifosfat (CTP) are loc sub aciunea fosfatidil-
citidil-transferazei.
13
fosfatidil- citidil
transferazei
PP

CDP- diacilglicerina
OH
OH
O P O
O
citidil
CH
2
OCO R
1
CH COO R
2
CH
2
O P
O
CTP
CH
2
OPO
3
H
2
R
2
CH COO
OCO R
1
CH
2
n bacterii CDP-diacilglicerina reacioneaz cu gruparea OH a serinei i formeaz
fosfatidilserina.
OH
OH
O P O
O
citidil
CH
2
OCO R
1
CH COO R
2
CH
2
O P
O
HO CH
2 CH COOH
NH
2
CMP
CH
2
O P
O
O CH
2
CH COOH
CH COO
OCO R
1
CH
2
OH
NH
2
R
2
fosfatidilserina
Fosfatidilserina printr-o reacie de decarboxilare trece n fosfatidiletanolaminei
(cefalina), care mai departe n urma unui proces de metilare formeaz
fosfatidilcolina (lecitina).
R
2
CH
2
O P
O
O CH
2
CH COOH
CH COO
OCO R
1
CH
2
OH
NH
2
fosfatidilserina
R
2
CH
2
O P
O
O CH
2
CH
2
NH
2
CH COO
OCO R
1
CH
2
OH
CO
2
PALPO
OH
CH
2
OCO R
1
CH COO
CH
2
O P
O
O CH
2
CH
2 N
+
(CH
3
)
3
R
2
3SAM 3SAH
cefalina
lecitina
CDP-diacilglicerolul reacioneaz cu inozitolul n prezena CDP-diacilglicerol-
inozitol-transferazei formnd fosfatidilinozitolul.
14
CH
2
OCO R
1
CH
CH
2
R
2
COO
O P O
O
P
citidil
O
OH OH
+
OHOH
OH
OH
HO
HO
CMP
OH
O P O
O R
2
COO CH
CH
2
CH
2
OCO R
1
HO
OHOH
OH
OH
fosfatidilinozitolul
inozitol
Prin fosforilarea gruprilor OH din inozitol n prezen de ATP i o unei kinaze
rezult formele fosforilate: fosfatidilinozitol-4-fosfat i fosfatidilinozitol-4,5-
bifosfat.
Ultimul este considerat mesager de ordinul II care sub aciunea unor efectori
(hormoni neurotransmitori) determin rspunsuri specifice la nivel celular.
Cardiolipina se gsete n mitocondrii, cloroplaste i bacterii.
Se sintetizeaz de la CDP-diacilglicerol care reacioneaz cu glicerin-3-fosfat i
formeaz fosfatidilglicerolfosfat.
Acesta sub aciunea unei fosfataze pierde fosfatul formnd fosfatidilglicerina care
este precursorul cardiolipinei.
Fosfatidilglicerolul reacioneaz cu o no molecul de CDP-diacilglicerol i
formeaz difosfatidilglicerolul.
car diolipina
f osfatidilglicerol
f osf atidilglicerolf osfat
C H
2
OC O R
1
OH OH
O P O
O
C H
2
C H C H
2
O P O
O
C H
2
C H OC O R
2
C H
2
R
2
C OO C H
R
1
C OO C H
2
OH
C M P
C DP _diacilglicerol
OH
R
1
C OO C H
2
C H R
2
C OO
C H
2 O P O
O
C H
2
C H C H
2
OH
OH
f osfatidilglicerolf osf ataza
H
3
P O
4 H
2
O
OH
OH C H
2
O P
O
OH
O P O
O
C H
2
C H OH
C H
2
R
2
C OO C H
R
1
C OO C H
2
C M P
OH
C H
2
O P OH
O
C H OH
OH C H
2
+
OH OH
O P O
O
P citidil
O R
2
C OO C H
C H
2
C H
2
OC O R
1
2. Biosinteza glicerolfosfolipidelor plecnd de la 1,2-diacilglicerol
Pe aceast cale se sintetizeaz lecitina i cefalina n esuturile animale.
15
n acest caz acidul fosfatidic pierde radicalul fosfat i se transform n
1,2diacilglicerin care este acceptorul de fosforil-baz.
Rolul CTP este de a activa bazele azotate.
Biosinteza fosfatidilcolinei i foafatidiletanolaminei
n prima etap bazele (etanolamina i colina) se fosforileaz n prezen de ATP i
a unei kinaze specifice, apoi reacioneaz cu CTP formnd CDP-colina, respectiv
CDP-etanolamina.
n ultima etap baza fosforilat este transferat pe diacilglicerol cu formarea
fosfolipidei i eliberarea CMP.
fosfocolin_diacil_
transferaza
transferaza
fosfocolin_citidil_
OH
R
2
COO
CH
2
O P O
O
CH
2
CH
2
N
+
(CH
3
)
3
CH
CH
2
OCO R
1
CMP
1,2- diacilglicerol
OH
P O
O
CH
2
CH
2
N
+
(CH
3
)
3
OH
O
CDP O P
O
PP
CTP
OH
P
O
O CH
2
CH
2
N
+
(CH
3
)
3
HO
colinkinaza
ADP
ATP
HO CH
2
CH
2
N
+
(CH
3
)
3
Aceast cale de sintez a lecitinei se mai numete i cale de recuperare, deoarece
lecitina provenit din alimente n urma catabolismului elibereaz colina, care poate
fi reciclat n acest sens.
n esuturile animale lecitina se formeaz i prin metilarea succesiv a
fosfatidiletanolaminei sub aciunea unui donor de metil (SAM), care trece n SAH.
Metilarea are loc n ficat avnd ca substrat unic fosfatidiletanolamina (cefalin) i
depinde de disponnibilitatea fa de SAM.
16
N
N
N
NH
2
O
OH
CH
2
S
+
CH
3
OH
(CH
2
)
2
CH NH
2
COOH
+
CH
2
OCOR
1
CH OCOR
2
CH
2
O P
O
O CH
2
CH
2
NH
2
OH
3
3
COOH
CH NH
2
(CH
2
)
2
OH
N
N
N
NH
2
O
OH
CH
2
S
+
OH
O CH
2
CH
2
N
+
(CH
3
)
3
P
O
O CH
2
OCOR
2
CH
CH
2
OCOR
1
SAM
lecitina
SAH
Biosinteza fosfatidilserinei
n esuturile animale sinteza fosfatidilserinei const n nlocuirea enzimatic a
etanolaminei din cefalin cu serina.
Reacia este reversibil ntruct fosfatidilserina se poate decarboxila i reface
fosfatidiletanolamina.
Fosfatidiletanolamina n continuare se metileaz i formeaz lecitina.
Toate aceste transformri au drept scop formarea de lecitin pentru sistemul nervos
i creier, care necesit cantiti sporite de lecitin.
Catabolismul glicerofosfolipidelor
Degradarea glicerofosfolipidelor este un proces complex catalizat de enzime numite
fosfolipaze.
Locul de aciune a fosfolipazelor asupra diferitelor legturi din molecula
substratului.
Exemplu:
17
C H
2
O
C H
C H
2
O
C O R
1
O R
2
O C
P
O
O
O H
b az a
A
1
D
C
A
2
Fosfolipaza A1 scindeaz legtura ester din poziia 1 a fosfolipidei elibernd acidul
gras.
Fosfolipaza A2 acioneaz asupra legturii ester din poziia 2 elibernd acidul gras
nesaturat.
Prin ndeprtarea unui acid gras din glicerofosfolipide rezult
lizoglicerofosfolipide, care sunt intermediari n metabolismul glicerofosfolipidelor.
n general se gsesc n concentraii mici n celule i esuturi, n concentraii mari
sunt toxice i au aciune distructiv asupra membranelor datorit proprietii lor
tensioactive.
Asupra lizofosfolipidelor acioneaz fosfolipaza B sau lizofosfolipaza care
ndeprteaz acidul gras rmas i formeaz glicerol-fosforil-baza.
Fosfolipaza C atac legtura ester din poziia 3 elibernd 1,2-diacilglicerolul i baza
fosforilat.
Fosfolipza D hidrolizeaz baza i elibereaz acid fosfatidic. n urma acestei reacii
este posibil schimbul de baze prin transfer ntre fosfolipide.
Scindarea diferitelor pri componente ale fosfolipidelor se face cu viteze diferite,
astfel c degradarea parial poate fi urmat de resintez.
De exemplu, catabolismul lecitinei poate avea loc pe mai multe ci: o cale
important const n hidroliza de ctre fosfolipaza A2 a acidului gras din poziia 2
cu formare de lizolecitin, care fie c este reciclat, fie c sufer catabolism n
continuare pn la glicerolfosfat i colin.
Lizolecitina se poate forma i pe o cale alternativ care implic lecitin-colesterol-
aciltransferaza (LCAT)
Enzima se gsete n plasm i probabil n ficat i transfer acidul gras din poziia 2
a lecitinei pe colesterol, formnd colesterol esterificat la nivelul lipoproteinelor
plasmatice.
Fosfolipaza A2 care scindeaz acidul gras nesaturat din poziia 2 furnizeaz astfel
acizi grai nesaturai pentru sinteza prostaglandinelor, tromboxanilor i
leucotrienelor.
n pancreatita acut fosfolipaza A2 trece n snge unde transform lecitinele n
lizolecitine a cror proprieti hemolizante stau la baza anemiilor din pancreatite.
Fosfolipaza B care scindeaz acizii grai din poziia 1 sau 2 a lizofosfolipidelor are
rol i n resinteza fosfatidilcolinei, conform urmtoarei reacii:
18
Toxinele bacteriene conin fosfolipaza C care degradeaz lecitinele la digliceride i
fosfocolin.
lizofosfatidilcolina + acil- CoA fosfatidilcolina + CoASH
Metabolimul sfingolipidelor
Sfingolipidele sunt lipide complexe care se gsesc n cantiti mari n creier i esut
nervos.
Toate au ca unitate structural ceramida (format dintr-un aminoalcool, sfingozina,
i un acid gras) precum i o component polar.
n funcie de componenta polar se clasific n:
- sfingomieline care conin ca grupare polar fosforilcolina sau fosforiletanolamina
- glicosfingolipide care au ca grupare polar una sau mai multe oze.
Exemplu:
Prin acilarea gruprii amino din sfingozin cu un acid gras cu catena lung rezult
N-acilsfingozina sau ceramida.
H
3
C
(CH
2
)
12
CH CH CH CH
OH
CH
2
OH
NH
2
+
R COSCoA
CH
2
OH
OH
(CH
2
)
12
CH CH CH CH
H
3
C
NH CO R
+ CoASH
ceramida
sfingozina
Alte exemple de sfingolipide:
Sfingomielina, cerebrizidele, sulfatidele i gangliozidele.
Degradarea sfingolipidelor
Sfingolipidele sunt degradate de ctre sfingomielinaz, o enzim care ndeprteaz
restul de fosforilcolin.
Cerebrozidele i gangliozidele sunt hidrolizate de ctre hidroxilaze, care
ndeprteaz cte un rest de oz de la capetele nereductoiare ale lanului glucidic.
Arilsulfatazele ndeprteaz resturile sulfat din molecule.
Toate acestea sunt enzime lizozomale a cror deficit determin boli lizozomale.
Aceste boli se caracterizeaz prin acumularea n esuturile substratului de lipide a
cror enzime de degradare sunt deficitare i se numesc sfingolipidoze.
19
Metabolismul colesterolului
Colesterolul
este un sterol major n organism
se gsete n cantitate mare n ficat, piele, creier, sistem nervos, corticosuprarenal,
aort.
intr n structura membranelor celulare i a lipoproteinelor plasmatice i este punct
de plecare pentru biosinteza acizilor biliari, a hormonilor steroizi i a vitaminei D3.
din organism este de origine exogen provine din alimentaie (0,3g/zi), (glbenu de
ou, carne, ficat, creier, unt )endogen provine prin biosintez.
Schema metabolizrii colesterolului
colesterol
formarea membranelor
hormoni steroizi
colesterol sintetizat
alimente
vitamina D3
acizi biliari
esteri ai colesterolului
(lipoproteine plasmatice)
Din colesterolul sintetizat 50% se transform n acizi biliari, care sunt excretai n
bil.
O parte se transform la nivelul pielii n vitamina D3, la nivelul corticosuprarenalei
n hormoni steroizi i intr n structura membranelor.
Excesul se excret ca atare, mai nti n bil, apoi n intestin unde sub aciunea
florei bacteriene se tranform n coprostanol i colestanol, care se elimin prin
fecale.
Biosinteza colesterolului
Toate esuturile ce conin celule nucleate au capacitatea de a sintetiza colesterol, dar
cele mai active sunt ficatul, pielea i aorta.
Biosinteza colesterolului este un proces complex, care const dintr-un numr mare
de reacii ce se transform n faza solubil a citoplasmei i n microzomi.
Procesul de biosintez a colesterolului se desfoar n etape, i anume:
transformarea acetil-CoA n acid mevalonic
transformarea acidului mevalonic n scualen
transformarea scualenului n colesterol.
n biosinteza colesterolului singura surs de atomi de carbon este acetil-CoA.
20
Reaciile se desfoar n faza solubil a citoplasmei i reaciile sunt catalizate de enzime,
care n marea lor majoritate sunt ataate de RE i necesit prezena unor cofactori i
coenzime: NADH, ATP, CoA.
Etapele biosintezei colesterolului
1. Formarea acidului mevalonic din acetil-CoA
Acidul mevalonic se formeaz prin condensarea a 3 molecule de acetil-CoA.
n prima etap se condenseaz numai 2 molecule de acetil-CoA n prezena
cetotiolazei, formnd acetoacetil-CoA.
n continuare are loc condensarea acetoacetil-CoA cu a treia molecul de acetil-
CoA n prezena hidroxi,-metil-glutaril-CoA-sintetazei (HMG-CoA-sintetaza) i
formeaz HMG-CoA.
Mai departe gruparea carboxilic legat de CoA este redus la grupare hidroxilic,
cu eliminare de CoA.
Reacia are loc n prezena unui sistem multienzimatic catalizat de HMG-CoA-
reductaza, care necesit NADPH + H+, ca donor de hidrogen.
Reacia catalizat de HMG-CoA-reductaza este etap limitant de vitez sau etap
reglatoare n procesul de biosintez a colesterolului.
Cnd colesterolul se acumuleaz n cantitate prea mare n celul nhib sinteza de
HMG-CoA-reductaza.
2H
3
C CO SCoA
H
3
C CO CH
2
CO SCoA
+
CoASH
tiolaza
CO SCoA
+
H
3
C CO CH
2
H
3
C CO SCoA
HMG_CoA sintetaza
HOOC CH
2
C
OH
CH
3
CH
2
COSCoA
C
OH
CH
3
CH
2
COSCoA HOOC CH
2 +
2
NADPH
+

2
H
+
HMG_CoA reductaza
HOOC CH
2
C
OH
CH
3
CH
2
CH
2
OH
+

2
NADP
+

+
CoASH
21
2. Transformarea acidului mevalonic n scualen
Acidul mevalonic se fosforileaz n 3 etape.
- n prezen de ATP i mevalonatkinaz are loc formarea de acid 5-fosfomevalonic.
- a 2-a etap sub aciunea fosfomevalonatkinazei, acidul mevalonic trece n acid 5-
pirofosfomevalonic.
- fosforilare are loc n poziia 3 i rezult acid 3-fosfo-5-pirofosfomevalonic. Acesta este
un compus instabil care se decarboxileaz i pierde o grupare fosfat i rezult
izopentenilpirofosfat.
3-izopentenilpirofosfatul se izomerizeaz la 3,3-dimetilalilpirofosfat sub aciunea
izopentenilpirofosfatizomerazei.
Dimetilalilpirofosfatul se condenseaz cu izopentenilpirofosfatul sub aciunea
geranilpirofosfatsintetazei i formeaz geranilpirofosfatul(10atomi de C).
n continuare geranilpirofosfatul se condenseaz cu o nou molecul de
izopentenilpirofosfat i rezult farnezilpirofosfat (15 atomi de C).
Prin condensarea reductiv a 2 molecule de farnezilpirofosfat la capetele
pirofosfatice rezult scualen (30 atomi de C).
C
OH
CH
3
CH
2
CH
2
OH HOOC CH
2
ATP
ADP
mevalonatkinaza
HOOC CH
2
C
OH
CH
3
CH
2
CH
2
OPO
3
H
2
ATP
ADP
C
OH
CH
3
CH
2
CH
2
O P O P
OH
OH
O O
HOOC CH
2
fosfomevalonat
kinaza
OH
ATP
ADP
pirofosfomevalonat
kinaza (Mg
+
)
OH
HOOC CH
2
C
OPO
3
H
2
CH
3
CH
2
CH
2
O P O P
OH
OH
O O
pirofosfomevalonat
decarboxilaza
CO
2

+
H
3
PO
4
H
2
C C CH
2
CH
2
O P
O
CH
3
O P OH
O
OH OH
H
3
C C
CH
3
CH CH
2
O P O
O
P OH
O
OH OH
22
CH
3
C
H
3
C
CH
CH
2
O P O P OH
OH OH
O O
+
C
CH
3
H
2
C
CH
2
CH
2
O P O P OH
O O
OH OH
PP
geranilpirofosfat
sintetaza
C
CH
3
CH
H
3
C
CH
2
CH
2
C
CH
3
CH
CH
2
O P O P OH
O
O
OH
OH
geranilpirofosfat
OH OH
CH
2
O P O P OH
O O
CH
2 H
2
C
C
CH
3
PP
CH
2
CH
CH
3
CH
2
CH
2
C
H
3
C
C
CH
3
CH
farnezilpirofosfat
sintetaza
CH
2
C
CH
3
CH
CH
2
O P O P OH
O O
OH OH
farnezilpirofosfat
OH OH
P O P OH
O O
CH
CH
2
O
C
CH
3
CH
2
C
CH
3
CH
H
3
C
CH
2
CH
2
C
CH
3
CH
CH
2
2
C
CH
CH
2
CH
2
C
CH
3
CH
CH
2
CH
2
C
CH
3
CH
CH
2
CH
2
CH
C
CH
2
CH
2
CH
C
CH
2
CH
2
CH
CH
3
C
CH
3
H
3
C
CH
3
CH
3
CH
3
scualen
3. Transformarea scualenului n colesterol
Scualenul n urma ciclizrii formeaz primul sterol, lanosterolul.
nainte de nchiderea ciclului, scualenul se hidroxileaz n poziia 3 sub aciunea
unei monooxigenaza formnd 2,3-epoxidul scualenului.
23
O
O
2
scualen
2
,
3
_epoxidulscualenului
HO
lanosterolul
Lanosterolul conine 3 grupri metil n plus fa de colesterol.
Gruprile metil sunt oxidate de ctre un sistem hidroxilazic microzomal ce necesit
O2 i NADPH i sunt ndeprtate sub form de CO2.
Compusul rezultat este zimosterolul (C27 ), care difer de colesterol prin poziia
legturii duble din nucleul B i printr-o legtur dubl la catena lateral.
Prin dehidrogenare i deplasarea dublei legturi, zimosterolul trece n 7-
dehidrodesmosterol, care este precursorul desmosterolului i a 7-
dehidrocolesterolului, care sunt precursorii colesterolului.
HO
HO
HO
lanosterol zimosterol
7
_dehidrodesmosterol
24
HO
HO
HO
HO
7
_dehidrodesmosterol
desmosterol
7
_dehidrocolesterol
colesterol
NADPH
+
H
+
NADP
+
NADPH
+
H
+
NADP
+
NADPH
+
H
+
NADP
+
NADPH
+
H
+
NADP
+
Reaciile de transformare ale scualenului n colesterol
sunt catalizate de enzime microzomale
prezena a dou proteine din faza solubil a citoplasmei, numite proteine
transportoare de scualen, respectiv de steroli. Rolul lor este de a forma compleci
solubili cu sterolii facilitnd astfel reaciile din mediul apos din celul.
-bilanul biosintezei colesterolului -este un proces consumator de energie i
echivaleni reductori.
-pentru sinteza unui mol de colesterol se consum 18 moli de acetil-CoA, 16 moli
NADPH i 36 legturi macroergice de ATP.
Colesterolul eliberat este utilizat de ctre celul
sinteze de membrane, iar n celulele specializate este utilizat
sinteza de acizi biliari n ficat
hormoni steroizi n corticosuprarenal, hormoni sexuali n gonade.

Cantitatea de colesterol eliberat de LDL determin viteza metabolismului colesterolului,
reglarea la nivel celular, astfel, excesul de colesterol acumulat n celul acioneaz prin 3
mecanisme importante:
1. nhib sinteza de novo, adic reduce capacitatea celulei de a sintetiza colesterol, prin
nhibarea sintezei enzimei HMG-CoA reductaza, n lipsa cruia celula va utiliza numai
colesterol extracelular introdus prin receptori.
25
2. Colesterolul extras din LDL faciliteaz stocarea lui n celul prin activarea enzimei acil-
colesterol-aciltransferazei(ACAT), care esterific colesterolul n exces n vederea depunerii
lui sub form de picturi n citoplasm.
3. Acumularea colesterolului nhib prin mecanism feed-back sinteza de noi receptori
pentru LDL. nhibarea are loc la nivelul biosintezei proteinelor n etapa transcrierii.
Absorbia i transportul colesterolului
Colesterolul exogen provine din alimente de natur animal n care se gsete liber
i esterificat.
Raia zilnic a unui adult conine 0,6-1,2g colesterol, din care se absoarb 0,3-
0,4g/zi.Cnd concentraia lui din hran este mai mic, absorbia este mai eficient i
invers.
Spre deosebire de colesterol, sterolii vegetali nu se absorb, ei sunt total excretai de
lumenul intestinal.
In lumenul intestinal colesterolul din hran este ncorporat n agragate micelare
mixte formate din acizi biliari, fosfolipid i colesterol.
Colesterolul esterificat la nivelul micelelor este hidrolizat de ctre colesterol-
esteraza pancreatic, deoarec numai colesterolul liber este absorbit de ctre celulele
mucoasei intestinale.
O parte din colesterolul este reexcretat n intestinul subire i eliminat prin fecale.
Cea mai mare parte din colesterolul absorbit mpreun cu cel sintetizat n intestin,
se esterific n celulele mucoasei intestinale sub aciunea ACAT (acil-colesterol-
aciltransferazei), enzim ce transfer un acid gras activat pe colesterol.
Colesterolul liber i esterificat este integrat n chilomicroni, lipoproteine mari,
ncrcate cu trigliceride.
Chilomicronii ajung n snge i la nivel extrahepatic (esut adipos i muscular)
descarc trigliceridele cu ajutorul lipoprotein-lipazei din endoteliul capilar.
Chilomicronii reziduali ce conin esteri ai colesterolului i colesterol sunt captai de
ctre ficat unde esterii sunt hidrolizai.
Ficatul sintetizeaz probeta-lipoproteinele sau VLDL, care conin trigliceride i
colesterol esterificat.
Cnd VLDL traverseaz vasele capilare ale esutului adipos i muscular cedeaz
trigliceridele, iar particulele rmase, de talie mic, ce conin esteri ai colesterolului
sunt aa-numitele lipoproteine cu densitate intermediar (IDL).
IDL dispar rapid din circulaie, n aproximativ 2-6 ore de la formarea VLDL, n
urma interaciunii lor cu ficatul.
Acesta extrage colesterolul din IDL i-l utilizeaz pentru sinteza de VLDL i acizi
biliari.
Lipoproteinele IDL care nu sunt utilizate de ctre ficat rmn n circulaie i dup
un timp apoi se disociaz i devin beta-lipoproteine.
IDL reprezint fraciunea care conine cea mai mare proprie de colesterol.
Transportul colesterolului de la esuturile extrahepatice la ficat se face de ctre
lipoproteine (HDL), care se sintetizeaz n ficat i intestin.
26
La nivelul HDL are loc esterificarea colesterolului din plasm printr-o reacie de
transesterificare ntre acidul gras din poziia 2 a lecitinei i colesterol. Reacia este
catalizat de LCAT.
Esterii colesterolului de pe HDL sunt transferai pe LDL, apo pe IDL pentru a fi
reciclai.
HDL sunt apoi catabolizate de ctre ficat i intestin. HDL i LCAT au rolul de a
purifica esuturile extrahepatice de colesterol.
n final, tot colesterolul este destinat excreiei n ficat, apoi excretat n bil, fie ca
atare, fie ca acizi biliari.
Concentraia normal de colesterol plasmatic la adult este n medie de 200mg%.
Exist variaii n funcie de vrst, sex (mai crescut la brbai dect la femei pn
la menopauz), n funcie de alimentaie i variaz de la un individ la altul.
Aproximativ 65% din colesterolul plasmatic se gsete sub form esterificat.
Determinrile de colesterol se fac jeun, adic la 12-14 ore de la ultima mas, cnd
n mod normal n plasm nu exist chilomicroni i exist puine probeta-
lipoproteine (VLDL).
n aceste condiii colesterolul este coninut n cea mai mare parte n fraciunea LDL
i HDL.
Creterea colesterolului plasmatic sau hipercolesterolemia apare n diferite boli cum
sunt: hipercolesterolemia familial i aterosclerpoza.
Hipercolesterolemia familial este o boal genetic ce se caracterizeaz prin
creterea beta-lipoproteinelor i a colesterolului n plasm.
Ateroscleroza este o boal ce se caracterizeaz prin depunerea de colesterol
esterificat pe pereii arterelor sub form de plci numite ateroame. Acest fapt duce
la ngustarea lumenului capilarelor i n cele din urm la apariia infarctului.
Catabolismul colestrolului
Degradarea nucleului steranic n compui simpli nu are loc n organism, el se
elimin sub form de derivai ai steranului, inactivi biologic.
Astfel, n funcie de esut, colesterolul sufer urmtoarele transformri:
colesterol
intestin
ficat
piele
corticosuprarenale
steroli neutri
acizi biliari
7- dehidrocolesterol
hormoni steroizi
coprostanol
colestanol
(provitamina
D
3
)
Sterolii neutri
O parte din colesterolul exogen se excret ca atare prin intestin, fr s fie absorbit.
O alt parte se transform n intestinul gros sub aciunea florei bacteriene n steroli
neutri: coprostanol i colestanol, care se elimin prin fecale.
27
Acizii biliari
Formarea acizilor biliari primari are loc n ficat, prin introducerea grupelor hidroxil
n molecula colesterolului i scindarea catenei laterale.
n urma acestei transformri (hidroxilare ni scindarea catenei laterale) rezult
acizii biliari sub form activat cu CoA i anume: colil-CoA i chenodezoxicolil-
CoA.
Urmeaz apoi conjugarea cu glicocolul i taurina cu formarea de acizi biliari primari:
glicocolic, glicochenodezoxicolic
taurocolic, taurochenodezoxicolic
Acizii biliari sunt excretai n bil unde datorit mediului alcalin vor forma sruri biliare de
Na i K.
COOH
OH
OH
HO
HO
COOH
OH
acid colic
acid chenodezoxicolic
Din bil acizii biliari sunt deversai n intestin.
La nivelul intestinului o parte din acizii biliari primari sunt transformai sub
aciunea florei bacteriene n acizi biliari secundari. Aceste transformri constau din
conjugarea prin hidroliza glicocolului i a taurinei i ndeprtarea gruprii OH din
poziia 7.
Astfel acidul colic trece n acid dezoxicolic, iar acidul chenodezoxicolic trece n
acid litocolic.
COOH
OH
HO
HO
COOH
7
7
acid dezoxicolic
acid litocolic
n condiii normale un om sintetizeaz 200-500mg acizi acizi biliari pe zi.
Rata sintezei este reglat de cantitatea de acizi biliari care se rentorc din intestin n
ficat, pentru a se nlocui pierderile de acizi biliari eliminai prin intestin. n acest
fel, rezervorul de acizi biliari rmne constant.
28
Acizii biliari primari i secundari din intestin sunt reabsorbii n proprie de 99% i
se rentorc prin circulaia portal la ficat.
De la ficat sunt reexcretai n bil, apoi n intestin, efectund aa-numitul ciclu
enterohepatic.
n condiii normale zilnic parcurg acest ciclu 3-5g acizi biliari din care numai 1%
sunt excretai prin fecale.
Funciile acizilor biliari sunt urmtoarele:
Datorit proprietilor tensioactive, acizii biliari au rol n emulsionarea grsimilor la
nivelul intestinului, favoriznd digestia i absorbia lor, precum i a vitaminelor
liposolubile: A, D, E i K.
Acizii biliari activeaz lipaza pancreatic i colesterolesteraza pancreatic.
Deasemenea mpreun cu lecitinele contribuie la solubilizarea colesterolului sub
form de micele din bil.
Acizii biliari au aciune coleretic, de stimulare a secreiei biliare i aciune
colagog, de contracie a vezicii biliare.
Biotransformarea colesterolului n vitamina D3
Colesterolul la nivelul pielii se transform n 7-dehidrocolesterol sau provitamina
D3, care sub aciunea radiaiilor UV formeaz vitamina D3.
Vitamina D3 sau colecalciferolul face parte din grupul vitaminelor D, substane
liposolubile care au aciune antirahitic la copil i previn osteomalacia la adult.
Vitamina D se formeaz prin iradiere cu lumina UV a sterolilor nesaturai din
plante i animale. Astfel, din ergosterol rezult ergocalciferolul sau vitamina D2, iar
din 7-dehidrocolesterol rezult colecalciferol sau vitamina D3.
29
HO
HO
ergosterol
vitamina D
2
HO
HO
UV
UV
7
_dehidrocolesterol
vitamina D
3
Omul are 2 surse de vitamine: una exogen din alimente i una endogen din
fotoliza 7-dehidrocolesterolului din piele.
Vitaminele D2 sau D3 din alimente se absorb la nivelul intestinului sub form de
micele, apoi este transformat n snge de o globulin specific i ajunge la ficat.
n ficat vitamina D3 este hidroxilat n poziia 25 de ctre o hidroxilaz specific,
rezultnd calciferol, care este metabolitul principal din circulaie.
Acizii grai eseniali (AGE)
Importana acizilor grai eseniali n alimentaie a fost subliniat de la nceputul
secolului prin experiene pe animale.

Carena se manifest prin tulburri de cretere, reproducere, dermatite, rezistena sczut
la stres i unele deficiene n transportul lipidelor.
Acizii grai eseniali ndeplinesc n organismun rol multiplu:
-surse de eicosanoide, ei se gsesc n lipidele structurilor celulare
-sunt implicai n meninerea integritii membranei mitocondriale
-se gsesc n cantitate mare n organele de reproducere
-intr n structura fosfolipidelor.
Eicosanoidele- grup de compui ce deriv din acizii grai eicosanoidici.

Cuprind:
1. prostanoidele prostagladinele (PG)
tromboxanii (TX)
30
prostaciclinele (PC).
2. leucotrienele (LT).
Biosinteza prostaglandinelor
Prostaglandinele au fost descoperite prima dat n plasma seminal, de unde i
numele, iar ulterior au fost gsite n toate esuturile.
Prostaglandinele sunt :
-compui foarte activi biologic
-n concentraie de numai 1 g/l produc contracia musculaturii netede.
-dpdv structural deriv din acizi grai cu 20 de atomi de carbon, care pot avea n molecul
3,4 sau 5 duble legturi.
Din aceti precursori deriv prostaglandinele primare (seria E, PGE), care prezint la
carbonul C9 o grupare cetonic, iar la carbonul C11 o grupare hidroxilic sau seria F, cnd
au n ambele poziii C i C grupri hidroxilice.
Prostaglandinele secundare deriv prin modificri enzimatice din prostaglandinele din
seria E.
COOH
O
HO
OH
PGE
1
31
COOH
O
HO
OH
PGE
2
COOH
HO
OH
HO
PGF
1
COOH
HO
OH
HO
PGF
2
COOH
O
HO
OH
PGE
3
COOH
O
HO
OH
PGE
3
Cel mai frecvent precursor al prostaglandinelor este acidul arahidinic, care este
foarte rspndit n esuturi.
32
Acesta sub sub aciunea unei ciclooxigenaze se transform ntr-un endoperoxid
ciclic (PGG2) care este precursorul imediat al prostaglandinelor, tromboxanilor i
al prostaciclinelor.
COOH
COOH
acid eicosatrienoic
acid arahidonic
PGE
1
, PGF
1
PGE
2
, PGF
2
COOH
acid eicosapentaenoic
PGE
3
, PGF
3
Obinerea prostaglandinelor din acidul arahidonic se face pe calea ciclooxigenazei.
Sub influena acestei enzime acidul arahidonic se transform ntr-un endoperoxid
ciclic (PGG2).
33
fosfolipide
membranare
fosfolipaza
A
2
COOH
acid arahidonic
O
2
ciclooxigenza
COOH
OOH
O
O
PGG
2
endoperoxid ciclic
prostagladinsintetaza
COOH
O
OH
HO
PGE
2
HO
OH
COOH
HO
PGF
2

Cicloxigenaza poate s fie nhibat de aspirin i indometacin, care sunt antiinflamatori
nesteroidieni.
Blocnd ciclooxigenaza, antiinflamatoarele nesteroidiene opresc biosinteza
prostaglandinelor, dobndind astfel eficiena terapeutic n tratamentul proceselor
inflamatorii.
Acidul arahidonic necesar sintezei prostaglandinelor este rezultat din fosfolipidele
membranare sub aciunea fosfolipazei A2, care poate s fie nhibat de corticosteroizi cu
efect antiinflamator.
Tot din acid arahidonic se pot sintetiza i alte eicosanoide cum ar fi: prostaciclinele,
tromboxanii i leucotrienele.
34

inhibata de AINS
inhibata de indometacin,
aspirina (AINS)
c.lipooxigenazei
c.ciclooxigenazei
PG
2
, PGI
2
, TX
2
LT
4
acid arahidonic
activata de adrenalina,
angiotensina II
fosfolipaza A
2
lizofosfolipide
fosfolipide
Aciunea biologic a prostaglandinelor este extrem de complex. Uneori diferitele
prostaglandine au efecte opuse i din interaciunea lor rezult echilibrele biologice ale
anumitor funciuni ale organismului
Prostaglandinele acioneaz att asupra adenilatciclazei ct i asupra guanilatciclazei,
influennd biosinteza AMPc i GMPc
Prin intermediul acestor mesageri secunzi influenuaz secreia unor glande endocrine
cum sunt: tiroida, suprarenalele, ovarul, paratiroidele.

Ali hormoni cum sunt: bradikinina, acetilcolina, histamina stimuleaz i ei sinteza de
prostaglandine.
Deasemenea o excitare sau o lezare a membranelor celulare declaneaz biosinteza de
prostaglandine prin eliberarea de acizi grai nesaturai din fosfolipide.
Principalele efecte ale prostaglandinelor sunt: efectul lipolitic, efectul asupra apei i
electroliilor, de unde decurge intervenia prostaglandinelor i asupra metabolismului Ca,
stimulnd activitatea osteoclastelor i producnd hipercalcemie.
Prostaglandinele influeneaz contracia musculaturii netede, ndeosebi a uterului
gravid, precum i a aparatului respirator i a tractului gastro-intestinal.
Efectele metabolice multiple ale prostaglandinelor deschid ci variate de utilizare a lor n
terapeutic.
n tratamentul astmului bronic, a ulcerelor, a bolilor cardiovasculare
sunt utilizate pentru declanarea travaliului n sarcinile ajunse la termen.
sunt implicate n procesele inflamatorii
unele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, cum este de exemplu aspirina care
i datorez aciunea farmacodinamic capacitii lor de a inhiba sinteza prostaglandinelor.
Procesul de degradare a prostaglandinelor se realizeaz rapid prin oxidare la
carbonul 15 i prin oxidarea acidului gras, ncepnd de la captul ce conine gruparea
carboxilic, -COOH.
Metabolismul corpilor cetonici
35
Corpii cetonici sunt produi n cantiti mari n ficat, de unde trec prin difuziune n
snge.
n anumite condiii metabolice ficatul produce cantiti mari de acid acetilacetic i acid
hidroxibutiric.
Acidul acetilacetic sufer o decarboxilare spontan i trece n aceton.
Aceti 3 compui sunt cunoscui sub denumirea de corpi cetonici.
CH
3
C O
CH
3 CO
2
CH
3
C
CH
2
O
COOH
NADH
+
H
+
NAD
+
CH
3
CH
CH
2
COOH
OH
acetona
acid acetilacetic
acid betahidroxibutiric
Acidul acetilacetic i hidroxibutiric sunt n echilibru, acesta fiind controlat de
raportul NAD+/NADH din mitocondrie.
n snge raportul acid betahidroxibutiric/acid acetilacetic este cuprins ntre 1:1 i 1:10.
Concentraia normal de corpi cetonici din snge este de sub 1mg%, iar eliminarea
lor prin urin este de sub 1mg/24 de ore. Cantiti peste valorile normale n snge
(cetonemia) i eliminarea lor n urin (cetonuria) reprezint o stare cunoscut sub numele
de cetoz.
Condiia de cetoz este asociat cu deplasarea hidrailor de carbon utilizabili,
cuplat cu mobilizarea acizilor grai liberi. Deoarece acidul acetilacetic are caracter acid
pronunat, excreia prin urin poate duce la la cetoacidoz, care poate s fie fatal ntr-un
diabet netratat.
n vivo, ficatul pare s fie singurul organ care produce cantiti semnificative de corpi
cetonici, iar esuturile extrahepatice le utilizeaz ca substrate respiratorii.
Fluxul de corpi cetonici de la ficat spre esuturile extrahepatice se datorete unui
mecanism enzimatic de producere n ficat, cuplat cu o activitate sczut a enzimelor
responsabile n utilizarea lor; n schimb n esuturile extrahepatice situaia se inverseaz.
Enzimele responsabile de formarea corpilor cetonici sunt localizate n mitocondrie.
Substratul cetogenezei este acidul acetilacetic, care rezult din fragmentul C4 terminal
rezultat prin oxidarea acizilor grai n ficat, fie prin reversarea reaciei catalizat de tiolaz.
Dezactivarea acetoacetil-CoA la acetoacetat se poate realiza pe dou ci.
Prima cale este deacilarea acetoacetil-CoA n prezena acetoacetil-CoA deacilazei,
conform reaciei:
H
3
C CO CH
2
CO SCoA
CoASH
H
3
C CO CH
2
COOH
A doua cale este aceea prin care are loc condensarea unei molecule de acetoacetil-CoA cu
o molecul de acetil-CoA cu formare de hidroxi--metilglutarilCoA, catalizat de HMG-
CoA sintetaza.
Acesta este scindat n prezena hidroxi--metilglutaril-CoA liazei mitocondriale cu
formare de acetoacetat.
36
H
3
C CO CH
2
CO SCoA +
H
3
C CO SCoA
CH
2
COOH
H
3
C C
OH
CH
2
CO SCoA
H
3
C CO CH
2
COOH
+
H
3
C CO SCoA
HMG_CoA
sintetaza
HMG_CoA
liaza

Ambele enzime sunt localizate n mitocondriile hepatice, locul de formarea a corpilor
cetonici.
Acetoacetatul format poate fi transformat n beta-hidroxibutirat n prezena beta-
hidroxibutirat-dehidrogenazei.
Ficatul dispune de echipamentul enzimatic necesar sintezei corpilor cetonici, dar nu
dispune de cel necesar n reactivarea lor pentru a putea fi metabolizai.
Acest proces are loc n esuturile extrahepatice i se poate realiza pe dou ci.
Una din ci presupune reacia acetoacetatului cu succinil-CoA n prezena succinil-
CoA-acetoacetat-CoA transferazei.
CH
3
C
CH
2
COOH
O
+
COOH
CH
2
CH
2
CO SCoA
C
CH
2
CO
O
SCoA
CH
3
+ CH
2
CH
2
COOH
COOH
transferaza
Cea de-a doua cale activeaz acetoacetatul n prezen de ATP i CoA i
acetoacetatkinaz.
n mod normal corpii cetonici sintetizai n ficat reprezint substrate uor
metabolizabile pentru esuturile extrahepatice unde sunt scindai n acetil-CoA n
prezena tiolazei i oxidai prin ciclul citric.
Oxidarea corpilor cetonici n esuturile extrahepatice se face proprional cu
concentraia lor n snge.
Pn la o concentraie de 70mg% ei sunt oxidai, peste aceast valoare,
capacitatea oxidativ a sistemului de degradare este depit, concentraia va crete
i vor fi eliminai prin urin.
Hormonii steroizi
37
Generalitati
Principalii hormoni si glande (tesuturi) care ii produc:
Glanda endocrina sau tesutul Hormon
Tiroida -tetraiodtironina T4
-triiodtironina T3
Paratiroida -parathormonul
Medulosuprarenala -adrenalina
Testicul -testosterona
Ovar -estradiol
-progesterona
Adenohipofiza -hormon de cretere
-prolactina
-gonadotropine
-tireotropina
Neurohipofiza -vasopresina
-oxitocina
Glanda endocrina sau tesutul Hormon
Hipotalamus -hormon eliberator ( RH, TRH,
CRH)
-hormon inhibitor (RIH, GH-RIH)
Pancreas -insulina
-glucagonul
Creier -neuropeptide diverse
Epifize -melatonina
Stomac -gastrina
Intestin -secretina
-colecistokinina
Placenta -gonadotropina corionica
-hormonul lactogen placentar
Imuno -peptide natriuretrice
Sistemul nervos i sistemul hormonal, fiecare prin mijloacele proprii dar
interdependente au rolul de a coordona rspunsurile celulelor, esuturilor la
semnalele venite din mediul extern sau intern
38
n sistemul hormonal comunicarea molecular se face ntre o celul (endocrin)
care produce i secret o molecul semnal (hormon) i o alt celul situat la
distan (celula int), hormonul fiind transportat ntre celula secretorie i celula
int prin sistemul circulator.
Sistemul hormonal e alctuit din glande endocrine, hormoni circulani i esuturile
int.
De regula hormoni sunt produi de celule sau grupuri de celule specializate unuia
sau a mai multor hormoni (glande endocrine).
Totui toate celelalte esuturi (ficat, rinichi, inim etc.) au capacitatea de a elibera
molecule semnal pentru alte celule.
O celul apt s rspund la un semnal hormonal e denumit celula inta pentru acel
hormon.
Unii hormoni acioneaz n mod specific numai asupra unui tip de celule, pe cnd
ali constituie semnale externe pentru o varietate mai mare de celule.
Transportul hormonilor e pe cale sanguin.
Hormoni peptidici i catecolaminele circul n plasm n stare liber.
Hormoni steroidici, hormoni tiroidieni i vitamina D i formele sale active sunt
liposolubile i sunt transportai de proteine specifice din plasm.
Proteinele de transport au specificitate nalt pentru un hormoni sau un grup de
hormoni.
Reglarea secretiilor hormonale
Secreia unui hormon sufer fluctuaii n raport cu diveri factori.
Eliberarea hormonului dintr-o celul secretoare este controlat prin funcionarea
unor mecanisme de feed-back.
Majoritatea glandelor endocrine ( tiroida, gonadele, cortexul andrenalelor ) sunt
controlate prin intermediul hipofizei anterioare care produce hormoni, tropine, cu
funcie de reglare a activitii glandei periferice.
Nivelurile plasmatice ale hormonilor periferici variaz n mod invers cu cele ale
tropinelor hipofizare.
Relaiile feed-back ntre adenohipofiza i glandele endocrine aflate sub controlul
acesteia se stabilesc att direct ct i prin intermediul hormonilor hipotalamici care
stimuleaz eliberarea de tropine sau inhib eliberarea acestora.
Secreia hormonilor hipotalamici este controlat prin feed-back negativ att de
hormonul glandei periferice, ct i de tropina hipofizar.
Hipotalamusul primete impulsuri pentru secreia hormonilor proprii din regiunile
nvecinate ale sistemului nervos central, realizndu-se o interconectare
neuroendocrina.
Activitatea secretorie a paratiroidei a pancreasului endocrin este reglat de
parametrul biologic pe care l controleaz, glicemia, calcemia.
Creterea glicemiei declaneaza eliberare de insulin cu aciune hipogilcemiant.
Parathormonul este eliberat cu rspuns la
39
hipocalcemie, c prin aciunea sa hipercalcemiant s redreseze calcemia.
Mecanismul de actiune a hormonilor steroizi
Caracteristici:
substane apolare
traverseaza uor membranacelular
n citoplasm se fixeaz de structuri proteice receptoare specifice
peptide monocatenare .
captul polar -hormoni
bazic N-terminal( lizin,arginin,histidin)- ADN-ul nuclear.
Pentru manifestarea efectelor, complexele formate sunt:
activate-fosforilarea peptidului receptor (proteinkinaza).
inactivate-defosforilare (fosfoproteinfosfataza).Ionii molibdenici inhib activitatea
enzimei,ca urmare prelungesc activitatea hormonilor steroizi.
n urma fosforilrii lor complexele receptor-hormon se transport prin intermediul
canalelor reticulului endoplasmatic n nucleu,unde se fixeaz de ADN.
Cuplarea este inhibat competitiv de vitamina B6.
Prin aceast translocaie hormoni steroizi i exercit efectele asupra materialului
genetic.
Aceste aciuni se manifest prin:
depresare a unor gene temporar
modificarea funciilor unor gene n aciune.
Moleculele hormonilor se elibereaz din complexul fixat pe ADN,peptidele
vehiculate se descompun.
Hormoni care regleaza metabolismul calciului
Concentraia Ca n lichidul extracelular este mentinut la valori constante n ciuda
fluctuaiilor n aport, excreia i depozitarea Ca n oase.
Homeostaza Ca extracelular este asigurat de hormonul paratiroidian, calcitonina i
1,25-dihidroxi-colecalciferolul, care acioneaz asupra osului, rinichiului i
intestinului.
1,25-dihidroxi-colecalciferol:
-derivat al vitaminei D3.
-un hormon liposolubil cu o structur nrudit cu a
steroizilor i mecanismul de aciune la nivel celular
este similar.
-esutul int este intestinul unde promoveaz
absorbia Ca i a fosfatului, translocarea din lumen n
spaiul extracelular.
Hormonii steroizi sunt secretai de:
40
Corticosuprarenal (mineralocorticoizi, glucocorticoizi hormonii sexuali)
testicol (hormonii androgeni)
ovar (hormonii estrogeni)
placent (hormonii luteali)
Glandele suprarenale sunt alctuite din dou regiuni distincte cu origini embriologice,
avnd structuri i funcii diferite.
Poriunea- cortical ( 90% din gland) se dezvolt din mesoderm i produce hormoni de
natur steroidic.
- medulara este de origine nervoas elaboreaz substane numite catecolamine:
dopamine noradrenalina (norepinefrina) i adrenalina (epinefrina)
Hormoni glucocorticoizi
Cortexul suprarenalei, la adult este alctuit din trei zone distincte histologic:
-un strat exterior (zona glomerular)secret mineralocorticoizi.
-unul median (zona fasciculat)
-zona reticular
Zona fasciculata i zona reticular produc glucocorticoizi i hormonii sexuali.
Zona extern i cele dou zone interne se comport ca dou uniti separate prin
produsele secretate i prin mecanisme reglatori.
Biosinteza
Hormonii steroizi au la baz, ca i colesterolul scheletul
ciclopentanoperhidrofenantrenic.
Catena lateral este mai scurt dect la colesterol sau lipsete complet,molecula
format din 21,19,18 atomi de C.
Hidrocarbura policiclic cu - 21 atomi de C de la care deriv hormonii CSR i
luteali se numete pregnan.
- 19 atomi de C de la care deriv hormonii androgeni se
numete androstan.Au n poziia 17 o grupare ceto(17 cetosteroizi ).
-18 atomi de C de la care deriv hormonii estrogeni se
numete estran.
Sinteza pornete de la colesterol.
Sub aciunea unei hidrolaze din colesterol esterificat se desprinde colesterolul liber.
Un cru proteic l transporta n mitocondrii.Sub aciunea unei colesterol-
desmolaze se transform n pregnenolon.
Pregnenolonul n REN trece n progesteron printr-un proces de dehidrogenare.
Progesteronul n- zona glomerular formeaz aldosteron.
- zona fasciculat i reticular formeaz cortizoli i androgeni
n cortexul suprarenal se afl un numr mare de steroizi, dar aceia care sunt
secretai n cantiti suficiente pentru a exercita aciuni hormonale sunt:
- glicocorticoizi -cortisolul efecte asupra metabolismului glucidic lipidic, proteic
- mineralocorticoizi- aldosteronul metabolismului mineral
41
- hormonii sexuali -dehidroepiadrenosterona
-androstendiona
-estrogeni cu influen redus asupra procesului de reproducere
Structura
Structura
Hidrocortizon
O=C
O
=
HO
OH
CH2 OH
Dehidroepiandrosterona
HO
O
=
Androstendiona
HO
=
O
=
O
42
Actiune
Cortizolul exercit asupra metabolismului intermediar multiple aciuni, anabolice i
catabolice dup:- natura esutului
- a strii organismului
- n funcie de concentraiile altor hormoni.
Aciunea cea mai clar este:
O stimularea gluconeogenezei hepatice
O asupra proteinelor hepatice are aciune anabolic.
O inhib trecerea glucozei sanguine n esutul adipos, n muschi, ceea ce duce
la hiperglicemie.
O la nivelul esutului adipos, cortizolul exercit actiune lipolitic, cu eliberare
de glicerol i acizi grai n snge.
O creterea ratei metabolismului proteic determin sporirea excreiei azotului
rezultat i inducia enzimelor din ciclul ureogenetic
Cortizolul n sngele circulant este aproape n totalitate legat proteic.
O mic parte este fixat de albumin
O 90% vehiculat de transcortina(CBP cortisol binding protein
O produs n principal n celulele zonei fasciculate i modic la nivelul zonei
reticulate.
O poate fi transformat reversibil n cortizon, produs cu activitate biologic
mic
n afara efectelor metabolice, la concentraii mai mari dect cele fiziologice,
cortizolul (hidrocortizona) exercit aciuni antiinflamatoare i imunosupresive care
stau la baza utilizrii terapeutice a corticosteroizilor sau a compuilor nrudite
obinui prin sintez.
Hormoni mineralocorticoizi
Aldosteronul
Particip la meninerea homeostazei hidrice i electrolitice.
esutul principal, int, pentru aldosteron, este rinichiul, la nivelul tubilor renali
(distali i colectori).
Se produce n zona glomerular ,dar intermediarii sintezei acestui hormon, DOC
,corticosteron,18 hidrocortizon este posibil s fie produi i n zonele fasciculat i
reticulat.
Crete
- absorbia activ de sodiu
- reabsorbia pasiv a clorului
- eliminarea potasiului
Retenia de sodiu antreneaz i retenia osmotic de ap.
Controlul secreiei de aldosteron are loc prin mecanisme distincte de acelea care
opereaz n cazul glucocorticoizilor.
43
Acest control se realizeaz prin sistemul renin-angiotensin care are un rol
deosebit n reglarea fluidului extracelular i al presiuni sanguine.
Aldosteronul crete reabsorbia Na+ n tubii renali, cu eliminarea ionilor K+ i H+.
El stimuleaz n condiii normale retenia de Na+ n glandele sudoripare i n
celulele mucoase ale colonului.
Secreia de aldosteron este stimulat de volumul lichidului extracelular.
Hiposodemia, hipovolemia, i reducerea consecutiv a presiunii de distensie la
nivelul unor receptori renali aparatul juxtaglomerular localizat n perei arteriolelor
aferente determin secreia de renin.
Renina acioneaz asupra angiotensinogenului, o globulin produs n ficat i
elibereaz angiotensina I.
Sub aciunea enzimei de conversie se transform n angiotensin II.
Aceasta acioneaz direct asupra zonei glomerulare a cortexului suprarenal i
determin secreia de aldosteron.
Efectul este cel de cretere a retroresorbiei de sodiu pe tot traiectul tubilor renali i
de favorizare a eliminrii ionilor de potasiu i de hidrogen.
Aldosterona
O=HC C=O
=
O
CH2 -OH
HO
O=
O CH
HO
C=O
CH2 -OH
Hormoni sexuali
Sunt hormoni steroizi reprezentai de :
- testiculari-androgeni
- ovarieni- estrogeni
44
-progesterona.
Sunt transportai n plasm sub form legat de proteine transportoare specifice
proteine fixatoare a hormonilor sexuali(sex hormon binding protein ).
Hormoni androgeni
Principalul hormon androgen testicular este testosteronul, dar testiculul mai secret
cantitate mic de dihidrotestosteron
Sunt hormoni sexuali masculini sintetizai de celulele interstiiale (Leydig) din
testicul.
Testosterona
Dihidrotestosterona
O
=
OH
O
=
OH
OH
Ali steroizi produi de cortexul suprarenalei intermediari n sinteza testosteronei
din testicul sunt :
- dehidroepiandrosterona
- androstendiol
- androstendiona
45
Dehidroepiandrosterona
androstendiol
O
=
HO
OH
androstendiona
O
=
Aciune
Testosteronul controleaz:
-procesele fundamentale necesare dezvoltrii i funcionrii organelor sexuale
-apariiei i intreinerii caracterelor sexuale secundare
-spermatogenezei.
Androgenii stimuleaz sinteza proteic, aciune deosebit de puternic la pubertate,
care duce la dezvoltarea oaselor i musculaturii scheletice.
Hormonii ovarieni
Aceti hormoni sunt de dou grupe:
- estrogeni
- progesterone
Pe lng sinteza ovarian, estrogenii se mai formeaz n cantiti mici, testicul, corp
galben, placent.
46
n timpul gestaiei unitatea feto-placentar sintetizeaz cantiti mari de
progesteron.
Estrogenii sunt steroli cu 18 atomi de carbon (lipsete gruparea metil din poziia
10 ).
Estradiol
Estrona
HO
HO
OH
O
=
Progesteronul este un steroid cu 21 atomi de carbon, secretat de
corpul galben i placent .
progesterona
O
=
CH3
C=O
Hormoni ovarieni controleaz:
-dezvoltarea aparatului reproductor feminin
-apariia i meninerea caracterelor sexuale secundare
-regleaz, ciclul ovarian, fecundaia, gestaia, naterea i lactaia.

Estrogenii i progesteronele acioneaz fie sinergic fie antagonist.
47
Pregnenolona:
deriv din colesterol
precusorul steroizilor C18, C19 and
C21.
Progesterona:
produs din pregnenolon
secretat de ctre corpus luteum
induce faza secretorie a endometrului
pregtind mucoasa pentru nidaie (faza
luteal a ciclului ovarian)
stimuleaz creterea i dezvoltarea
acinilor glandelor mamare
Aldosterona:
principalul hormon mineralocorticoid
produs din progesterona n zona
glomerular a corticosuprarenalei,
mrete reabsorbia de Na
Testosteronul:
hormonul androgen
secretat de testicole
rezult din progesteron
imprim i dezvolt caracterele sexuale
masculine primare i secundare
Estradiol:
hormonul estrogen, produs n ovar
determin caracterele sexuale
secundare feminine .
48
Cortizol:hormon sintetizat din
progesteron n zona fasciculat a
corticosuprarenalei
particip la reaciile de adaptare a
organismului la condiiile stres
crete TA i reabsorbia de Na
numeroase efecte asupra sistemului
imunitar
Sinteza hormoni steroizi adrenali din colesterol.
49
Sinteza hormonilor sexuali maxculini de la nivelul celulelor Leydig din testicole.
P450SSC, 3-DH, i P450c17 sunt aceleai enzime necesare sintezei de hormoni steroizi
corticoizi
17,20-liaza are aceeai aciune cu a CYP17A1
Aromataza (denumit i estrogen sintetaza) este CYP19A1.
17-ketoreductaza denumit i 17-hidroxisteroid dehidrogenaza tip 3 (gene symbol
HSD17B3).
Numele 5-reductazei este 5-reductaza tip 2 (gene symbol SRD5A2).
50
Sinteza hormonilor sexuali feminini din ovar.
Producerea testosteronului i a androstendionei din colesterol urmeaz acceai cale de
sintez cu a hormonilor sexuali maxculini.
Aromataza (estrogen sintetaza) este CYP19A1.
Metabolismul proteinelor
Digestia i absorbia proteinelor
Majoritatea compuilor cu azot ingerai de om sunt proteine.
Deci, atunci cnd discutm digestia proteinelor, implicit discutm i digestia
compuilor cu azot.
Moleculele proteice intacte nu pot fi absorbite ca atare prin tractul gastro-intestinal
la animalele adulte, dect n cazuri excepionale i foarte rare.
Pentru a putea fi absorbite proteinele sunt hidrolizate la structuri cu molecule mai
mici de aminoacizi sau peptide mici.
Cu toate c proteinele au structuri complexe, ele sunt formate de un numr redus
de aminoacizi (cca. 20) diferii, legai ntre ei prin legturi peptidice.
Legtura peptidic se rupe uor conducnd la un amestec de aminoacizi liberi.
Teoretic, o singur enzim specific poate asigura scindarea legturilor peptidice i
deci digestia proteinelor.
n realitate situaia este mai complex, deoarece enzimele digestive prezint a mare
specificitate pentru localizarea respectivei polipeptide, localizarea punctului de
hidroliz i natura aminoacizilor, care intervin n legtura peptidic respectiv.
Cu toate c n alimentaie exist n mod obinuit milioane de proteine, el pot fi
digerate de un numr redus de enzime proteolitice, ce pot fi clasificate n 2 mari
grupe: exopeptidaze i endopeptidaze.
Exopeptidazele au rolul de a ndeprta un aminoacid de la captul lanului prin
hidroliza unei legturi peptidice cu obinerea unui aminoacid i a unei polipeptide
cu un aminoacid mai puin n molecul.
De exemplu: carboxipeptidaza, aminopeptidaza, dipeptidaza, tripeptidaza.
Endopeptidazele au rolul de a hidroliza n general legturi peptidice din interiorul
lanului, dnd natere unor lanuri polipeptidice mai mici.
De exemplu: pepsina, tripsina, chimotripsina, elastina.
Proteinele ptrunse n tractul digestiv sufer aciunea diferitelor enzime
degradndu-se pn la stadiul de aminoacizi, care la rndul lor sunt apoi
catabolizai pe ci diferite.
51
O enzim deosebit de important pentru laboratorul clinic, din categoria N-
aminoacidpetidazelor este LAP (leucinaminopeptidaza).
Nivelul acestei enzime crete mult i specific n afeciunile cilor biliare, dar
rmne nemodificat n leziunile parenchimului hepatic.
Deasemenea are valoare n diagnosticul diferenial al icterului mecanic fa de cel
hepatocelular i cel hemolitic.
n ultimele 2 forme de icter, nivelul rmne cel normal.
Schema degradrii proteinelor
utilizati in biosinteza proteinelor
catabolizati
intestin subtireunde sunt
: N- aminoacidpeptidaza, C- aminoacidpeptidaza
exopeptidaze
endopeptidaze: pepsina, tripsina, chimotripsina
utilizati in biosinteza proteinelor
catabolizati
tesut enterohepatic - aminoacizii
Ficat
aminoacizi si oligopeptide
oligopetide
Proteine alimentare
Metabolismul intermediar al aminoacizilor
Aminoacizii sunt:
E substanele cele mai importante ale metabolismului azotului n organismele
heterotrofe.
E servesc ca surs de energie n special prin intermediul oxidrii scheletului
hidrocarbonat.
Metabolismul aminoacizilor se gsete ntr-o stare dinamic, la fel ca i cel al
hidrailor de carbon i al lipidelor.
Metabolismul aminoacizilor include cteva probleme de interes medical:
E sinteza i degradarea proteinelor
E conversia scheletului hidrocarbonat al aminoacizilor n intermediari
amfibolici
E sinteza ureei
52
E formarea unor compui fiziologici activi( adrenalina, noradrenalina,
DOPA, dopamina, serotonina, acidul--aminobutiric sau GABA, tirozina,
creatina, creatinina, nucleul heminic, bazele purinice.
Catabolismul N-aminoacidic
Cei cca 20 de aminoacizi care intr n structura proteinelor prezint mecanisme:
E specifice
E comune de metabolizare
Cile comune de degradare se refer pe de o parte la soarta gruprilor funcionale,
aminice i carboxilice, iar pe de alt parte la soarta catenelor ternare, care n aceste
etape trec prin transformri comune.
Principalele mecanisme generale de transformare ale aminoacizilor sunt:
E transaminarea
E decarboxilarea
E dezaminarea aminoacizilor
Transaminarea
n cel puin 12 aminoacizi gruparea -aminic este ndeprtat enzimatic prin
transaminare.
n aceste reacii, gruparea -aminic este transferat pe atomul de carbon al unui
cetoacid, care, de obicei este acidul cetoglutaric cu formarea cetoacidului
analog aminoacidului iniial i a acidului L-glutamic.
HOOC CH
2
CH COOH
NH
2
+
HOOC CH
2
CH
2
C COOH
O
HOOC CH
2
C COOH
O
+

CH COOH
NH
2
HOOC CH
2
CH
2
Enzimele care catalizeaz acest tip de reacii se numesc aminotransferaze sau
tranaminaze.
Cele mai multe transaminaze folosesc ca acceptor de grupare aminic -
cetoglutaratul, fiind astfel specifice pentru substratul -cetoglutarat-L-glutamat.
Specificitatea pentru donorul de grupri aminice este mai puin strict, dect cea
pentru acceptorul de grupri aminice. Totui, enzimele manifest anumite preferine
i, astfel anumii aminoacizi sunt transaminai mai rapid dect alii.
De exemplu: aspartat transaminaza catalizeaz reacia dintre acid aspartic i acid
-cetoglutaric cu formare de acid oxalilacetic i acid L-glutamic.
Aceast enzim are activitate mai mare atunci cnd donorul de grupri aminice este
acidul L-aspartic, dar poate fi folosit i pentru ali aminoacizi ca i donori.
esuturile animale mai conin pe lng aspartat-transaminaz i alte transaminze, ce
folosesc tot -cetoglutaratul ca acceptor de grupri aminice ca : alanin-
transaminaza, leucin-transaminaza, tirozin-transaminaza, ce catalizeaz urmtoarele
reacii:
53
alanin_ t r ans aminaza
H
3
C C C O O H
H
3
C C H C O O H
HO O C C H
2
C H
2
C H C O O H
N H
2
+

O
O
C C O O H
HO O C C H
2
C H
2 +
N H
2
leucin_transaminaza
H
3
C CH CH
2
CH
3
COOH C
O
H
3
C CH CH
2
CH
CH
3
COOH
NH
2
HOOC CH
2
CH
2
CH COOH
NH
2
+

O
C COOH
HOOC CH
2
CH
2 +
tirozin_tranaminaza
HO CH
2
C COOH
O
+
HOOC CH
2
CH
2
C COOH
O
+

CH COOH
NH
2
HOOC CH
2
CH
2
NH
2
CH
2
CH COOH HO
Reaciile de transaminare sunt uor reversibile, ele se pot desfura n ambele
direcii.
Glutamatul, produsul final al majoritii transaminrilor, cedeaz apoi gruparea
aminic ntr-o serie de reacii final, ce duc la formarea compuilor azotai de
excreie.
Tranasaminazele se gsesc att n mitocondriile, ct i n citosolul celulelor
eucariote.
La mamifere, aspartat transaminaza din citosol catalizeaz reaciile de transaminare
a diferiilor aminoacizi cu formarea glutamatului.
Glutamatul format intr apoi n matricea mitocondrial, printr-un sistem specific de
transport prin membran.
Aici, glutamatul este fie dezaminat direct, fie cedeaz gruparea aminic
oxalilacetatului, ntr-o reacie catalizat de aspartat transaminaza mitocondrial, cu
formarea aspartatului, donorul imediat de grupri aminice n sinteza ureei.
Transaminazele au drept coenzim piridoxalfosfatul, care poate fixa aminoacidul
formnd o cetimin sau baza Schiff, cu urmtoarea structur:
54
N
C
CH
2
O
N
C
P
H
COOH
O
-
O
-
HO
H
3
C
R
O
Hidrogenul de la C este eliberat ca proton, ceea ce conduce la restructurarea
moleculei, cu deplasarea dublei legturi i a centrului nucleofil la C unde se fixeaz
protonul.
Acest produs este tot o baz Schiff, care prin hidroliz elibereaz un cetoacid i
piridoxalfosfatul, care reintr ntr-un nou ciclu de reacii.
Procesul are loc n felul urmtor:
N
C
CH
2
O
N
C
P
H
COOH
O
-
O
-
HO
H
3
C
R
O
O
R
H
3
C
HO
N
C
CH
2
O
N
C
P
COOH
O
-
O
-
H
+
HO
H
3
C
R
O
C COOH
N
N
CH
CH
2
O P O
-
O
-
C COOH
N
N
CH
2
CH
2
O P O
-
O
-
O
R
H
3
C
HO
H
2
O
R C COOH
O
HO
H
3
C
O
NH
2
N
CH
2
CH
2
O P O
-
O
-
Piridoxal-fosfatul, legat foarte strns, dar nu covalent de proteina enzimatic este
transportorul de grupri aminice.
n cursul ciclului su catalitic el sufer tranziii reversibile ntre forma sa liber de
aldehid (piridoxal-fosfatul) i forma sa aminat (piridoamin-fosfatul).
Schema complet cu cei doi timpi ai procesului de transaminare este urmtoarea:
55
piridoxamin_
_fosf at_enzima
aldimina cetimina
piridoxal_fosf at_
enzima
O
E CH
2
NH
2

+
R
1
C COOH
H
2
O
H
2
O
E
CH
2
N
R
1
C COOH
E
H C
N
R
1
CH COOH
H
2
O
H
2
O
H
E C O
+
R
1
CH COOH
NH
2
piridoxal_fosfat_
_enzima
cetimina aldimina
piridoxamin_fosfat_
_enzima
CH O E
+
NH
2
COOH R
2
CH
H
2
O
H
2
O
E
CH
N
COOH R
2
CH
E
CH
2
N
R
2
C COOH
H
2
O
H
2
O
E CH
2
NH
2 +
O
R
2
C COOH
Piridoxal-fosfatul format poate s reintre ntr-un nou ciclu de transformri.
Reacia de transaminare este un exemplu de dubl dislocare, cu cinetica ping-pong
corepsunztoare.
n enzima liber, piridoxal-fosfatul se leag de proteina enzimatic nu numai prin
azotul din ciclu, ci i prin formarea unei baze Schiff cu gruaparea -amino a unei
lizine din protein.
Aminoacidul substrat disloc gruparea lizil--amino din legtura cu piridoxal-
fosfatul, formnd o aldimin substrat-piridoxal fosfat.
Acidul glutamic, drept colector universal de grupri aminice joac un rol central n
metabolismulaminoacizilor din dou puncte de vedere.
Acesta poate prelua direct sau indirect gruprile aminice de la majoritatea
aminoacizilor i poate regenera, prin dezaminarea oxidativ acidul -cetoglutaric,
care devine apt s accepte gruprile aminice.
Exemplu:
glutamat dehidrogenaza transaminaza
NH
3
+
H
+

+
NADH
H
2
O
+

NAD
+
cetoacid
glutamat
alfa_cetoglutarat aminoacid
Dezaminarea oxidativ
56
Glutamatul format sub aciunea transaminazelor poate fi rapid dezaminat oxidativ
sub aciunea glutamat dehidrogenazei, o piridin-enzim prezent att n citosol, ct
i n mitocondriile hepatocitului.
HOOC CH
2
CH
2
CH
NH
2
COOH
+
NAD
+
(NADP
+
)
+
H
2
O HOOC CH
2
CH
2
COOH C
O
+
NH
4
+
+
NADH (NADPH)
Gruprile aminice colectate de la diferii aminoacizi de ctre glutamat sunt
descrcate sub form de ioni de NH4+ .
n aceast reacie are loc i o dehidrogenare.
Se presupune c dehidrogenarea glutamatului are loc n dou etape: n prima etap
se formeaz -iminoglutaratul, care n a 2-etap este hidrolizat la cetoacid.
HOOC CH
2
CH
2
CH
NH
2
COOH
+

NAD
+

HOOC CH
2
CH
2
COOH C
NH
+NADH
+

H
+

C
NH
COOH HOOC CH
2
CH
2

+

H
2
O
HOOC CH
2
CH
2
COOH C
O

+
NH
3
Enzima care catalizeaz aceast reacie se numete L-glutamat dehidrogenaza.
Aceasta poate folosi ca acceptor de electroni att NAD+ ct i NADP+, preferat
fiind NAD+. NADH ul format este oxidat n lanul transportor de electroni.
L-glutamat dehidrogenaza are un rol cheie n dezaminarea aminoacizilor. Este o
enzim allosteric, nhibat de ATP, GTP i NADH i stimulat de ADP, GDP.
Multe oerganisme conin aminoacid oxidaze flavin-dependente, care i ele
catalizeaz dezaminarea oxidativ a aminoacizilor.
L-aminoacid axidaza este specific pentru dezaminarea L-aminoacizilor i
catalizeaz reacia:
L - ami no ac i d + H
2
O + E - F M N
c et o ac i d + N H
3 +
E _ F M N H
2
L-aminoacidoxidaza are ca grupare prostetic FMN strns legat de proteina
enzimatic. Se gsete n reticulul endoplasmatic din ficat i rinichi.
O alt flavoprotein ce catalizeaz dezaminarea oxidativ este D-aminoacid
oxidaza, prezent n ficat i rinichi, care oxideaza D-aminoacizii la -cetoacizii
corespunztori.
D- aminoacid + H
2
O + E- FAD
cetoacid + NH
3
+
E_FADH
2
Rolul D-aminoacidoxidazei este de a iniia degradarea D-aminoacizii provenii din
degradarea enzimatic a peptidoglicanilor din pereii celulari ai bacteriilor
intestinale, care conin acid D-glutamic i ali D-aminoacizi.
Formele reduse al L- i D-aminoacidoxidazelor pot reaciona direct cu O2 formnd
H2O2 i regenernd enzimele sub forma lor oxidat.
E_FMNH
2
+ O
2
E_FMN
+

H
2
O
2
E_FADH
2
+

O
2

E_FAD +

H
2
O
2
Apa oxigenat format este descompus de catalaz la ap i oxigen molecular.
57
H
2
O
2
H
2
O +

1
/
2
O
2
n celulele eucariote, L-i D-aminoacidoxidazele precum i uratoxidaza sunt
localizate n microcorpi.
Tot n aceste organite se gsete i catalza. Din acest motiv organitele repective se
mai numesc i peroxizomi.
Decarboxilarea aminoacizilor
Un alt mecanism de degradare a aminoacizilor l constituie decarboxilarea sub
aciunea aminoaciddecarboxilazelor, a cror coenzim este piridoxal-fosfatul.
n urma procesului de decarboxilare se formeaz aminele primare corespunztoare,
numite i amine biogene.

am ino ac i d
dec ar bo xil aza
C O
2
C H
2
N H
2
R
C O O H
R C H N H
2
Pentru ca reacia s aib loc, i n acest se formeaz o baz Sciff ntre aminoacid i
piridoxal-fosfat.
Deplasrile electronilor spre N piridinic labilizaeaz legtura dintre C i gruparea
carboxilic.
Are loc eliberarea unei molecule de CO2 urmat de hidroliza bazei Schiff astfel
rezultate.
Din hidroliz rezult piridoxalfosfatul i se pune n libertate amina respectiv.
Mecanismul reaciei este urmtorul:
+
H
N
CH
O
-
CH
3
P CH
2
O
OH
HO
O
O
+ R CH
2
CH
NH
2
COOH
O
HO P CH
2
O
OH
N
C
O
-
CH
3
H
+
N
+
H
H
CH C
O
-
O
CH
2
R
H
H
N
C
O
-
CH
3
P CH
2
O
OH
HO
O
R
N
H
C
H CH
2
..
CO
2
R CH
2 CH
H
N
H
N
C
O
-
CH
3
P CH
2
O
OH
HO
O
2
+ +
O
HO P CH
2
O
OH
N
CH
OH
CH
3
O
+
R CH
2
CH
2
NH
3
+
58
Exemple de reacii de decarboxilare:
N
N
C H
2
C H N H
2
H
C O O H
C O
2
H
N
N
C H
2
C H N H
2 2
h i s t i d i n a h i s t a m i n a
hidroxilaza
serotonina
H
N
CH
2
CH
2
NH
2
HO
CO
2
HO
N
CH
2
CH COOH
NH
2
H
O
2
H
N
CH
2
CH COOH
NH
2
Din decarboxilarea histidinei, triptofanului, 5-hidroxitriptofanului, tirozinei rezult
histamina, triptamina, serotonina i tiramina cu rol de hormoni tisulari.
Din decarboxilarea treoninei, cisteinei i acidului aspartic rezult propanolamina,
cisteamina, -alanina, care intr n structura cobalaminei i CoA.
Din decarboxilarea acidului glutamic se formeaz acidul -aminobutiric, important
pentru metabolismul esutului nervos; iar din decarboxilarea aminoacizilor bazici
ca: lizina, ornitina, arginina rezult cadaverina, putresceina, care sunt produi de
putrefacie.
Metabolismul amoniacului
Formarea i eliminarea amoniacului
n afara amoniacului care apare n esuturi ca rezultat al metabolismului
aminoacizilor (dezaminarea oxidativ), o cantitate considerabil se mai formeaz
din proteinele alimentare sub aciunea bacteriilor intestinale i din ureea prezent n
lichidele secretate din tractul gastro-intestinal.
Acest amoniac este absorbit din intestin n sngele portal venos, care conine
cantiti mai mari de amoniac dect sngele sistemic.
n condiii normale, ficatul ndeprteaz prompt amoniacul din sngele portal,
astfel nct sngele ce prsete ficatul, este n mod virtual liber de amoniac.
Acest lucru este esenial deoarece cantiti mici de amoniac sunt toxice pentru
sistemul nervos (normal n snge se gsesc 10-20g NH3 /100ml).
Simptomele intoxicaiei cu amoniac sunt rezultatul unei slbiri ale funciilor
creierului i se manifest prin:
grea
vrsturi
letargie
ataxie
59
convulsii
iar n cazuri mai grave com prin hiperamoniemie (cc 100g NH3 /100 ml)
i chiar moartea.
Aceste simptome sunt asemntoare comei hepatice, cnd nivelul amoniacului din
ficat i probabil din creier este foarte crescut.
Intoxicaia cu amoniac pare s fie un factor etiologic n coma hepatic.
Simptome asemntoare apar i n hepatomegalie i n general, cnd funciile
hepatice sunt puternic alterate, deoarece ficatul este sediul transformrii
amoniacului n uree.
Mecanismul prin care amoniacul i exercit efectul asupra creierului nu se
cunoate nc.
Se presupune c se datorete descreterii formrii de ATP pe calea ciclului citric
din cauza transformrii unei cantiti excesive de -cetoglutarat n glutamat i
glutamin.
Nivelul acestor metabolii, la fel ca i a amoniacului este crescut n creier n
decursul intoxicaiei cu amoniac.
Alterri ale proceselor de transmisie neural datorit unor formri excesive de acid
-aminobutiric (GABA) din glutamat pot fi, deasemenea implicate.
Coninutul de amoniac din sngele din venele renale, mai mare dect n arterele
renale, indic faptul c amoniacul este produs n rinichi i apoi trece n snge.
Excreia n urin a amoniacului produs n celulele tubilor renali constituie cel mai
semnificativ aspect al metabolismului amoniacului renal.
Producerea de amoniac este un mecanism important al tubilor renali, de reglare a
balanei acido-bazice i conservare de cationi, fiind foarte crescut n acidoza
metabolic i sczut n alcaloz.
Amoniacul produs la nivelul rinichilor deriv din aminoacizii intracelulari i n
special din glutamin.
Eliberarea de amoniac este catalizat de glutaminaza renal, conform reaciei:
glutamina acid glutamic
glutaminaza
NH
2
HOOC CH
2
CH
2
CH COOH
NH
3
H
2
O
NH
2 O
H
2
N C CH
2
CH
2
CH COOH
Amoniacul poate fi excretat sub form de sruri de amoniu. Marea majoritate este
excretat sub form de uree, care se formeaz n ciclul ureogenetic.
Practic amoniacul format n esuturi, dar prezent n sngeleperiferic n urme, este
ndeprtat rapid din circulaie sub form de glutamin i uree.
Formarea de glutamin este catalizat de glutamin-sintetaz, enzim prezent n
cantiti mari n esutul renal.
60
acid glutamic glutamina
glutamin_sintataza
NH
2
H
2
N C CH
2
O
CH
2
CH COOH
ADP
+
Pa
ATP
H
2
O NH
3
HOOC CH
2
CH
2
CH COOH
NH
2
Asparaginaza i glutaminaza sunt utilizate ca ageni antitumorali, deoarece tumorile
necesit cantiti mari de acid aspartic i acid glutamic.
n timp ce la nivelul creierului calea major de ndeprtare a amoniacului este
formarea glutaminei, n ficat calea major o constituie transformarea n uree.
Un adult cu o activitate normal, moderat excret zilnic 16,5g azot. Din acesta
95% se elimin prin rinichi, iar 5% este stocat i apoi eliminat prin fecale. Ureea
constituie 80-90% din azotul excretat.
Interconversia amoniacului i a glutaminei, catalizat de glutaminsintetaz i
glutaminaz, poate fi prezentat schematic astfel:
glutaminaza
glutamin sintetaza
acid glutamic
H
2
O
Mg_ADP
acid glutamic
+
Mg_ATP
H
2
N C CH
2
O
CH
2
CH COOH
NH
2
NH
4
+
61
Ciclul ureogenetic
n cursul reaciilor ce alctuiesc un ciclu complet dintr-un mol de amoniac rezult
un mol de uree i se consum 3 moli de ATP. Reaciile succesive sunt catalizate de
5 enzime.
Carbamoil sintetaza prezent n mitocondriile hepatice ale organismelor ureotelice,
inclusiv organismul uman, catlizeaz sinteza carbamoilfosfatului cu consum de 2
moli de ATP.
car bamoil
sintetaza
M g
+2
P a
2A DP + +
O O H
P O
O
C N H
2
HO 2A T P N H
3

+
C O
2

+

Ornitincarbamoilaza se gsete n mitocondriile hepatice i catalizeaz reacia de
sintez a citrulinei, pentru care are o mare specificitate.
ornitin
carbamoilaza
ornitina citrulina
H
3
P O
4
+
O
NH
2
CH
2
NH
CH
2
CH
2
CH NH
2
COOH
C
HO P O
O
C NH
2
OH O
+
CH
2
NH
2
CH
2
CH
2
CH NH
2
COOH
n continuare citrulina n prezen de arginino-succinat-sintetaza formeaz arginino-
succinatul.
citrulina acid aspartic argininosuccinat
arginino_succinat
sintetaza
CH
2
NH
CH
2
CH
2
CH NH
2
COOH
C
NH
2
N CH
COOH
CH
2
COOH
H
2
O
AMP
+
PP
ATP
COOH
H
2
N
COOH
CH
CH
2
+
CH
2
NH
CH
2
CH
2
CH NH
2
COOH
C NH
2
O
Mai departe, argininosuccinaza, prezent n esutul hepatic i renal al mamiferelor
catalizeaz reacia de scindare a argininosuccinatului n arginin i acid fumaric, care intr
n ciclul citric.
62
argininosuccinat arginina acid fumaric
arginino
succinaza
HC COOH
HOOC CH
+
CH
2
NH
CH
2
CH
2
CH NH
2
COOH
C
NH
2
NH
CH
2
NH
CH
2
CH
2
CH NH
2
COOH
C
NH
2
N CH
COOH
CH
2
COOH
n continuare acidul fumaric intr n ciclul citric i va suferi o transformare
obinuit, adic n prezen de fumaraz trece n acid malic, care la rndul su sub
aciunea malatdehidrogenazei trece n oxalilacetat.
Oxalilacetatul intr ntr-o reacie de transaminare la care particip acidul glutamic
i transaminaza glutamico-oxalacetic(GOT), formnd acidul aspartic.
acid fumaric acid malic acid oxalilacetic
malat
dehidrogenaza fumaraza
CH
2
COOH
COOH
C O
NADH
+
H
+
NAD
+
OH
COOH
CH
CH
2
COOH
H
2
O
HOOC C H
H C COOH
GOT
COOH
CH
2
CH
2
C O
COOH
COOH
+
CH
2
COOH
COOH
C NH
2
CH
2
CH
2
CH NH
2
COOH
+
COOH
C O
CH
2
COOH
Deasemenea arginina format este scindat de arginaz (enzim prezent n ficatul
tuturor organismelor ureotelice) la ornitin i uree.
Arginaza se gsete n cantiti mici i n rinichi, creier, glanda mamar, esut
testicular i piele.
Enzima poate fi nhibat competitiv de ornitin i lizin.

arginina ornitina uree
O
C NH
2
H
2
N
arginaza
+

H
2
O
CH
2
NH
2
CH
2
CH
2
CH NH
2
COOH
CH
2
NH
CH
2
CH
2
CH NH
2
COOH
C
NH
2
NH
63
Ornitina rezultat poate s reia un nou ciclu, iar ureea format este excretat urinar.
Deci, ciclul ureogenetic este o cale metabolic foarte costisitoare pentru organism,
deoarece pentru fiecare molecul de uree ce se formeaz se consum 3 legturi
macroergice.
Cantitatea de uree excretat de un adult normal prin urin este de 25-30g n 24 de
ore.
Aceast cantitate reprezint 90% din substanele azotate i variaz proporional cu
cantitatea de protein ingerat.
n condiii normale excreia de amoniac reprezint numai de 2,5-4,5% din totalul
azotului urinar.
Excreia amoniacului reprezint o funcie important n meninerea balanei acido-
bazice.
Amoniacul se formeaz la nivelul rinichilor unde se combin cu ionii de hidrogen
formnd ioni de amoniu.
Coninutul su crete n acidoz i scade n alcaloz.
Ureogeneza este un proces semiciclic deoarece ornitina consumat n reacia 2 este
regsit n ultima reacie.
Boli metabolice legate de dereglri aprute n ciclul ureogenetic
Lipsa uneia dintre enzimele care intervin n ciclul ureogenetic determin apariia
unor afeciuni, care toate sunt cauzate de intoxicaia cu amoniac. Acesta nu se mai
poate transforma n uree, produs netoxic care se elimin.
Deficitul de carbamoilfosfatsintetaz este probabil ereditar i cauzeaz
hiperamoniemia de tip 1.
Deficitul de transcarbamoilaz duce la apariia enzimopatiilor congenitale. Boala se
numete hiperamoniemie de tip II.
n aceste cazuri n snge, lichid cerebrospinal i urin s-au gsit cantiti mari de
glutamin, iar n esuturi cantiti mari de amoniac.
Lipsa activitii argininosuccinat-sintetazei duce la citrilinemie, o boal foarte rar.
n sngele i n lichidul cerebrospinal al pacienilor se gsesc cantiti mari de
citrulin, iar n urin eliminarea este masiv (1-2g citrulin/24 de ore).
Absena argininosuccinazei duce la argininosuccinurie.
Enzima este absent n creier, ficat, rinichi, eritrocite i fibroblastele din piele.
Simptomatologia se caracterizeaz prin hiperamonemie, vrsturi,letargie,com.
Tratamentul const n administrarea de arginin i benzoat de sodiu.
Absena arginazei conduce la hiperargininemie.
Aceasta se caracterizeaz prin creterea nivelului de arginin n snge i n lichid
cerebrospinal,eliminare urinar crescut de arginin,lizin i ornitin.Tetraplegie spastic
progresiv i retardare mental.
Arginaza cerebrospinal nu este ntotdeauna absent, uneori este mai
sczut.Tratamentul const n dieta cu aa.eseniali (exclusiv arginin) i regim hipoproteic.
64





























NH
+
4
NH
+
4

3
HCO
+

3
HCO

CPSI
2ATP 2ADP+P
1


Carbamoil fosfat

Citrulin

Ornitin
P
1

OTC

ATP
Arginino succinat sintetaz
AMP+PP
1


Arginino succinat
Argininosuccinat - liaz


Fumarat
Arginin
Arginaz

H
2
O
UREE
Utilizarea scheletului de atomi de carbon ai aminoacizilor
Aminoacizii sunt utilizai alturi de glucide i lipide la acoperirea necesitilor
energetice ale organismelor animale.
n condiiile unei alimentaii echilibrate i n stare noemal, organismul uman i
procur cel mult 10% din necesarul de energie prin degradarea aminoacizilor.
Pentru producerea de energie, scheletul de atomi de carbon al aminoacizilor este
degradat oxidativ la CO2 i H2O.
S-a constatat c atomii de carbon din scheletul aminoacizilor se regsesc nu numai
n CO2 ci i n strucrura glucozei i lipidelor sintetizate endogen.
Aminoacizii din care se sintetizeaz glucoz se numesc glucogeni, iar cei din care
se sintetizeaz lipide se numesc cetogeni.
Unii aminoacizi sunt att glucogenici ct i cetogenici.
Att n vederea utilizrii pentru producerea de energie ct i pentru sinteza de lipide
i glucoz, aminoacizii sunt transformai pe ci mai simple sau mai complexe n
65
intermediari ai ciclulu Krebs sau n compui aflai n strns legtur cu acest ciclu:
oxalilacetat, -cetoglutarat, succinil-CoA, fumarat, piruvat, acetil-CoA.
n cazul unora dintre aminoacizi exist ci specifice de trecere apre 2 dintre
compuii menionai: triptofanul la acetil-CoA i acetoacetil-CoA, tirozina la
fumarat i acetoacetil-CoA.
Schema general de metabolizare a scheletului de atomi de C ai aminoacizilor
Ile, Met,T hr,Val
Gln, Glu, His,
Pro, Arg
T yr, Phe
Asp, Asn
Ile, Leu, T ry
T ry, Leu, Lys,
Phe, T yr
Ala, Gly, Cys,
Ser, T hr
acetoacetil- CoA
acid piruvic
acid malic
acid oxalilacetic
acid fumaric
acid succinnic
succinil- CoA
acid alfa- cetoglutaric
acid izocitric
acid citric
acetil- CoA
Defecte n metabolizarea aminoacizilor
n legtur cu metabolismul aminonoacizilor sunt descrise mai multe afeciuni
cauzate n principal de defecte la sinteza unor enzime cheie.
Fenilcetonuria apare atunci cnd lipsete fenilalanin-hidroxilaza.
Fenilalanina nu se mai poate transforma n tirozin i astfel se transform n acid
acid fenil-piruvic acid fenil-lactic, toxici pentru creiercare se elimin parial prin
urin.
Alcaptonuria apare datorit absenei homogentizatoxidazei.
Aceasta duce la pigmentarea anormal a esutului conjunctiv, datorit unui
pigment negru ce se formeaz la nivelul esutului conjunctiv.
66
Albinismul apare prin lipsa tirozinazei, enzim ce iniiaz oxidarea tirozinei pentru
formarea pigmenilor melaninici.
Astfel pielea i prul sunt decolorate.
Histidinemia apare datorit lipsei enzimei histidin-amonio-liazei.
Histidina se elimin parial prin urin, parial se transform n acid imidazol-
piruvic.
Acestea duc la ntrzierea dezvoltrii generale i a vorbirii.
Cistinuria apare datorit unei reabsorbii tubulare defectuoase a cistinei, ceea ce
determin eliminarea ei n cantiti mari prin urin.
Fiind puin solubil, cistina formeaz calculi.
Biosinteza aminoacizilor
Dintre aminoacizii cunoscui numai un numr de 20 prezint importan pentru
biosinteza proteinelor.
Unele forme de viat (plante, bacterii) sunt capabile s sintetizeze toi cei 20 de
aminoacizi din intermediari amfibolici.
Altele, inclusiv mamiferele i n special omul, pot sintetiza numai o parte din ei,
care au fost numii aminoacizi neeseniali.
Cei ce nu pot fi sintetizai i care trebuie suplimentai prin diet sunt numii
aminoacizi eseniali.
Exemplu:
Aminoacizi eseniali: arginina, histidina, izoleucina, leucina, lizina, metionina,
fenilalanina, treonina, triptofan, valina.
Aminoacizi neeseniali: alanina, asparagina, acid aspartic, cisteina, acid glutamic,
glutamina, glicina, hidroxiprolina, prolina, serina, tirizina.
Sinteza de aminoacizi neeseniali din intermediari amfibolici
Alanina se sintetizeaz din acid piruvic printr-o reacie de transaminare.
Are rol n sinteza proteic i de transport a gruprii azot de la esuturi spre ficat.
H
3
C C COOH
O
H
3
C CH COOH
NH
2
Glu(Asp)
KG
transaminaza
67
Acidul glutamic se formeaz din acid -cetoglutaric printr-o reacie catalizat de
L-glutamat dehidrogenaz.
Este o reacie de fixare de azot.
C O O H
C O
(C H
2
)
2
C O O H
N H
4
+
H
2
O
N A D P H
+
H
+
N A D P
+
C O O H
C H N H
2
(C H
2
)
2
C O O H
L _ glut amat
dehidr o genaza

Acidul aspartic se sintetizeaz din acid oxalilacetic prin reacia de transaminare.
COOH
C
CH
2
COOH
O
Glu KG
COOH
CH NH
2
CH
2
COOH
transaminaza
Glutamina se sintetizeaz printr-o reacie catalizat de ctre glutaminsintetaz,
plecnd de la acid L-glutamic. Reacia necesit ATP ca i donor de energie.
C O O H
C H N H
2
(C H
2
)
2
C O O H
+

N H
4
+
A T P A DP
+
P
M g
+2
C O O H
C H N H
2
(C H
2
)
2
C O N H
2
glutaminsintetaza
Asparagina se sintetizeaz printr-o reacie similar plecnd de la acid L- aspartic
sub aciunea aparaginsintetazei ATP trece, n acest caz la AMP i PP.
C O O H
C H N H
2
C H
2
C O O H
C O O H
C H
C H
2
N H
2
C O N H
2
as p ar ag i n s i n t et aza
68
n cazul serinei, n esutul mamiferelor coexist dou ci de biosintez.
n ambele cazuri punctul de plecare n sintez este acidul 3-fosfogliceric,
intermediar din glicoliz.
CH
2
OPO
3
H
2
CH OH
COOH
H
2
O
P
CH
2
OH
CH
COOH
OH
NAD
+
NADH
+
H
+
CH
2 OH
C O
COOH
AA
KA
CH
2
OH
C
COOH
O
NAD
+
NADH
+
H
+
CH
2
OPO
3
H
2
C O
COOH
AA
KA
CH
2
OPO
3
H
2
CH NH
2
COOH
H
2
O
Calea prin intermediul derivailor fosforilai necesit n prima etap o dehidrogenaz,
apoi o transaminaz i o fosforilaz.
Calea prin intermediari nefosforilai, necesit o fosfataz i o transaminaz.
Sinteza glicinei n esutul mamiferelor poate s se fac pe mai multe ci.
n citosolul hepatic se gsete glicintransaminaza care transform acidul glioxilic i
acizii glutamic i aspartic n glicin.
La mamifere exist dou ci importante de sintez a glicinei, una plecnd de la colin i
alta de la serin.
Glicina este implicat n multe reacii anabolice( altele dect sinteza proteic) sinteza
bazelor purinice,glutationului,hemului,creatinei i serinei.
n cea de a doua cale serina sufer o reacie de hidroximetilare n prezena
tetrahidrofolatului.
Betaina i metiltetrafolatul funcioneaz ca donori alternativi de metil n conversia
homocisteinei la metionin.
sarcozina
dimetiglicina
betaina betainaldehida
colina
Metilen H
4
folat H
4
folat
H
2
N CH
2
COOH
NH
2
HOH
2
C CH COOH
sarcozinoxidaza
CH
2
O
NH CH
2
COOH H
3
C
transmetilare
dimetilglicinoxidaza
CH
2
O
(H
3
C)
2
N CH
2
COOH
CH
3
betainaldehid
dehidrogenaza
(H
3
C)
3
N
+
CH
2
COOH
NADH
+
H
+
NAD
+
(H
3
C)
3
N
+
CH
2
CHO
colinoxidaza
2
[H]
(H
3
C)
3
N
+
CH
2
CH
2
OH
Sinteza de aminoacizi neeseniali din ali aminoacizi neeseniali
69
La mamifere prolina se sintetizeaz pornind de la acid glutamic printr-o serie de
reacii reversibile care sunt utilizate i n catabolismul prolinei.
H
2
C CH
2
CH
COOH
NH
2
C HO
O
NADH
+
H
+ NAD
+
O
CH
NH
2
COOH
CH
CH
2
H
2
C
H
2
O
N
COOH
NADH
+
H
+
NAD
+
N
COOH
H
Hidroxiprolina se sintetizeaz din prolin prin aciunea prolin hidroxilazei.
Reacia necesit oxigen molecular, Fe+2 i vitamina C.
N
COOH
H H
N
COOH
HO
Sinteza de aminoacizi neeseniali care iau natere din aminoacizi eseniali
Cisteina se sintetizeaz din L-serin i homocistein, care provin ca intermediari n
metabolizarea metioninei.
n deficientul de folat, homocisteina tinde s se acumuleze.Acest fapt a fost sugerat
ca factor de risc n bolile cardiovasculare
70
CH
2
SH
CH
2
CH NH
2
COOH
+
HO CH
2
CH NH
2
COOH
H
2
O
CH
2
S CH
2
CH NH
2
CH
2
COOH
CH NH
2
COOH
H
2
O
HO CH
2
CH
2
CH COOH
NH
2
+
HS CH
2
CH COOH
NH
2
L_homocisteina
L_serina
cistationina
L_homoserina L_cisteina
Tirozina se sintetizeaz din fenilalanin sub aciunea fenilalaninhidroxilazei.Mutaii ale
genei enzimei are drept consecin imposibilitatea catabolizrii fenilalaninei care astfel
se acumuleaz n ficat, ceea ce are ca rezultat procese metabolice minore cum ar fi
transaminarea ei la fenilpiruvat.
Reacia este ireversibil i necesit prezena de NADPH, oxigen molecular i
tetrahidrobiopterina.
fenilalaninhidroxilaza
II
I
HO CH
2
CH COOH
NH
2
NADP
+
NADPH
+
H
+
H
2
biopterina
H
4
biopterina
NH
2
CH
2
CH COOH
Complexul fenilalanin hidroxilazei prezint dou activitai distincte:
1 reducerea oxigenului molecular la ap i a fenilalaninei la tirozin
2 reducerea dihidrobiopterinei la tetrahidrobiopterin pe socoteala NADPH.
La fel ca i prolina hidroxilizina este prezent n fibra de colagen.
Hidroxilizina este, ns, absent din aproape toate proteinele mamiferelor, provine
din lizina alimentar prin hidroxilare, dar numai dup ncorporarea lizinei n legtura
peptidic, analog formrii hidroxiprolinei din prolin.
Enzima care catalizeaz aceast reacie este lizinhidroxilaza.

71
METABOLISMUL HEMOGLOBINEI
O Deoarece exist o pierdere permanent de hemoglobin prin catabolism i prin
mbtrnirea hematiilor este nevoie de nlocuirea acesteia n mod permanent.
O Durata medie de via a eritrocitelor umane este n jur de 120 de zile.
O Ele sunt apoi lizate i hemoglobina coninut n ele, este convertit n produi de
excreie.
O Biosinteza globinei se realizeaz din aportul corporal de aminoacizi ntr-o cantitate
de 8 g pe zi.
O Aproximativ 14% din aminoacizii aparinnd proteinelor ingerate sunt utilizai
pentru obinerea globinei.
O Procesul de sintez a globinei are loc n eritrocitele nucleate din mduva osoas i
n reticulocite.
O Sinteza globinei are loc la nivelul ribozomilor ntr-un mod asemntor cu a altor
proteine.
O Studii de electronomicroscopie arat c sinteza hemoglobinei n reticulocite are loc
pe structura multiribozomal care conine cinci ribozomi.
Aceti ribozomi sunt nirai pe un lan de ARNm.
O Nucleul eritrocitelor nucleate din mduva osoas uman nu sintetizeaz cantiti
semnificative de hemoglobin.
O Formarea globinei nu pare s implice factori genetici sau mecanism speciale.
O Necesit o serie de factori nutriionali ca vit.B12,acid folic,vitamine B1,2,6, Fe,Cu.
O Cele dou tipuri de lanuri se formeaz independent sub controlul diferitelor gene
i de asemenea, cu viteze egale.
O Biosinteza porfirinelor i hemului const din trei etape succesive:
O 1 biosinteza acidului aminolevulinic din glicin i succinil-CoA sub aciunea
aminolevulinat sintetazei.Procesul are loc n mitocondrii.
O 2 formarea porfobilinogenului din condensarea a 2 molecule acid
aminolevulinic.Se formeaz n citosol.
O 3. conversia porfobilinogenului ntr-un ciclu tetrahidropirol- porfirinic i apoi
a hemului.
4 molecule de porfobilinogen sunt condensate n dou etape i se formeaz :
-URO III
-URO I (nu face parte din procesul de biosintez a hemului).
O URO III i URO I difer doar prin ordinea carboximetilului i carboxietilului n
unul din ciclurile pirolice.
O URO III este utilizat la biosinteza hemului.
O Acesta continua cu formarea n citosol a coproporfirinogenului III.
O Este apoi succesiv transformat n mitocondrii n protoporfirinogen IX,
protoporfirina IX i hem.
O 4. n etapa final fierul este nserat n molecula protoporfirinei sub aciunea
ferochelazei formnd hemul, produsul final de reacie
72
O Aproximativ 85% din hemul sintetizat este pentru formarea hemoglobinei, cca 10%
este utilizat pentru formarea mioglobinei i 5% pentru formarea citocromilor sau
alte proteine hemice.
O Porfirinele care iau natere n cantiti mici sunt compui colaterali care ies din
calea biosintezei hemului.
O Acetia nu pot fi utilizai i se elimin ca atare prin urin.
O Formarea n cantitate mare a acestor porfirine reprezint o perturbare n biosinteza
hemului.
O Aceast perturbare reprezint boli genetice, prin deficit enzimatic, cu sau fr
manifestri clinice cunoscute sub numele de porfirii i caracterizate printr-o
eliminare crescut de porfirine prin urin (fotosensibilitate,simptome neurologice i
dureri abdominale).
O Porfiriile constituie un grup heterogen de boli caracterizate prin excreie crescut de
porfirine i precursori ai porfirinelor.Porfobilinogenul se acumuleaz n urin i
este utilizat n diagnostic.
O Principalele tipuri de porfirii sunt:
porfiria hepatic acut intermitent cea mai frecvent porfirie.Se
formeaz i se elimin excesiv AAL i porfobilinogen.Evolueaz n crize
declanate de diveri factori.
73
porfiria eritropoetic congenital sau boala Gunther afeciune
rar.Dezechilibru funcional ntre URO I-sintetaza i cea URO III
cosintetazei(sintez crescut de URO I)
coproporfiria ereditar deficit de coproporfirinogen-oxidaz.Evolueaz
n crize
protoporfiria deficien de ferochelataz.
porfiria cutanat tardiv deficit de uroporfirinogen-decarboxilaza
porfiria toxic(intoxicaii medicamentoase,hexaclorbenzen,etilism)
porfiria dobndit boli hepatice cr.,tumori,boli sanguine
porfirii variate.
CATABOLISMUL HEMOGLOBINEI
O n condiii fiziologice la un om adult se distrug 1-2 x 108 eritrocite pe zi.
O Astfel, un adult de 70 de kg prezint un turnover de 6 g Hb/zi.
O Din eritrocitele mbtrnite hemoglobina este eliberat prin fagocitoz n celulele
reticuloendoteliale, n special n splin.
O Hemoglobina eliberat n snge este captat de ctre o glicoprotein
specific,incolor numit haptoglobulin (Hp), care prezint proprieti peroxidice.
O Hemoglobinuria apar doar n cazul n care Hb eliberat depete capacitatea de
captare a haptoglobulinei.
O Degradarea hemului are loc la nivelul microzomilor hepatici i implic o oxidare
unic a atomului de carbon din puntea metilenic cu formare de monoxid de
carbon.
O Reacia este catalizat de ctre hemoxigenaz, o enzim microzomal, n prezen
de oxigen molecular, citocrom c reductaz i NADH.
O Descompunerea hemoglobinei const n desprinderea fierului i a globinei care sunt
reutilizate i transformarea porfirinei n pigmeni biliari.
74
O Inelul tetrapirolic al hemului se deschide i atomul de fier este eliberat. Se
formeaz, probabil ca i intermediar, verdohemin.
O Se ajunge apoi la biliverdin care sub aciunea biliverdin oxidazei i NADPH,
(oxidarea punilor interpirolice) este transformat n bilirubin.
O O parte din bilirubin se formeaz i la nivelul altor esuturi din diferite
hemoproteine i este transportat la ficat i legat de o albumin plasmatic.
BILIRUBINA ESTE INSOLUBIL N MEDIU APOS.
O n ficat bilirubina este conjugat cu acid glicuronic formnd acid bilirubin
diglicuronic care este solubil n ap i este rapid excretat prin intermediul bilei n
intestin.
O Glicuroniltransferaza este mai puin activ la nou nscui,mai ales la prematuri.
Dup 10-15 zile de via enzima atinge nivelul de activitate ntlnit la adult.
O n icterul fiziologic(2-7 zi de via) ar juca un anumit rol deficiena
glicuroniltransferaza.
O Bilirubin diglicuronidul este hidrolizat la nivelul intestinelor de ctre -
glicuronidaz.
O Bilirubina este redus de flora bacterian trecnd n D- sau L-urobilinogen incolor.
O O parte din el este reabsorbit i excretat n urin sub forma unui compus de oxidare
colorat n galben oraj, L-urobilin.
75
O Partea rmas de urobilinogen este redus n intestin la L-stercobilinogen, care este
excretat n fecale sub forma unui produs de oxidare de culoare brun L-stercobilin.
BILIRUBIN DIGLICURONIDUL
Compoziia chimic a organismului uman
- Compoziia elementar a organismului uman
- Compoziia fundamental a organismului uman
Compoziia elementar a organismului uman
Au fost identificate un numr de peste 60 de elemente care intr n compoziia
chimic a organismului uman.
Acestea au fost clasificate n funcie de proporia n care se gasesc n organism.
Dintre acestea majoritatea se gsesc n urme.
Astfel ele au fost clasificate n: macroelemente, oligoelemente i microelemente.
76
Element Procent ( %) Element Procent(%)
carbon 50 Sulf 0.8
oxigen 20 Sodiu 0.4
hidrogen 10 Clor 0.4
azot 8.5 magneziu 0.1
calciu 4.0 Fier 0.01
fosfor 1.0 iod 0.00005
Primele patru ( C,O, H i N) reprezint peste 95% i sunt considerate
macroelemente. Ele sunt principalele bioelemente ale majoritii biomoleculelor
datorit tendinei lor mrite de a forma legturi covalente.
Oligoelementele se gsesc n proporie mai mic n organism i la fel ca i
macroelementele intr n structura biomoleculelor. Microelementele se gsesc n urme,
dar cu toate astea ele au un rol esenial pentru via.
Compoziia fundamental a organismului uman
componeni organici
componeni minerali.
Componenii organici
Componenii organici care intr n compoziia organismului uman sunt: proteinele,
glucidele, lipidele i acizii nucleici.
Aceti compui sunt molecule complexe, care sunt alctuite din molecule simple.
Astfel, proteinele se formeaz prin policondensarea aminoacizilor, glucidele sunt
formate din monozaharide, lipidele sunt formate din acizi grai i ali componeni,
iar acizii nucleici sunt formai din ribonucleotide i dezoxiribonucleotide.
Principalele biomolecule din organismul uman
Biomolecula Uniti strucurale Funcii
77
ADN Dezoxiribonucleotide Material genetic
ARN Ribonucleotide Model pentru
sinteza
proteinelor
Proteine Aminoacizi Funcii multiple
Glucide monozaharide Rezerv de
energie
Lipide Acizi grai i ali
componeni
Funcii multiple
Componenii minerali
apa
electroliii.
Apa
Apa este constituientul major al tuturor organismelor vii. Organismul uman conine
ntre 58 i 66% ap. O influen remarcabil asupra coninutului de ap al
organismului o are vrsta. Coninutul de ap variaz i n funcie de sex, astfel
femeile au un coninut de ap mai redus n comparaie cu brbaii.
Apa din organism este repartizat n vasele sanguine i limfatice, spaiile
intercelulare i celule nsi. Apa din organism se gsete repartizat n dou
compartimente i anume: compartimentul extracelular, care reprezint aproximativ
50% din greutatea corpului i compartimentul intracelular, care reprezint
aproximativ 20% din greutatea corporal.
78
Electroliii
Electroliii sunt reprezentai de cationi i anioni. Ei ndeplinesc n organism rol
fizico- chimic, structural i catalitic. Distribuia cationilor n compartimentele intra
i extracelulare este diferit.
Distribuia cationilor intra- i extracelular n mEg/l.
cationi intracelular extracelular
Na+ 10 145
K+ 150 5
Ca+2 2 2
Mg+2 15 2
Alte clase de compusi
Vitaminele care sunt indispensabile pentru funciile lor biologice, dar pe care
organismul nu le poate sintetiza.Ele reprezint componenii nutritivi eseniali.
Hormonii sunt o alt clas de biomolecule cu rol major n procesele endocrine,
care au loc n organism.
79
Nucleotide i structura covalent a acizilor nucleici
Acidul dezoxiribonucleic (ADN) i ribonucleic (ARN) sunt macromolecule tip lan,
care au funcia de a depozita i transmite informaia genetic. Acetia sunt
componente majore n toate celulele, reprezentnd 5-15% din masa uscat a
acestora.
Acizii nucleici se gsesc i n virusuri, care sunt complexe infecioase protein-acid
nucleic, capabile s se autoreplice n celula gazd.
Structura general a nucleotidelor
Unitile monomere ale ADN se numesc dezoxiribonucleotide, iar cele ale ARN se
numesc ribonucleotide.
Nucleotidele sunt formate din 3 componente caracteristice i anume: o baz azotat,
o pentoz i molecul de acid fosforic.
Bazele azotate
Bazele azotate care intr n structura nucleotidelor sunt de dou tipuri:
baze purinice
baze pirimidinice
B Baze purinice aze purinice
N
N
N
N
H
N
N
N
N
NH
2
H
N
N
N
N
O
H
2
N
H
H
adenina
guanina
80
Bazele Bazele pirimidinice pirimidinice
N
N
N
N
O
NH
2
H
N
N O
O
H
H
N
N O
O
CH
3
H
H
bazpirimidinic
citozina uracilul timina
N
N
O
O
H
H
N
N
OH
HO
lactam lactim
81
B Baze aze rare sau minore rare sau minore
N
N
N
N
NH
H
CH
3
N
N
NH
2
CH
3
H
O
N
N
N
N
O
H
HN
H
H C
3
N
N
NH
2
CH
2
H
O
OH
N
6
metiladenina 5 metilcitozina
N
3
metilguanina 5 hidroximetilcitozina
Pentoze Pentoze
O
H
OH
H
OH
H
OH
C
H
H
2
HO
O
H
OH
H H
OH
C
H
H
H
2
HO
D riboza 2 dezoxi D riboza
82
Nucleozide Nucleozide
N
N
N
N
NH
2
HO
2
H
O
H H
OH
C
H
H
H
N
N
N
N
NH
2
HO
2
H
O
H H
OH
C
H
OH
H
2

dezoxiadenozina adenozina
Structura Structura unui unui nucleotid nucleotid
N
N
N
N
NH
2
2
H
O
H H
OH
C
H
H
H
O P
OH
O
O
P O
O
OH
P
OH
O
HO
AMP
ADP
ATP
83
Nucleotide Nucleotide
2
H
O
H H
OH
C
H
H
H
O
P
OH
O
HO
baza azotat
2
H
O
H H
OH
C
H
OH
H
O
P
OH
O
HO
baza azotat
dezoxiribonucleotid
ribonucleotid
Funciile nucleozidtrifosfailor
ATP este un transportor de grupri fosfat i pirofosfat n cteva recii enzimatice
implicate n transferal energiei chimice. ADP ul rezultat prin defosforilarea ATP
ului este refosforilat la ATP n procesul respiraiei.
Sistemul ATP ADP este sistemul principal pentru transferul gruprilor fosfat n
celul, dar i ceilali nucleozidtrifosfai, i anume: GTP, UTP i CTP au rolul de a
canaliza energia chimic pe anumite biosinteze specifice.
A doua funcie major a NTP i NDP este cea de transportori de energie, energie pe
care o nmagazineaz sub form de legturi macroergice. NTP i d NTP sunt
precursori bogai n energie n procesul de biosintez enzimatic a ADN i ARN. n
acest proces NTP i d- NTP i pierd gruprile pirofosfat terminale, transformndu
se n resturi de nucleozid monofosfai, care sunt elemente constitutive ale acizilor
nucleici.
O alt funcie major a NTP i NDP este cea de transportori energizani de tip
coenzim ai anumitor elemente constitutive. De exemplu: UDP este un transportor
pentru glucide n procesul de biosintez a polizaharidelor.
84
Nucleotide Nucleotide foarte foarte importante importante au un au un
rol rol cheie cheie n n ac ac iunea iunea biochimic biochimic a a
unor unor hormoni hormoni
N
N
N
N
NH
2
O
C
H
H H
OH
O
H
H
2 O
P O
OH
OH
O P
O H
2
O
C
H
H H
OH O
H
N
N
N
N
OH
H
2
N
AMPc
GMP c
ADN ADN
O
C
H
H H
O
H
H
H
2
baz azotat
5'
3'
P OH
O
O
CH
2
O
H
H H
H
baz azotat
O
P O HO
O
5'
3'
85
ARN ARN
O
C
H
H H
O
H
OH
H
2
baz azotat
5'
3'
P OH
O
O
CH
2
O
H
H H
OH
baz azotat
O
P O HO
O
5'
3'
Acizii ribonucleici
Cele 3 tipuri majore de acizi ribonucleici din celule sunt: ARNm, ARNr i ARNt.
Toate cele 3 tipuri de ARN sunt lanuri monocatenare poliribonucleotidice, dar se
deosebesc ntre ele prin domenii caracteristice de mase moleculare i de coeficieni
de sedimentare.
Fiecare dintre cele 3 tipuri majore de ARN exist n forme moleculare multiple.
ARNr exist n cel puin 3 forme majore, ARNt exist n 60 de forme, iar ARNm
exist n sute i poate mii de forme distincte.
Majoritatea celulelor conin de 2- 8 ori mai mult ARN dect ADN.

ARNm
ARNm conine doar cele 4 baze majore.
El se sintetizeaz n nucleu n procesul de transcripie, prin care secvena bazelor
dintr-un lan de ADN cromozomial este copiat enzimatic n lanul de ARNm. O
anumit cantitate de ARNm se sintetizeaz i n mitocondrii. Secvena bazelor din
lanul de ARNm este complementar celei din lanul de ADN ce se transcrie.
Dup transcripie, ARNm trece n citoplasm i apoi la ribozomi, unde servete ca
matri pentru ordonarea secvenial a aminoacizilor n procesul de biosintez a
proteinelor.
ARN ul mitocondrial reprezint doar o mic parte din ARN ul total din celul,
dar el se afl n foarte multe forme distincte, care se deosebesc prin masa
molecular i secvena bazelor azotate. Fiecare din miile de proteine diferite
sintetizate n celula este codificat de ctre un ARNm.
86
ARNm din celulele eucariote se caracterizeaz prin prezena la captul 3 terminal a
unei secvene lungi de cca 200 de radicali adenilici, care pare s aib un rol n
prelucrarea sau transportul ARNm de la nucleu la ribozomi.
ARNt
ARNt sunt molecule relativ mici, care funcioneaz ca transportori specifici ai cte
unei molecule de aminoacizi n procesul de biosintez a proteinelor pe ribozomi.
Ei au o mas molecular de 23000 28000 i un coeficient de sedimentare de 4S.
Ei conin 75 90 de nucleotide.
Fiecare dintre cei 20 de aminoacizi din proteine are cel puin un ARNt
coerspunztor, iar unii au chiar mai muli ARNt.
De exemplu: n celulele de Escherichia coli exist 5 ARNt diferi pentru transferul
leucinei.
In celulele eucariote unui anumit aminoacid i corespund ARNt mitocondriali
diferii de ARNt citoplasmatici.
Moleculele de ARNt prezint cteva trsturi comune. Toate tipurile de ARNt au la
un capt al lanului polinucleotidic un acid guanilic terminal, iar la cellalt capt
secvena terminal citidil citidil adenil (CCA). Gruparea 5 hidroxil a acidului
adenilic terminal este legat de gruparea 3 hidroxil a acidului citidilic precedent
print-o punte fosfodiesteric. Gruaprea hidroxil liber din acidul adenilic terminal
este acilat enzimatic cu -aminoacidul specific, formnd aminoacil ARNt. Acest
aminoacid este transferat enzimatic la captul lanului polipeptidic n curs de
formare pe suprafaa ribozomilor, n procesul de biosintez proteic.
ARNr
ARNr reprezint 65% din masa ribozomilor. El se poate obine din ribozomii de
E.coli ca molecule lineare, monocatenare, prezente n 3 forme caracteristice, cu
coeficienii de sedimentare de 23S, 16S i respectiv 5S. Aceste 3 forme se
deosebesc prin secvena i raportul bazelor.
n celulele eucariote, care au ribozomi mai mari dect celulele procariote, exist 4
tipuri de ARNr: 5S, 7S, 18S i 28S.
Dei ARNr reprezint o mare parte din ARN celular total, funcia lui n ribozomi nu
este nc, bine elucidat.
Complexe supramoleculare acizi nucleici proteine
Unii acizi nucleici se afl n celule asociai necovalent cu proteine specifice,
formnd complexe supramoleculare. Dintre aceste sisteme acid nucleic proteine,
cu structuri i funcii biologice foarte complexe; ribozomii i virusurile sunt cele
mai cunoscute. Cele mai complexe sisteme acid nucleic protein sunt probabil
cromozomii din celulele eucariote.
Ribozomii sunt particule ribonucleoproteice care se gsesc n toate tipurile de
celule. Ei sunt eseniali n biosinteza proteinelor.
87
Virusurile sunt structuri subcelulare la limit ntre lumea biotic i abiotic.
Virusurile au capacitatea de a se antagoniza atunci cnd intr ntr-o celul gazd
specific.
Implicaiile terapeutice ale nucleotidice
Unele nucleotide naturale, precum i derivaii lor obinui prin sintez pot fi
utilizate n terapie, fiind utilizate n: chimioterapia bolii maligne, tratamentul
hiperuricemiei i gutei, n afeciuni virale, n hipertiroidism sau ca ageni
imunosupresori, hipogliceminai, antifungici i antiparazitari.
Mecanismul lor de aciune este variat:
nhib enzimele implicate n biosinteza acizilor nucleici, blocnd procesul
nhib enzimele care catalizeaz conversia xantinei n acid uric.
Metabolismul nucleotidelor
Nucleotidele ocup un loc central n procesele biochimice, deoarece ele sunt:
O precursori n biosinteza acizilor nucleici
O principalele rezervoare de legturi macroergice
O componeni ai mai multor coenzime
O efectori allosterici.
ARN din diferite celule i clase este continuu hidrolizat la nucleotide i resintetizat
dup necesiti n toate celulele.
Procesul este mai rapid n acele celule sau organe n care eliminarea de secreii
bogate n proteine sau restructurarea diferitelor ci metabolice necesit o biosintez
proteic activ: glandele digestive exocrine i ficat.
Unele tipuri de celule au o via relativ scurt (celulele epidermei, mucoasei
intestinale, celulele sanguine), n cazul lor fiind supus unui proces asemntor i
ADN, evident la nivelul ntregului organism.
Transformrile metabolice ale nucleotidelor libere formeaz o schem unitar n
care biosinteza este corelat cu biodegradarea la diferite nivele prin circuite de
recuperare.
1. Nucleotidele sunt constant degradate pn la nucleozide i apoi la bazele azotate
corespunztoare i ribozo-1-fosfat sau dezoxiribozo-5-fosfat.
2.Nucleozidele, bazele azotate i ribozofosfatul pot fi reutilizate n ci de
recuperare pentru resintez de nucleotide.
3.O parte din bazele purinice sunt catabolizate pn la acid uric care se elimin, iar
cele pirimidinice pn la intermediari metabolici din alte ci.
4.Ribozofosfatul poate fi utilizat n calea pentozofosfatului.
88
5.Nucleotidele pot fi sintetizate de novo pornind de la intermediari simpli anumii
aminoacizi (glicocol, acid aspartic, glutamina), dioxid de carbon i grupri C1
activate (legate de acizi tetrahidrofolici).
6.Reutilizarea bazelor i biosinteza lor de novo sunt controlate prin disponibilitatea
formei activate a ribozo-5-fosfatului cum ar fi 5-ribozo- -D-ribozil pirofosfat
(PRPP); enzima care-l formeaz PRPP-sintetaza (sau ATP fosforil transferaza) este
activat de fosfatul anorganic i nhibat allosteric de nucleotide, asigurnd
concentraia lor constant.
Hidroliza acizilor nucleici
Lanurile lungi a acizilor nucleici sunt hidrolizate de ctre nucleaze n fragmente
scurte.
Ele sunt, n general, de dou tipuri:
I. Exonucleazele care desfac succesiv nucleotidele de la una din capete, fiind 5 sau
3specifice i necesit un anumit mod de terminare (cu sau fr fosfat) a captului
atacant.
II.Endonucleazele care desfac legturile situate n interiorul lanului formnd astfel
lanuri oligonucleotidice.
Sunt cunoscute numeroase enzime de acest tip cu localizri i roluri diferite.
Aciunea lor poate specific pentru un anumit de acid nucleic (ADN sau ARN) sau
nespecific hidrolizndu-le pe amndou.
Specificitatea poate privi i alte aspecte cum ar fi existena ADN ca molecul
dublu sau monolan, mai ales pentru unele exonucleaze, recunoaterea unui anumit
nucleotid dintre cele dou sunt unite prin legtura atacat (unele endonucleaze) sau
a unei secvene ntregi de nucleotide din vecintate (enzime de restricie).
Nucleazele intervin n digestia acizilor nucleici din alimente sau n prelucrarea i
distrugerea acizilor nucleici endogeni (cu numeroase aspecte).
Digestia acizilor nucleici are loc n duoden.
Sub aciunea endonucleazelor pancreatice (ribonucleaza i dezoxiribonucleaza) se
elibereaz oligonucleotide din care diesterazele intestinului subire elibereaz 5 i
3 nucleotide.
89
ribonucleaza
dezoxiribonucleaza
fosfodiesteraze
nucleotidaza
fosfomonoesteraze
nucleozidfosforilaze
Calea
pentozofosfatului
R
5
_P
(dR
5
_P)
R
1
_P
(dR
1
_P)
P
Baze pirimidinice
Baze purinice
Nucleozide
P
H
2
O
5
'_Nucleotide
H
2
O
Oligonucleotide + Nucleotide
H
2
O
Lanturi polinucleotidice
Catabolismul general al nucleotidelor la baze purinice i pirimidinice
Nucleotidele sunt hidrolizate specific de ctre 5-nucleotidaz i fosfat.
Exist o mare varietate de asemenea enzime, unele secretate de mucoasa intestinal
cu rol n digestie, altele n general rspdite n organism cu localizare pe membrana
periplasmatic, n lizozomi, microzomi sau citoplasm, care intervin n
metabolismul nucleotidelor endogene.
Membrana periplasmatic este impermeabil pentru nucleotide dar permite
ptrunderea nucleozidelor.
Ecto-5-nucleotidaza fixat pe faa extern a plasmei d posibilitatea utilzrii
nucleotidelor, extracelulare (mai ales a AMP) hidrolizndu-le vectorial la
nucleozide (adenozin).
n hematii exist o 5-nucleotidaz specific pentru nucleotidele pirimidinice.
Cea mai mare parte din adenozin-5- monofosfat este catabolizat printr-o
dezaminare la inozin-5 - monofosfat.
Adenilat deaminaza are mai multe izoenzime, una din ele fiind abundent n
muchi.
Aa cum se va vedea IMP(inozinmonofosfat) este primul nucleotid purinic format
prin sinteza de novo i prezint un punct de ncruciare ntre cile catabolice i cele
anabolice.
90
Adenozina care rezult din restul AMP-ului este, la rndul ei, dezaminat de ctre
adenozin deaminaz la inozin.
O mare parte de adenozin provine n urma hidrolizei S-adenozilhomocisteinei
(SAH), format din S-adenozilmetionin n urma procesului de metilare.
Un caz particular l prezint celulele musculare ale miocardului.
Ele sunt lipsite de adenilatdeaminaz iar AMP produs, n urma contraciei, este fie
hidrolizat la adenozin, care se elibereaz n snge, fie refosforilat pn la ATP.
Ajungnd pn la arterele coronare, adenozina cauzeaz vasodilataia i consecutiv
creterea debitului circulator.
Deoarece producerea adenozinei crete proprional cu hipoxia, efectul ei primete
semnificaia unei autoreglri a fluxului sanguin n funcie de necesitile
miocardului.
Desfacerea nucleozidelor poate decurge pe dou tipuri de aciuni enzimatice i
anume hidrolitic i fosforolitic.
Nucleotidazele, ntr-o reacie ireversibil, hidrolizeaz nuclozidele la baze purinice
i pirimidinice i riboz (sau dezoxiriboz).
nucleozidaza
+ Riboza(dezoxiriboza)
pirimidinica
purinica
Baza H
2
O Nucleozida +
Astfel de enzime sunt rspndite n diferite esuturi fr a se cunoate numrul i
specificitatea lor exact.
Nucleozifosforilazele scindeaz cu ajutorul fosfatului anorganic i elibereaz din
nucleozide bazele azotate i ribozo-1-fosfat (sau dezoxiribozo-1-fosfat).
Exist nucleozid fosforilaze specifice pentru purine i pentru pirimidine.
Purinucleozid fosforilazele nu pot folosi ca substrat adenozina.
Din acest motiv este necesar ca AMP i adenozina s fie n prealabil dezaminate.
Aciunea acestor fosforilaze este reversibil, ele putnd servi i n biosintez, dei
sensul fiziologic este catabolic.
pur in_ pir imidin
nuc leo zif o s f o r ilaza
+
R
1
_ P (dR
1
_ P )
pir imidinica
pur i nic a
baza N uc leo zida
+
f o s f at
n digestie se absorb nucleozide, catabolizate n interiorul celulelor intestinale ca
produi finali.
Din acest motiv majoritatea bazelor azotate din nucleotidele alimentare nu pot fi
utilizate de ctre organismul uman.
Catabolismul bazelor purinice
Din catabolismul nucleotidelor purinice rezult dou baze azotate principale:
hipoxantina (din inozin) i guanina (din guanizin).
Ele sunt oxidate mai departe pn la acid uric, produs final de catabolism la om,
primate, psri i unele reptile.
Guanina este dezaminat, n prealabil, pn la xantin de ctre o xantioxidaz sau o
xantindehidrogenaz.
91
n mod normal, n celule, se formeaz foarte puin adenin liber, provenind din
fosforilarea 5-metioninadenozinei.
Adenina nu poate fi catabolizat direct organismul uman fiind lipsit de
adenindeaminaz, prezent doar la bacterii i nevertebrate, care s-o transforme n
hipoxantin.
Cea mai mare parte din adenin este utilizat n cile de recuperare.
n cazul unor deficite enzimatice ereditare sau n aportul alimentar crescut, excesul
de adenin este oxidat de ctre xantinoxidaz la 8-hidroxixantin i apoi la 2,8-
dihidroxiadenin, substan puin solubil, care formeaz calculi renali.
N
N
N
N
OH
O
OH
H
2
N
OH
H
2
C O
3
PO
- 2
H
2
O
P
H
2
C
OH
H
2
N
O
OH
N
N
N
N
OH
HO
fosfomonoesteraza
P
R_
1
_P
purin_nucleozid
fosforilaza
H
2
N
N
N
N
N
OH
H
H
N
N
N
N
O
H
2
N
H
HN
N
N
N
O
H
O
H
guanizin_
5
'_fosfat
guanizina
guanina
xantina
guanaza
N
N
N
N
OH
O
OH OH
H
2
C O
3
PO
-2
H
2
O
P
H
2
C
OH
O
OH
N
N
N
N
OH
HO
fosfomonoesteraza
P
R_
1
_P
purin_nucleozid
fosforilaza
N
N
N
N
OH
H
H
N
N
N
N
O
H
inozin_
5
'_fosfat
inozina
hipoxantina
H
2
O
+
O
2
H
2
O
2
NAD
+
xantina
H
O
H
N
N
N
N
O
H
NADH
+
H
+
92
n organismul uman xantinoxidaza se gsete mai ales n mucoasa intestinal i n
ficat, restul organelor prezentnd doar urme de activitate.
n consecin purinele din alimente formeaz direct acid uric, iar sursa major de
acid uric endogen este ficatul.
O parte din acidul uric este excretat n intestin prin bil. n general acidul uric din
organismul uman (n jur de 1,2g) provine din trei surse principale:
O 1.din nucleotidele alimentare
O 2.catabolismul purinelor endogene
O 3.transformarea direct a IMP sintetizat de novo
Concentraia normal de acid uric n ser este ceva mai mare la brbai (6,9-
7,5mg/dl) dect la femei (5,7-6,6 mg/dl).
Hiperurinemii apar n guta primar i secundar, hipouricemii n deficienele de
xantinoxidaz ereditar sau n cadrul unei insuficiene hepatice.
Eliminarea urinar este ntre 400 i 800 mg/24 ore variind i n funcie de
alimentaie.
Rinichiul uman elimin acidul uric ntr-un proces destul de complicat.
La nivelul glomerulilor este filtrat, apoi reabsorbit n tubii contori distali.
O serie de medicamente interfereaz cu aceste procese renale.
HN
N
N
N
O
H
O
H
xant ina
H
O
H
N
N
N
N
O
O
H
H
H
2
O
+
O
2
H
2
O
2
N A D
+
N A D H
+
H
+
acid ur ic
n afara semnificaiei sale de produs final al catabolismului purinic, acidul uric
servete pentru eliberarea amoniacului la psri i unele reptile, fiind puin solubile
acestea se elimin sub form de past economisindu-se ap.
Astfel de animale se numesc uricotelice i nu posed enzimele necesare formrii de
uree.
Mamiferele, cu excepia primatelor, descompun n continuare acidul uric n
prezen de uricaz la alantoin pe care o elimin prin urin.
La alte specii degradarea merge mai departe prin aciunea alantoinazei la acid
alantoic, sau continu datorit alantoicazei pn la uree i acid glioxilic.
Deci, flora intestinal descompune ureea cu ureeaz la dioxid de carbon i
amoniac, la unele nevertebrate.
93
acid ur ic
H
HN
N
N
N
O
O
H
O
H
O
2
C O
2
H
2
O
H
2
O
2
H
2
N
N
NH
N
O
O
H H
O
ur icaza
alantoina
H
2
O
alantoinaza
O
H H
N
NH
2
N
O
H
2
N
C OOH
H
2
O
alantoicaza
H
2
N
NH
2
O
NH
2
O
H
2
N
+
+
C OOH
C HO
ur eea
acid glioxilic
ur eaza
2
(C O
2

+

2
NH
3
)
acid alantoic
La om se elimin prin urin n mod normal i cantiti mici de hipoxantin, xantin
i adenin.
Bazele purinice minore, de exemplu, 7-metilguanina, nu pot fi catabolizate i se
elimin ca atare.
Nucleotide






Riboz-5-fosfat Riboz-5-fosfat Riboz-5-fosfat
Riboz-5-fosfat


O H
2

O H
2

O H
2

nucleotidz nucleotidaz nucleotidaz

1
P

1
P





O H
2
(ADA)
4
NH
PNP


AMP dezaminaz
O H
2
O H
2

1
P

1
P

nucleotidaz

AMP
adenozin
Adenosin - dezaminaz
inozin
IMP
hipoxantin
e
Xantin - oxidaz
xantine
XMP
xantozin
Acid uric
GMP
guanozin
guanin
Purin-nucleotid fosfori laz (PNP)





cfdfdsffsd
()
O H O
2 2
+

1
P

1
p

Riboz 1 - fosfat
1
P

Riboz 1 - fosfat
Riboz 1 - fosfat
1
p

Xantin - oxidaz
Guanin- dezaminaz
NH
4

O H
2
O H
2

2 2
H O

O H O
2 2
+

2 2
H O

94
Biosinteza de novo a nucleotidelor purinice
Nucleotidele purinice pot fi sintetizate n citoplasm printr-o succesiune de 10
reacii enzimatice, heterociclul bazei fiind construit direct din ribozo-5-fosfat.
Primul compus purinic format este un nucleotid, acidul inozinic (IMP), nu o purin
liber.
1. Prima etap este catalizat de o aminotransferaz care trece gruparea aminic a
glutaminei pe PRPP (fosforibozopirofosfat) pentru a forma fosforibozil amina.
Enzima are proprieti allosterice i este etapa principal de reglare a biosintezei de
novo.
O
O P O
OH
P OH
O O
OH
OH
H
2
C P
OH
O
HO
OH
aminotransferaza
Gln
+
H
2
O
Glu
+
PP
HO P
OH
O
H
2
C
OH
OH
O
NH
2
2. n a doua etap prin hidroliza ATP se asigur energia necesar condensrii
glicocolului cu fosforibozilamina pentru a da fosforibozil-glicinamida, sub aciunea
unei sintetaze.
Reacia este reversibil dar produsul reaciei este ndeprtat n mod continuu
deplasnd echilibrul.
O
NH
2
OH
OH
H
2
C P
OH
O
HO
+
HOOC CH
2
NH
2
sintetaza
ATP
ADP
+
P
Mg
+2
HO P
OH
O
H
2
C
OH
OH
O
NH
OC
CH
2
NH
2
3.De pe N5, N10 metenil-tetrahidrofolat, o transferaz, trece, folosind o molecul
de ap, o grup formil pe atomul de azot provenit din glicocol.
n acest fel se completeaz atomii din ciclul pentatomic al purinei.
OC
CH
2
NH
2
O
NH
OH
OH
H
2
C P
OH
O
HO
transferaza
THF N
5
N
10_
metilen
THF
HO P
OH
O
H
2
C
OH
OH
O
NH
OC
CH
2
NH
CH O
95
4.Fosforibozil - N formilglicina din etapa precedent se transform prin aciunea
unei sintetaze care schimb CO a amidei cu NH provenit de la glutamin.
Reacia necesit hidroliza ATP. Produsul format este fosforibozil-N-formil
glicinamidin.
OC
CH
2
NH
CH O
O
NH
OH
OH
H
2
C P
OH
O
HO
Gln
Glu
Mg
+2
ATP
ADP
H
2
O
P
HO P
OH
O
H
2
C
OH
OH
O
NH
C
CH
2
NH
CH O HN
5.Utiliznd energia liber eliberat prin hidroliza unui rest fosfat din ATP, o alt
sintetaz nchide ciclul de cinci atomi i formeaz 5-fosforibozil-5-aminoimidazol.
Grupa =NH adugat, n reacia anterioar, apare acum ca un substituient amino al
ciclului.
HO P
O H
O
H
2
C
O H
O H
O
NH
C
C H
2
NH
C H O HN
A T P
M g
+2
O
O H
O H
H
2
C P
O H
O
HO
A DP
+
P
N
C
C NH
C H
H
H
2
N
6.n etapa urmtoare se adaug un grup carboxil din dioxid de carbon.
Carboxilaza este enzima care formeaz, astfel, 5-fosforibozil-5-aminoimidazol-4-
carboxilat nu are ca grupare prostetic biotina i difer ca mecanism de alte enzime
care adaug grupri carboxil.
H
2
N
H
C
C NH
CH
N
HO P
OH
O
H
2
C
OH
OH
O
O
OH
OH
H
2
C P
OH
O
HO
N
C
C NH
CH H
2
N
carboxilaza
CO
2
HOOC
7.O sintetaz condenseaz acidul aspartic cu produsul anterior de reacie
consumnd o legtur macroergic din ATP.
Condensarea are loc ntre grupa amino a acidului aspartic i carboxilul
imidazolului.
Intermediarul 5-fosforibozil-4-(N-succincarboxamid)-5-aminoimidazol, care
rezult, servete pentru introducerea atomului N1 din inelul purinic.
96
CO
O
OH OH
H
2
C P
OH
O
HO
N
C
C NH
CH H
2
N
sintetaza
Mn
+2
ADP
+
P ATP
HOOC CH
2
CH COOH
NH
2
+
HOOC
H
2
N C
C NH
CH
N
HO P
OH
O
H
2
C
OH OH
O
NH
CH
HOOC
CH
2
COOH
8. Produsul reaciei anterioare este scindat de ctre o liaz la 5 fosforibozil-4-
carboxamid-aminoimidazol i acid fumaric. Reaciile 7 i 8 se aseamn sintezei
argininei din citrulin din ciclul ureogenetic
HOOC CH
2
COOH
HN
CH
CO
O
OH
OH
H
2
C P
OH
O
HO
N
C
C NH
CH H
2
N
acid fumaric
adenilatsuccinat liaza
H
2
N C
C NH
CH
N
HO P
OH
O
H
2
C
OH
OH
O
CO H
2
N
9.n etapa urmtoare este transferat o grup formil de pe N10 formil tetrahidrofolat
ducnd la 5-fosforibozil-4-carboxamid-5-formamidoimidazol, care conine toi
atomii ciclului purinic.
CO H
2
N
O
OH
OH
H
2
C P
OH
O
HO
N
C
C NH
CH H
2
N
formiltransferaza
THF
N
10
_formil
T HF C
C NH
CH
N
H
2
C
OH
OH
O
CO H
2
N
O P
HN OHC
10. n fine, n ultima etap prin eliminare de ap de ctre ciclohidrolaz se nchide
i inelul de ase atomi ducnd la apariia primului nucleotid purinic, acidul inozinic
(IMP).
C
C N H
C H
N
H
2
C
O H O H
O
C O H
2
N
O P
HN O HC
c iclo hidr o laza
_ C O
2
P O
O
N
N
N
N
O H
O H
O H
H
2
C
97
Se poate observa c pentru sinteza IMP se consum ase legturi macroergice,
considernd i formarea PRPP.
Aspecte de patologie din metabolismul nucleotidelor
Guta este una din cele mai rspndite boli de metabolism cu o frecven de 0,3%
din populaia Europei.
Sub acest denumire sunt incluse un grup heterogen de boli caracterizate toate prin
hiperuricemie, care duce la depunerea uratului de sodiu n sinoviala articulaiilor,
atacuri acute de artrite, formarea de depozite masive de urat i apariia urolitiazei.
Hiperuricemia poate aprea din numeroase cauze, unele determinate genetic, altele
dobndite.
Nu orice uricemie duce la apriia gutei. n unele cazuri aceasta poate persista toat
viaa fr a provoca modificri patologice.
Guta poate s fie primar, ca boal ereditar de metabolism n sine, sau secundar
dezvoltndu-se ca o consecin a altor boli ereditare sau dobndite.
Guta secundar poate s apar n deficien de glucozo-6-fosfataz sau n deficiena
total a hipoxantin-guanin fosforibozil transferazei, precum i n boli de distrugeri
celulare masive: anemii hemolitice, leucemii, policitemii, etc.
Tratamentul cu medicamente citotoxice n neoplazii poate declana apariia
secundar a gutei, ceea ce impune asocierea acestora cu inhibitori ai xantinoxidazei.
O alt posibilitate a gutei secundare este n urma unei afeciuni renale cu scderea
capacitii de excreie.
n majoritatea cazurilor de gut primar se cunoate defectul enzimatic cauzal,
putndu-se evidenia doar diferite situaii generale.
Astfel poate s fie vorba de:
O 1. o hiperproducie endogen crescut a acidului uric
O 2. o scdere a eliminrii renale
O 3. o scdere a proteinei serice de vehiculare: 1 - 2 globulina de legare a
uratului.
Xantinuria ereditar este o boal relativ blnd, adesea asimptomatic ce se
datoreaz deficitului de xantinoxidaz.
Bolnavii pot prezenta hiperuricemie i hiperuricozurie cu eliminri renale de
xantin i hipoxantin.
Xantina fiind mai puin solubil dect acidul uric poate forma calculi renali.
98