DISLIPIDEMIILE.

ATEROSCLEROZA.

Prezentat de:
Liviu Grib,
doctor habilitat,
profesor universitar
INTRODUCERE
Dislipidemiile sunt printre cei mai frecveni
i poteni factori de risc cardiovascular
dovedii, n general modificabili prin
tratament farmacologic i/sau schimbarea
stilului de via.
Depunerea de lipide modificate la nivelul
intimei arteriale deine rolul central n
patogeneza aterosclerozei
Corecia terapeutic a dislipidemiilor are
un rol critic n prevenia evenimentelor
ischemice cardiace, cerebrale sau
periferice.
DEFINIIE I
TERMINOLOGIE
Termenul hiperlipidemie", utilizat n trecut a fost
treptat nlocuit cu termenul de
dislipidemie/dislipoproteine-mie
Acest termen reprezint mai bine spectrul
tulburrilor fraciunilor lipoproteice inclusiv:
creterea diverselor fraciuni
reducerea diverselor fraciuni
fr modificarea nivelului plasmatic de colesterol total
Termenul comun de dislipidemie mixt
(combinat/' se refer la prezena mai multor
anomalii ale fraciunilor lipidice asociate i, n
general, este utilizat pentru desemnarea
nivelurilor crescute de trigliceride (TG) i de LDL-C,
frecvent nsoite i de HDL-C redus
METABOLISMUL I TRANSPORTUL
LIPOPROTEINELOR
Colesterolul este o substan lipidic prezent
n structura membranelor celulare i este
precursor de acizi biliari i hormoni sterolici.
n plasm, colesterolul i TG, fiind molecule
hidrofobe, circul legate de apoproteine sub
forma lipoproteinelor circulante.
Exist trei clase majore de lipoproteine serice:
LDL (low density lipoproteins),
HDL (high density lipoproteins)
VLDL {yery low density lipoproteins).
Exist n plus IDL {intermediate density
lipoprotein), care este ns practic inclus n
dozarea LDL.
METABOLISMUL I TRANSPORTUL
LIPOPROTEINELOR
Odat realizat absorbia intestinal sub
forma chilomicronilor, colesterolul i TG
intr n circulaia sistemic pe cale
limfatic (prin intermediul ductului
toracic), unde chilomicronii sunt hidrolizai
de lipoprotein-lipaze.
Particulele rezultante sunt preluate de
receptorii hepatici i metabolizai de ficat,
cu generarea VLDL.
Rolul metabolic i potenialul aterogen al
lipoproteinelor difer n funcie de
densitatea, dimensiunea i structura
particulelor:
LDL
Principala form de transport a
colesterolului n plasm (60-70% din
colesterolul total plasmatic
LDL conine un singur tip de apoprotein
(apo B-100).
LDL-C este aterogen i proporional corelat
cu riscul evenimentelor cardiovasculare,
independent de nivelul colesterolului total.
Particulele de LDL funcioneaz ca vehicul
al colesterolului de la nivel hepatic la
nivelul peretelui arterial, traverseaz
bariera endotelial i sunt nglobate de
ctre macrofagele intimei (celulele
spumoase").
 HDL
20-30% din colesterolul total
are proprieti anti-aterogene, protejnd sistemul
arterial mpotriva injuriei aterogene.
Nivelurile crescute de HDL sunt invers corelate cu
riscul de boal cardiovascular, fiind astfel
considerate un factori de risc negativ", protector.
HDL conine dou tipuri majore de apoproteine
(apo A-I i apo A-II).
HDL extrage colesterolul celular n exces i l
transport napoi la ficat pentru a fi eliminat pe
cale intestinal
Transformarea HDL ntr-o molecul ncrcat
lipidic este mediat de LCAT (lecitin-colesterol
aciltransferaz)
 VLDL
lipoprotine bogate n TG, dar i precursori le
LDL-C
conin circa 10-15% din colesterolul total
Lipoproteinele din componena VLDL sunt de
mai multe tipuri (apo B-100, apo CI, apo CIl,
apo CIII i apo E).
TG din chilomicroni i speciile mari de VLDL
nu sunt aterogene
Cu toate acestea, particulele degradate de
VLDL i chilomicroni au un coninut relativ
crescut de esteri de colesterol, avnd
potenial aterogen.
Non HDL
Deoarece particulele degradate de VLDL conin
colesterol i sunt aterogene, combinaia lor cu
LDL crete puterea predictiv pentru riscul
cardiovascular al LDL singur atunci cnd TG
sunt crescute (200-500 mg/dL).
Non HDL-C reprezint deci suma dintre LDL i
VLDL, i se calculeaz de rutin prin diferena
ntre colesterolul total i HDL.
atunci cnd TG sunt crescute i o fraciune
semnificativ de non HDL este coninut n
VLDL, LDL nu mai reprezint singurul agent
aterogen i non HDL devine o int secundar
important pentru terapie
Apolipoproteinele
In prezent, se consider c dozarea apoproteinelor
reprezint o alternativ practic i sigur fa de
determinarea fraciunilor lipidice, fiind markeri cu valoare
predictiv similar sau superioar fa de cea a LDL.
Apo B-100 apolipoproteina major din LDL, VLDL, i IDL,
reflect cantitatea de particule aterogene din plasm
Apo AI estimeaz concentraia de HDL-C plasmatic.
Apo B, Apo AI i raportul lor Apo B/Apo AI sunt n mod
special utile la pacienii cu sindrom metabolic sau diabet
zaharat, cu niveluri crescute de particule LDL mici i dense.
Lipoproteina A [Lp(a)]. Lp(a) a fost identificat drept un
alt marker cu valoare predictiv pentru riscul cardiovascular.
Dozarea sa poate fi util n anumite cazuri ce asociaz
afectare aterosclerotic n absena factorilor de risc
tradiionali (LDL-C) i istoric familial de boal cardiac
ischemic prematur.
 DISLIPIDEMILE
TIPURI, CLASIFICRI
Dislipidemiile pot fi clasificate n funcie de mecanismele patogenice implicate n
dou categorii principale:

Diabet zaharat
Hipotiroidism
Hepatopatii
Boli hepatice cronice
Ciroza biliar primitiv
Icterul obstructiv
Pancreatita
Nefropatii
Sindromul nefrotic
Insuficiena renal
Gamapatii monoclonale
DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICRI

Din punctul de vedere al existenei

determinismului genetic n apariia anomaliilor
lipidogramei, dislipidemiile sunt:
familiale (primare)
clasificarea de Fredrickson, Lees i Levy
Chilomicroni - tipul I
Beta lipoproteine (LDL) - tipul IIa
Beta (LDL) i pre-beta (VLDL) lipoproteine - tipul IIb
Boala beta extins (broad beta" disease) - tipul III
Pre-beta lipoproteine (VLDL) - tipul IV
Chilomicroni i VLDL - tipul V
dobndite (far transmitere ereditar
documentat).
 DISLIPIDEMIL TIPURI,
CLASIFICRI

O alt clasificare simpl utilizat frecvent n

practic mparte dislipidemiile n:
hipercolesterolemie,
hipertrigliceridemie
dislipidemie combinat (mixt).
DISLIPIDEMIL TIPURI,
CLASIFICRI
n funcie de nivelul absolut al diverselor fraciuni lipidice n plasma, ghidul NCEP-
ATP III a propus ulterior o clasificare pe criterii de severitate a fiecrei anomalii:
Colesterol total (mg/DL)
<200 Tinta
200-239 Crescut marginal
>240 Crescut
LDL (mg/dL)
<100(<70) Optim
100-129 Aproape optim/optim crescut
130-159 Crescut usor
160-189 Crescut
>=190 F.Crescut

HDL (mg/dL)
<40 Redus
>60 Crescut

TG (mg/dL)
<150 Normale
150-199 Crescute uor
200-499 Crescute
>500 Foarte crescute
 MECANISME IMPLICATE IN
ATEROGENEZ
LDL i exercit efectele pro-aterogene
acionnd la mai multe nivele, de la stadiile
precoce ale leziunilor vasculare la vrste tinere
(striurile lipidice), la generarea plcii de aterom
mature i favorizarea instabilitii acesteia.
De aceea, interveniile terapeutice menite s
reduc nivelul LDL-C au efecte duale:
pe termen lung reduc ncrctura
aterosclerotic" i progresia (sau chiar pot
determina regresia) leziunilor
pe termen scurt contribuie la stabilizarea plcilor,
cu diminuarea complicaiilor ischemice acute
DIAGNOSTIC
examenul fizic atent al pacientului poate aduce
elemente sugestive pentru prezena dislipidemiei,
Prezena arcului corneean la inspecia globilor
oculari i a xantoamelor la examinarea tegumentului
supraiacent tendoanelor extensorilor (tendonul lui
Achile, articulaiile metacarpofalagiene etc.) sunt
frecvente mai ales la pacienii cu
hipercolesterolemie familial, fiind corelate cu
nivelul LDL-C i prezena bolii cardiace ischemice.
Xantelasma apare ca urmare a depozitelor lipidice
intracelulare la nivelul tegumentului periorbital i
pare s fie indus de hipertrigliceridemie i de
deficitul relativ de HDL-C. Prezena xantelasmei este
un marker puternic de dislipidemie i, frecvent, de
istoric familial de boal cardiovascular, impunnd
astfel un examen riguros al lipidogramei serice.
 DIAGNOSTIC
Evaluarea corect a statusului lipidic se realizeaz prin recoltarea
de probe de snge dup minim 10-12 ore de la ultima mas
preferabil n absena consumului de alcool n ultimele 24-48 ore.
Dozarea se face sub forma unui profil lipidic complet, care include
minim colesterolul total, TG si HDL.
LDL-C poate fi i calculat pe baza formulei Friedewald:
LDL-C mg/dL = Colesterol total HDL TG.
Non HDLse calculeaz prin formula:
Non HDL-C mg/ dL = Colesterol total - HDL-C.
se pot evalua n plus nivelurile de Apo B i Apo AI, avantajul fiind
c se pot doza i postprandial.
n afara profilului lipidic, dozrile sangvine pot include:
glicemia i HbAlc,
CK,
transaminaze,
creatinina,
TSH
TRATAMENTUL
DISLIPIDEMIILOR
O abordare terapeutic corect i complet a
pacientului dislipidemic trebuie s vizeze
simultan urmtoarele componente:
modificarea stilului de via
dieta
identificarea i tratarea cauzelor secundare
tratament farmacologie hipolipemiant(dupa caz).
MODIFICAREA STILULUI DE
VIA
Vizeaz multiple elemente al cror control s-a
dovedit a aduce beneficii nu numai n corecia
dislipidemiei, dar i n reducerea riscului
cardiovascular, fiind o etap esenial n
strategiile de prevenie primar i secundar.
Msurile pot fi concentrate n cteva direcii
primordiale:
renunarea la fumat,
efortul fizic izotonic regulat,
controlul greutii corporale,
eliminarea excesului ponderal.
 Regimul dietetic
Modificrile consecvente ale regimului dietetic sunt critice pentru
obinerea unui rspuns terapeutic optim i trebuie recomandate
tuturor cazurilor de dislipidemie.
n cazul dislipidemiilor uoare la pacienii cu risc redus dieta poate
fi suficient ca unic msur terapeutic
Trei principii generale ale dietoterapiei:
1. restricionarea aportului caloric (pentru controlul greutii
corporale);
2. creterea aportului de fibre solubile din fructe, legume i cereale
integrale, de acizi grai polinesaturai i fitosteroli;
3. limitarea aportului de carbohidrai i de grsimi saturate.
Dieta recomandat de ghidul NCEP-ATP III include:
un aport proteic de 15-20% din coninutul caloric zilnic,
grsimi 35% (numai 7% saturate, < 300 mg/zi aport de colesterol)
restul carbohidrai.
TRATAMENTUL
HIPERCOLESTEROLEMIEI
Statinele
Prim linie de tratament al dislipidemiilor
Mecanism de aciune. Statinele reprezint
inhibitori competitivi poteni ai HMG-CoA (3-
hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) reductazei,
etapa limitatoare de sintez a colesterolului.
Reducereaconinutului intracelular de
colesterol induce expresia receptorilor pentru
la nivelul hepatocitelor.
Rezult astfel o reducere a nivelurilor
lipoproteinelor plasmatice, prin stimularea
captrii la nivel hepatic a LDL-C circulant.
 Statinele
Efecte:
reduc incidena bolii cardiace ischemice cu 21-42%,
avnd un rol major n prevenia primar i secundar.
ncetinesc ritmul de progresie al leziunilor
aterosclerotice, iar tratamentul intensiv cu anumite
preparate induce chiar regresia aterosclerozei
coronariene.
au multiple efecte pleiotrope prin care scad riscul
cardiovascular independent de reducerea LDL:
efecte antitrombotice,
antiinflamatorii,
antioxidante,
de stabilizare a plcilor aterosclerotice
de ameliorare a disfunciei endoteliale.
Statinele
Precauii:
vrstnici,
femei,
insuficien renal,
boli hepatice cronice i abuz de alcool,
medicamente asociate,
hipotiroidism
Reacii adverse
Creterea asimptomatic tranzitorie a transaminazelor
hepatice.
Hepatotoxicitatea
Afectarea muchilor scheletici: Mialgii, Miozita
Cefalee (pn la 10%o din pacieni)
Tulburri gastro-intestinale: greaa, dispepsie, flatulen,
diaree sau constipaie, rar pancreatit.
Rinile sechestratoare de acizi
biliari
Colestiramina i colestipolul
Legndu-se de acizii biliari, previn absorbia
acestora din ileonul terminal i trecerea n circuitul
entero-hepatic, i astfel ficatul va utiliza
preponderent depozitele proprii de colesterol
pentru sintez.
Colestiramina are un efect cert de reducere a
evenimentelor cardiovasculare, ns compliana la
tratament este afectat de incidena mare a
reaciilor adverse gastro-intestinale (constipaie,
flatulen, grea) chiar la doze mici.
Colesevalam, un nou preparat sintetic
sechestrator de acizi biliari, are beneficii multiple:
reduce LDL
crete HDL cu pn la 10%,
scade glicemia la diabetici
 Inhibitorii absorbiei de
colesterol
Ezetimibe inhib absorbia intestinal a
colesterolului provenit din diet i bil, far s
afecteze negativ absorbia nutrienilor liposolubili.
Poate fi administrat n monoterapie (la pacienii
neresponsivi la diet) sau n combinaie cu o statin,
indiferent de momentul zilei sau legtura cu
alimentaia.
Indicaiile principale ale asocierii ezetimibe la statin
sunt:
imposibilitatea atingerii intei LDL-C sub monoterapia
cu statin;
apariia de complicaii legate de administrarea dozelor
maxime de statin,
ca prim linie de tratament, la pacienii cu
contraindicaii sau intoleran la statin.
Plasmafereza
Este metoda cea mai eficient de reducere
rapid a nivelurilor de colesterol, ns este:
consumatoare de timp,
invaziv (presupune circulaie
extracorporeal)
realizabila doar n centre specializate.
Este rezervat n principiu cazurilor de
hiperlipidemie sever familial, cu rspuns
insuficient la tratamentul medical.
TRATAMENTUL
HIPERTRIGLICERIDEMIEI
Fibraii:
agenii terapeutici cu eficiena cea mai mare n
scderea TG serice (cu 20-50%, proporional cu
nivelul de baz al acestora).
n plus, fibraii cresc nivelul HDL (cu pn la 25%)
i, ntr-o mai mic msur, reduc nivelurile i
cresc dimensiunile particulelor de LDL.
Mecanism de aciune.
agoniti ai receptorului PPAR acionnd prin
intermediul unor factori de transcripie ce
regleaz diverse etape ale metabolismului lipidic.
reduc secreia de VLDL-C i de apo-CIII
cresc activitatea lipoprotein-lipazei.
 Fibraii
Efecte
reducere a incidenei infarctului miocardic non-fatal
reducerea concomitent a:
fosfolipazei A2
a LDL oxidat
a acizilor grai neesterificai
efecte antiinflamatorii
Reacii adverse
tulburri gastrointestinale (dureri abdominale, balonare),
erupii cutanate,
miopatie i rar rabdomioliz
creterea transaminazelor hepatice,
creterea creatininei serice
creterea incidenei litiazei biliare
predispoziie crescut pentru tromboz
interaciuni medicamentoase cu warfarina(poteneaz aciunea
warfarinei)
Alte opiuni terapeutice de
reducere a trigliceridelor
Acidul nicotinic
produce efecte benefice asupra tuturor fraciunilor lipidice,
predominant asupra TG (reducere cu 20-50%), dar i asupra LDL
(reducere cu 10-15%) i HDL (cretere cu 15-35%).
reduce mortalitatea
frecvena crescut a reaciilor adverse cutanate {flushing pn la 90%
din pacieni la doza de 2 g/zi n studii observaionale)
Acizii grai omega 3.
acidul eicosa-pentaenoic, EPA;
acidul docosahexaenoic, DHA
coninui n uleiul de pete
produc scderea hipertrigliceridemiei cu circa 20-50%
Combinaia lor cu simvastatina confer beneficii adiionale
semnificative fa de monoterapia cu statin, nu numai asupra TG i
VLDL serice (reduse cu 30% i, respectiv, 28%), dar i asupra HDL
(crescut cu 3,4%) i a raportului Colesterol total/HDL (redus cu 9,6%)
reducerea mortalitii i a evenimentelor cardiovasculare dup
administrarea de acizi grai omega 3 n cadrul preveniei secundare
postinfarct
 CRETEREA HDL
Nonfarmacologie Mecanism Cresterea medie a
HDL-C
Efortul fizic regulat
Stimularea productiei de HDL preB si a revers- 3-9%
transportului colesterolului
Renuntarea la fumat Anularea efectelor fumatului asupra activitatii 15-20%
CETP si LCAT
Scaderea ponderala Cresterea esterificarii si a revers-transportului 0.35 mg/dL/kg
rapida colesterolului plasmatic greutate
Consumul moderat Cresterea efluxului celular de colesterol si 4 mg/dL p/u
de alcool esterificarea colesterolului plasmatic consum de 30 g/zi
Farmacologie
Niacina Stimularea sintezei si inhibarea captarii hepatice 20-35%
de apo A-I,cu cresterea nivelurilor plasmatice de
HDL preB si inhibarea eliberarii hepatice de
VLDL
Fibratii Activarea PPARa si stimularea expresiei genei 10-25%
apo A-I si apo A-II la nivelul hepatic
Statinele Cresterea sintezei apo A-I la nivel hepatic si 5-15%
scaderea activitatii CETP
Inhibitorii CETP Blocarea transferului esterilor de colesterol si 25-30%
trigliceridelor neutre intre HDL si VLDL prin
modificarea conformationala a CETP
Peptidele mimetice ale
apolipoproteinelor A-I
o clas nou de medicamente n curs de
investigare.
Amelioreaz proprietile anti-aterogene a
HDL
Stimuleaz efluxul celular de colesterol din
macrofagele spumoase.
ATEROSCLEROZA
 DEFINIII
Ateroscleroza este boala sistemic
progresiv cu manifestri focale, ce afecteaz
arterele mari i medii.
Etimologic, termenul de ateroscleroz provine
de la termenii greceti athere(terci, fiertur) i
skleros (tare).
Histologic, este caracterizat prin:
acumulare intimal focal de lipide (n special
colesterol)
infiltrat celular (monocite/ macrofage, celule
masculare netede, limfocite) ntr-o matrice
extracelular (colagen, proteoglicani
Consecin: ngustarea liminal progresiv.
Boala cardiac ischemic, boala
cerebrovascular sau periferic constituie
manifestrile clinice ale aterosclerozei
DEFINIII
Aterotromboza reprezint tromboza
local ce survine ca urmare a rupturii plcii
aterosclerotice, cu consecine potenial
fatale.
Arterioscleroza (arteria, artera; skleros
tare) reprezint procesul de regidizare a
peretelui arterial. Este un termen mai larg,
ce include modificrile arteriale secundare
aterosclerozei, dar i modificrile fiziologice
cu reducerea elasticitii vasculare la
vrstnici.
SCURT ISTORIC
n 1829 Lobstein public articolul Traite d-
anatomie pathologique n care se meniona
pentru prima dat termenul de ateroscleroz
n 1913, Nikolai N. Anitschkov i Semen S.Salatov
au demonstrat pentru prima dat legtura
cauzal ntre colesterol i ateroscleroz
Ludwig Aschoff a semnalat faptul c leziunile
intimale identificate la copii, adolesceni i aduli,
dei diferite morfologic, reprezint stadii ale
aceleiai boli.
n anii 50 se introduc termenii:striuri lipidice,
plac fibroas, leziuni complicate.
PATOGENEZA
ATEROSCLEROZEI
inflamaia peretelui arterial reprezint
focarul promotor major n dezvoltarea
aterosclerozei,
stimulul principal este reprezentat de injuria
endoteliului vascular.
Nivelurile crescute de LDL i LDL modificat,
fumatul, hipertensiunea arterial, diabetul
zaharat, anomaliile genetice, excesul de
homocistein sau agenii infecioi (Chlamydia
pneumoniae, herpes virusuri etc.) induc
disfucnia endotelial ca prim treapt a
progresiei spre placa de aterom.
CLASIFICAREA MORFOLOGIC A
LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE

Cea mai recent clasificare histologic a leziunilor

arterosclerotice larg acceptat desemneaz 6 tipuri
principale (I-VI) i este prezentat mai jos:
Tipul I: Leziunea iniial
Tipul IIa: Striurile lipidice: leziunea cu predispoziie
ctre progresie precoce
Tipul IIb: Striurile lipidice: leziunea cu rezisten fa
de progresie
Tipul III: Preateromul: leziunea intermediar
Tipul IV: Ateromul (placa ateromatoas)
Tipul Va: Fibroateromul (placa fibrilipidic, sau tipul V)
Tipul Vb: Leziunea calcificat (sau tipul VII) avansate
Tipul Vc: Leziunea fibrotic (sau tipul VIII)
Tipul VI: Plci complicate. Leziuni de defect superficial
i/sau hematom/hemoragie i/sau forme de tromb.
CLASIFICAREA MORFOLOGIC A
LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE
Leziunile de tipul I, stadiul iniial, reprezint
acumularea unei cantiti de lipoproteine la
nivel intimal, suficiente pentru a recruta
macrofage i a induce formarea de celule
spumoase.
Leziunile de tipul II, desemnate ca striuri
lipidice, include macrofage i celule musculare
netede (CMN) ncrcate cu lipide.
Tipul III, stadiu interimediar ce face trecerea
ctre aterom (tipul IV), prezint n plus mici
depozite lipidice extracelulare ntre CMN,
precursoare ale miezului lipidic central din
componenlete leziunilor de tipul IV.
 Ateromul
leziune de tipul IV
o acumulare localizat, bine reprezentat i net
delimitat de lipide extracelulare sub forma
unui miez lipidic central (lipid core).
Acest miez ia natere prin confluena
depozitelor lipidice extracelulare, mai mici i
dispersate, din leziunile de tipul III.
Depozitul lipidic dens este situat n interiorul
unui strat de ngroare musculo-elastic
excentric a peretelui arterial, ce survine ca
rspuns adaptativ la stresul parietal biomecanic
Fibro-ateromul
leziune de tipul V
neoformaie de esut conjunctiv fibros abundent la
nivelul unui aterom.
O leziune de tip Va cu coninut abundent de calciu devine
tip Vb, iar dac predomin fibroza i miezul lipidic este
absent-minim, leziunea este catalogat drept tip Vc.
n general leziunile de tipul V sunt mai stenozante dect
cele de tip IV. Uneori, coninutul fibros abundent, i nu
cel lipidic, este principalul factor care contribiue la
ngustarea luminal.
Anumite fobroateroame sunt pluristratificat, cu mai
multe miezuri lipidice suprapuse i separate de straturi
groase de esut conjunctiv.
Structura pluristratificat ia natere ca urmare a
rupturilor iterative ale capionului fibros, cu cicluri
repatate de tromboz/hematom i organizare reparatorie,
urmat de reacumulare de lipide i celule spumoase.
 Leziunile comlicate
tipul VI
pot aprea cel mai frecvent prin
transformarea unor leziuni de tip IV sau V
(rareori a celorlalte)
pot fi subclasificate n funcie de mecanism n:
VIa fisur/ulceraie superficial,
VIb hematom/hemoragie,
VIc- tromboz,
VIabc toate trei prezente.
INIIEREA PROCESULUI
ATEROSCLEROTIC
1. Acumularea de lipide la nivelul intimal
Particulele mici de lipoproteine circulante (LDL) ader
prin intermediul proteoglicanilor din matricea
extracelular la nivelul intimei arteriale, unde au
tendina s se uneasc sub forma unor agregate
lipidice
2. Recrutarea leucocitelor
endoteliul arterial n mod normal este protejat fa de
adeziunea leucocitar
leziunile arteriale aterosclerotice se caracterizeaz prin
adeziunea i penetrarea leucocitelor prin diapedez la
nivelul intimei (monocite i limfocite T)
Citokina chemoatractant a monocitelor
interacioneaz cu receptorul specific monocitar CCR2
i induce penetrarea monocitelor prin diapedeza
printre celulele endoteliale la nivelul intimei.
 INIIEREA PROCESULUI
ATEROSCLEROTIC
3. Focalizarea leziunilor
Endoteliul supus unui stres parietal laminar dispune de
mecanisme anti-aterosclerotice mediate prin superoxid-
dismutaza sau NO-sintetaza
n prezena fluxurilor turbulente locale, aceste mecanisme nu ar
mai funciona corespunztor i ar permite apariia leziunilor
aterosclerotice precoce
Leziunile aterosclerotice se dezvolt focal i recunosc o anumit
predilecie pentru bifurcaii sau emergena ramurilor
4. Formarea celulelor spumoase
Monocitele chemoatrase nglobeaz particulele de LDL
modificate prin intermediul unor receptori speciali de tip
,,gunoieri,, (scavenger), dar i prin CD36 i macrosialina.
Aspectul spumos al citoplasmei ncrcate excesiv cu particule
lipidice a determinat denumirea specific a acestor macrofage.
Pe lng funcia de rezervor lipidic, macrofagele sunt o surs
important de mediatori locali implicai n promovarea
inflamaiei.
 PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE

Rolul celulelor musculare netede (CMN)

Caracterul fibroproliferativ al leziunilor aterosclerotice
este rezultatul unor mecanisme reparatorii locale ca
rspuns la injuria vascular.
esutul fibros este produs de ctre CMN intimale
(rezidente/migrate de la nivelul mediei ca rspuns la
secreia de platelet-derived growth factor (PDGF) a
macrofagelor activate)
CMN din leziunile aterosclerotice au un fenotip modificat
fa de cele normale de la nivelul mediei.
O parte din CMN i pierd funcia normal de secreie de
calogen i fie se transform n microfage, nglobnd
lipide, fie sufer procesul de apoptoz i prin degenerare
i necroz, contribuie la apariia miezului necrotic central
 PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Matricea extracelular.
Aceasta contribuie n msur mai mare la
progresia plcii dect infiltratul celular.
Cantitatea de matrice extracelular este
reglat permanent de echilibrul ntre
producie i distrucie.
Producia de calogen este asigurat de CMN
stimulate
Enzimele catabolice sunt inhibate de efectele
TIMP(inhibitorii tisulari ai MMP).
PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Remodelarea pozitiv i stenoza luminal
Precoce n evoluia placii de aterom, creterea
acesteia se face n sens opus lumenului, ducnd
doar la creterea diametrului extern al vasului
fr afectarea lumenului.
Acest lucru explic lipsa de sensibilitate a
angiografiei n detectarea acestor leziuni
nestenozante detectabile doar prin ecografie
intravascular (intravascular ultrasound, IVUS).
Ulterior, cnd coninutul plcii depete 40%
din aria de seciune vascular, se produce
ngustarea luminal, cu apariia modificrilor
de contur la angiografie
 PROGRESIA LEZIUNILOR
ATEROSCLEROTICE
Angiogeneza
Are loc expresiei factorilor angiogenetici locali
(vascular endothelial growth factor, VEGF,
placental growth factor PIGF) si a oncostatinei M
Se induce migrarea de celule endoteliale i
dezvoltarea vaselor de neoformaie la nivelul
plcii de aterom.
Neovascularizaia plcii are un rol n progresia
acesteia, prin:
creterea suprafeei de schimb a oxigenului,
a substanelor nutritive i a factorilor de cretere,
recrutarea leucotitelor favoriznd dezvoltarea plcii
ruptura vaselor friabile, cu hemoragie i tromboz
consecutive
 ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Ateroscleroza este o boal inflamatorie
este nsoit de niveluri serice crescute ale
markerilor inflamaiei, inclusiv proteina C reactiv,
cu valoare prognostic dovedit
Inflamaia contribuie la iniierea, progresia i
ruptura plcilor aterosclerotice
Diveri stimuli de tipul fumatului, hipertensiunii
arteriale, obezitii sau inflamaiei duc la
activarea celulelor endoteliale, manifestat prin :
creterea expresiei moleculelor de adeziune pentru
leucocite (de exemplu, VCAM1)
la anularea mecanismelor locale de protecie (anti-
aderare leucocitar i fibriloz local).
 ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Monocitele, celulele predominante n infiltratul
celular inflamator din plac de aterom, sunt
recrutate ca rspuns la LDL oxidat, citokine
proinflamatorii sau angiotensina II i sunt
chemoatrase la nivelul intimei arteriale.
Devenind celule spumoase prin nglobarea
intracelular de lipide, se multiplic local i capt
proprieti secretorii (citokine, factori de cretere,
metaloproteinaze i factorul tisular procoagulant) ce
amplific fenomenele inflamatorii locale.
Activarea intens a inflamaiei locale poate duce la
proteoliza local, ruptura plcii, formare de tromb,
ischemie i infarct.
Acesta este principalul mecanism fiziopatologic
implicat n progresia acut a unei plci
aterosclerotice ctre infarctul acut de miocard
 ROLUL INFLAMAIEI N
ATEROSCLEROZ
Trombocitele, efectorii celulari principali ai
trombozei, produc mediatori ai inflamaiei
i promoveaz recrutarea de leucocite prin
intermediul leucocitelor derivate din
plachete.
n contextul inflamator cronic, se produc
cantiti excesive de specii reactive de
oxigen, datorit unei disbalante ntre
generarea acestora i mecanismele de
protecie antioxidative.
 Rolul lipoproteinelor
modificate
Lipoproteinele modificate induc inflamaia att
direct, dar i printr-o serie de reacii imune
celulare i umorale
Se formeaza complexe imune antigen-anticorp
coninnd LDL i IgG.
Aceste complexe imune induc acumularea
esterilor de colesterol n interiorul
macrofagelor, cu eliberare secundar de
citokine proinflamatorii, chemokine, radicali
liberi de oxigen i metaloproteinaze.
prezena complexelor imune IgG-LDL induce
efecte pro-aterogene i pro-inflamatorii mult
mai pronunate dect LDL modificat n sine.
 Rolul adioponectinei
esutul adipos nu este inert, ci secret activ o serie de
substane bioactive (adipocitokine).
Secreia acestor proteine contribuie la patogeneza alterrii
secreiei i rezistenei la insulin, a disfunciei endoteliale,
inducnd un atatus proinflamator i promovnd progresia
aterosclerozei n cadrul sindromului metabolic
adiponectina este o protein plasmatic cu efecte anti-
inflamatorii i anti-aterogene, modulnd remodelarea vascular
din obezitate.
Adiponectina inhib expresia moleculelor de adeziune
endoteliale (induse de TNF alfa), transformarea macrofagelor
n celulele spumoase, proliferarea CMN i expresia TNF alfa la
nivelul macrofagelor i celulelor adipoase.
adiponectina prezint valori serice reduse la pacienii obezi,
diabetici sau coronarieni i joac un rol crucial n rezistena la
insulin.
adiponectina ar putea deveni o int terapeutic atractiv n
studiile viitoare, viznd reducerea morbiditii i mortalitii
bolii aterosclerotice.
Rolul interleukinei 18 (IL18)
IL 18 este o citokin inflamatorie implicat
n patogeneza aterosclerozei accelerate,
exercitnd efecte distabilizatpare asupra
leziunilor i contribuid la apariia
sindroamelor coronariene acute.
Nivelurile crescute de IL 18 la pacienii cu
angin instabil s-au corelat cu disfuncia
endotelial (evaluat prin vasodilataia
mediat de flux), cu o activare plachetar
crescut i cu prezena de stenoze
coronariene multiple.
 CALCIFICRILE ARTERIALE
Vrsta nu joac un rol patogenic principal n apariia
de calcificri arteriale(ele s-au detectat si la tineri)
Calcificrile sunt mult mai frecvent ntlnite la nivelul
plcilor cu stenoz semnificativ hemodinamic.
coninutul de calciu i extinderea calcificrilor
reflect ,,ncrctura,, aterosclerotic dar i
severitatea injuriei vasculare
Prezena calcificrilor i relaia lor cu
vulnerabilitatea plcii de aterom este controversat.
Studii mai vechi artat c aceasta ar avea efecte
benefice, stabiliznd placa de aterom.
Dovezi recente arat ns c microcalcificrile ar
crete vulnerabilitatea plcii.
 Placa vulnerabil
Placa vulnerabil (cu risc crescut) semnific un risc crescut
de progresie rapid i tromboz, frecvent cu expresie clinic
Definiii
Leziunea responsabil
Leziunea coronarian considerat , pe baza aspectului angiografic, necroptic sau a altor
evidente, responsabil de evenimentul clinic.n sindroamele coronariene acute, leziunea
responsabil este de obicei o plac complicat prin tromboz extensiv n lumen.
Placa erodat
Placa bogat n celule musculare netede i proteoglicani cu pierderea i/sau disfuncia
celulelor endoteliale luminale, ns fr un defect de substan la nivelul plcii, cu tromboz
supraadugat.
Placa vulnerabil/cu risc crescut/ predispus la tromboz
Aceti termeni se folosesc ca sinonime pentru a descrie placa cu risc crescut de tromboz i
progresie rapid na stenozei.
Fibroateromul cu capion subire inflamat
Placa inflamat cu un capior subire acoperind un miez necrotic central bogat n lipide
Placa rupt
Placa cu defect major de substan la nivelul capionului fibros ce delimiteaz miezul lipidic
central de fluxul sanguin, astfel nct miezul trombogen central devine expus.
Placa trombozat
Placa cu tromb supraiacent, ocluziv sau non-ocluziv, proeminent n lumen.
Tratamentul de stabilizare a plcilor
vulnerabile
grupul 1 (evidene clinice pozitive, mecanism
biologic plauzibil): statine, inhibitorii enzimei de
conversie a angiotensinei, beta-blocante, aspirina.
Grupul 2 (evidena clinice negative, mecanism
biologic plauzibil): antioxidani, antibiotice, acidul
folic.
Grupul 3 (evidene clinice neconcludente, mecanism
biologic plauzibil): blocani ai receptorilor de
angiotensin, ali ageni antihipertensivi, acizii grai
omega 3, inhibitorii COX 2, clopidogrel, inhibitorii
metalproteinazelor, vaccinul antigripal.
Grupul 4 (evidene clinice indispensibile, mecanism
biologic plauzibil): antagonitii receptorilor PPAR,
inhibitorii CTEP (proteina de transfer a esterilor de
colesterol).