Prezentat de: Liviu Grib, doctor habilitat, profesor universitar DISLIPIDEMIILE. ATEROSCLEROZA.

INTRODUCERE .Dislipidemiile sunt printre cei mai frecventi si potenti factori de risc cardiovascular dovediti, in general modificabili prin tratament farmacologic si/sau schimbarea stilului de viata. .Depunerea de lipide modificate la nivelul intimei arteriale detine rolul central in patogeneza aterosclerozei .Corectia terapeuticaa dislipidemiilor are un rol critic in preventia evenimentelor ischemice cardiace, cerebrale sau periferice.

DEFINITIE SI TERMINOLOGIE .Termenul hiperlipidemie", utilizat in trecut a fost treptat inlocuit cu termenul de dislipidemie/dislipoproteine-mie .Acest termen reprezintamai bine spectrul tulburarilor fractiunilor lipoproteice inclusiv: .cresterea diverselor fractiuni .reducerea diverselor fractiuni .faramodificarea nivelului plasmatic de colesterol total .Termenul comun de dislipidemie mixta(combinata/' se referala prezenta mai multor anomalii ale fractiunilor lipidice asociate si, in general, este utilizat pentru desemnarea nivelurilor crescute de trigliceride (TG) si de LDL-C, frecvent insotite si de HDL-C redus

METABOLISMUL SI TRANSPORTUL LIPOPROTEINELOR .Colesterolul este o substantalipidicaprezentain structura membranelor celulare si este precursor de acizi biliari si hormoni sterolici. .In plasma, colesterolul si TG, fiind molecule hidrofobe, circulalegate de apopr oteine sub forma lipoproteinelor circulante. .Existatrei clase majore de lipoproteine serice: .LDL (low density lipoproteins), .HDL (high density lipoproteins) .VLDL {yery low density lipoproteins). .Existain plus IDL {intermediate density lipoprotein), care este insapractic inc lusain dozarea LDL.

METABOLISMUL SI TRANSPORTUL LIPOPROTEINELOR .Odatarealizataabsorbtia intestinalasub forma chilomicronilor, colesterolul si TG intrain circulatia sistemicape cale limfatica(prin intermediul ductului toracic), unde chilomicronii sunt hidrolizati de lipoprotein-lipaze. .Particulele rezultante sunt preluate de receptorii hepatici si metabolizati de ficat, cu generarea VLDL. .Rolul metabolic si potentialul aterogen al lipoproteinelor diferain functie de densitatea, dimensiunea si structura particulelor:

LDL .Principala formade transport a colesterolului in plasma(60-70% din colesterolul total plasmatic .LDL contine un singur tip de apoproteina(apo B-100). .LDL-C este aterogen si proportional corelat cu riscul evenimentelor cardiovasculare, independent de nivelul colesterolului total. .Particulele de LDL functioneazaca vehicul al colesterolului de la nivel hepatic la nivelul peretelui arterial, traverseazabariera endotelialasi sunt inglobate de catre macrofagele intimei ( celulele spumoase").

HDL .20-30% din colesterolul total .are proprietati anti-aterogene, protejand sistemul arterial impotriva injuriei aterogene. .Nivelurile crescute de HDL sunt invers corelate cu riscul de boalacardiovascula ra, fiind astfel considerate un factori de risc negativ", protector. .HDL contine douatipuri majore de apoproteine (apo A-I si apo A-II). .HDL extrage colesterolul celular in exces si il transportainapoi la ficat pentru a fi eliminat pe cale intestinala .Transformarea HDL intr-o moleculaincarcatalipidiceste mediatade LCAT (lecitin-colesterol aciltransferaza)

VLDL .lipoproteine bogate in TG, dar si precursori le LDL-C .contin circa 10-15% din colesterolul total .Lipoproteinele din componenta VLDL sunt de mai multe tipuri (apo B-100, apo CI, apo CIl, apo CIII si apo E). .TG din chilomicroni si speciile mari de VLDL nu sunt aterogene .Cu toate acestea, particulele degradate de VLDL si chilomicroni au un continut relativ crescut de esteri de colesterol, avand potential aterogen.

Non HDL .Deoarece particulele degradate de VLDL contin colesterol si sunt aterogene, combinatia lor cu LDL creste puterea predictivapentru riscul cardiova scular al LDL singur atunci cand TG sunt crescute (200-500 mg/dL). .Non HDL-C reprezintadeci suma dintre LDL si VLDL, si secalculeazade rutinaprin diferenta intre colesterolul total si HDL. .atunci cand TG sunt crescute si o fractiune semnificativade non HDLeste continutain VLDL, LDLnu mai reprezintasingurul agent aterogen si non HDL devine o tintasecundaraimportantapentru terapie

Apolipoproteinele .In prezent, se consideracadozarea apoproteinelor reprezintao alternativapractic asi sigurafatade determinarea fractiunilor lipidice, fiind markeri cu valoare predictivasimilarasau superioarafatade cea a LDL. .Apo B-100apolipoproteina majoradin LDL, VLDL, si IDL, reflectacantitatea de particule aterogene din plasma .Apo AI estimeazaconcentratia de HDL-C plasmatic. .Apo B, Apo AI si raportul lor Apo B/Apo AI sunt in mod special utile la pacient ii cu sindrom metabolic sau diabet zaharat, cu niveluri crescute de particule LDL mici si dense. .Lipoproteina A [Lp(a)]. Lp(a) a fost identificatadrept un alt marker cu valoare predictivapentru riscul cardiovascular. Dozarea sa poate fi utilain anumite cazu ri ce asociazaafectare ateroscleroticain absenta factorilor de risc traditionali (L DL-C) si istoric familial de boalacardiacaischemicaprematura.

DISLIPIDEMILETIPURI, CLASIFICARI 1.idiopatice (faracauzaaparenta) 2.secundare

.Dieta .Aport caloric crescut, obezitate .Consum excesiv de lipide saturate si carbohidrati .Aport crescut de alcool

.Medicamente .Diuretice .Betablocante .Contraceptive orale, terapia de substitutie hormonala .Glucocorticoizi .Derivati de acid retinoic .Ciclosporina .Medicatia antiretrovirala(inhibitorii proteazei HIV)

.Diabet zaharat .Hipotiroidism .Hepatopatii .Boli hepatice cronice .Ciroza biliaraprimitiva .Icterul obstructiv

.Pancreatita .Nefropatii .Sindromul nefrotic .Insuficienta renala

.Gamapatii monoclonale Dislipidemiile pot fi clasificate in functie de mecanismele patogenice implicate in doua categorii principale:

DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICARI .Din punctul de vedere al existentei determinismului genetic in aparitia anomaliilor lipidogramei, dislipidemiile sunt: .familiale (primare) clasificareade Fredrickson, Lees si Levy .Chilomicroni -tipul I .Beta lipoproteine (LDL) -tipul IIa .Beta (LDL) si pre-beta (VLDL) lipoproteine -tipul IIb .Boala beta extinsa( broad beta" disease) -tipul III .Pre-beta lipoproteine (VLDL) -tipul IV .Chilomicroni si VLDL -tipul V .dobandite (faratransmitere ereditaradocumentata).

DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICARI .O altaclasificare simplautilizatafrecvent in practicaimparte dislipidemiile in: .hipercolesterolemie, .hipertrigliceridemie .dislipidemie combinata(mixta).

DISLIPIDEMIL TIPURI, CLASIFICARI Colesterol total (mg/DL) <200 200-239 >240 Tinta Crescut marginal Crescut LDL (mg/dL) <100(<70) Optim 100-129 Aproape optim/optim crescut 130-159 Crescut usor 160-189 Crescut >=190 F.Crescut HDL (mg/dL) <40 Redus >60 Crescut TG (mg/dL) <150 Normale 150-199 200-499 >500 Crescute usor Crescute Foarte crescute

Infunctie de nivelul absolut al diverselor fractiuni lipidice in plasma, ghidul NCEPATP III a propus ulterior o clasificare pe criterii de severitate a fiecarei ano malii:

MECANISME IMPLICATE IN ATEROGENEZA .LDL isi exercitaefectele pro-aterogene actionand la mai multe nivele, de la stadiile precoce ale leziunilor vasculare la varste tinere (striurile lipidice), la generarea placii de aterom mature si favorizarea instabilitatii acesteia. .De aceea, interventiile terapeutice menite sareducanivelul LDL-C au efecte duale: .pe termen lung reduc incarcatura aterosclerotica" si progresia (sau chiar pot determina regresia) leziunilor .pe termen scurt contribuie la stabilizarea placilor, cu diminuarea complicatiilor ischemice acute

DIAGNOSTIC .examenul fizic atent al pacientului poate aduce elemente sugestive pentru prezenta dislipidemiei, .Prezenta arcului corneean la inspectia globilor oculari si a xantoamelor la examinarea tegumentului supraiacent tendoanelor extensorilor (tendonul lui Achile, articulatiile metacarpofalagiene etc.) sunt frecvente mai ales la pacientii cu hipercolesterolemie familiala, fiind corelate cu nivelul LDL-C si prezenta bolii cardiace ischemice. .Xantelasma apare ca urmare a depozitelor lipidice intracelulare la nivelul tegumentului periorbital si pare safie indusade hipertrigliceridemie si de deficitul relativ de HDL-C. Prezenta xantelasmei este un marker puternic de dislipidemie si, frecvent, de istoric familial de boalacardiovascula ra, impunand astfel un examen riguros al lipidogramei serice.

DIAGNOSTIC .Evaluarea corectaa statusului lipidic se realizeazaprin recoltarea de probe de sange dupaminim 10-12 ore de la ultima masa .preferabil in absenta consumului de alcool in ultimele 24-48 ore. .Dozarea se face sub forma unui profil lipidic complet, care include minim coles terolul total, TG si HDL. .LDL-C poate fi si calculat pe baza formulei Friedewald: LDL-C mg/dL = Colesterol total HDL TG.

.Non HDLse calculeazaprin formula: Non HDL-C mg/ dL = Colesterol total -HDL-C. .se pot evalua in plus nivelurile de Apo B si Apo AI, avantajul fiind case pot d oza si postprandial. .in afara profilului lipidic, dozarile sangvine pot include: .glicemia si HbAlc, .CK, .transaminaze, .creatinina, .TSH

TRATAMENTUL DISLIPIDEMIILOR .O abordare terapeuticacorectasi completaa pacientului dislipidemic trebuie savizeze simultan urmatoarele componente: .modificarea stilului de viata .dieta .identificarea si tratarea cauzelor secundare .tratament farmacologie hipolipemiant(dupa caz).

MODIFICAREA STILULUI DE VIATA .Vizeazamultiple elemente al caror control s-a dovedit a aduce beneficii nu numai in corectia dislipidemiei, dar si in reducerea riscului cardiovascular, fiind o etapaesentialain strategiile de preventie primarasi secundara. .Masurile pot fi concentrate in cateva directii primordiale: .renuntarea la fumat, .efortul fizic izotonic regulat, .controlul greutatii corporale, .eliminarea excesului ponderal.

Regimuldietetic .Modificarile consecvente ale regimului dietetic sunt critice pentru obtinerea unui raspuns terapeutic optim si trebuie recomandate tuturor cazurilor de dislipidemie. .Incazul dislipidemiilor usoare la pacientii cu risc redus dieta poate fi suficienta ca unica masura terapeutica .Treiprincipii generaleale dietoterapiei: 1.restrictionarea aportului caloric (pentru controlul greutatii corporale); 2.cresterea aportului de fibre solubile din fructe, legume si cereale integrale, de acizi grasi polinesaturati si fitosteroli; 3.limitarea aportului de carbohidrati si de grasimi saturate. .Dieta recomandata de ghidul NCEP-ATP III include: .un aport proteic de 15-20% din continutul caloric zilnic, .grasimi 35% (numai 7% saturate, < 300 mg/zi aport de colesterol) .restul carbohidrati.

TRATAMENTUL HIPERCOLESTEROLEMIEI Statinele .Primalinie de tratament al dislipidemiilor .Mecanism de actiune. Statinele reprezintainhibitori competitivi potenti ai HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) reductazei, etapa limitatoare de sintezaa colesterolului. .Reducereacontinutului intracelular de colesterol induce expresia receptorilor pentru la nivelul hepatocitelor. .Rezultaastfel o reducere a nivelurilor lipoproteinelor plasmatice, prin stimularea captarii la nivel hepatic a LDL-C circulant.

Statinele Efecte: .reduc incidenta bolii cardiace ischemice cu 21-42%, avand un rol major in preventia primarasi secundara. .incetinesc ritmul de progresie al leziunilor aterosclerotice, iar tratamentul intensiv cu anumite preparate induce chiar regresia aterosclerozei coronariene. .au multiple efecte pleiotrope prin care scad riscul cardiovascular independent de reducerea LDL: .efecte antitrombotice, .antiinflamatorii, .antioxidante, .de stabilizare a placilor aterosclerotice .de ameliorare a disfunctiei endoteliale.

Statinele Precautii: .varstnici, .femei, .insuficientarenala, .boli hepatice cronice si abuz de alcool, .medicamente asociate, .hipotiroidism Reactii adverse .Cresterea asimptomaticatranzitorie a transaminazelor hepatice. .Hepatotoxicitatea .Afectarea muschilor scheletici:Mialgii,Miozita .Cefalee (panala 10%o din pacienti) .Tulburari gastro-intestinale: greata, dispepsie, flatulenta, diaree sau constip atie, rar pancreatita.

Rasinile sechestratoare de acizi biliari .Colestiraminasi colestipolul .Legandu-se de acizii biliari, previn absorbtia acestora din ileonul terminal si trecerea in circuitul entero-hepatic, si astfel ficatul va utiliza preponderent depozitele proprii de colesterol pentru sinteza. .Colestiramina are un efect cert de reducere a evenimentelor cardiovasculare, insacomplianta la tratament este afectatade incidenta mare a reactiilor adverse gastro-intestinale (constipatie, flatulenta, greata) chiar la doze mici. .Colesevalam, un nou preparat sintetic sechestrator de acizi biliari, are beneficiimultiple: .reduce LDL .creste HDL cu panala 10%, .scade glicemia la diabetici

Inhibitorii absorbtiei de colesterol .Ezetimibe inhibaabsorbtia intestinalaa colesterolului provenit din dietasi bila, farasaafecteze negativ absorbtia nutrientilor liposolubili. .Poate fi administrat in monoterapie (la pacientii neresponsivi la dieta) sau in combinatie cu o statina, indiferent de momentul zilei sau legatura cu alimentatia. .Indicatiile principale ale asocierii ezetimibe la statinasunt: .imposibilitatea atingerii tintei LDL-C sub monoterapia cu statina; .aparitia de complicatii legate de administrarea dozelor maxime de statina, .ca primalinie de tratament, la pacientii cu contraindicatii sau intolerantala s tatina.

Plasmafereza .Este metoda cea mai eficientade reducere rapidaa nivelurilor de colesterol, insaeste: .consumatoare de timp, .invaziva(presupune circulatie extracorporeala) .realizabila doar in centre specializate. .Este rezervatain principiu cazurilor de hiperlipidemie severafamiliala, cu rasp uns insuficient la tratamentul medical.

TRATAMENTUL HIPERTRIGLICERIDEMIEI Fibratii: .agentii terapeutici cu eficienta cea mai mare in scaderea TG serice (cu 20-50%, proportional cu nivelul de bazaal acestora). .in plus, fibratii cresc nivelul HDL (cu panala 25%) si, intr-o mai micamasura, reduc nivelurile si cresc dimensiunile particulelor de LDL. Mecanism de actiune. .agonisti ai receptoruluiPPARactionand prin intermediul unor factori de transcriptie ce regleazadiverse etape ale metabolismului lipidic. .reduc secretia de VLDL-C si de apo-CIII .cresc activitatea lipoprotein-lipazei.

Fibratii Efecte .reducere a incidentei infarctului miocardic non-fatal .reducerea concomitentaa: .fosfolipazei A2 .a LDL oxidat .a acizilor grasi neesterificati .efecteantiinflamatorii Reactii adverse .tulburari gastrointestinale (dureri abdominale, balonare), .eruptii cutanate, .miopatie si rar rabdomioliza .cresterea transaminazelor hepatice, .cresterea creatininei serice .cresterea incidentei litiazei biliare .predispozitie crescutapentru tromboza .interactiuni medicamentoase cu warfarina(potenteazaactiunea warfarinei)

Alte optiuni terapeutice de reducere a trigliceridelor Acidul nicotinic .produce efecte benefice asupra tuturor fractiunilor lipidice, predominant asupr a TG (reducere cu 20-50%), dar si asupra LDL (reducere cu 10-15%) si HDL (crestere cu 15-35%). .reducemortalitatea .frecventa crescutaa reactiilor adverse cutanate {flushing panala 90% din pacien ti la doza de 2 g/zi in studii observationale) Acizii grasi omega 3. .acidul eicosa-pentaenoic, EPA; .acidul docosahexaenoic, DHA .continuti in uleiul de peste .produc scaderea hipertrigliceridemiei cu circa 20-50% .Combinatia lor cu simvastatina conferabeneficii aditionale semnificative fatade monoterapia cu statina, nu numai asupra TG si VLDL serice (reduse cu 30% si, respectiv, 28%) , dar si asupra HDL (crescut cu 3,4%) si a raportului Colesterol total/HDL (redus cu 9,6%) .reducerea mortalitatii si a evenimentelor cardiovasculare dupaadministrarea de acizi grasi omega 3 in cadrul preventiei secundare postinfarct

CRESTEREA HDL NonfarmacologieMecanism Cresterea medie a HDL-C Efortul fizic regulat Stimularea productiei de HDL preB si a reverstransportului colesterolului 3-9% Renuntarea la fumat Anularea efectelor fumatului asupra activitatii CETP si LCAT 15-20% Scaderea ponderala rapida Cresterea esterificarii si a revers-transportului colesterolului plasmatic 0.35 mg/dL/kg greutate Consumul moderat de alcool Cresterea efluxului celular de colesterol si esterificarea colesterolului plasmatic 4 mg/dL p/u consum de 30 g/zi Farmacologie NiacinaStimularea sintezei si inhibarea captarii hepatice de apo A-I,cu cresterea nivelurilor plasmatice de HDL preB si inhibarea eliberarii hepatice de VLDL 20-35% Fibratii Activarea PPARa si stimularea expresiei genei apo A-I si apo A-II la nivelul hepatic 10-25% Statinele Cresterea sintezei apo A-I la nivel hepatic si scaderea activitatii CETP

5-15% Inhibitorii CETP Blocarea transferului esterilor de colesterol si trigliceridelor neutre intre HDL si VLDL prin modificarea conformationala a CETP 25-30%

Peptidele mimetice ale apolipoproteinelor A-I .o clasanouade medicamente in curs de investigare. .Amelioreazaproprietatile anti-aterogene a HDL .Stimuleazaefluxul celular de colesterol din macrofagele spumoase.

ATEROSCLEROZA

DEFINITII .Aterosclerozaeste boala sistemicaprogresivacu manifestari focale, ce afecteazaarterele mari si medii. .Etimologic, termenul de aterosclerozaprovine de la termenii grecesti athere(terci, fiertura) si skleros (tare). .Histologic, este caracterizataprin: .acumulare intimalafocalade lipide (in special colesterol) .infiltrat celular (monocite/ macrofage, celule masculare netede, limfocite) intr-o matrice extracelulara(colagen, proteoglicani .Consecinta: ingustarea liminalaprogresiva. .Boala cardiacaischemica, boala cerebrovascularasau perifericaconstituie manifestarile clinice ale aterosclerozei sistemice.

DEFINITII .Aterotrombozareprezintatromboza localace survine ca urmare a rupturii placii aterosclerotice, cu consecinte potential fatale. .Arterioscleroza(arteria, artera; skleros tare) reprezintaprocesul de regidizare a peretelui arterial. Este un termen mai larg, ce include modificarile arteriale secundare aterosclerozei, dar si modificarile fiziologice cu reducerea elasticitatii vasculare la varstnici.

SCURT ISTORIC .in 1829 Lobstein publicaarticolul Traite d-anatomie pathologique in care se mentiona pentru prima datatermenul de ateroscleroza .In 1913, Nikolai N. Anitschkov si Semen S.Salatov au demonstrat pentru prima datalegatura cauzalaintre colesterol si ateroscleroza .Ludwig Aschoff a semnalat faptul caleziunile intimale identificate la copii, adolescenti si adulti, desi diferite morfologic, reprezintastadii ale aceleiasi boli. .in anii 50se introduc termenii:striuri lipidice, placafibroasa, leziuni complicate.

PATOGENEZA ATEROSCLEROZEI .inflamatia peretelui arterial reprezintafocarul promotor major in dezvoltarea aterosclerozei, .stimulul principal este reprezentat de injuria endoteliului vascular. .Nivelurile crescute de LDL si LDLmodificat, fumatul, hipertensiunea arteriala, diabetul zaharat, anomaliile genetice, excesul de homocisteinasau agentii infectiosi (Chlamydia pneumoniae, herpes virusuri etc.) induc disfucntia endotelialaca primatreaptaa progresiei spre placa de aterom.

CLASIFICAREA MORFOLOGICA A LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE Cea mai recentaclasificare histologicaa leziunilor arterosclerotice larg acceptatadesemneaza6 tipuri principale (I-VI) si este prezentatamai jos: .Tipul I:Leziunea initiala .Tipul IIa:Striurile lipidice: leziunea cu predispozitie catre progresie .Tipul IIb:Striurile lipidice: leziunea cu rezistentafatade progresie .Tipul III:Preateromul: leziunea intermediara .Tipul IV:Ateromul (placa ateromatoasa) .Tipul Va:Fibroateromul (placa fibrilipidica, sau tipul V) .Tipul Vb:Leziunea calcificata(sau tipul VII) .Tipul Vc:Leziunea fibrotica(sau tipul VIII) .Tipul VI:Placi complicate. Leziuni de defect superficial si/sau hematom/hemoragie si/sau forme de tromb. avansate precoce

CLASIFICAREA MORFOLOGICA A LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE .Leziunile de tipul I, stadiul initial, reprezintaacumularea unei cantitati de lipoproteine la nivel intimal, suficiente pentru a recruta macrofage si a induce formarea de celule spumoase. .Leziunile de tipul II, desemnate ca striuri lipidice, include macrofage si celule musculare netede (CMN) incarcate cu lipide. .Tipul III, stadiu interimediarce face trecerea catre aterom (tipul IV), prezintain plus mici depozite lipidice extracelulare intre CMN, precursoare ale miezului lipidic central din componenlete leziunilor de tipul IV.

Ateromul .leziune de tipul IV .o acumulare localizata, bine reprezentatasi net delimitatade lipide extracelulare sub forma unui miez lipidic central (lipid core). .Acest miez ia nastere prin confluenta depozitelor lipidice extracelulare, mai mici si dispersate, din leziunile de tipul III. .Depozitul lipidic dens este situat in interiorul unui strat de ingrosare musculo-elasticaexcentricaa peretelui arterial, ce survine ca raspuns adaptativ la stresul parietal biomecanic

Fibro-ateromul .leziune de tipul V .neoformatie de tesut conjunctiv fibros abundent la nivelul unui aterom. .O leziune de tip Va cu continut abundent de calciu devine tip Vb, iar dacapredo minafibroza si miezul lipidic este absent-minim, leziunea este catalogatadrept tip Vc. .In general leziunile de tipul V sunt mai stenozante decit cele de tip IV. Uneori, continutul fibros abundent, si nu cel lipidic, este principalul factor care contribiue la ingustarea luminala. .Anumite fobroateroame sunt pluristratificata, cu mai multe miezuri lipidice suprapuse si separate de straturi groase de tesut conjunctiv. .Structura pluristratificataia nastere ca urmare a rupturilor iterative ale capisonului fibros, cu cicluri repatate de tromboza/hematom si organizare reparatorie, urmatade reacumulare de lipide si celule spumoase.

Leziunile comlicate .tipul VI .pot aparea cel mai frecvent prin transformarea unor leziuni de tip IV sau V (rareori a celorlalte) .pot fi subclasificate in functie de mecanism in: .VIa fisura/ulceratie superficiala, .VIb hematom/hemoragie, .VIc-tromboza, .VIabc toate trei prezente.

INITIEREA PROCESULUI ATEROSCLEROTIC 1. Acumularea de lipide la nivelul intimal .Particulele mici de lipoproteine circulante (LDL) aderaprin intermediul proteoglicanilor din matricea extracelularala nivelul intimei arteriale, unde au tendinta sase uneascasub forma unor agregate lipidice 2. Recrutarea leucocitelor .endoteliul arterial in mod normal este protejat fatade adeziunea leucocitara .leziunile arteriale aterosclerotice se caracterizeazaprin adeziunea si penetrarea leucocitelor prin diapedezala nivelul intimei (monocite si limfocite T) .Citokina chemoatractantaa monocitelor interactioneazacu receptorul specific monocitar CCR2 si induce penetrarea monocitelor prin diapedeza printre celulele endoteliale la nivelul intimei.

INITIEREA PROCESULUI ATEROSCLEROTIC 3. Focalizarea leziunilor .Endoteliul supus unui stres parietal laminar dispune de mecanisme antiaterosclerotice mediate prin superoxid-dismutazasau NO-sintetaza .In prezenta fluxurilor turbulente locale, aceste mecanisme nu ar mai functiona corespunzator si ar permite aparitia leziunilor aterosclerotice precoce .Leziunileaterosclerotice se dezvoltafocal si recunosc o anumitapredilectie pentru bifurcatii sau emergenta ramurilor 4. Formarea celulelor spumoase .Monocitele chemoatrase inglobeazaparticulele de LDL modificate prin intermediul unor receptori speciali de tip ,,gunoieri,, (scavenger), dar si prin CD36 si macrosialina. .Aspectul spumos al citoplasmei incarcate excesiv cu particule lipidice a determinat denumirea specificaa acestor macrofage. .Pe lingafunctia de rezervor lipidic, macrofagele sunt o sursaimportantade mediatori locali implicati in promovarea inflamatiei.

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE Rolul celulelor musculare netede (CMN) .Caracterul fibroproliferativ al leziunilor aterosclerotice este rezultatul unor mecanisme reparatorii locale ca raspuns la injuria vasculara. .Tesutulfibros este produs de catre CMN intimale (rezidente/migrate de la nivelul mediei ca raspuns la secretia de platelet-derived growth factor (PDGF) a macrofagelor activate) .CMN din leziunile aterosclerotice au un fenotip modificat fatade cele normale de la nivelul mediei. .O parte din CMN isi pierd functia normalade secretie de calogen si fie se transformain microfage, inglobind lipide, fie suferaprocesul de apoptozasi prin degenerare si necroza, contribuie la aparitia miezului necrotic central

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE Matricea extracelulara. .Aceasta contribuie in masuramai mare la progresia placii decit infiltratul celular. .Cantitatea de matrice extracelularaeste reglatapermanent de echilibrul intre productie si distructie. .Productia de calogen este asiguratade CMN stimulate .Enzimele catabolicesunt inhibatede efectele TIMP(inhibitorii tisulari ai MMP).

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE Remodelarea pozitivasi stenoza luminala .Precoce in evolutia placii de aterom, cresterea acesteia se face in sens opus lumenului, ducind doar la cresterea diametrului extern al vasului faraafectarea lumenului. .Acest lucru explicalipsa de sensibilitate a angiografiei in detectarea acestor leziuni nestenozante detectabile doar prin ecografie intravasculara(intravascular ultrasound, IVUS). .Ulterior, cind continutul placii depaseste 40% din aria de sectiune vasculara, se produce ingustarea luminala, cu aparitia modificarilor de contur la angiografie

PROGRESIA LEZIUNILOR ATEROSCLEROTICE Angiogeneza .Are loc expresiei factorilor angiogenetici locali (vascular endothelial growth factor, VEGF, placental growth factor PIGF) sia oncostatinei M .Se inducemigrarea de celule endoteliale si dezvoltarea vaselor de neoformatie la nivelul placii de aterom. .Neovascularizatia placii are un rol in progresia acesteia,prin: .cresterea suprafetei de schimb a oxigenului, .a substantelor nutritive si a factorilor de crestere, .recrutarea leucotitelor favorizind dezvoltarea placii .ruptura vaselor friabile, cu hemoragie si trombozaconsecutive

ROLUL INFLAMATIEI IN ATEROSCLEROZA .Ateroscleroza este o boalainflamatorie .este insotitade niveluri serice crescute ale markerilor inflamatiei, inclusiv proteina C reactiva, cu valoare prognosticadovedita .Inflamatia contribuie la initierea, progresia si ruptura placilor aterosclerotice .Diversi stimuli de tipul fumatului, hipertensiunii arteriale, obezitatii sau inflamatiei duc la activarea celulelor endoteliale, manifestataprin : .cresterea expresiei moleculelor de adeziune pentru leucocite (de exemplu, VCAM1) .la anularea mecanismelor locale de protectie (anti-aderare leucocitarasi fibrilozalocala).

ROLUL INFLAMATIEI IN ATEROSCLEROZA .Monocitele, celulele predominante in infiltratul celular inflamator din placade aterom, sunt recrutate ca raspuns la LDL oxidat, citokine proinflamatorii sau angiotensina II si sunt chemoatrase la nivelul intimei arteriale. .Devenind celule spumoase prin inglobarea intracelularade lipide, se multiplicalocal si capataproprietati secretorii (citokine, factori de crestere, metaloproteinaze si factorul tisular procoagulant) ce amplificafenomenele inflamatorii locale. .Activarea intensaa inflamatiei locale poate duce la proteoliza locala, ruptura placii, formare de tromb, ischemie si infarct. .Acesta este principalul mecanism fiziopatologic implicat in progresia acutaa unei placi aterosclerotice catre infarctul acut de miocard

ROLUL INFLAMATIEI IN ATEROSCLEROZA .Trombocitele, efectorii celulari principali ai trombozei, produc mediatori ai inflamatiei si promoveazarecrutarea de leucocite prin intermediul leucocitelor derivate din plachete. .In contextul inflamator cronic, se produc cantitati excesive de specii reactive de oxigen, datoritaunei disbalante intre generarea acestora si mecanismele de protectie antioxidative.

Rolullipoproteinelor modificate .Lipoproteinele modificate induc inflamatia atit direct, dar si printr-o serie de reactii imune celulare si umorale .Se formeaza complexe imune antigen-anticorp continind LDL si IgG. .Aceste complexe imune induc acumularea esterilor de colesterol in interiorul macrofagelor, cu eliberare secundarade citokine proinflamatorii, chemokine, radicali liberi de oxigen si metaloproteinaze. .prezenta complexelor imune IgG-LDL induce efecte proaterogene si pro-inflamatorii mult mai pronuntate decit LDLmodificat in sine.

Roluladioponectinei .tesutul adipos nu este inert, ci secretaactiv o serie de substante bioactive (adipocitokine). .Secretia acestor proteine contribuie la patogeneza alterarii secretiei si rezis tentei la insulina, a disfunctiei endoteliale, inducind un atatus proinflamator si promovi nd progresia aterosclerozei in cadrul sindromului metabolic .adiponectina este o proteinaplasmaticacu efecte anti-inflamatorii si anti-atero gene, modulind remodelarea vascularadin obezitate. .Adiponectina inhibaexpresia moleculelor de adeziune endoteliale (induse de TNF alfa), transformarea macrofagelor in celulele spumoase, proliferarea CMN si expresia TNF alfa la nivelul macrofagelor si celulelor adipoase. .adiponectina prezintavalori serice reduse la pacientii obezi, diabetici sau cor onarieni si joacaun rol crucial in rezistenta la insulina. .adiponectina ar putea deveni o tintaterapeuticaatractivain studiile viitoare, v izind reducerea morbiditatii si mortalitatii bolii aterosclerotice.

Rolulinterleukinei 18 (IL18) .IL 18 este o citokinainflamatorie implicatain patogeneza aterosclerozei accelerate, exercitind efecte distabilizatpare asupra leziunilor si contribuid la aparitia sindroamelor coronariene acute. .Nivelurile crescute de IL 18 la pacientii cu anginainstabilasau corelat cu disfunctia endoteliala(evaluataprin vasodilatatia mediatade flux), cu o activare plachetaracrescutasi cu prezenta de stenoze coronariene multiple.

CALCIFICARILE ARTERIALE .Virstanu joacaun rol patogenic principal in aparitiade calcificari arteriale(ele s-au detectat si la tineri) .Calcificarile sunt mult mai frecvent intilnite la nivelul placilor cu stenozasemnificativahemodinamic. .continutul de calciu si extinderea calcificarilor reflecta,,incarcatura,, ateroscleroticadar si severitatea injuriei vasculare .Prezenta calcificarilor si relatia lor cu vulnerabilitatea placii de aterom este controversata. .Studii mai vechi aratat caaceasta ar avea efecte benefice, stabilizind placa de aterom. .Dovezi recente aratainsacamicrocalcificarile ar creste vulnerabilitatea placii.

Placa vulnerabila .Placa vulnerabila(cu risc crescut) semnificaun risc crescut de progresie rapidasi tromboza, frecvent cu expresie clinica Definitii Leziunearesponsabila Leziuneacoronarianaconsiderata,pebazaaspectuluiangiografic,necropticsauaaltorevi dente,responsabiladeevenimentulclinic.insindroamelecoronarieneacute,leziunearesp onsabilaestedeobiceioplacacomplicataprintrombozaextensivainlumen. Placaerodata Placabogataincelulemuscularenetedesiproteoglicanicupierdereasi/saudisfunctiacelu lelorendotelialeluminale,insafaraundefectdesubstantalanivelulplacii,cutrombozasu praadaugata. Placavulnerabila/curisccrescut/predispusalatromboza Acestitermenisefolosesccasinonimepentruadescrieplacacurisccrescutdetrombozasipro gresierapidanastenozei. Fibroateromulcucapisonsubtireinflamat Placainflamatacuuncapisorsubtireacoperindunmieznecroticcentralbogatinlipide Placarupta Placacudefectmajordesubstantalanivelulcapisonuluifibroscedelimiteazamiezullipidi ccentraldefluxulsanguin,astfelincitmiezultrombogencentraldevineexpus. Placatrombozata Placacutrombsupraiacent,ocluzivsaunon-ocluziv,proeminentinlumen.

Tratamentul de stabilizare a placilor vulnerabile .grupul 1 (evidente clinice pozitive, mecanism biologic plauzibil): statine, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, betablocante, aspirina. .Grupul 2 (evidenta clinice negative, mecanism biologic plauzibil): antioxidanti, antibiotice, acidul folic. .Grupul 3 (evidente clinice neconcludente, mecanism biologic plauzibil): blocanti ai receptorilor de angiotensina, alti agenti antihipertensivi, acizii grasi omega 3, inhibitorii COX 2, clopidogrel, inhibitorii metalproteinazelor, vaccinul antigripal. .Grupul 4 (evidente clinice indispensibile, mecanism biologic plauzibil): antagonistii receptorilor PPAR, inhibitorii CTEP (proteina de transfer a esterilor de colesterol).