CATEDRA FARMACOLOGIE I

FARMACOLOGIE CLININC
UNIVERSITATEADE STAT DE MEDICIN I FARMACIE N. TESTEMIANU

ef catedr farmacologie
i farmacologie clinic :
profesor universitar, d.h..m.
V. Ghicavi

confereniar universitar, d..m.

V. Gavrilua

Chiinu 2009
TEMA cursului:

Farmacocinetica

1
 FARMACOCINETICA (PHARMACON medicament, Calea de administrare
KINEO a mica)
este o ramur a farmacologiei care se ocup cu studiul absorbia
proceselor ce asigur micarea i transformarea
medicamentelor prin mediile biologice ale organismului viu Concentraia plasmatic a
i anume, ea caracterizeaz mecanismele de absorbie, medicamentului
distribuie i depozitare, biotransformare i eliminare a distribuia
medicametelor din organism, studiind dependena de aceste
procese a eficacitii i gradului de tolerare a lor. Concentraia tisular a Concentraia medicamentului la
medicamentului (depozitarea) locul de aciune
Rezultatele obinute ale acestor studii redau acea baz
calitativ i cantitativ cu ajutorul careia se poate: biotransformarea eliminarea
- prognoza gradul de ajungere a substanelor
medicamentoase la locul lor de aciune; Metabolizarea hepatic Cile de eliminare
- selecta dozarea raional a oricrui medicament; i tisular
- alege calea de administrare cea mai efectiv;
- alctui scheme de utilizare a substanelor
medicamentoase pentru asigurarea celui mai efectiv 1. Cile de administrare a medicamentelor
tratament al bolnavilor; Medicamentele pot fi introduse in organism prin diverse
- preveni apariia efectelor adverse ale medicamentelor ci de administrare, n dependen de proprietile lor i
i cazurilor de supradozare a lor. scopul teapiei. Calea de administrare n mare msur
determin viteza apariiei efectului, durata i puterea lui,
Procesele farmacocinetice schematic pot fi exprimate n spectrul i gradul de exprimare a efectelor adverse. i n
felul urmtor: genere de calea de administrare n mare msur depinde va
ajunge medicamentul la locul de aciune s-au nu.
Doza de medicament

2
 grai - sruri de calciu insolubile care limiteaz absorbia
Se deosebesc urmatoarele ci de administrare a calciului.
medicamentelor: Folosirea unor medicamente pe stomacul gol pot
provoca diverse efectelor adverse. De exemplu, acidul
nicotinic poate provoca sindromul angioneurotic,
antibioticele complicaii din partea sisitemului digestiv
Fr afectarea cutanat: Cu afectarea cutanat:
(stomatite, gingivite, glositele penicilinice, ulcerele
A. prin tubul digestiv (enterale) A. intravasculare tetraciclinice ale limbii, disbacterioze etc.).
- oral (per os) - intravenos
- sublingual - intraarterial Uneori aceast cale de administrare este imposibil
- rectal - intracardiac din cauza unor stri patologice ale pacientului (afeciunile
- intrabucal B. extravasculare
B. topic - intramuscular tractului digestiv, starea comatoas, dereglarea actului de
-
-
cutanat
ocular C.
- subcutnat
intracavitare
deglutiie etc.).
- n ductul auditiv extern - intraperitoneal Soluiile uleioase din tubul digestiv sunt absorbite
- intrapleural
C. intracavitare
- inhalatorie - intrapericardiac
numai dup emulgarea lor, care necesit prezena acizilor
- intranazal - intraarticular grai i biliari. Deaceia n cazul afeciunilor hepatice i
- intrauretral - intraventricular
- intravaginal - subarahnoidian biliare utilizarea lor pe cale oral este ineficace.
Avantajele:
este cea mai comod i fiziologic cale de
administrare pentru pacient (din punct de vedere al
Administrarea medicamentelor pe cale oral autoadministrarii).
Particulariti: Medicamentele administrate oral pn este util pentru asigurarea unui tratament de
la ajungerea n circulaia sangvin traverseaz dou bariere durat.
active n sens biochimic intestinul i ficatul, unde asupra lor pot fi administrate cele mai diverse forme
vor aciona acidul clorhidric, enzimele intestinale medicamentoase (comprimate, pulberi, drajeuri,
(hidrolitice) i hepatice (microsomale). soluii, emulsii, tincturi etc.).
Medicamentele administrate dup mese, pot pot fi administrate medicamente cu aciune iritant.
interaciona cu componenii alimentari. De exemplu Clorura
de calciu, administrat dup alimentare, poate forma cu acizii Dezavantaje:

3
 - nu este calea cea mai avantajoas in cazul strilor
de urgen (efectul apare mai lent comparativ cu
administrarea intravenoas).
- biodisponibilitatea medicamentelor este foarte
variabil (fiind influenat de aciditatea gastric,
enzimele digestive i hepatice, alimente, starea
mucoasei tubului digestiv i activitatea
peristaltismului etc).
- Nu este posiil la paciei aflai n stri comatoase,
cu vom, cu crize convulsive i la sugari.
Adnimistrarea sublingual asigur o absorbie rapida a
medicamentelor datorit vascularizrii bogate a mucoase din
aceast regiune. Medicamentele sunt absorbite direct in
circuitul sanguin (prin intermediul sistemului venos cefalic
direct n vena cav superioara) evitnd aciunile enzimelor
digestive i hepatice, aciditii gastrice i componentelor
alimentare. Efectul apare rapid (peste 2-3 minute). Ca
rezultat este posibil administrarea medicamentelor n unele
stri de urgen (nitroglicerinei n accesele de stenocardie,
clonidinei n crize hipertensive .a.).
Pe aceast cale este limitat adminisrarea
medicamentelor cu aciune iritant i gust neplcut. Secreia
salivar permanent provoac ngiirea unei pari din
substanele active ceia ce diminuiaz neesenial
biodsponibilitatea lor.
Administrarea pe cale rectal se utilizeaz mai rar: n
afeciunile tractului digestiv, intoleran gastric, vom, n
stari de incontien a bolnavilor. Absorbia la nivelul
rectului are loc mai repede de ct pe cale oral. Aproximativ
1/3 din substanele administrate rectal nimeresc direct in
circuitul sistemic, evitnd pasajul hepatic, deoarece vena
hemoroidal inferioar se revars n vena cav inferioar i
nu vena port. Viteza apariiei i intensitatea efectului pe
aceast cale este mai mare comparativ cu administrarea
peroral. Exemplu......
Injectabil sunt administrate substanele
medicamentoase care nu se absorb sau se descompun n tubul
digestiv. Aceste cai de administrare sunt utile n strile
excepionale pentru acordarea unui ajutor de urgen. Toate
soluiile preconizate administrrii prin injecie trebuie sa
corespund urmtoarelor cerine:
- s fie sterile;
- s fie ct mai apropiate de izotonice;
- s fie apirogene;
- s posede un grad nal de stabilitate.
Subcutanat substanele medicamentoase sunt
absorbite prin capilare i nimeres n circuitul sistemic.
Efectul apare peste 10-15 minute, volumul efectului este mai
mare iar durata este mai mc comparativ cu administrarea
peroral.
4
 Administrarea inrtamuscular este mai puin dolor
comparativ cu cea subcutanat. Absorbia substanelor
medicamentose are lor mai rapid i respectiv i apariia
efectelor are lor mai repede.
Administrate intravenos substanele medicamentoase
nimeresc direct in circuitul sistemic (absorbia ca component
al farmacocineticii lipsete). Endoteliul vascular contacteaz
cu mari concentraii de subsane deaceia penru evitarea
manifestrilor toxice substanele cu activitate mare sunt
dizolvate cu soluii izotonice sau soluii de glucoz i sunt
administrate lent. Nu se administreaz pe cale intravenoas
soluii uleioase, suspensiile i emulsiile, substane ce produc
hemoliz, substanele ce vor precipita proteinele plasmaice,
Avantaje dozele medicamentelor pot fi controlate
exact, este posibila o administrare constant a
medicamentelor i de lung durat, pot fi administrate n
volume mari (n perfuzii).
Dezavantaje mai des este posibil apariia reaciilor
adverse grave (reacii anafilactice, declanarea insuficiene
cardiace, embolii, creterea marcat a presiunii arteriale).
Necesit asistena personalului medical specializat.
Inhalator mai des sunt administrate medicamentele cu
efect preventiv sau terapeutic n afeciunile cailor respiratorii.
Inhalator sunt administrate substanele gazoase, volatile cu
ajutorul aparatelor speciale (flacoane aerosoluri,
neurobulaizere).
Pentru a forma concentraii mari de substan
medicamentoas (de exemplu citostatice, atibiotice) ntr-un
organ anumit medicamentele sunt administrate intraarterial.
Uneori n stop cardiac subit epinefrina (adrenalina)
este indicat pentru adminitrare direct in cavitaile cordului
(intracardiac).
Viteza apariiei efectelor farmacologice ale
medicamenelor depinde de cale de administrare a lor. La
adminitrarea peroral efectul apare n 15-20 minute n
mediu, puin mai repede sunt absorbite substanele
administrate pe cale rectal, subcutanat (10-15 minute),
dup dministrarea intramuscular efectul apare n 5-10
minute, mai rapid apare prin administrarea sublingual (2-3
minute). La administrarea intravenoas medicamentul
nimerete direct n snge i din aceste considerente efectul
apare imediat.
2. Absorbia.
Pentru a influena asupra organismului medicamentele,
ca regul, trebuie s treac printr-un ir de membrane
biologice: pielea, mucoasele (administrare extern), pereii
capilarelor, structurile celulare. Aceste membrane se
deosebesc esenial dup structur i funcii, posed diverse
caracteristici fizico-chimice iar ca baz, toate sunt exprimate
prin celule lipoproteice polare. Membrana celular conine
proteine - transportoare, care asigur transferul ionilor i
metaboliilor n interiorul celulei, meninnd transportul
direcionat al lor. Suprafeele membranelor celulare i
5
intrrile n pori sunt dotate cu sarcin i prentmpin
trecerea prin ele a ionilor i moleculelor ionizate.
Deaceia transportul medicamentelor prin membrane
depinde de natura substanelor medicamentoase i
proprietile lor fizico-chimice.
n limbajul farmacocinetic trecerea sau penetrarea
medicamentelor prin membranele biologice se numete
absorbie de la ABSORBEO a absorbi.
La moment sunt cunoscute cteva mecanisme prin care
medicamentele traverseaz membranele biologice ns toate
aceste mecanisme sunt divizate in 2 grupe mari:
1. Transportul simplu (pasiv) are loc fra utilizarea
mecanismelor de transport i fr consum de
energie.
2. Transportul specializat (activ) care decurge cu
ajutorul mecanismelor de transport i uneori cu
consum de energie.
La rndul sau transportul simplu este divizat n:
filtrare, difuziune simpl iar transportul specializat n:
difuziune facilitat, difuziunea de schimb, transportul
activ, pinocitoza.
filtrarea trecerea cu apa, a moleculelor de
medicament (hidrosolobile cu mas
molecular mic), prin porii membranari, n
direcia gardientului de concentraie, fr
utilizarea mecanismelor de transport i fr
consumul de energie.
Difuziunea trecerea moleculelor de medicament
simpl (liposolubile, neionizate) prin stratul
bilipidic membranar, n direcia gardientului
de concentraie, fr utilizarea mecanismelor
de transport i fr consumul de energie.
Difuziunea trecerea moleculelor de medicament prin
facilitat stratul bilipidic membranar, n direcia
gardientului de concentraie, cu utilizarea
mecanismelor de transport, dar fr
consumul de energie.
Difuziunea de transportul n celul a unei substane, iar din
schimb celul a altei, folosind acela sistem
transportor.
Transportul trecerea moleculelor de medicament
activ (ionizate) prin stratul bilipidic membranar,
n sens opus direciei gardientului de
concentraie, cu utilizarea mecanismelor de
transport, i cu consum de energie.
Pinocitoza nglobarea (endocitoza) de catre vezicolele
membranare a (picaturilor mari) de
substane medcamenoase cu transportarea
lor catre partea opus a membranei i
eliminarea (exocitoza) n spaiul
citoplasmatic al celulei
Aceste mecanisme de transport funcioneaz de regul
n paralel, dar in dependen de localizarea lor, prevaleaz
unul sau altul. De exemplu filtrarea este caracteristic la
6
nivelul endoteliului capilarelor, corneei ochilor, celulele lipide dect n ap i bine penetreaz pin memebranele
epidermului, epiteliul mucoasei tubului digestiv. n cavitatea biologice.
bucal i stomac se realizeaz difuziunea simpl i n mic i invers, dac substana este ionizat, ea slab
masur filtrarea. Alte mecanisme la acest nivel practic nu penetreaz prin membrane n diferite organe i esuturi, dar
sunt implicate. n intestinul subire nu sunt obstacole pentru posed o hidrosolubilitate mai mare.
realizarea tuturor mecanismelor, dar care va prevala din ele n asa fel, viteza i gradul de absorbie a
va depinde de substana medicamentoas administrat. De medicamentelor, de exemplu n tubul digestiv ca el mai des
exemplu pinocitoza este deosibit de important pentru loc de absorbie a lor, depinde de este oare medicamentul
substanele cu structur polipeptidic, deasemenea i pentru preponderent hidrosolubil (ionizat) sau liposolubil
complexul vitaminei B12 cu factorul Kastle. n intestinul (neionizat), iar aceasta n marea masur determin, este
gros iari prevaleaz procesele de filtrare i difuziune medcamentul un acid slab sau o baz slab. Aceste
simpl. proprieti ale medicamentelor vor determina constanta de
Filtrarea ca mecanism de transport pentru farmacologie ionizare a lor (pKa).
este puin important deoarece majoritatea medicamentelor Constanta pKa determin gradul de disociere al
contemporane posed o mas molecular mare. csenobioticlui, care ptrunde n mediile interne ale
Dar mult mai important ca mecanism de transport este organismului, n dependen de pH-ul mediului, unde el a
difuziunea simpl, deoarece este cel mai raspndit mecanism nimerit. Acest parametru are importan nu numai pentru
i econom pentru realizare din organismul uman i absorbia medicamentelor n snge din tubul digestiv, dar i
majoritatea medicamentelor posed un grad de solubilitate n pentru penetrarea lor prin diferite bariere membranare din
lipide mult mai mare ca n ap. Deci, medicamenele pentru a organism i la reabsorbia lor din urina primar n tubii renali.
fi absorbite prin acest mecanism trebuie s posede un grad de tiind prorietile fizico-chimice ale substanelor
solubilitate mare n lipide, dar nu la sut, i s fie minim medicamentoase i caracteristica ptrunderii csenobioticului
ionizate. prin diferite bariere tisulare, se poate de prevzut, cum unul
Factorii ce influeneaz absorbia medicamentelor: sau alt preparat se va absorbi n snge, distribui n organe i
A fost stabilit c, dac substana medicamentoas cu esuturi i elimina din organism.
un indice al H-ului corespunztor mediilor organismului, se Prin cercetri speciale a fost determinat ca nivelul
afl n stare neionizat (lipofil), ea mai bine se dizolv n disocierii (ionizrii) substanelor se poate determina cu
ajutorul formulei lui Henderson-Hasselbah:

7

forma neionizata
a. pentru acizi slabi: lg pKa pH
forma ionizata
forma ionizata
b. pentru baze slabe: lg pKa pH
forma neionizata
Dup cum vedei, tiind pH-ul mediului i pKa
substanelor (sunt tabele speciale) putem dup logaritmul
calculat s determinm gradul de ionizare a medicamentului,
iar aceasta nseamn, gradul lui de absorbie din tubul
digestiv i eliminarea lui prin rinichi la diferite nivele a pH-
ului urinei.
n calitate de exemplu poate fi: bolnavului au fost
indicate comprimate cu acid acetilsalicilic. Acesta este un
acid slab (pKa = 3,5). Nimerind n mediul acid puternic al
stomacului, el va disocia mai puin i respectiv se va absorvi
foarte bine. Reamintim c la picul secreiei HCl la maturi pH-
ul n stomac constiuie 1,5 2,5. n intestin, unde pH
coninutului este bazic i constituie pentru duoden pH= 5,0
6,0, iar pentru intestinul subire aproximativ 8,0, acidul
aceilsalicilic se va absorbi slab, deoarece el va disocia n
mediul bazic formnd o cantitate mare de celule ionizate. n
mod analogic se vor comporta srurile acidului barbituric
(fenobarbital .a.). Fenobarbitalul cu pKa= 7,4, pH urinei =
6,4; 7,4 - 6,4 = 1,0; anti lg 1 = 10. Ultimul nseamn, c n
lumenul tubilor contori renali n aceste condiii la 10
molecule neionizate de fenobarbital va reveni numai una
ionizat, respectiv fenobarbitalul se va reabsorbi n cantiti
mari.
Un alt exemplu: efedrina, penru care pKa = 10,6, fiind
o baz slab. Corespunztor calculelor descrise mai sus
gradul dde disociere a efedrine n intestinul subire va fi
minimal (10,6 8,0 = 2,6). De aici este clar c efedrina va fi
absorbit n duoden i nu n stomac.
Medicamentele cu proprieti marcate acide sau bazice
n mediile tubului digestiv se vor afla sub form ionizat i
vor fi absorbite foarte slab. De exemplu streptomicina,
canamicina sunt medicamente cu proprieti bazice marcate,
din aceste considerente absorbia lor din tubul digestiv va fi
neesenial i nepermanent. De aici rezult c aa
medicamente trebuie de administrat parenteral.
Viteza i gradul de absorbie a medicamentelor din
tubul digestiv depinde de timpul utilizrii alementelor,
componena i cantitatea lor. Prin urmare, pe stomacul gol
aciditatea este mai mic i aceasta amelioreaz absorbia
alcaloizilor i bazelor slabe, pe cnd acizii slabi mai bine sunt
absorbii dup alimentare.
Reeind din toate cele expuse anterior este clar c n
cazul recomandrii unui medicament medicul obligatoriu
trebuie s ia n consideraie i starea fiziologic a tubului
digestiv a pacientului.
A fost observat, c absorbia substanelor
medicamentoase se micoreaz n cazul intensificrii
peristaltismului, deasemenea n cazuri cu diaree. Se modific
absorbia i sub aciunea medicamentelor ce mcoreaz
8
acivitatea motorie a intestinelor, de exemplu, sub aciunea
remediilor colinolitice (remedii atropinoide).
Procesele inflamatorii ale mucoasei tubului digestiv,
edemaierea ei deasemenea scad gradul de absorbie a
substanelor medicametoase. De exemplu brusc se
micoreaz absorbia hipotiazidei la bolnavi cu insuficien
cardiac cu staz circulatorie.
Substanele medicamentoase n lumenul tubului
digestiv se supun aciunii secretelor digestive ca i
substantele coninute n alimente. Mediul acid al stomacului,
n afar de aciunea lui asupra gradului de ionizare a
medicamentelor, pot i provoca descompunerea lor chimic.
De exemplu: benzilpenicilina foarte uor este descompus n
mediul acid al stomacului, pe cnd fenoximetilpenicilina este
mai stabil i absorbit mai amplu. Eritromicina de asemenea
se descompune n mediul acid, ns unii derivai chimici sau
unele forme medicamentoase speciale ce o proejaz de
aciunea direct a aciditii gastrice, asigur absorbia fr modificarea biodisponibilitii lor.
satisfctoare a acestul medicament din tubul digestiv.
Unele substane medicamentoase practic totalmente
sunt inactivate de fermenii tubului digstiv. Ctre aceste
preparate se refer substanele de natur proteic sau
polipeptidic (de exemplu: corticotropina, vasopresina,
insulina .a.), deasemenea i unele preparae hormonale
(progesteronul, testosteronul, aldosteronul).
Srurile acizilor biliari, la rndul su pot intensific
absorbia sau o diminua prin formarea complexelor
nesolubile (de exemplu: nistatina, polimixina, vancomicina).
Asupra absorbiei acioneaz i volumul i componen
alimentelor, intervalul dintre alimentare i utilizarea
medicamentului. Este necesar de luat n eviden i aciunea
stimulatoare a alientelor asupra secreiei sucului gastric i
acidului clorhidric. Laptele, srurile de fier, ionii de Ca, Mg,
Fe (merele), coninutul ridicat de glucide, proteine, lipide n
alimente diminuiaz absorbia tetraciclinelor, ampicilinei i
amoxiciclinei, izoniazidei dar maresc absorbia
grizeofulvinei.
Folosirea de ctre bolnavi a diferitor sucuri provoac o
deviere a pH-ului n partea aciditii, ce produce o disociere a
medicamentelor acidolabili (eriromicina).
Utilizarea lichidelor n asociere cu medicamentele
poate produce o mrire a absorbiei sau o diminuare a ei.
Sumnd efectele legate de utilizarea alimentelor, este
necesar de evideniat mrirea sau micorarea
biodisponibilitii medicamentelor i diminuarea absorbiei
Asupra absorbiei mai acioneaz i structura fizico-
chimic a substanei medicamentoase. De exemplu unii
compui bis-cuaternari de amoniu fiind remedii curarizante
(tubocurarina, anatruxoniul, suxametoniul e.t.c.)
miorelaxante, totalmente nu penetreaz prin stratul bilipidic a
membranelor celulare i din aceste considerente sunt utilizate
numai intravenos.
i n sfrit asupra absorbiei acioneaz i dimensiuile
particulelor medicamentoase. Comprimatele cu coninut de
agregate mari de substane acive, chiar aflnduse lung
9
durat n tubul digestiv, greu dezintegreaz i slab se absorb.
Medicamente sub form dispersat sau emulgat se absorb
mai bine din tubul digestiv.
n rezultat factorii ce influeneaz absorbia
medicamentelor din tubul digestiv pot fi devizai n
urmatoarele subgrupe:
Dependeni de subsana Dependeni de pacient
medicamentoas
- sructura chimic - pH mediului
- masa molecular - timpul utilizrii alementelor,
- constanta pKa i componena i cantitatea i
gradul de calitatea lor
ionizare - starea fiziologic a tubului
- gradul de digestiv (starea secretelor i
liposolubilitate fermenilor digestivi)
- doz - starea peristaltismului
- proprietile intestinal
fizico-chimice. - prezena patologiilor tubului
digestiv i organismului
- starea vascularizrii tubului
digestiv
- utilizarea asciat a
medicamentelor cu influen
asupra funciilor tubului
digestiv
- vrst.
3. Distribuia substanelor medicamentose
Dup absorbie substanele medicamentoase nimeresc,
de regul, n circuitul sanguin sistemic, iar apoi sunt
distribuite n organe i esuturi. Caracterul distribuiei
substanelor medicamentase este determinat de o mulime de
factori, n dependen de care medicamentele vor fi
distribuite uniform sau neuniform. Este necesar de evideniat
c, majoritatea substanelor medicamentoase sunt distribuite
neuniform i doar o parte neesenial din ele sunt distribuite
uniform (substanele anestezice inhalatorii). Cei mai
importani factori, care influeneaz asupra caracterului
distribuiei substanelor medicamentoase, sunt:
1. gradul de liposolubilitate a substanelor
medicamentoase;
2. gradulde legare cu proteinele plasmatice;
3. intensitatea circuitului sanguin regionar.
Liposolubilitatea substanelor medicamentoase
determin capacitatea lor de a penetra prin barierele
biologice. Acestea mai nti de toate sunt, pereii capilarelor
i membranele biologice, care sunt structurile de baz a
diferitor bariere histohematice, n special, ca barierele
hematoencefalic i placentar. Substanele neionizate
liposolubile uor penetreaz prin membranele biologice i
sunt distribuite n toate mediile lichide ale organismului.
Penetrarea multor substane prin bariera
hematoencefalic este destul de dificil, din cauza
particularitilor de structur a sistemului de capilare de la
acest nivel. Mai nti de toate endoteliul este lipsit de pori iar
10
prezena elementelor gliale de pe suprafaa extern a
endoteliului joac rolul unei membrane lipidice suplimentare.
Permiabilitatea barierei hematoencefalice crete n
uneile stri patologice (creterea presiunii osmotice a plasmei
sanguine, procese inflamatorii la acest nivel).
n sistemul sanguin majoritatea substanelor
medicamenoase posed o afinitate puternic fizico-chimic
fa de proteinele plasmatice. n rezltat se formeaz complexe
medicament+protein de diferit duritate. Mai impportante
sunt legturile cu albuminele plasmatice i n msur mai
mic cu alfa-glicoproteide.
n rezultatul acestor legturi substanele
medicamentoase vor circula cu sngele sub dou fracii:
legate cu proteinele plasmatice i fracia liber. Fracia legat
a substanelor medicamentoase formeaz un depou temporar
(rezervor) aa numit extracelular, care prentmpin
devierile rapide a fraciei libere n snge i mediile lichide ale
organismului. Substanele legate sunt lipsite de capacitatea de
a traversa membranele biologice i n rezultat sunt limitate
proprietile de distribuire a lor n esuturi i la locul de
aciune, biotrabsformare a lor, filtrarea n tubii contori renali
i eliminarea lor. Numai sub form liber substanele
medicamentoase vor ajunge la locul de aciune a lor i vor
declana efectele specifice.
Deaceea viteza apariiei i amplitud efectului depind
de gradul de legare dintre medicamente i proteine i
duritatea acestor legturi.
De exemplu: sulfamidele de durat lunga de aciune
posed o afinitate de 90%, acioneaz lent i se conin n
lichidele interstiiale i celulele esuturilor n concentraii
mici. Un alt exemplu este glicozidul cardiotonic (digitoxina),
care se leag cu proteinele plasmatice la 97%. Dup
utilizarea acestui medicament intern el i manifest aciunea
tocmai dup 5-7 ore. i invers, un alt glicozid (strofantina)
slab se leag deproteinele plasmatice i efectul se instaleaz
peste cteva minute.
De gradul de afinitate a substanelor medicamentoase
cu proteinele plasmatice depinde i durata de aciune a lor.
Digitoxina dup o singur administrare manifest aciunea
farmacologic timp de 2-3 zile, iar aciunea rezidual a ei se
realizeaz chiar i peste cteva sptmni (14-21 zile).
Legarea substanelor medicamentoase cu proteinele
plasmatice se modific n diferite stri patologice ale
organismului. De exemplu: ea se va micora n stri de
posthemoragii, combustii masive, hipoxie tisular, nefroze,
afeciuni hepatice. n aceste stri este necesar de micorat
doza substanelor medicamentoase pentru a diminua
dezvoltarea efectelor toxice a lor.
Un alt fenomen este legat de utilizarea concomitent a
substanelor medicamentoase cu afinitate fa de aceleai
proteine plasmatice. Apare efectul de concuren fa de
locuri de legare cu proteinele plasmatice. n rezultat una din
aceste substane, cu afinitate mai mare, se va lega cu
proteinele plasmatice provocnd o majorare a fraciei libere a
substanei administrat asociat, pn la nivel periculos. De
11
exemplu: o utilizare asociat a anticoagulantelor indirecte i asupra distribuiei medicamentoase se urmrete n stri de
antiinflamatoarelor nesteroidiene (fenilbutazon) va provoca patologie. De exemplu n strile de insuficien cadiac
o inlturare a anticoagulanelor din complexul cu proteinele perfuzia majoritii organelor este sczut.
pasmatice. Ca rezultat apare riscul de hemoragie.
Un alt factor ce influeneaz distribuia substanelor Factorii ce influeneaz distribuia medicamentelor
medicamentoase este afinitatea lor fa de unele esuturi
specifice. Unele medicamente pot selectiv s se cumuleze n gradul de liposolubilitate a substanelor
unele organe i esuturi. De exemplu: preparatele de iod medicamentoase;
posed afinitate fa de glanda tiroid unde iodul este utilizat prezena barierelor histohematice;
pentru sinteza hormonilor specifici. Sulfura de arseniu n gradulde legare cu proteinele plasmatice;
cantiti mari se cumuleaz n grosimea unghiilor, dini intensitatea circuitului sanguin regionar;
formnd complexe dure cu cheratina. Antibioticele grupei prezena strilor patologice ale organismului;
tetraciclinice se unesc cu ionii de calciu formd chelai i proprietile fizico-chimice a medicamentelor i
n perioada de cretere a dinilor pot s se depoziteze n afinitatea lor fa de esuturile specifice
esuturile dure ale dinilor, provocnd hipoplazia smalului (depozitarea).
dini tetraciclinici. Unele medicamente se depoziteaz utilizarea unor medicamente n asociere
intracelular formnd depozite celulare (acrichin). Unele
substane anestezice datorit lipofilitii mari se depozieaz
n esutul lipidic. 4. Biotransformarea substanelor medicamentoase
n fine distribuia medicamentelor este dependent de
intensitatea vascularizrii organelor i esuturilor. n primele Remediu medicamentos
minute substanele medicamentoase nimeresc n organele i
esuturile cele mai activ perfuzate (inim, ficat, rinichi). Lent
are lor saturarea cu substane medicamentoase a muchilor,
Transformarea metabolic
mucoaselor, pielii i esutului lipidic. Pentru obinerea
concentraiilor terapeutice a substanelor medicamentoase n - oxidare
aceste esuturi este necesar un timp de la cteva minute pn - reducere
la cteva ore. Mai demonstrativ influena hemodinamicii - hidroliz

12
 biotransformrii. Termenul biotransformare (sau
metabolizare, sau transformare) cuprinde un complex de
Conjugarea modificri fizico-chimice i biochimice ale substanelor
medicamentoase, care asigur transformarea lor n compui
- cu acidul glucuronic mai simpli, ionizai, mai polari i respectiv hidrosolubili, care
- cu acidul sulfuric mai uor sunt eliminai din organism. Majoritatea
- cu aminoacizii
- cu glutationul
substanelor medicamentoase, indiferent de ce structur nu ar
- metilare poseda, ntlnindu-se cu enzimele specifice, sunt
- acetilare transformate n stri mai comode pentru eliminare. Unele
substane metabolizndu-se se transform n compui mai
activi comparativ cu cei administrai sau n compui uilizai
n calitate de material energetic sau plastic (cocarboxilaza,
nucleinatul de sodiu).
Metabolii i conjugai Procesele de biotransformare au loc preponderent n
ficat i nensemnat pot fi n rinichi, pereii intestinelor,
plmni, muchi i alte organe. Biotransformarea
Excreia
substanelor medicamentoase este un proces complicat i
deobicei parcurge prin cteva stadii consecutive, fiecare din
Dup distribuie medicamentele pot: ele fiind asigurate de fermenii specifici.
1. inretaciona cu locurile de aciune i provoca apariia Se deosebesc 2 tipuri de reacii de biotransformare a
complexului de efecte farmacologice; substanelor medicamentoase n organism:
2. pot fi metabolizate sub aciunea fermenilor adecvai; - nesintetic (transformarea metabolic) asigurat
3. s se modifice spontan, transformndu-se n alte de reaciile de oxidare, reducere, hidroliz.
substane active. - Sintetic asigurat de reaciile de cohjugare,
4. pot s se elimine din organism n stare neschimbat. acetilare i metilare.
n dependen de localizarea lor, reaciile transformrii
n organismul uman majoritatea substanelor metabolice pot fi divizate n 2 grupe:
medicamentoase sunt supuse unor modificri sau

13
 a) grupa reaciilor de baz, cu ajutorul crora se
metabolizeaz majoritatea substanelor
medicamentoase, sunt reaciile catalizate de ctre
enzimele reticolului endoplasmatic al hepatocitelor
(reciile microsomale).
b) Reaciile, catalizate de enzimele de alte localizri,
nemicrosomale.
Reaciile transformrii metabolice microsomale a
substanelor medicamentoase se realizear cu ajutorul
sistemelor monooxigenazice cu pariciparea n majoritate a
citocromului P-450, oxigenului molecular i NADP. Reaciile
de reducere se realizeaz cu ajutorul nitro- i azoreductazelor,
procesele de hidroliz- cu ajutorul eterazelor,
carboxilesterazelor, amidazelor, fosfatazelor etc.
Procese de oxidare a substanelor medicamentoase sunt
catalizate de ctre enzimele microsomale, iar reaciile de
reducere i hidroliz sunt legate nu numai de enzimele
microsomale dar i nemicrosomale. Biotransformarea
nemicrosomal a substanelor medicamentoase are loc i n
ficat i n alte regiuni (plasma sanguin, stomac, intestine,
plamni). De exemplu: acetilcolina este metabolizat de ctre
esterazele plasmatice, n cazul nostru acetilcolinesteraze.
Reaciile transformrii metabolice sunt prezentate ca I
faz a biotransformrii a substanele medicamentoase dup
care ele -i pierd radicalii activi i devin inactive.
n stare inactiv ele trec n a II-a faz a
biotransformrii- conjugarea. n unele cazuri conjugarea
poate fi singura cale de biotransformare a substanelor
medicamentoase. Conjugarea este un proces biosintetic,
nsoit de cuplarea la substanele medicamentoase a unui ir
de radicali chimici polari. n procesul de conjugare particip
o serie de enzime: glucuroniltransferaze, sulfotransferaze,
metiltransferaze, glutationil-S-transferaze care asigur
reaciile de metilare, acetilare, sulfatare etc.
Prin conjugare substanele medicamentoase se
transform n metabolii i conjugai polari i hidrosolubili.
n urma transforrii metabolice i conjugrii,
substanele medicamentoase, de regul, -i pierd activitatea
biologic, devin polare i hidrosolubile, deci pierd
capacitatea de a penetra prin membranele biologice i ca
rezultat sunt eliminate din organism prin diverse ci de
eliminare. Astfel acese procese limiteaz n timp aciunea
medicamentelor.
Din punct de vedere a practicii medicale, este
important de meninut c procesele de biotransformare a
substanelor medicamentoase sunt influenate de diferii
factori: stri patologice ale ficatului, unele medicamente
administrate asociat, vrsta bolnavului, caracterul alimentrii
(la vegetarieni viteza de bioransformare a substanelor
medicamentoase este mai joas), gen (femenin sau masculin),
apartenena de ras, starea sistemului nervos, regimul de
acivitate al fiecrui individ, calea de administrare a
substanelor medicamentoase etc. Mai mult ca att, este
necesar de meninut c, la fiecare persoan, este genetic
determinat viteza proprie de biotransformare a substanelor.
14
 Totalitatea particularitilor de biotransformare a
substanelor medicamentoase fac necesar studierea acestei
probleme n fiecare caz aparte.
n patologiile ficatului (hepatite, ciroz) , acivitatea
enzimelor microsomale este diminuat, respectiv este
diminuat i metabolizarea substanelor medicamentoase. Ca
rezultat crete durata de aciune a unor substane.
A fost observat c, sub aciunea unor substane
medicamentoase se dezvolt o inducie (cretere) sau o
depresie (diminuare) a sintezei proteinelor fermentative a
ficatului. Substane, care stimuleaz biotransformarea prin
inducia enzimelor hepatice sunt mai multe dect inhibitoare.
n calitate de inductori sunt cunoscute peste 200 de substane
medicamentoase, ctre ele se refer: barbituricele
(fenobarbital, hexobarbital), cofeina, etanolul, nicotina,
neurolepticele, difenhidramina, chinina, niketamid,
rifampicina, grizeofulvina, diazepam, fenilbutazona o
mulime de compui clorurai pesticide i insecticide. Este
important de meninut c inductorii intensific nu numai
metabolizarea subsanelor, dar i eliminarea lor cu bila.
Toate aceste medicamente intensific procesele
metabolizrii hepatice de 2-4 ori pe baza inducerii sintezei
fermenilor microsomali. Intensificarea metabolizrii are loc
nu numai a substanelor utilizate n asociere, dar i a
inductorilor. Inducia a enzimelor microsomale de catre
fenobarbital este utilizat pentru nlturarea
hiperbilirubinemiei la nounscui cu boala hemolitic.
O alt grup de substane medicamentoase posed
aciune inhibitoare asupra activitii enzimelor hepatice.
Inhibitori sunt: anestezicele locale, remediile antiaritmice
beta-blocante (propranololul, pindolol), cimetidina,
cloramfenicolul, eritromicina, paracetamol, acid
acetilsalicilic, metronidazol, izoniazida, clofibrat, disulfiram,
remediile anticolinesterazice, inhibitorii MAO. Aceste
medicamene utilizate n asociere vor prelungi efectele
medicamentelor.
5. Cile de excreie a substanelor medicamentoase
Ultima etap de interaciune a substanelor
medicamentoase cu organismul viu este eliminarea lor sau
excreia.
Cile de baz a excreiei medicamentelor sunt:
rinichii, ficatul, tubul digestiv, plmnii, pielea, glandele
salivare, glandele sudoripare, laptele matern. n plan
clinic mai important este calea renal de eliminare.
Excreia medicamentelor prin rinichi este determinat
de 3 procese consecutive ce parcurg n nefronii renali:
1. filtrarea glomerular pasiv
2. difuzia pasiv prin tubii contori (reabsorbia)
3. secreia activ.
Dup cum vedem, pentru medicamente sunt
caracteristice toate procesele fiziologice n nefron.
Substanele neionizate (liposolubile), pot fi filtrate prin
glomeruluii renali, dar din lumenul tubilor contori ele pot
15
din nou s penetreze n celulele epiteliale ale tubilor contori,
i numai o cantitate neesenial de medicament poate fi
determinat n urin.
Formele ionizate (polare) de medicament, se excret
totalmente prin filtrarea glomerular i nu se supun
reabsorbiei.
Difuziunea pasiv este un proces bilateral prin care
substanele medicamentoase pot s treac prin peretele
tubilor contori n orice direcie n dependen de concentraia elimin preponderent prin plmni. Iodurile, srurile
lor i de pH mediului.
Indicii pH-ului urinei influeneaz asupra excreiei
acizilor i bazelor slabe. Acizii slabi rapid sunt eliminai prin
urina cu un pH bazic, iar substanele cu proprieti bazice
slabe rapid sunt eliminate prin urina cu un pH acid. Deaceia
n intoxicaia acut cu barbiturice (acizi slabi) este necesar de
alcalinizat urin, prin administrarea intravenoas a soluiei de
hidrocarbonat de sodiu. Penrtu acidularea urinei n
intoxicaiile cu substanele bazice se utilizear clorura de
amoniu.
Dac pH-ul urinei nu corespunde nivelului optimal de
excreie a substanelor medicamenoase, atunci aciunea
acestor medicamene poate fi prolongat.
Asupra vitezei de eliminare a substanelor
medicamentoase pot influena un ir de factori: prezena unei
patologii renale sau patologiilor asociate cu dereglri
hemodinamice sistemice i hidroelectrolitice (insuficiena
cardiac, ciroza hepatic), gradul de cuplare cu proteinele
plasmatice, proprietile fizico-chimice ale substanelor
medicamentoase, vrsta pacienilor, utilizarea asociat a unor
substane medicamentoase (diuretice osmotice, furosemid).
n caz de patologii renale capacitatea de eliminare a
substanelor medicamentoase este diminuat.
De esemenea, este important de meninut c, un ir de
medicamente (tetraciclinele, unele macrolide, fenitoina, etc.)
sunt eliminate preponderent prin bil n intestin. Substanele
gazoase volatile (anestezicele inhalatorii, eterul, camforul) se
metalelor grele (mercur, plumb, fer, bismut) se elimin prin
glandele salivare. Prin glandele lacrimale rifampicin.
Multe substane medicamentoase pot fi eliminate cu laptele
matern, n deosebi substanele cu proprieti bazice slabe i
neelectroliii, cei ce este important de meninu n tratamentul
mamelor ce alpteaz.
6. Parametrii farmacocinetici
Informaia despre durata de absorbie, distribuie i
eliminare, cu alte cuvinte despre farmacocinetica substanelor
medicamentoase poate fi exprimat matematic. Acest lucru
ese important pentru planificarea regimului de utilizare
clinic a substanelor medicamentoase. n baza datelor
farmacocinetice sunt elaborate principiile de selectare
raional a dozrii medicamentelor. Concomitent cu aceste
calcule este necesar un control clinic permanent asupra
aciunii preparatelor, deoarece cercetrile farmacocinetice
16
numai complecteaz acest control i permit de a face
concluziile mai obiective.
1. Biodisponibilitatea reflec cantitatea de
substan activ nemodificat ajuns n circuitul sanguin din
doza iniial de medicament, administrat pe o anumit cale de
administrare i viteza acestui proces.
Biodisponibilitatea de 100% este definit n cazul
administrrii intravenoase a substanelor medicamentoase. n
cazul administrrii substanelor medicamentoase pe alte ci
de administrare, biodisponibilitatea este redus din cauza
absorbiei incomplete, metabolizrii primare, prezenei
barierelor histohematice.
B = Cpo/Civ 100%
2. Concentraia plasmatic reflect fracia liber
de medicament ajuns la locul de aciune capabil s
provoace efectele farmacologice. Ea ne ofer informaia
despre fracia liber (activ) ajuns la locul de aciune a
substanei medicamentose n raport cu cea legat i
depozitat n diferite esuuri.
3. Volumul aparent de disribuie este un volum
ipotetic (imaginar) de lichid n care substana
medicamentoas este distribuit uniform avnd concentraie
egal cu cea plasmatic. Ne ofer informaia despre
capacitatea de distribuie a substanelor medicamentoase n
lichidele biologice (plasm, lichidul interstiial, intracelular
etc.) ale organismului. Matematic volumul aparent de
distribuie poate fi calculat dup formula respectiv:
Vd = D/Cp
unde
D este doza medicamentului, Cp concentraia plasmatic
a medicamentului.
4. Timpul de njumtire este timpul n care
concentraia plasmatic a substanei medicamentoase se
micoreaz la 50% din cantitatea de medicament introdus. Se
subnelege nu numai procesul de eliminare a
medicamentului dar i biotransformarea lui. Practic este
important de meninut c, la o perioad de semivea a
medicametului se elimin 50% din substana
medicamentoas, n dou perioade 75%, n trei perioade
90%, n patru 95%. Deoarece pentru o eliminare total a
medicamentului este necesar un timp mai lung dect 4
perioade, administrarea substanelor medicamentoase n
termini mai scuri va provoca cumularea medicamentelor n
organism. A fost calculat, c pentru a obine un platou al
concentraiei plasmatice (o concentraie permanent a
medicamentului n plasma sanguin) sunt necesare intervale
de 4 perioade de semivea biologic a preparatelor. Timpul
de njumtire este n corelaie cu concentraia plasmatic a
medicamentului i volumul de distribuie
T1/2 = 0,693Vd/Clp
17
 5. Clearance-ul exprim rata de excreie a
substanelor medicamentoase din plasma sanguin pe o
anumit cale de eliminare ntru-un anumit interval de timp.
Se evideniaz clearance-ul renal, plasmatic, total.
clearance-ul renal:
Clr = CuVu/Cp
clearance-ul total:
Clt = Clmet+Clexcr
sau(suma tuturor clearance-lor)
Clt = lr+Clh+Clnr
unde Clmet clearance-ul metabolizri; Clexcr
clearance-ul excretor
Temenul de eliminare a substanelor
medicamentoase include ambele procese de
biotransformare i excreie. Pentru o mulime de
substane medicamentoase viteza de eliminare
depinde de concentraia plasmatic a lor (cu ct
concentraia plasmatic este mai mic cu att viteza
de eliminare este mai mic). Un aa tip de eliminare a
medicamentelor corespunde unei cinetici de ordinul I
(ntr-o unitate de timp se elimin o anumit cantitate
de medicament).
Un numr mai mic de medicamente (etanolul,
fenitoina) se elimin dup o cinetic de ordinul 0.
Viteza eliminrii dup o aa cinetic nu depinde de
concentraia plasmatic a substanelor
medicamentose, ntr-o unitate de timp se elimin o
cantitate stabil de medicament (de exemplu timp de
1 or se elimin 10 g de etanol curat). Acest lucru
apare din cauza saturrii organismului cu fermenii
ce metabolizeaz aceste substane.
Farmacogenetica
Farmacogenetic - este un compartiment al
farmacologiei care studiaz influena factorilor eriditari
asupra sensibilitii organismului fa de substanele
medicamentoase administrate. Sensibilitatea organismului
fa de unele substanele medicamentoase poate fi schimbat
de prezena unor enzime modificate ereditar (enzimopatii).
Viteza proceselor de biotransformare a medicamentelor la
fiecare om este determinat de genotipul fiecrui ndivid n
parte. Exemplu cu alcoolul, viteza de metabolizarea a lui
este individual i este dependent de activitatea
alcooldehidrogenazei la fiecare individ n parte. Un exemplu
de dependen a aciunii medicamentoase de factorul genetic
este inactivarea remediului antituberculos (isoniazid) prin
acetilare. Este stabilit c, viteza activitii acestor enzime este
determinat genetic. Sunt persoane care lent inactiveaz
isoniazida. Concentraia isoniazidei n organism scade mai
treptat ca la persoanele cu inactivare rapid a lui. Printre
populaia european acetilatori leni, conform datelor unor
18
autori, se ntlnesc n 50 58,6%, iar rapizi sunt pn la 30 Referine bibliografice:
41,4%. Dac populaia Caucazului i suedejii n general sunt 1. D.A. Harchevici, Farmacologia, traducere din limba
acetilatori rapizi, atunci eschimoii invers sunt acetilatori rus de: V. Ghicavi, N. Bacinschi, E.Stratu,
leni. La acetilatorii leni o doz anumit de isoniazid Medicina, 2008.
formeaz o concentraie plasmatic mai ridicat i respectiv 2. .. , .. , , 2008.
riscul apariiei efectelor adverse este mai mare. Neuropatia 3. .. , , 2008.
periferica la aceste persoane apare la 20% , iar la acetlatorii 4. .. , 2004.
rapizi doar numai 3% cazuri.
Un alt exemplu de poate fi insuficiena congenital
a colinesterazei plasmatice. Ca rezultat este diminuat
metabolizarea unei substane medicamentoase miorelaxante
curarizante (suxametoniu), n rezultat crete durata de aciune
a ei pn la 6-8 ore i mai mult (n condiii obinuite ea
acioneaz timp de 5-7 minute). n prezena altei enzimopatii,
dificitul enzimei glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, apare o
hemoliz intravascular la utilizarea remediilor antimalarice
(clorochinei, primachinei), acidului acetilsalicilic, acidului
nalidixic, cloramfenicolului, furazolidonei etc. Dificitul
enzimei date provoac o scdere a cantitii glutationului
redus din structura membranelor eritrocitare, ca rezultat ele
devin mult mai fragile la aciunea substanelor sus numite.
Insuficiena catalazelor n esuturile organismulului la unele
persoane, provoac lipsa efectului la prelucrarea plgilor cu
peroxidul de oxigen.

19