10/31/2010

Metabolismul acizilor grai

Catabolismul AG saturai
-Oxidare

- mitocondrial a AG cu nr. par & impar de atomi de C

- peroxizomal a AG cu >20 atomi de C
-Oxidare microzomal a AG cu 6-10 atomi ce C
-Oxidare microzomal & mitocondrial a AG ramificai

Catabolismul AG nesaturai
Biosinteza AG saturai
Calea de novo (citoplasmatic)
Calea de elongare (microzomal & mitocondrial)

Soarta acidului palmitic

Elongarea acidului palmitic
Desaturarea acizilor grai

Biosinteza AG polinesaturai din seriile 9, 6, 3

Catabolismul (-Oxidare) AG saturai

Definiie
Localizare
Etape
Reacii
Reglare
Bilan energetic
Patologie

10/31/2010

-Oxidare AG saturai
Definiie
Cale liniar de catabolism prin care AG sunt transformai in Acetil-CoA
cu scopul producerii energiei
R-CH2-CH2-CH2-CO-CoA
FAD
NAD+

R-CH2-CO-CoA + CH3-CO-CoA
FADH2
NADH

Localizare
Miocite (miocard, muchi scheletici) & Hepatocite
Matricea mitocondrial ( oxidarea propriu-zis)

-Oxidare AG saturai - Etape

1. Activarea AG (citosol)
R-COOH + CoA + ATP

Acil-CoA sintetaza

R-CO-CoA + AMP + PPi

10/31/2010

-Oxidare AG saturai - Etape

2. Transportul AG din citosol matricea mitocondrial

CAT II

CAT I

AG cu catena scurt & medie pot traversa membrana intern i sunt activai n matrice
Surse de carnitin: sinteza hepatic & renal din Lys + Met precum i din alimente

-Oxidare AG saturai - Etape

3. -Oxidarea propriu-zis
(n matricea mictocondrial)
= repetarea unei succesiuni de 4 reacii:
1. Dehidrogenare (-) FAD-dependent
2. Adiie de H2O
3. Dehidrogenare () NAD+-dependent
4. Desprinderea Acetil-CoA

10/31/2010

-Oxidare AG saturai - Reglare

Carnitin-Acil Transferaza I (transport = disponibilitate substrat)
Malonil-CoA (intermediar n sinteza AG) = inhibitor

-Oxidare AG saturai Bilan energetic

O
CH3

(CH2 CH2)7

C SCoA

Palmitoil-CoA

7 Cicluri
oxidare
8 CoASH
7FAD
7NAD+

8-Acetil-CoA
7FADH2
7NADH

96 ATP
21 ATP
14 ATP
131 ATP
- 1 ATP pt. activare
130 ATP

10/31/2010

-Oxidare AG saturai Patologie

Deficiena de carnitin datorat

- bolilor hepatice (sinteza)
- regimului strict vegetarian & malnutriiei
- necesitilor crescute (sarcin, infecii, traume)
- eliminrii prin hemodializ
- deficienei congenitale a reabsorbiei tubulare

Deficiena genetic a componentelor sistemului de transport

=> Incapacitatea de a metaboliza AG cu caten lung
Deficiena CAT I din ficat => hipoglicemie sever, com deces
Deficiena CAT II din muchiul scheletic & cardiac => slbiciune muscular cu
mioglobinurie dup efort, respectiv cardiomiopatie
Deficiena genetic a Acil(C6-C12)-CoA Dehidrogenazei
=> Simptome clinice dup post prelungit: vom letargie com, eliminare urinar
de acizi dicarboxilici cu lungime medie, liberi & esterificati cu Gly & carnitin

-Oxidare AG cu nr. impar de atomi de C

Pe lng CH3-CO-CoA rezult CH3-CH2-CO-CoA care este convertit n succinil-CoA
CH3
CH2

CH3

Carboxilaza
(Biotina)

CO SCoA
Propionil CoA CO2
ATP

CH3

HC COOH

Epimeraza

CO SCoA
D MetilmalonilCoA

HOOC CH
L

CO SCoA
MetilmalonilCoA

ADP + Pi

Mutaza
(5'-Deoxiadenoxil
cobalamina)

Ciclul
Krebs

CH2 COOH

CH2 COOH

Transferaza

CH2 COOH

CH2 CO SCoA

Acid succinic

Succinil CoA
OC
OC COOH

COOH

CH2 COOH
Acid acetilacetic

CH2 CO SCoA
Acetoacetil CoA

10/31/2010

-Oxidare n peroxizomi
Scop: scurtarea catenei n vederea -oxidrii mitocondriale
Iniierea oxidrii:
Acil-CoA
Oxidaza

R-CH2-CH2-CO-SCoA

R-CH=CH-CO-SCoA
trans

FAD

H2O2

FADH2

O2

Patologie
Sindromul Zellweger = defect genetic n biogeneza peroxizomilor
Adrenoleucodistrofia = defect al activrii AG cu catena foarte lung
=> Acumularea acestor AG n snge i esuturi

-Oxidare n peroxizomi

10/31/2010

- Oxidare
Scop: oxidarea AG cu 6-10 atomi de C
Localizare: reticul endoplasmic & citosol
Reacii:
CH3 (CH2)n COOH

"Oxidaza cu functie mixta"

( P450, O2, NADPH )

HO CH2 (CH2)n COOH

reticul endoplasmic

HOOC CH2 (CH2)n COOH

citosol Alcool DH
(NAD+)

AldehidDH
(NAD+)

OHC CH2 (CH2)n COOH

citosol

Acid dicarboxilic

-Oxidare peroxizomala

n cazul deficitului de carnitin sau a deficienelor

enzimatice din -oxidare acizii dicarboxilici sunt produi
n exces i sunt eliminai n urin

-Oxidare AG ramificai
Scop: oxidare AG ramificai (ex. fitanic) provenii din alimente
Localizare: reticul endoplasmic & mitocondrie
Reacii:
1

COOH
16

Acid fitanic

-oxidare

-Hidroxilaza
1

COOH
16

OH
CO2

-oxidare

-Oxidare
COOH

15

Acid pristanic
=> Alternativ propionil-CoA i acetil-CoA; restul catenei ramificate va fi transportat cu ajutorul
carnitinei n mitocondrie pentru a fi oxidat complet.

10/31/2010

Sindromul Refsum
Boal neurologic autosomal recesiv
(Refsum S, Acta Psychiat Scand Suppl 1946, 38, 9)

Caracteristici: acumularea acidului fitanic n snge i esuturi

CH3

CH3
H(CH2

CH

CH2

CH2)3

CH2

CH

CH2

COOH

Acid fitanic

Cauze: lipsa fitanoil-CoA hidroxilazei (-oxidare) din peroxizomii

hepatici
Semne clinice:
Apar dup vrsta de 20 ani
probleme vizuale, slbiciune a minilor i picioarelor
retinit pigmentar (degenerare a retinei cu hemeralopie, orbire)
polineuropatie periferic
surditate
ataxie cerebeloas
anosmie (pierderea simului mirosului)
anormaliti ale pupilelor
nistagmus (miscri involuntare, ritmice, rapide ale ochilor)
ichtioz (descuamare a pielii)
displazie epifizal (scurtare a membrelor)

Catabolismul AG nesaturai

3 cicluri
-oxidare

3CH3-CO-CoA
Enoil-CoA
reductaza

Enoil-CoA
izomeraza

Conversie
3-cis 2-trans
Enoil-CoA
izomeraza

1 ciclu
-oxidare
+ prima reacie
din ciclul urmtor

CH3-CO-CoA
4 cicluri
-oxidare

5CH3-CO-CoA

10/31/2010

Biosinteza AG saturai

Definiie
Localizare
Etape
Reacii
Reglare
Bilan energetic
Patologie

Biosinteza AG saturai
Definiie
Cale de anabolism prin care

CH3-SCoA CH3(CH2)14-COOH
cu scopul transformrii excesului glucidic n TG

Reacia general
14

CH3 CO SCoA +

Acetil-CoA

NADPH
Palm itat sintetaza

CH3

HOOC CH2 CO SCoA

Malonil-CoA

(CH2)14

COOH

Acid palmitic
14

NADP

HSCoA

H2O

7 CO 2

Localizare
tisular: ficat, glanda mamar, esut adipos
intracelular : citosol

10/31/2010

Biosinteza AG saturai
Proveniena CH3- CO-CoA citoplasmatic
Mitocondrie

Glc

Glicoliza

Piru vat

Piru vat

Acid gras

PyDH

Ace ti l-C oA

Palm itat
sintetaza

Acetil-CoA

Citrat
sintetaza

Citrat
liaza

C itrat

C itrat

H2O
O xal ace tat
+

NADP
Enzim a m alica

Malat

NADPH CO2

Biosinteza AG saturai
Proveniena NADPH
Calea pentozofosfat (etapa oxidativ)
Reacia catalizat de enzima malic (MDH NADP+-dependent)

Etape
1. Carboxilarea Acetil-CoA => Malonil-CoA (donor de C2) ;
2. Sinteza propriu-zis

10

10/31/2010

Biosinteza AG saturai - Etape

1. Carboxilarea Acetil-CoA

Acetil-CoA carboxilaza
CH3 CO SCoA

biotina,Mn+2

Acetil-CoA

HOOC

CH2

CO SCoA

Malonil-CoA
ATP
CO2 ADP + Pi

Biosinteza AG saturai - Etape

Acetil-CoA carboxilaza
CH3 CO SCoA

biotina,Mn+2

Acetil-CoA

HOOC

CH2

CO SCoA

Malonil-CoA
ATP
CO2 ADP + Pi

11

10/31/2010

Biosinteza AG saturai - Etape

2. Sinteza propriu-zis catalizat de AG sintetaza
Acetil-CoA + 7Malonil-CoA + 14NADPH + 14H+

Acid palmitic + 14NADP+

7CO2 + 8CoA

Acid gras sintetaza (AGS) = Palmitat sintetaza

2 subuniti structurale fiecare cu 7centrii enzimatici i ACP
2 subuniti funcionale, fiecare sintetizeaz o molecul de
acid palmitic

Acid gras sintetaza (AGS)

Domeniul I

Cys

Subuniti
structurale

Domeniul II

Domeniul III

4 ACP

SH

SH

SH

SH

Cys
7

ACP 4

Domeniul III

Domeniul II

Domeniul I

Subuniti funcionale

12

10/31/2010

Biosinteza acidului palmitic Etapa 2

Cis SH

AGS
Pan SH

Cis S CO CH3

Cis SH

1
Acetil transacilaza

AGS

AGS
Pan S

HSCoA

CH3 CO SCoA

Pan SH

CO CH3
HOOC

CH2 CO

SCoA

Malonil

2 transacilaza
HSCoA
Cis

SH

-Cetoacil
sintetaza

AGS
Pan S CO CH2 CO

CH3

Cis S CO

CH3

AGS
Pan S CO CH2 COOH

CO2

Acetil, malonil - Enzima

Acetoacetil - Enzima

Biosinteza acidului palmitic Etapa 2

(continuare)
Cis

SH

AGS
Pan S CO CH2 CO

CH3

Acetoacetil - Enzima
NADPH
-Cetoacil
4 reductaza

NADP+

Cis

SH

Cis

Hidrataza

AGS

OH
Pan S CO CH2 CH

CH3

AGS
Pan S

H 2O

NADPH
NADP+
Cis SH

Cis S CO CH2 CH2 CH3

Tioesteraza 7 cicluri

1*

AGS

Pan SH

H2O

Pan

SH

Acil - Enzima

CO CH CH CH3

-Enoil - Enzima

D- -Hidroxiacil - Enzima

AGS

SH

Cis

Enoil

6 reductaza
SH

AGS
Pan S CO CH2 CH2 CH3

Acil - Enzima

Acid palmitic

13

10/31/2010

Sinteza acidului palmitic (C16)

Prezentare schematic
CH3-CO-CoA
Cys-SH
CH3-(CH2)14-COOH

CoA

E
ACP-SH

Cys-SH

ACP-S-CO- CH3

Cys-S-CO- CH3

Cys-SH

E
ACP-SH

ACP-S-CO- (CH2)13- CH3

Repetarea de 6 ori a reactiilor 2-6

Cys-S-CO- CH2-CH2- CH3

OOC - CH2 -CO-CoA

CoA
Cys-S-CO- CH3

ACP-SH
1

ACP-S-CO- CH2-COO -

3
CO2

Cys-SH

Cys-SH

E
ACP-S-CO- CH2-CH2- CH3
6
5
+

NADP

NADPH

4
+

ACP-S-CO- CH2- CO - CH3

NADPH

NADP
H2O

Biosinteza AG saturai - Reglare

Enzima reglatoare: Acetil-CoA carboxilaza
I. Reglare rapid (ore) prin modificarea activitii
A. Prin activare & inhibiie allostric
- activator: citrat
- inhibitor : palmitoil-CoA

14

10/31/2010

Biosinteza AG saturati - Reglare

I. Reglare rapid (ore) prin modificarea activitii
B. prin fosforilare / defosforilare
Glucagon
Adrenalina
ADP

ATP
Protein kinaza cAMPdep

Acetil-CoA carboxilaza
activa

Acetil-CoA carboxilaza
inactiva

Protein fosfataza

H3PO4

Insulina

H 2O

Biosinteza AG saturai - Reglare

II. Reglare lent (zile)

prin modificarea concentraiei enzimelor:

acetil-CoA carboxilaza
AG sintetaza

Dieta hipercaloric, bogat n glucide (mai ales zaharoza)

induce sinteza enzimelor
Dieta hipocaloric (srac n glucide) sau dieta bogat n
AG polinesaturai reprim sinteza enzimelor

15

10/31/2010

Soarta acidului palmitic

Esteri (TG, PL, GL, CE)

Esterificare

Esterificare
AcilCoA sintetaza

Palmitat

( reticul endoplasmic)

ATP

AMP + PP

Palmitoil - CoA

Desaturare

Palmitoleoil - CoA

Elongare
Desaturare

HSCoA

Enoil CoA
(22 : 4)

Esterificare

Elongarea acizilor grai

Calea microzomal
Localizat n reticul endoplasmic (mai ales hepatocite dar i creier)
Substrat = mai ales AG cu >C10
Donor de C2 = malonil-CoA
Donor de H = NADPH
Toi intermediarii = tioesteri ai CoA
Catalizat de complexul AG elongaza format din:
-cetoacil-CoA sintaza,
-cetoacil-CoA reductaza,
-hidroxiacil-CoA dehidrataza,
-trans-enoilCoA reductaza
Nefuncional interprandial

Calea mitocondrial (calea invers -oxidrii cu unele excepii)

Localizat n mitocondrie
Substrat = AG cu < C10
Donor de C2 = acetil-CoA
Donor de H = NADH si NADPH
Toi intermediarii = tioesteri ai CoA

16

10/31/2010

Desaturarea acizilor grai

Localizat n reticul endoplasmic
Substrat = AG cu C16
Catalizat de 9, 6, 5, 4 desaturaze (oxidaze cu funcie mixt)

Transformarea acidului linoleic

n acid arahidonic

17

10/31/2010

Sinteza AG polinesaturai

1
CONCEPTUL DE INDICE GLICEMIC. FORME DE PREZENTARE N FARMACII PENTRU
FRUCTOZA
I GLUCOZ.
CONCEPTUL DE INDICE GLICEMIC
Indicele glicemic este un indicator care arata cu cat creste nivelul aharului din sange(glucoza)
la ingestia unei cantitati dintr-un aliment, comparativ cu o cantitate similara de glucoza in
solutie sau cu painea alba. Este un indicator al vitezei cu care un anumit tip de carbohidrat
ajunge in sange sub forma de glucoza. Cu cat se absoarbe mai usor cu atat indicele glicemic
este cat este mai mare, si invers. Cu cat glucoza din sange creste mai mult si mai repede, cu
atat corpul(pancreasul) este obligat sa produca mai multa insulina. Acest lucru se intampla cu
cel putin doua cosuturi: epuizarea pancreasului si cresterea rezistentei la insulina a tesuturilor
18