Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timi oara,
Tel/Fax: +40 256 493085
CURS 11
I. LIPOPROTEINELE
1. Defini ie
Lipoproteinele (LP) sunt complexe structurale alc tuite din lipide i apolipoproteine (apo)
care îndeplinesc func ia de transport a colesterolului, trigliceridelor i fosfolipidelor în
plasm .
2. Structur
LP prezint 2 componente:
înveli ul extern HIDROFIL - con ine apoproteine, fosfolipide i colesterol neesterificat
nucleu central HIDROFOB - con ine colesterol esterificat i trigliceride
Obs!
Asamblarea componentelor lipoproteice se face prin leg turi necovalente care permit transferul de
apoproteine i lipide între clasele de lipoproteine i între acestea i esuturi
3. Clasele de lipoproteine
LP sunt împ ite în 4 clase principale în func ie de rime (greutate molecular ),
densitate (separare prin ultracentrifugare) i înc rc tur electric (separare prin
electroforeza) (Tab. 1).
(a) Prin ultracentrifugare se ob in 4 frac iuni lipoproteice principale:
Chilomicronii (CHY)
LP cu densitate foarte mic sau VLDL (Very Low Density Lipoproteins)
LP cu densitate mic sau LDL (Low Density Lipoproteins)
LP cu densitate mare sau HDL (High Density Lipoproteins)
1
Tabel 1. Caracteristicile principalelor clase de lipoproteine plasmatice
Caracteristici CHY VLDL IDL LDL HDL
Densitate (g/L) 0,95 0,95-1,006 1,006-1,019 1,019-1,063 1,063-1,121
Diametru (nm) 500 70 30 25 15
Mobilitate ELFO origine pre- larg
Compozi ie %
Proteine 2 10 20 20 30-60
Trigliceride 80 50 30 10 10
Colesterol 10 20 30 50 10-30
Fosfolipide 10 20 20 20 20-30
Apolipoproteine apo-B48 apo-B100 apo-B100 apo-B100 apo-AI
principale apo-CII apo-CII apo-E apo-CII
apo-E apo-E apo-E
Func ia de Trigliceride Trigliceride Resturi de Colesterol Colesterol de
transport exogene de la endogene de VLDL care de la ficat la esuturi
intestin spre la ficat spre contribuie la spre periferice
esutul adipos i esutul adipos formarea esuturi spre ficat
mu chi i mu chi LDL periferice
DE RE INUT!
Resturile de VLDL care rezult prin hidroliza TG din structura sa, se numesc IDL
(Intermediate Density Lipoproteins - LP cu densitate intermediar ), migreaz pe ELFO
între banda pre- (VLDL) i (LDL) generând o band l rgit ("broad beta") atunci
când se g sesc în concentra ie crescut .
4. Apolipoproteinele
Se descriu 4 clase majore de apolipoproteine, respectiv A, B, C i E, care îndeplinesc 2
roluri principale:
structural: asigur solubilitatea lipidelor în plasm
func ional: cofactori (activatori) enzimatici i/sau liganzi pentru receptori celulari
specifici (Tab. 2)
DE RE INUT!
Apoproteinele plasmatice sunt considerate markeri predictivi ai riscului aterogen:
apo-E marker al cre terii LP aterogene bogate în trigliceride
raportului apo-A/apo-B marker al cre terii LP aterogene bogate în colesterol
2
5. Circuitul EXOGEN al lipoproteinelor
Calea METABOLIC a CHY (Sistemul apo-B48) (Fig.1)
CHY sunt sintetiza i în enterocite sub form de CHY nativi alc tui i din TG exogene,
apo-B48 i cantit i reduse de colesterol i fosfolipide. CHY nativi p trund în circula ia
general pe calea sistemului limfatic i devin CHY maturi dup ce primesc apo-CII i
apo-E de la HDL. CHY maturi ajung la nivelul capilarelor esutului adipos i muscular
unde, sub ac iunea LPL activat de apo-CII, TG sunt hidrolizate în AGL i glicerol. AGL
rezulta i sunt utiliza i de esutul adipos pentru constituirea depozitelor de TG, iar mu chiul
scheletic i miocardul utilizeaz AGL ca surs energetic .
DE RE INUT!
LPL este activat de insulin i inhibat de hormonii tiroidieni
LPL se desprinde de pe suprafa a endoteliului capilar sub ac iunea heparinei; cre terea
activit ii lipolitice a plasmei postheparin este test de apreciere a activit ii LPL
3
Ficatul sintetizeaz TG endogene pe care le încorporeaz în VLDL native împreun cu
apo-B100 i o cantitate mic de colesterol i fosfolipide.
Obs!
Formarea particulelor VLDL native la nivelul celulei hepatice i respectiv a CHY nativi la nivelul celulei
intestinale, necesit interven ia MTP (microsomal triglyceride transfer protein). Aceasta este o protein
care asigur transportul intracelular al frac iunilor lipidice de la nivelul membranei celulare pân la locul
de "asamblare" a complexelor lipoproteice, respectiv pân la nivelul reticulului endoplasmatic
DE RE INUT!
VLDL reprezint calea de eliberare în circula ie a colesterolului de la nivelul ficatului
VLDL native ajunse în circula ie primesc apo-CII, apo-E de la HDL, devenind VLDL
mature. Acestea ajung la nivelul capilarelor esutului adipos i muscular unde sunt
hidrolizate de LPL (similar CHY) în AGL i glicerol. Pe m sur ce hidroliza TG avanseaz ,
apo-CII este transferat pe HDL, iar resturile de VLDL, numite IDL, pot fi catabolizate pe
2 c i:
50% din IDL sunt convertite în LDL prin transferul apo-E c tre HDL i hidroliza TG
sub ac iunea lipazei hepatice (Hepatic Lipase, HL)
50% din IDL se fixeaz pe LRP1 cu ajutorul apo-E i vor fi endocitate/prelucrate
hepatic într-o manier similar cu resturile de CHY
DE RE INUT!
Deficitul de LPL i/sau de apo-CII determin acumularea în plasm a CHY i VLDL =
cre terea trigliceridelor
Deficitul de apo-E determin acumularea în plasm a resturilor de CHY i respectiv
IDL = cre terea trigliceridelor i a colesterolului
4
Calea METABOLIC a LDL ( -LP)
LDL format în plasm este catabolizat pe 2 c i:
cale specific dependent de LDLr la nivelul ficatului/ esuturilor extrahepatice
cale nespecific independent de LDLr la nivelul monocitelor/macrofagelor
DE RE INUT!
Insulina i hormonii tiroidieni cresc expresia LDLr la nivelul celulei hepatice
Exist posibilitatea transferului de TG de pe VLDL pe LDL, la schimb cu esteri de
colesterol i fosfolipide sub ac iunea CETP (Cholesterol Ester Transfer Protein).
Particulele LDL care se îmbog esc cu TG vor deveni LDL mici i dense, în care TG
"achizi ionate" vor fi hidrolizate de lipaza hepatic . LDL mici i dense fac parte din
categoria LDL intens aterogene deoarece penetreaz cu u urin peretele arterial prin
calea nespecific , independent de LDLr (au afinitate sc zut pentru ace tia).
DE RE INUT!
Lipoproteina(a) sau Lp(a) este o lipoprotein modificat din clasa LDL care con ine
apoproteina(a) ata at de apo-B100 printr-o leg tur disulfidic . Având o structur
similar cu plasminogenul, Lp(a) intr în competi ie cu acesta privind fixarea pe
cheagul de fibrin . În concentra ii crescute, Lp(a) se depoziteaz în pere ii arteriali
determinând sc derea fibrinolizei i cre terea acumul rii de colesterol. Nivele de Lp(a)
5
30 mg/dL sunt considerate un factor de risc independent pentru IMA la vârste
tinere.
B. Sistemul apo-AI
Calea METABOLIC a HDL ( -LP) (Fig.3)
HDL este clasa de LP cu efect antiaterogen, fiind responsabil de transportul invers al
colesterolului („Reverse Cholesterol Transport”, RCT). HDL este sintetizat la nivelul
ficatului i a intestinului sub form de particule HDL native discoidale ce con in apo-AI i
cantit i reduse de colesterol i fosfolipide. Pentru a se forma, HDL native au nevoie de
un transfer de colesterol i fosfolipide de pe particulele de VLDL i CHY în timp ce
acestea sunt supuse ac iunii LPL.
DE RE INUT!
Sc derea activit ii LPL diminu catabolismul VLDL i al CHY, dar i formarea
particulelor HDL native, ceea ce explic sc derea nivelului de HDL la pacien ii cu
hipertrigliceridemie familial .
DE RE INUT!
LCAT este stimulat de insulin i inhibat de hormonii tiroidieni.
Deficitul de LCAT este responsabil de cre terea colesterolului liber din plasm i de
apari ia unei lipoproteine patologice din clasa LDL numit lipoproteina X.
HDL3 mature sunt catabolizate la nivel hepatic, având un clearance plasmatic rapid care
presupune:
6
1. Fixarea pe SR-B1 de la nivel hepatic prin intermediul apo-AI i transferul colesterolului
esterificat în celula hepatic
2. Hidroliza TG sub ac iunea lipazei hepatice (HL) cu apari ia resturilor de HDL i a apo-
AI libere
resturile de HDL vor fi captate de ficat i metabolizate similar resturilor de CHY i
VLDL (IDL)
apo-AI liber se filtreaz glomerular i se reabsoarbe în totalitate (prin endocitoz ) la
nivelul tubului proximal
DE RE INUT!
Termenul de dislipidemie sau dislipoproteinemie define te asocierea dintre
cre terea i sc derea unor clase de LP (ex, VLDL sau LDL cu HDL)
Clasificarea hiperlipoproteinemiilor
(a) Clasificarea ETIOPATOGENIC
1. HLP primare (genetice)
2. HLP secundare (unor boli preexistente)
A. HLP PRIMARE
1. HIPERCOLESTEROLEMII
Hipercolesterolemia familial (HLP tip IIa)
Deficitul familial de apo-B100
Hipercolesterolemia poligenic
2. HIPERTRIGLICERIDEMII
Hipertrigliceridemia familial (HLP tip IV)
Deficitul familial de LPL (HLP tip I)
Deficitul familial de apo-CII
3. HIPERLIPOPROTEINEMII MIXTE (COMBINATE)
Hiperlipidemia familial combinat (HLP tip IIb)
Disbetahiperlipoproteinemia familial (HLP tip III)
B. HLP SECUNDARE
HLP primare sau familiale se datoreaz unor defecte (muta ii) la nivelul genelor care
controleaz sinteza, transportul sau catabolismul lipoproteinelor.
Se descriu 3 mecanisme patogenice principale:
afectarea sintezei hepatice de LP
deficite ale enzimelor implicate în metabolismul LP
deficite de captare celular prin muta ii la nivelul genelor care codific receptorii
celulari specifici i/sau apoproteine cu rol de ligand din structura LP
A. HIPERCOLESTEROLEMII
8
Diagnostic PARACLINIC
1. Ser 4 C: infranatant clar
2. Profil lipidic:
CT 260 mg/dL
LDL-C 190 mg/dL
3. ELFO-LP: -LP
4. Test specific: absen a/sc derea expresiei LDLr pe fibroblaste cutanate sau limfocite
în cultur
3. Hipercolesterolemia POLIGENIC
Defini ie: cea mai frecvent HLP (25%) în care defecte ale sintezei hepatice de
colesterol i ale LDRr determin cre terea LDL
Etiopatogenez :
(a) Factori genetici (agregare familial ): alterarea metabolismul colesterolului i a
acizilor biliari, sc derea activit ii LDLr
(b) Factori de mediu (factori declan atori): alimenta ia hipercaloric /bogat în AG
satura i stimuleaz sinteza hepatic de colesterol
Consecin e:
expresiei LDLr LDL în plasm
capt rii colesterolului de macrofagele cutanate i din peretele vascular
Manifest ri CLINICE
Xantelasm
ATS accelerat
Asociere frecvent cu obezitatea
Diagnostic PARACLINIC: CT = 160-250 mg/dL, LDL-C = 140-300 mg/dL
B. HIPERTRIGLICERIDEMII
1. Hipertrigliceridemia FAMILIAL (HLP tip IV)
Defini ie: defect genetic necunoscut în cadrul c ruia cre terea sintezei hepatice i
sc derea catabolismului VLDL determin cre terea VLDL
Etiopatogenez : sc derea catabolismului VLDL este asociat cu un deficit de LPL
i/sau apo-CII
Consecin e:
catabolismului VLDL (+ CHY) VLDL (+ CHY) în plasm
form rii HDL native HDL în plasm
Manifest ri CLINICE
Hipertrigliceridemie declan at de ingestia de carbohidra i, consum de alcool,
diuretice, glucocorticoizi, beta-blocante, tratament cu estrogeni
9
Xantoame eruptive la nivelul feselor (patognomonice pentru hipertrigliceridemie)
Asociere frecvent cu obezitatea i DZ
Risc aterogen prin sc derea HDL
Diagnostic PARACLINIC
1. Ser 4 C: infranatant opalescent
2. Profil lipidic:
TG 300 mg/dL
CT normal sau u or crescut ( 260 mg/dL)
HDL-C 35 mg/dL
3. ELFO: pre -LP
Defini ie: defect cu transmitere autosomal recesiv în cadrul c ruia absen a/deficitul
de LPL determin cre terea CHY
Etiopatogenez : absen a/deficitul de LPL determin catabolismul CHY (+VLDL)
Consecin e:
CHY (+ VLDL) în plasm
form rii HDL native HDL în plasm
Manifest ri CLINICE
Xantoame eruptive
Hepato/splenomegalie prin captarea CHY circulan i
Crize recurente de pancreatit acut
Lipemia retinalis
Diagnostic PARACLINIC
1. Ser 4 C: supernatant cremos
2. Profil lipidic:
TG 1000 mg/dL
CT normal sau u or crescut ( 260 mg/dL)
HDL 35 mg/dL
3. ELFO: prezen a CHY în plasm dup 8-12 ore á jeun
4. Teste specifice
activitatea lipolitic a plasmei NU cre te dup administrarea de heparin
apo-CII prezent
DE RE INUT!
Exist 3 izoforme ale apo-E (E2, E3, E4) cu afinitate diferit pentru LRP1:
apo-E3 este varianta normal
apo-E2 are afinitatea cea mai sc zut
apo-E4 are afinitatea cea mai crescut
Manifest ri CLINICE
1. Dislipidemie declan at de instalarea DZ (sc derea activit ii LPL determin
acumularea de VLD i CHY în plasm )
2. Depuneri tisulare de colesterol
xantoame palmare (colorare galben-portocalie a pliurilor palmare)
xantoame tuberoase (tuberoeruptive) pe coate, genunchi, fese
3. ATS accelerat
Diagnostic PARACLINIC
1. Ser 4 C: infranatant opalescent
2. Profil lipidic:
TG 300 mg/dL
CT 300 mg/dL
LDL-C 130 mg/dL
3. ELFO: band larg
4. Teste speciale:
raport VLDL/TG 0,3
11
fenotipare: apo-E2/E2
DE RE INUT!
Deficitul absolut de insulin scade activitatea LDLr, nivelele crescute de LDL plasmatic
NU sunt caracteristice în DZ tip 1, dar contribuie la aterogeneza accelerat
Administrarea de insulin corecteaz hipertigliceridemia
DE RE INUT!
Nivele crescute de LDL NU sunt caracteristice în DZ tip 2, dar atunci când apar reflect
coexisten a unei tulbur ri primare a metabolismului LP
12
2. HLP din HIPOTIROIDISM Hipercolesterolemie secundar
Caracteristici: reprezint 2% din HLP secundare i este a doua ca frecven dup DZ
Mecanism PATOGENIC: sc derea secre iei de hormoni tiroidieni determin sc derea
expresiei LDLr, a activit ii CEPT i HL i cre terea activit ii LCAT
Consecin e:
expresiei LDLr cre terea LDL
activit ii CEPT ( transferului de TG de pe VLDL pe HDL3) + activit ii HL
( hidroliza TG din HDL3) + activit ii LCAT ( esterificarea colesterolului liber
fixat pe HDL3 i formarea HDL2) cre terea HDL
DE RE INUT!
La pacien ii cu LDL crescut trebuie evaluat în mod obligatoriu func ia tiroidian ,
cre terea LDL fiind prezent înc din stadiile subclinice ale bolii
Corec ia hipotiroidismului corecteaz hipercolesterolemia
DE RE INUT!
Pacien ii cu hipertrigliceridemie primar pot dezvolta pancreatit acut i xantoame
eruptive dac consum alcool
DE RE INUT!
Hipertrigliceridemia se manifest la femeile cu HiperTG familial preexistent (±
cre terea CHY)
Utilizarea unor preparate cu un con inut mic de estrogeni poate minimaliza efectul
estrogenilor exogeni asupra metabolismul lipoproteinelor
13
5. HLP din BOLILE HEPATICE HiperTG sau HiperC secundar
În hepatitele CRONICE (viral , toxic , alcoolic ):
sinteza apo-B VLDL
sinteza apo-AI HDL
În sindroamele de COLESTAZ
excre iei colesterolului în bil determin prin mecanism feed-back negativ sc derea
expresiei LDLr LDL
fosfolipidele + colesterolul lipoproteina X (LP-X)
În leziunile hepatice SEVERE (insuficien hepatic )
sc derea sintezei de apo, CT, TG hipolipidemie
V. HIPOLIPOPROTEINEMIILE
A. Abetalipoproteinemia
Defini ie: deficit al MTP (microsomal triglyceride transfer protein) cu rol în transferul i
asamblarea CHY i a VLDL cu sc derea sever a TG i CT în plasm
Mecanisme patogenice:
CHY nu pot p si mucoasa intestinal malabsorb ie de lipide (steatoree)
VLDL nu pot p si ficatul deficit sever de vitamin E
Manifest ri CLINICE: secundare deficitului de vitamine liposolubile A,E,K
degenerescen spinocerebeloas
acantocitoz (eritrocite cu spiculi)
retinopatie pigmentar cecitate
1. Deficitul de apo-AI
Defini ie: defect cu transmitere autosomal dominant la nivelul genei care codific
apo-AI
Mecanism PATOGENIC
produc iei de HDL nativ HDL 30 mg/dL
activit ii LCAT colesterolului liber în plasm acumulare în esuturi
(cornee, artere)
Manifest ri CLINICE
opacifierea corneei
ATS accelerat
14
2. Deficitul de LCAT
Defini ie: defect par ial sau total cu transmitere autosomal recesiv la nivelul genei care
codific LCAT
Mecanism PATOGENIC
HDL3 + HDL2 HDL-C 10 mg/dL
colesterolului liber în plasm acumulare în esuturi (cornee, rinichi, ficat,
splin , ganglioni limfatici, artere)
Manifest ri CLINICE (mai evidente în deficitul total):
opacifierea progresiv a corneei
boal renal cronic cu evolu ie rapid spre insuficien renal cronic
anemie hemolitic
15