FIZIOPATOLOGIA TULBURRILOR

METABOLISMULUI LIPIDIC
Coordonator curs
Sef lucr. Dr. Haliga Raluca

Lipidele - grup heterogen de substane - reprezentate de

lipide pure i lipoproteine (forma de transport).
Lipidele pure (simple) au n structura lor acizi grai sau
pot forma esteri cu acetia i sunt clasificate astfel:
Acizi grai liberi (AGL);
Trigliceride sau lipide neutre (TG);
Fosfolipide (FL);
Steroli - colesterol (Col).

Principalele lipide plasmatice

Colesterolul (Col)
Component esential al
membranelor celulare
Necesar pentru sinteza
hormonilor steroizi
(progesteron, cortizol,
testosteron, estradiol), acizi
biliari
Catabolismul Col exclusiv n
ficat prin formare de acizi
biliari
Enzima de control Col-7hidroxilaza inhibat prin feedback negativ de acizi biliari
Col i acizii biliari excretai
prin bil i eliminai prin
intestin.

Sinteza colesterolului
Pe langa aportul alimentar,
colesterolul este sintetizat de
tesuturi - ficat
Sinteza endogen de Col
modulat de enzima HMG-CoA
reductaza previne, prin
mecanism de feed-back negativ,
creterea Col plasmatic.

Principalele lipide
plasmatice
Trigliceridele (TG)
Sinteza TG n celula
intestinal, hepatic, adipoas
TG din celula adipoas forma
de depozit a lipidelor n
organism
n cantiti mari lactescena
plasmei

Acizii grasi (AG)

2 forme: saturai, nesaturai (mono
acid oleic/poli linoleic, linolenic,
arahidonic)
AG nesaturai eseniali
2 surse:

Din TG alimentare prin hidroliz sub ac iunea

LPL din endoteliul capilar (cresc postprandial)
Interdigestiv prin hidroliza TG din esutul
adipos, sub aciunea LPL hormonodependente

Rolurile AG:

Surs de energie pentru muchi i miocard

Sinteza TG de depozit n celula adipoas
Formeaz corpi cetonici n ficat substrat
energetic pentru muchi i miocard

Circul n plasm legai de Alb - AGL

Principalele lipide plasmatice

Fosfolipidele (FL)
Cele mai importante FL - lecitina, cefalina,
sfingomielina
Sintetizate n ficat, creier
Utile n sinteza membranelor i organitelor
celulare
Utile n mecanismul coagulrii (tromboplastina
tisular, fosfolipid plachetar

Lipoproteinele
molecule complexe care transporta lipidele
exogene (alimentare) si endogene in plasma
Colesterolul si trigliceridele nu
sunt solubile lipoproteine
Lipoproteinele bogate in
trigliceride: chilomicronii si
VLDL
Lipoproteinele bogate in
colesterol: LDL si HDL
Lipoproteinele variaza in
ceea ce priveste dimensiunile,
compozitia lipidica,
densitatea, continutul de
apoproteine

Apoproteinele:
solubilizarea lipidelor n
mediul apos al plasmei
cofactori pentru enzimele
de lipoliz (apoCII pentru LPL endotelial)
liganzi pentru receptori
(apoB100 pentru R
LDL)

Structura LP:
Nucleu hidrofob
format din Col esterificat
i TG
nveli hidrofil
proteine (apoproteine),
FL, Col neesterificat

Colesterol bun
HDL

Chilimicroni
chilomicroni
Restanti
1000 nm

Lipoproteina

Densitate
g/ml

Electroforez

Compoziie

Apoproteine

Rol

CHILOMICRONI

<0,95

Origine

85-90%
TG

C II, C III

Transport TG
exogene

VLDL

<1,006

Pre-beta

50-60%
TG
13% Col

B100, B48,
E, CII, CIII

Transport TG
endogene
Rol pro-ATS

IDL

1,006-1,019

Beta larg

26% TG
22% Col

B100, B48,
E

Schimburi de
lipide i
apoproteine
Rol pro-ATS

LDL

1,02-1,06

Beta

10% TG
36% Col

B100

Transportul Col
spre periferie
Rol pro-ATS

HDL

1,063-1,210

Alfa

10% TG
20% Col

AI, AII, C, E

Transportul Col
spre ficat
Rol anti-ATS

Chilomicronii

Forma de transport a TG alimentare

Emulsionate de sruri biliare TG hidrolizate de lipaza
pancreatic AG + monogliceride absorbite n
enterocit
Catabolismul Ch n prima or postprandial
Hidroliza Tg din Ch - prin LPL endotelial capilar
Cele mai mari lipoproteine

VLDL

Transport TG endogene sintetizate n ficat

90% lipide 60% TG endogene + apoproteine
apoB100, apoE, apoC.
Sunt hidrolizate de LPL form tranzitorie de
VLDL restante IDL prin pierdere n
continuare de TG
Circa jumtate din IDL - transformate n LDL
de ctre lipaza hepatic, restul IDL - captate
de ficat

LDL colesterolul

70-80% lipide - 36% Col esterificat

cu acid linoleic + apoB100
Transport Col la celule
Sursele LDL:

mbog irea IDL cu Col

Catabolizarea hepatic a VLDL

Particule suficient de mici pentru a
strabate endoteliul capilarelor
Cele mai aterogene lipoproteine
Receptorii pentru LDL migreaza la
suprafata celulelor pentru a atrage
LDL

Catabolizarea LDL:
calea specific (70-80%
din Col) prin R reglabil
pentru LDL la nivel hepatic,
suprarenale, limfocite
(recunosc Lis i Arg din
apoB100) complexul LDLR internalizat + degradat prin
enzime lizozomale
calea nespecific (30% din
Col) prin R scavenger
nereglabili ai Mf fr
mecanism de control prin
feed-back negativ celule
spumoase

HDL colesterolul
50% lipide 18-20% Col +
50% apoP apoA1, A2, C, E
2 procese:

Preia excesul de colesterol de

la esuturi i l transport la
ficat
Lipoliz:
HDL
cedeaz
cofactorul apoCII ctre LP
bogate n tg (VLDL, Ch)
particip
la
catabolismul
acestora.

Rol antiaterogen

Fiziopatologia tulburrilor metabolismului lipidic

Hiperlipidemii creterea Col i/sau TG
Dislipidemii scderea HDL +/- hiperlipemie

Dislipidemii primare
Cauze genetice
Manifestarile clinice importante pentru diagnostic
Se pot exprima numai in
prezenta unor factori de mediu
(obezitate, alcool)
Clasificate de Friederickson in
1960

Dislipidemii secundare
Afectiunea primara tulbura
metabolismul lipidic
Nivelele de lipoproteine
circulante sunt crescute, dar si
unele proprietati fizico-chimice
ale lipoproteinelor sunt
modificate
Accelereaza progresul bolii
primare
Cresc morbiditatea si
mortalitatea (diabet, boli renale)

Hiperlipoproteinemii (HLP) primare

Clasificarea Friederickson
Tipul de
HLP

Lipoproteina
caracteristic

Corespondena n clasificarea actual

Chilomicroni

Hipertrigliceridemie

IIa

LDL

Hipercolesterolemie

IIb

LDL i VLDL

Hiperlipidemie mixt

III

IDL

Hiperlipidemie mixt

IV

VLDL

Hipertrigliceridemie

VLDL i chilomicroni

Hipertrigliceridemie

VI

HDL

Hipercolesterolemie

Hiperchilomicronemia familial (HLP tip I)

Deficiena genetic de LPL /
cofactor apoCII
catabolismului Ch
acumularea plasmatic a Ch
Clinic:

Crize repetate de pancreatit

acut degradarea Ch de
lipaza pancreatic liza
incomplet a TG i FL AGL,
lizolecitin
Hepatosplenomegalie
(acumulare de Ch)
Xantoame i xantelasme
NU se asociaz cu ATS
precoce!

Biologic:
Testul Ch pozitiv
Ultracentrifugare: Ch
TG crescute
Col normal

Hipercolesterolemia familial (HLP tip II)

Mutaii ale genei care
codific R LDL
activitii R nivelul
plasmatic al LDL
Acumularea Col n histiocite
xantoame
Ptrunderea LDL n spaiul
subendotelial celule
spumoase + oxidarea LDL

LDL oxidat:

Citotoxic pentru endoteliul

vascular
Recunoscut de R
scavenger ai Mf poten ial
aterogen

Clinic:
ATS coronarian,
cerebral
Xantoame tendinoase,
xantelasme, arc
cornean

Hipercolesterolemia familial (HLP tip II)

Tipul IIa:

Creterea LDL
Aspect macroscopic clar
Col crescut
TG normale
Electroforeza: banda beta
larg

Tipul IIb:

Creterea LDL, VLDL sau

ambele
Col i TG cretere
moderat
Fr xantoame
Risc aterogen crescut
Macroscopic difuz
opalescent
Electroforeza: benzile
prebeta i beta lrgite,
distincte

Disbetalipoproteinemia familial (HLP tip III)

Clinic:
Acumulare n exces n plasm
a particulelor rezultate din
catabolismul par ial al VLDL
(IDL) i Ch (Ch restan i)
Scderea captrii de ctre ficat
prin R pentru apoE
ApoE mediaz captarea
hepatic rapid a Ch restan i
i IDL afinitate pentru R LDL
i R pentru Ch restan i

Xantoame cutanate
palme, plante; tuberoase
mari, nodulare cot,
genunchi
ATS precoce, coronarian,
carotidian, aorta
abdominal

Biologic:

Macoscopic - lactescent,
test Ch pozitiv
Col, TG crescute
Electroforeza: banda beta
larg (broad beta)

Hipertrigliceridemia endogen (HLP tip IV)

Scderea catabolismului VLDL
i agravare n condi iile care
se asociaz cu accentuarea
hiperTG obezitate, DZ

Clinic:

Asociere cu obezitatea,
DZ, HTA, patoalimenta ie
Exacerbarea hiperTG n
prezen a unor factori
precipitan i: hiperglicemie,
consum de alcool

Biologic:

TG crescute
Aspect macroscopic - difuz
opalescent
Electroforeza: banda
prebeta intens

Hipertrigliceridemia mixt (endogen i exogen)

(HLP tip V)
Creterea nivelului TG
endogene (VLDL) i exogene
(Ch) defect genetic n
catabolismul LP bogate n TG

Clinic:

Xantoame mici, pe toat

suprafa a corporal
Crize de pancreatit acut
Se manifest n condi iile
unor factori precipitan i
care cresc nivelul TG
(hiperglicemie)

Biologic:

Aspect macroscopic:
supernatant cremos,
infranatant opalescent
TG serice mult crescute

Hiperalfalipoproteinemia (HLP tip VI)

Creterea HDL
Creterea moderat a Col
Creterea longevitii, scderea riscului aterogen
Asociat cu consumul moderat de vin (rou)
Estrogenii stimuleaz sinteza HDL la femei pn la
menopauz
HDL - efect antioxidant i mpiedic oxidarea LDL.
S-a evideniat refacerea celulelor endoteliale n cultur
sub aciunea HDL.
Sub efectul HDL, producia de prostaciclin de ctre
celulele endoteliale - explic efectul antitrombotic (prin
apoA1 din HDL).

Dislipidemii secundare
Endocrine

diabet zaharat
boli tiroidiene
boli hipofizare

Renale

sindrom nefrotic
insuficienta renala cronica

Hepatice

colestaza/colelitiaza
boli hepatocelulare

Iatrogene

blocante
diuretice tiazidice
hormoni steroizi

Nutritionale

obezitate
alcoolism

Hiperlipoproteinemii secundare din alcoolism

Sindromul pluricarenial din alcoolismul cronic deficiena de colin i de fosfolipide, scderea sintezei
hepatice a apoproteinelor.
Scderea ncorporrii TG endogene n VLDL cu
acumularea lor n ficat i apariia steatozei hepatice.
Ingestia unei cantiti moderate de alcool

stimuleaz sinteza apoAI

favorizeaz creterea sintezei hepatice de HDL cu efect
antiaterogen.

Hiperlipoproteinemii secundare din stres

Creterea nivelului de glucagon, cortizol i catecolamine
Scderea nivelului de insulin i rezisten periferic la insulin,
prin creterea concentraiei hormonilor de contrareglare,
antiinsulinici;

Hiperglicemie / scderea toleranei la glucoz;

creterea acizilor grai liberi plasmatici ;
hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie.
atenie deosebit pe patologia cardio-vascular.

Hiperlipoproteinemia din stres este favorizat i de asocierea altor

factori hiperlipemiani (sedentarism, patoalimentaie, consum de
alcool, cafea, tutun, obezitate).

Hiperlipoproteinemii secundare din diabetul

zaharat
Deficiena de insulin (I) sau
rezistena la I creterea VLDL
prin 2 mecanisme:

Scderea acut i absolut de I

creterea sintezei hepatice de
VLDL, secundar mobilizrii AG
din esutul adipos;
Scderea cronic a I declinul
catabolismului VLDL prin
intermediul LPL endoteliale

Creterea nivelului Col n DZ

Modificarea oxidativ a
particulelor LDL catabolismul
preferenial al LDL pe calea
receptorilor scavenger
creterea sintezei endogene de
Col i procesul de ateroscleroz
Apariia unei apoproteine
specifice (apo a) - se leag de
apoB100 Lp(a) - favorizeaz
sinteza endogen de Col - rol n
aterogenz i trombogenez.

HLP din obezitate

Obezitatea - crete riscul dezvoltrii HLP i a ATS.
Consumul crescut de aminoacizi cuaternari (valin,
leucin, izoleucin) - stimuleaz secreia de insulin
hiperinsulinism;
Consumul de zaharuri rafinate accentuarea
hiperinsulinismului;
Frecvena meselor - invers proporional cu creterea
masei esutului adipos i cu apariia obezitii: un singur
prnz hipercaloric stimuleaz sinteza de TG i Col la
nivel adipocitar i hepatic.

Fiziopatologia aterosclerozei

Definitie (OMS):
asociere variabil de
modificri ale intimei
arterelor de calibru mare i
mijlociu - acumulare focal
de lipide, glucide
complexe, snge i
produse sangvine, esut
fibros i depozite calcare
se acompaniaz de
modificri ale mediei.

Factorii majori de risc ai aterosclerozei

Nemodificabili Modificabili
(constitutionali) (dobanditi)
varsta
dislipidemia
sexul
hipertensiunea
predispozitia
fumatul
familiala
diabetul zaharat
obezitatea
sedentarismul
Implicarea fumatului n aterogenez
Aciune vasoconstrictoare
Stimuleaz agregarea plachetar
Stimuleaz oxidarea LDL-colesterolului
Scderea HDL-colesterolului

Implicarea
HTA
n
aterogenez
Determin activarea endoteliului
transportul
i
Stimuleaz
acumularea lipoproteinelor n
endoteliu
Stimuleaz formarea radicalilor
liberi de oxigen i a LDL oxidate
acumularea
de
Stimuleaz
colagen i ngroarea scleroas

Peretele arterial normal

1) intima - monostrat de
celule endoteliale, in
contact cu sangele
circulant
2) media - celule
musculare netede si
matrice extracelulara
3) adventicea - contine
vase, nervi si tesut
fibroelastic dens

Funciile endoteliului normal (intact)

Echilibrul ntre hemostaz i tromboz
Rolul antitrombotic

inhibarea agregarii plachetare: PGI2.

proteine antitrombotice: antitrobina III, macroglobulina, trombomodulina.

activitate fibrinolitic: activatorul tisular al plasminogenului

Rolul protrombotic

lezarea endoteliului conduce la recrutarea de plachete si coagulare

Reglarea tonusului vascular

vasodilatatori: oxid nitric (NO) si prostaciclin (PGI2)

vasoconstrictori: endotelin-1
Reglarea permeabilitii vasculare

trecerea macromoleculelor

extravazarea celulelor circulante

LDL oxidate n ateroscleroz

Citotoxice CE + CMN
Chemotactice monocite
circulante
Inhib motilitatea
macrofagelor tisulare i
favorizeaz sechestrarea lor
n spaiul subendotelial
Recunoscute de R scavenger
acumulare fr control tip
feed-back negativ n Mf i
CMN
Inhib NO i PC perturb
tonusul vascular bazal

LDL aterogene:
- LDL mici si dense
- LDL oxidate

In
perioada
postprandiala,
mbogirea in TG a VLDL
VLDL mari si usoare.
VLDL usoare se vor imbogati in
Col formarea LDL mici si dense
LDL mici si dense au afinitate mai
scazuta pentru receptorii LDL si
pot fi oxidate mai usor

LDL oxidate sunt preluate de receptorii

scavenger ai macrofagelor. Acest
proces este aterogen:

nu inhiba sinteza intracelulara de Col,

nu limiteaza expresia de receptori

pentru LDL;

acumularea excesiva de Col in

macrofage cu formarea celulelor
spumoase

HDL in ateroscleroza
1.
2.
3.

Inhib formarea peroxizilor

lipidici
Stimuleaz mobilizarea
colesterolului intracelular
Previne citotoxicitatea LDL
oxidate asupra celulelor
endoteliale i celulelor
musculare netede

Etapele evoluiei ATS

1. Disfuncia endotelial
2. Recrutarea monocitelor
circulante
3. Progresia leziunii
aterosclerotice
4. Complicarea plcii
aterosclerotice

Evoluia procesului de ateroscleroz (dup Medical

Encyclopedia, ADAM. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus )

Cauzele disfunciei endoteliale

LDL oxidate
- Modific permeabilitatea
endotelial
- Stimuleaz eliberarea endotelial a
unor factori chemotactici pentru
monocite (MCP-1)
- Stimuleaz exprimarea endotelial
a moleculelor de adeziune pentru
monocite
- Inhib mobilizarea macrofagelor
ajunse n spaiul subendotelial
- Stimuleaz formarea celulelor
spumoase
- Citotoxicitate

LDL oxidate
Factorii hemodinamici
Citokinele
Infeciile
Homocisteina
Implicarea HTA n aterogenez
- Determin leziuni endoteliale
- Stimuleaz acumularea
lipoproteinelor n endoteliu
- Stimuleaz formarea LDL oxidate
- Stimuleaz activitatea de sinteza
a celulelor musculare netede
- Stimuleaz acumularea de
colagen i ngroarea scleroasa a
intimei

1. Leziunea endotelial disfuncia

endoteliului

alterarea rolului de barier

nalt selectiv - traversat mai
uor de macromolecule
acumularea LDL n intim
recrutarea i favorizarea
aderrii monocitelor
circulante acumularea de
macrofage n intim
tulburarea proprietilor
vasoactive vasospasmul
alterarea proprietilor
antitrombotice ( sinteza
PGI2, NO, tPA) i favorizarea
proprietilor procoagulante
(sinteza endotelinei-1)

2. Recrutarea monocitelor circulante

Contactul dintre
monocite i celulele
endoteliale - VCAM-1,
MCP-1
Migrarea
transendotelial a
monocitelor - LDL
oxidate efect
chemotactic pentru
monocite
Activarea i diferenierea
monocitelor n
macrofage
Formarea celulelor
spumoase i a striurilor
lipidice

3. Progresia leziunii aterosclerotice

1. Necroza celulelor

spumoase
citotoxicitatea LDL
oxidate i hipoxia
secundar infiltrrii
spaiului subendotelial
cu macrofage

2. Migrarea i proliferarea
celulelor musculare
netede
CMN migreaz din
tunica medie intim
CMN: starea
contractil, fiziologic
starea sintetic noncontractile, capabile
de proliferare i de
eliberarea unor enzime
care degradeaz

4. Complicarea plcii aterosclerotice

Ruptura placii aterosclerotice conduce la tromboza si

obstruarea lumenului arterial

ruptura
eroziune
hemoragie

Instabilitatea placii
Factorii implicai n
ruptura plcilor de
aterom:

intrinseci: depozit
lipidic mai mare de 40%
din volumul total al
plcii, prezena
produilor citotoxici
(LDL oxidate), prezena
infiltratului inflamator
(macrofage, limfocite T)
extrinseci: mecanici

Progresia leziunii aterosclerotice

VCAM vascular cell adhesion mollecule
MCP - 1 monocyte chemotactic protein
M-CSF monocyte colony stimulating factor
MMPs matrix metaloproteinase
SRO specii reactive de oxigen