LIPOPROTEINELE 

(LP)
Clasificare,
metabolism
 LIPOPROTEINELE (LP)
• LP- sunt alcătuite din componente 
- lipidice şi proteice.
• Componentele lipidice: TG,
FL, Col, esterii Col.
• Componentele proteice sunt denumite
apo-lipoproteine (Apo-LP).
• LP participă la transportul lipidelor
exogene şi endogene.
Structura generală a LP
LP au o structură comună:- Nucleul HIDROFOB contine
lipide nepolare (TG şi Col esterificat);  - Învelişul HIDROFIL conține lipide
amfipatice (FL, Col neesterificat) şi Apo-LP.
Asamblarea
componentelor
lipoproteice se
face prin
legături
necovalente
care permit
transferul de
Apoproteine și
lipide între
clasele de LP și
între acestea și
țesuturi
Metodele de separare
• LP plasmatice pot fi separate prin:
-ultracentrifugare;
- electroforeză.
Clasele de lipoproteine
A. În funcție de mărime (masa moleculară) și
densitate (separare prin ultracentrifugare) LP sunt
împărțite în 5 clase principale .
B. Prin electroforeză se obțin 4 fracțiuni
lipoproteice principale.
Clasificarea (după densitate):
1. Chilomicroni (CM).
2. VLDL, very low density lipoproteins - LP cu
densitate foarte joasă, ЛПОНП.
3. IDL, intermediary density lipoproteins - LP cu
densitate intermediară, ЛППП.
4. LDL, low density lipoproteins - LP cu densitate joasă,
ЛПНП.
5. HDL, high density lipoproteins - LP cu densitate inaltă,
ЛПВП.
Clasificarea (după mobilitatea
electroforetică)
• Prin electroforeză se obțin 4 fracțiuni lipoproteice
principale:
1. CM care NU migrează electroforetic.
2. Pre-β- LP (corespund VLDL);
3. β - LP (corespund LDL);
4. α - LP (corespund HDL).
Clasificarea (după rolul biologic - patogenetic)

(From Advances Protein Chemistry 45:303, 1994)

Caracteristicile principalelor clase de LP
plasmatice
Rolul diferitor clase de LP
• CM - chilomicronii transportă TG exogene din intestine la ficat, muşchii
scheletici şi ţesutul adipos.
• VLDL – lipoproteinele cu densitate foarte joasă efectuează transportul TG
endogene, sintetizate în ficat spre ţesuturile extrahepatice.
• IDL – sunt LP intermediare intre VLDL şi LDL. Ele, deobicei, nu sunt
detectabile în sânge.
• LDL transportă colesterolul din ficat spre celulele periferice şi sunt
responsabile de aprovizionarea celulelor periferice cu esteri polienici ai
Colesterolului.
• HDL - lipoproteinele cu densitate înaltă, preau colesterolul de la
ţesuturile periferice şi le transportă spre ficat. Ele efectuează
transportul Col în revers - de la ţesuturile periferice spre ficat.

Denumi- Componența
rea
Chilo- Cele mai bogate particole în TG
microni (nivel foarte înalt!)
(Ch) Col – nivel scăzut
Proteine - nivel scăzut
Apo – B48, C-II, E
VLDL TG – nivel crescut
Col – nivel scăzut
Proteine - nivel scăzut
Apo – B100, C-II, E
LDL TG – nivel scăzut
Cele mai bogate particole în Col
Proteine - nivel moderat
Apo – B100
HDL TG – nivel scăzut
Col și fosfolipide- nivel moderat
Cele mai bogate particole în
proteine
Apo – A-I, C-II, E.
LP plasmatice
Funcții și metabolismul
Locul nașterii - enterocitele. Funcția - transportul TG exogene din intestin
spre țesuturile periferice (mușchi, țesut adipos) și a Col exogen spre ficat.
Sunt secretate de mucoasa intestinală; remnanții Ch sunt captați prin
endocitoză prin receptorii apo-B-48 numiți și apo E de către ficat.
Locul nașterii - ficatul. Funcția - transportul TG endogene (derivate din ficat)
spre țesuturile extrahepatice (țesut adipos, mușchi). În circulația sangvină
sunt convertite în IDL, apoi în LDL prin hidroliza TG de către LPL
capilarelor sangvine și a lipazei hepatice din spațiile Disse.
Locul nașterii – torentul sangvin, derivă din VLDL. Funcția - transportul
colesterolului esterificat spre țesuturile extrahepatice (țesut adipos,
mușchi). Sunt captați prin endocitoză de către receptorii apo-B-100, cu
eliberarea colesterolului, care este expus la suprafața celulelor periferice.
Locul nașterii – ficatul și enterocitele. Funcția – transportul în revers al
colesterolului de la țesuturile periferice spre ficat. Activează LCAT pentru a
forma esteri ai colesterolului, transferă apo-C-II și apo-E spre Ch și VLDL.
„Colesterol bun” – cu cât este mai înalt cu atât riscul bolilor coronariene
este mai redus.
 APOLIPOPROTEINELE
• Proteine cu o structură particulară,
prezente în LP, deseori abreviate ca Apo-LP,
urmate de o literă care deosebeşte tipuri
diferite: A, B, C, D, E, etc.
• Unele din acestea sunt ulterior subdivizate
în subgrupe indicate prin numere romane:
A-I, A-II, C-I, C-II, C-III şi al.
Funcţiile apolipoproteinelor
Exercită 3 funcţii de bază:
1. Menţin în soluţie lipidele plasmatice și asigură
transportul lor;
2. Constituie cofactorii enzimelor implicate în
metabolismul lipidelor (apo A-1 este cofactorul LCAT;
apo C-II este cofactorul LPL, etc);
3. Reprezintă liganzii pentru receptorii din membrana
celulelor prin intermediul cărora LP sunt captate, apoi
îndepărtate din plasmă.
APOLIPOPROTEINELE structurale
• APO A I - Constituent major al HDL. Activator al LCAT.
• APO A II - Proteina structurală a HDL.
• APO B: Este sintetizată de enterocite ca Apo B 48 şi de ficat
ca Apo B100. Ambele sunt codificate de aceeaşi genă şi sunt
ancorate pe cromozomul 2.
• Apo B 48 (mai mică) este proteina principală, prezentă în
chilomicroni (CM).
• Apo B 100 (mai mare) este proteina principală a LDL şi VLDL.
• Apo B 100 posedă o înaltă afinitate către receptorii celulari
pentru LDL numite apoB şi apoE (leagă şi Apo E).
 APOLIPOPROTEINELE dinamice
• APO C I - Are rolul de activator enzimatic (LCAT,
lipoproteinlipaza).
• APO C II - Constituent al VLDL, HDL, LDL. Activator al LPL -
lipoproteinlipazei.
• Apo C III - Inhibitor al LPL - Lipoproteinlipazei.
• APO D - Activator al LCAT. Transportor de colesterol
esterificat între diverse clase de LP.
• APO E - formează 3 alele diverse (E2, E3 şi E4). Proteină
structurală a CM, VLDL, HDL. Ligand pentru captarea LP.
Interacţionează cu receptorii din hepatocite.
• Gena ApoE este localizată pe cromozomul 19 si codifică apolipoproteina E
(ApoE) - o componentă de particule lipoproteice de legare la receptorii
celulari de suprafață.
• ApoE poate exista în trei variante alelice comune - ApoE2, ApoE3 și ApoE 4.
• Polimorfismele in cadrul genei ApoE au fost puternic asociate cu boala
Altzheimer (AD).
• Alela E2 este asociată cu un risc scazut de AD. Alela E3 este alela neutră
cea mai frecventă întîlnită la om.
• Alela E4 este forma ancestrală și cu risc ridicat de AD.
 Enzimele implicate în sinteza şi
catabolizarea LP
1. Lipoproteinlipaza (LPL): hidrolizează TG din LP, mai ales din
Chilomicroni.
2. Triglicerid lipaza hepatică (HTGL) prezentă în spațiile Disse:
hidrolizează TG din VLDL și IDL.
3. Lecitin-colesterol acil-transferaza (LCAT): esterifică Col liber.
4. Proteina de transfer al esterilor de colesterol (CETR) are rolul
de a falicita transferul de esteri de Col de la HDL spre LDL şi
VLDL.
Chilomicronii (CM)
• Sunt clasa de LP cu
densitatea cea mai
joasă, se sintetizează
în epiteliul intestinal,
conţin apo-B 48.
• Deţin rolul de
transportori ai
trigliceridelor
exogene.
 METABOLISMUL CM
• CM sunt sintetizați în enterocite sub formă de CM nativi alcătuiți
din TG exogene, apo-B48 și cantități reduse de colesterol și
fosfolipide.
• CM nativi pătrund în circulația generală pe calea sistemului limfatic
și devin CM maturi după ce primesc apo-CII și apo-E de la HDL.
• CM maturi ajung la nivelul capilarelor țesutului adipos și muscular
unde, sub acțiunea LPL activată de apo-CII, TG sunt hidrolizați în
acizi grași liberi (AGL) și glicerol.
• AGL rezultați sunt utilizați de țesutul adipos pentru constituirea
depozitelor de TG, iar mușchiul scheletic și miocardul utilizează
AGL ca sursă energetică.
 METABOLISMUL CM
CM sunt sintetizați în
enterocite sub formă de
CM nativi alcătuiți din TG
exogene, apo-B48 și
cantități reduse de
colesterol și fosfolipide.
CM nativi pătrund în
circulația generală pe calea
sistemului limfatic și devin
CM maturi după ce
primesc apo-CII și apo-E
de la HDL. Sourse: Intern. Chair on Cardiometabolic Risc www.cardiometabolic risc.org

La nivelul capilarelor țesutului adipos și muscular, sub acțiunea LPL activată de apo-CII, TG
sunt hidrolizate în AGL și glicerol. AGL rezultați sunt utilizați de țesutul adipos pentru
constituirea depozitelor de TG, iar mușchiul scheletic și miocardul utilizează AGL ca sursă
energetică.
 METABOLISMUL CM
• Dispar din sânge după 6-8 ore după mese, de aceea la
recoltarea matinală a analizelor de sînge, CM sunt
absenţi.
• CM practic degradaţi (CM remnanţi) au potenţial
aterogen.
• DE REȚINUT!
• LPL este activată de insulină și inhibată de hormonii
tiroidieni
• LPL se desprinde de pe suprafața endoteliului capilar sub
acțiunea heparinei;
• Creșterea activității lipolitice a plasmei postheparinice este
test de apreciere a activității LPL.
 Patologia CM
1. Deficitul congenital de LPL se manifestă prin hiper-
chilomicronemie: creșterea concentraţiei de CM, TG,
depozitarea TG în ţesuturi (xantoame).
2. Anomalia sintezei de Apo B-48 – imposibilitatea
formării CM şi transportului lipidelor exogene.
Acumularea de TG în celulele intestinale din cauza
deficienței absorbţiei lor; TG se elimină prin materiile
fecale – steatoree.
În sînge: micşorarea lipidelor totale, TG și Col.
 VLDL (Pre-beta-LP)
1. Lipoproteine cu densitate foarte joasă – principala
formă de transport al TG endogene, conţin şi o
mică doză de colesterol.
2. Sunt sintetizate în ficat.
3. Conțin apo B-100, în plasmă se maturizează
primind apo C (apo CII) şi apo E de la HDL (α-LP).
4. Funcţia principală - transportul TG endogene,
sintetizate în ficat spre ţesuturile extrahepatice.
5. În cazul unor mese bogate în glucide, excesul este
transformat în ac.graşi (acid palmitic) şi apoi în TG,
care vor fi exportate sub formă de VLDL.
 Catabolismul VLDL
1. VLDL sintezate în ficat şi eliberate în torentul sanguin conţin în miezul
hidrofob TG endogene (sintetizate în ficat), o cantitate mică de CE şi FL, iar
la suprafaţă - Apo B100 şi Apo E.
2. Sub acţiunea lipoproteinlipazei (LPL) conţinutul de TG scade. Odată cu
scăderea TG are loc îmbogăţirea cu Col, furnizat de către  HDL - astfel
VLDL sunt transformate în IDL.
3. Cel puţin jumătate din IDL formate sunt rapid preluate în ficat ( prin
interacţiunea cu receptori specifici pentru Apo B100/apoE şi
metabolizate.
4. Restul IDL circulante pierd în continuare TG (sub acţiunea LPL), apoi îşi
pierd şi Apo E şi sunt transformate în LDL.
5. Atât VLDL, IDL cât şi produsul final al metabolismului acestora LDL sunt
foarte aterogene!!!.
Transformările VLDL în plasma sanguină

Fig.1. Transformările VLDL în procesul transportării AG endogeni spre celule; a –

nVLDL; b – mVLDL, c – rVLDL; 1- apo B-100; 2 - apo E; 3 – apo C-II; 4 – apo E/B-
100 ligandul activ; 5 – epitopii “afiziologici” ai apo B-100.
 Patologia VLDL
1. Defectul ereditar al structurii primare al LPL sau al apo C-II
(duce la inhibarea hidrolizei TG în particulele de LP) - m-VLDL
nu se vor transforma în r-VLDL (rar);
2. Modificările structurii chimice ale TG.
- LPL poate hidroliza doar legătură esterică a AG în poziţia 1
sau 3 ale glicerinei.
- Hidroliza legăturii esterice formată de acidul oleic (C18:1)
decurge cu o viteză mai mare decât al altor AG.
- Cel mai lent sunt hidrolizaţi esterii glicerolului cu acidul
palmitic C16.
- Atunci când VLDL conţin o cantitate mare de C16 ele se
transformă foarte lent în r-VLDL.
 LDL (low-density lipoproteins)
• Se formează în circulaţia sanguină din LP cu
densitate intermediară (IDL), conţin circa 50%
din Col circulant. Sunt responsabile de
aprovizionarea celulelor periferice cu esteri
polienici ai Col. Persistă în circulaţie mai mult
timp, au o perioadă de metabolizare de circa
60 ore.
• LDL sunt considerate cele mai aterogene
LP.
 Funcțiile LDL
LDL constă din mai multe subclase de particule cu
mărimi și densități diferite, cum ar fi:
- Particulele LDL mari (large buoyant) (lb LDL) și medii.
- Particulele LDL mici dense (sd LDL).
- Predominanța particulelor LDL mici dense (sd)
contribuie la creșterea riscului de ateroscleroză și
BCV.
- sd LDL pot servi drept biomarkeri al bolilor
aterosclerotice.
 Funcțiile LDL
1. Transportă Col din ficat spre țesuturile periferice.
2. Participă la reglarea sintezei Col.
3.LDL prezintă o importantă sursă de Col pentru țesuturile
extrahepatice.
4.Este forma majoră de transport al Col în sînge
5. Ficatul are un rol major în controlul LDL-col plasmatic
deoarece:
a) cei mai mulți LDL-receptori sunt prezenți în ficat;
b)Ficatul sintetizează colesterol;
c) El inlătură Col din resturile de LP (LP remnante);
d) este unicul organ capabil să excrete Col liber prin bilă.
 Metabolismul LDL
• Sunt înlăturate din circulaţie pe 2 căi:
1. Fiziologică, prin intermediul receptorilor apo B100
fiind captate de către celulele periferice şi apoi
degradate. Partea proteică este hidrolizată, pe când
esterii Col sunt transformaţi în Col liber şi acizi graşi
polienici esenţiali.
2. Afiziologică, prin receptorii scavenger (măturători),
prezente pe macrofagi şi care prezintă o afinitate mare
pentru LDL modificate, oxidate.
 Receptorii LDL
Receptorul LDL numit și receptorul apoB-100 / apoE.
Receptorii LDL există în ficat și în majoritatea
țesuturilor periferice.
Complexele LDL cu receptorii sunt preluate în celule
prin endocitoză, unde LDL este degradat, dar
receptorii sunt reciclați.
Nivelul de LDLcol depinde de numărul și funcția
receptorului apoB-100 / apoE.
Nivelul LDLcol este pozitiv legat de riscul bolilor
cardiovasculare, de aceia, colesterolul din LDL a fost
numit „colesterol rău”
 Importanța clinică a dozării LDL col
• Creșterea LDL este asociată cu un risc crescut de boli cardiovasculare,
fiind des asociat cu diabet, hipertensiune, hipertrigliceridemie și
ateroscleroză. Din acest motiv, este important să se monitorizeze
nivelurile de LDLcol la pacienții cu hipertensiune și diabet.
• Modificările stilului de viață sunt cruciale la pacienții supraponderali și pot
ajuta la reducerea LDL.
• Modalitățile farmacologice pot fi, de asemenea, utilizate pentru scăderea
nivelului LDL, în primul rând inhibitorii HMG-CoA reductazei, cum ar fi
pravastatina și lovastatina, care pot contribui la scăderea semnificativă a
nivelurilor serice de LDL prin inhibarea conversiei HMG CoA în mevalonat
- un precursor al colesterolului.
 HDL (high-density lipoproteins)
• HDL provin din două surse: ficat şi intestinul
subţire.
• HDL efectuează transportul Col de la ţesuturile
periferice spre ficat.
• Sunt considerate LP “bune”, diminuează riscul
de ateroscleroză.
 HDL -high-density lipoproteins (LP cu
densitate inaltă)
• Sunt cele mai heterogene dintre clasele de LP, atât ca formă cât
şi ca structură: pot fi clasificate pe baza densității, dimensiunii,
încărcăturii sau compoziției apolipoproteice:
• HDL “născănde” de formă discoidală;
• HDL 2 de formă globulară mai bogate în lipide (densitate 1,063-
1,125), pe care le preiau de la ţesut.periferice.
• HDL 3 de formă mai densă mai sărace în lipide (densitate 1,125-
1,21) ca urmare a descărcării lipidelor la nivelul ficatului.
 HDL intestinale şi hepatice
• HDL produse de intestin sunt bogate în Apo A-IV, dar nu
conţin Apo E.
• HDL hepatice conţin Apo A-I şi/sau Apo E şi sunt substratul
preferenţial pentru LCAT, fiind elemente de bază în sistemul
de transport invers al excesului de Col dinspre periferie spre
ficat.
• Col liber poate proveni de la alte LP plasmatice (prin transfer
de lipide între diferitele clase de lipoproteine), dar şi din
membrana celulelor periferice (Colesterol "îmbătrânit").
Structura lipoproteinelor cu densitate
înaltă – HDL

HDL nascente (n-HDL) provenind din ficat au formă discoidală şi sunt bogate în
fosfolipide şi Apo A-I; în plasmă, sub acţiunea LCAT, Col este apoi esterificat şi
particula discoidală se transformă într-o particulă sferică (HDL2), cu un conţinut sporit
în CE şi implicit, cu o densitate mai mică. Această LP participă la schimbul de lipide
mediat de CETP, cedând CE în schimbul TG, la VLDL şi IDL.
 Transportul invers (în revers) al
colesterolului. Sistemul - HDL
• Organismul uman nu poate descompune nucleul
steranic; pentru eliminarea colesterolului din organism,
acesta va fi iniţial transportat la ficat şi apoi eliminat prin
bilă, fie ca atare, fie sub formă de acizi biliari.
• Scoaterea excesului de colesterol din ţesuturile
extrahepatice şi transportul lui spre ficat se realizează
printr-un mecanism complex în care intervin HDL, LCAT şi
proteina de transfer a esterilor de colesterol- CETP.
Rolul proteinei de transfer al esterilor de colesterol (PTEC) la
transportul poli-AG esenţiali de la HDL la LDL

• Formarea asociatului
triplu (HDL, LDL și CETP)
care efectuează transferul
esterilor de colesterol și
schimbul heterogen dintre
poli-EC nepolari de la HDL
și DG polare din LDL prin
intermediul proteinei de
transfer a esterilor de
colesterol (CETP).
• Transportul AG
polinesaturaţi sub
formă de esteri ai
Col:
• La iepuri, primate şi
oameni prin CETP (a).
• La soareci, şobolani şi
cîini prin intermediul
HDL (b).
Transportul:
I. paralel
(șobolani, cîini,
șoareci.
II. Consecutiv
(iepuri, primate,
oameni)
al AG.
Transportul în revers al colesterolului
de la ţesuturi spre ficat
• După câteva astfel de cicluri particula de HDL (HDL-3)
este captată prin intermediul unor receptori din
hepatocite fiind apoi internalizată şi degradată.
• Acest transport "in revers" de colesterol de la
ţesuturi spre ficat are mare importanţă pentru
prevenirea acumulărilor de colesterol în ţesuturi şi
pentru diminuarea riscului de ateroscleroză.
Rolul HDL  

Celulele endoteliale progenitoare - endothelial progenitor cells

(EPCs) sunt implicate în reparația endoteliului
Markerii funcționalității și disfuncționalității
HDL
 PON1 (paraoxonaza1)
• Este o arilesterază care hidrolizează în principal
paroxonul - un compus organofosforic
anticolinesterazic, produs in vivo prin oxidarea
insecticidului parationul.
• PON1 (paraoxonaza 1) este o componentă
majoră importantă anti-aterosclerotică a HDL.
• Polimorfismele genei PON1 prezintă un factor
de risc in boala arterelor coronariene.
• Gena PON1 este activată de PPAR-γ (receptorul
gama activat al proliferatorului peroxizomilor),
cunoscut și ca receptor glitazonă sau NR1C3
(subfamilia receptorului nuclear 1, grupa C),
ceea ce crește sinteza și eliberarea enzimei
paraoxonaza 1 din ficat cu reducerea
aterosclerozei.
• Notă: ApoA1 - apolipoprotein A1
• HDL- high-density lipoprotein
• MPO - myeloperoxidase
• PON1human paraoxonase-1
Transportul în revers al colesterolului
de la ţesuturi spre ficat
• Rolul CETP în efluxul colesterolului din celule a fost clarificat ca
urmare a studierii unei forme rare de dislipidemie (boala
Tangier) cauzată de o mutaţie la nivelul genei Apo A-l;
• În acest tip de dislipidemie HDL este foarte scăzut sau absent
datorită unui catabolism foarte intens al Apo A-I.
• La aceşti pacienţi s-a dovedit acumularea masivă de esteri de
colesterol la nivelul splinei, mucoasei intestinale, tonsilelor
(care primesc o culoare portocalie intensă) şi corneei; aceşti
pacienţi prezintă prematur boli cardiovasculare.
Transportul în revers al colesterolului
de la ţesuturi spre ficat
• În situaţie complet diferită se află persoanele având varianta
Apo A-I Milano (denumire primită după grupul descris în
satul Limone sul Garda, din nordul oraşului italian), în care o
mutaţie punctiformă în structura Apo A-I (Arg din poziţia 173
este înlocuită cu Cisteină) a condus la apariţia unei forme
dimere a Apo A-I cu randament sporit în extragerea
colesterolului din celulele periferice.
• Persoanele din grupul Milano nu au prezentat patologie
aterosclerotică, chiar la nivele scăzute ale HDL-colesterolului.
 Caile de metabolizare a LP plasmatice
(sumarizare)

Blue arrows refer to points of action of the respective enzymes in blue. ABCA1, ATP binding cassette transporter 1; CE, cholesterol ester;
CETP, cholesteryl ester transfer protein; FFA, free fatty acid; HTGL, hepatic triglyceride lipase; IDL, intermediate-density lipoprotein; LCAT,
lecithin:cholesterol acyltransferase; LDL-R, LDL receptor; Lp(a), lipoprotein(a); LPL, lipoprotein lipase; LRP, LDL-R–related protein; SR B1,
scavenger receptor B1; TG, triglyceride. Illustration by Josh Gramling—Gramling Medical Illustration . Bonnie C.H. Kwan, Florian
Kronenberg, Srinivasan Beddhu and Alfred K. Cheung. JASN April 2007, 18 (4) 1246-1261; DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2006091006