Sunteți pe pagina 1din 19

CATEDRA FARMACOLOGIE I

FARMACOLOGIE CLININC
UNIVERSITATEADE STAT DE MEDICIN I FARMACIE N. TESTEMIANU

ef catedr farmacologie
i farmacologie clinic :
profesor universitar, d.h..m.
V. Ghicavi

confereniar universitar, d..m.


V. Gavrilua

Chiinu 2009
TEMA cursului:

Farmacocinetica

1
FARMACOCINETICA (PHARMACON medicament, Calea de administrare
KINEO a mica)
este o ramur a farmacologiei care se ocup cu studiul absorbia
proceselor ce asigur micarea i transformarea
medicamentelor prin mediile biologice ale organismului viu Concentraia plasmatic a
i anume, ea caracterizeaz mecanismele de absorbie, medicamentului
distribuie i depozitare, biotransformare i eliminare a distribuia
medicametelor din organism, studiind dependena de aceste
procese a eficacitii i gradului de tolerare a lor. Concentraia tisular a Concentraia medicamentului la
medicamentului (depozitarea) locul de aciune
Rezultatele obinute ale acestor studii redau acea baz
calitativ i cantitativ cu ajutorul careia se poate: biotransformarea eliminarea
- prognoza gradul de ajungere a substanelor
medicamentoase la locul lor de aciune; Metabolizarea hepatic Cile de eliminare
- selecta dozarea raional a oricrui medicament; i tisular
- alege calea de administrare cea mai efectiv;
- alctui scheme de utilizare a substanelor
medicamentoase pentru asigurarea celui mai efectiv 1. Cile de administrare a medicamentelor
tratament al bolnavilor; Medicamentele pot fi introduse in organism prin diverse
- preveni apariia efectelor adverse ale medicamentelor ci de administrare, n dependen de proprietile lor i
i cazurilor de supradozare a lor. scopul teapiei. Calea de administrare n mare msur
determin viteza apariiei efectului, durata i puterea lui,
Procesele farmacocinetice schematic pot fi exprimate n spectrul i gradul de exprimare a efectelor adverse. i n
felul urmtor: genere de calea de administrare n mare msur depinde va
ajunge medicamentul la locul de aciune s-au nu.
Doza de medicament

2
grai - sruri de calciu insolubile care limiteaz absorbia
Se deosebesc urmatoarele ci de administrare a calciului.
medicamentelor: Folosirea unor medicamente pe stomacul gol pot
provoca diverse efectelor adverse. De exemplu, acidul
nicotinic poate provoca sindromul angioneurotic,
antibioticele complicaii din partea sisitemului digestiv
Fr afectarea cutanat: Cu afectarea cutanat:
(stomatite, gingivite, glositele penicilinice, ulcerele
A. prin tubul digestiv (enterale) A. intravasculare tetraciclinice ale limbii, disbacterioze etc.).
- oral (per os) - intravenos
- sublingual - intraarterial Uneori aceast cale de administrare este imposibil
- rectal - intracardiac din cauza unor stri patologice ale pacientului (afeciunile
- intrabucal B. extravasculare
B. topic - intramuscular tractului digestiv, starea comatoas, dereglarea actului de
-
-
cutanat
ocular C.
- subcutnat
intracavitare
deglutiie etc.).
- n ductul auditiv extern - intraperitoneal Soluiile uleioase din tubul digestiv sunt absorbite
- intrapleural
C. intracavitare
- inhalatorie - intrapericardiac
numai dup emulgarea lor, care necesit prezena acizilor
- intranazal - intraarticular grai i biliari. Deaceia n cazul afeciunilor hepatice i
- intrauretral - intraventricular
- intravaginal - subarahnoidian biliare utilizarea lor pe cale oral este ineficace.
Avantajele:
este cea mai comod i fiziologic cale de
administrare pentru pacient (din punct de vedere al
Administrarea medicamentelor pe cale oral autoadministrarii).
Particulariti: Medicamentele administrate oral pn este util pentru asigurarea unui tratament de
la ajungerea n circulaia sangvin traverseaz dou bariere durat.
active n sens biochimic intestinul i ficatul, unde asupra lor pot fi administrate cele mai diverse forme
vor aciona acidul clorhidric, enzimele intestinale medicamentoase (comprimate, pulberi, drajeuri,
(hidrolitice) i hepatice (microsomale). soluii, emulsii, tincturi etc.).
Medicamentele administrate dup mese, pot pot fi administrate medicamente cu aciune iritant.
interaciona cu componenii alimentari. De exemplu Clorura
de calciu, administrat dup alimentare, poate forma cu acizii Dezavantaje:

3
- nu este calea cea mai avantajoas in cazul strilor Administrarea pe cale rectal se utilizeaz mai rar: n
de urgen (efectul apare mai lent comparativ cu afeciunile tractului digestiv, intoleran gastric, vom, n
administrarea intravenoas). stari de incontien a bolnavilor. Absorbia la nivelul
- biodisponibilitatea medicamentelor este foarte rectului are loc mai repede de ct pe cale oral. Aproximativ
variabil (fiind influenat de aciditatea gastric, 1/3 din substanele administrate rectal nimeresc direct in
enzimele digestive i hepatice, alimente, starea circuitul sistemic, evitnd pasajul hepatic, deoarece vena
mucoasei tubului digestiv i activitatea hemoroidal inferioar se revars n vena cav inferioar i
peristaltismului etc). nu vena port. Viteza apariiei i intensitatea efectului pe
- Nu este posiil la paciei aflai n stri comatoase, aceast cale este mai mare comparativ cu administrarea
cu vom, cu crize convulsive i la sugari. peroral. Exemplu......

Adnimistrarea sublingual asigur o absorbie rapida a Injectabil sunt administrate substanele


medicamentelor datorit vascularizrii bogate a mucoase din medicamentoase care nu se absorb sau se descompun n tubul
aceast regiune. Medicamentele sunt absorbite direct in digestiv. Aceste cai de administrare sunt utile n strile
circuitul sanguin (prin intermediul sistemului venos cefalic excepionale pentru acordarea unui ajutor de urgen. Toate
direct n vena cav superioara) evitnd aciunile enzimelor soluiile preconizate administrrii prin injecie trebuie sa
digestive i hepatice, aciditii gastrice i componentelor corespund urmtoarelor cerine:
alimentare. Efectul apare rapid (peste 2-3 minute). Ca - s fie sterile;
rezultat este posibil administrarea medicamentelor n unele - s fie ct mai apropiate de izotonice;
stri de urgen (nitroglicerinei n accesele de stenocardie, - s fie apirogene;
clonidinei n crize hipertensive .a.). - s posede un grad nal de stabilitate.
Pe aceast cale este limitat adminisrarea
medicamentelor cu aciune iritant i gust neplcut. Secreia Subcutanat substanele medicamentoase sunt
salivar permanent provoac ngiirea unei pari din absorbite prin capilare i nimeres n circuitul sistemic.
substanele active ceia ce diminuiaz neesenial Efectul apare peste 10-15 minute, volumul efectului este mai
biodsponibilitatea lor. mare iar durata este mai mc comparativ cu administrarea
peroral.

4
Administrarea inrtamuscular este mai puin dolor Pentru a forma concentraii mari de substan
comparativ cu cea subcutanat. Absorbia substanelor medicamentoas (de exemplu citostatice, atibiotice) ntr-un
medicamentose are lor mai rapid i respectiv i apariia organ anumit medicamentele sunt administrate intraarterial.
efectelor are lor mai repede. Uneori n stop cardiac subit epinefrina (adrenalina)
Administrate intravenos substanele medicamentoase este indicat pentru adminitrare direct in cavitaile cordului
nimeresc direct in circuitul sistemic (absorbia ca component (intracardiac).
al farmacocineticii lipsete). Endoteliul vascular contacteaz Viteza apariiei efectelor farmacologice ale
cu mari concentraii de subsane deaceia penru evitarea medicamenelor depinde de cale de administrare a lor. La
manifestrilor toxice substanele cu activitate mare sunt adminitrarea peroral efectul apare n 15-20 minute n
dizolvate cu soluii izotonice sau soluii de glucoz i sunt mediu, puin mai repede sunt absorbite substanele
administrate lent. Nu se administreaz pe cale intravenoas administrate pe cale rectal, subcutanat (10-15 minute),
soluii uleioase, suspensiile i emulsiile, substane ce produc dup dministrarea intramuscular efectul apare n 5-10
hemoliz, substanele ce vor precipita proteinele plasmaice, minute, mai rapid apare prin administrarea sublingual (2-3
Avantaje dozele medicamentelor pot fi controlate minute). La administrarea intravenoas medicamentul
exact, este posibila o administrare constant a nimerete direct n snge i din aceste considerente efectul
medicamentelor i de lung durat, pot fi administrate n apare imediat.
volume mari (n perfuzii).
Dezavantaje mai des este posibil apariia reaciilor 2. Absorbia.
adverse grave (reacii anafilactice, declanarea insuficiene Pentru a influena asupra organismului medicamentele,
cardiace, embolii, creterea marcat a presiunii arteriale). ca regul, trebuie s treac printr-un ir de membrane
Necesit asistena personalului medical specializat. biologice: pielea, mucoasele (administrare extern), pereii
Inhalator mai des sunt administrate medicamentele cu capilarelor, structurile celulare. Aceste membrane se
efect preventiv sau terapeutic n afeciunile cailor respiratorii. deosebesc esenial dup structur i funcii, posed diverse
Inhalator sunt administrate substanele gazoase, volatile cu caracteristici fizico-chimice iar ca baz, toate sunt exprimate
ajutorul aparatelor speciale (flacoane aerosoluri, prin celule lipoproteice polare. Membrana celular conine
neurobulaizere). proteine - transportoare, care asigur transferul ionilor i
metaboliilor n interiorul celulei, meninnd transportul
direcionat al lor. Suprafeele membranelor celulare i

5
intrrile n pori sunt dotate cu sarcin i prentmpin Difuziunea trecerea moleculelor de medicament
trecerea prin ele a ionilor i moleculelor ionizate. simpl (liposolubile, neionizate) prin stratul
Deaceia transportul medicamentelor prin membrane bilipidic membranar, n direcia gardientului
depinde de natura substanelor medicamentoase i de concentraie, fr utilizarea mecanismelor
proprietile lor fizico-chimice. de transport i fr consumul de energie.
n limbajul farmacocinetic trecerea sau penetrarea Difuziunea trecerea moleculelor de medicament prin
medicamentelor prin membranele biologice se numete facilitat stratul bilipidic membranar, n direcia
absorbie de la ABSORBEO a absorbi. gardientului de concentraie, cu utilizarea
La moment sunt cunoscute cteva mecanisme prin care mecanismelor de transport, dar fr
medicamentele traverseaz membranele biologice ns toate consumul de energie.
aceste mecanisme sunt divizate in 2 grupe mari: Difuziunea de transportul n celul a unei substane, iar din
1. Transportul simplu (pasiv) are loc fra utilizarea schimb celul a altei, folosind acela sistem
mecanismelor de transport i fr consum de transportor.
energie. Transportul trecerea moleculelor de medicament
2. Transportul specializat (activ) care decurge cu activ (ionizate) prin stratul bilipidic membranar,
ajutorul mecanismelor de transport i uneori cu n sens opus direciei gardientului de
consum de energie. concentraie, cu utilizarea mecanismelor de
La rndul sau transportul simplu este divizat n: transport, i cu consum de energie.
filtrare, difuziune simpl iar transportul specializat n: Pinocitoza nglobarea (endocitoza) de catre vezicolele
difuziune facilitat, difuziunea de schimb, transportul membranare a (picaturilor mari) de
activ, pinocitoza. substane medcamenoase cu transportarea
lor catre partea opus a membranei i
filtrarea trecerea cu apa, a moleculelor de eliminarea (exocitoza) n spaiul
medicament (hidrosolobile cu mas citoplasmatic al celulei
molecular mic), prin porii membranari, n
direcia gardientului de concentraie, fr Aceste mecanisme de transport funcioneaz de regul
utilizarea mecanismelor de transport i fr n paralel, dar in dependen de localizarea lor, prevaleaz
consumul de energie. unul sau altul. De exemplu filtrarea este caracteristic la

6
nivelul endoteliului capilarelor, corneei ochilor, celulele lipide dect n ap i bine penetreaz pin memebranele
epidermului, epiteliul mucoasei tubului digestiv. n cavitatea biologice.
bucal i stomac se realizeaz difuziunea simpl i n mic i invers, dac substana este ionizat, ea slab
masur filtrarea. Alte mecanisme la acest nivel practic nu penetreaz prin membrane n diferite organe i esuturi, dar
sunt implicate. n intestinul subire nu sunt obstacole pentru posed o hidrosolubilitate mai mare.
realizarea tuturor mecanismelor, dar care va prevala din ele n asa fel, viteza i gradul de absorbie a
va depinde de substana medicamentoas administrat. De medicamentelor, de exemplu n tubul digestiv ca el mai des
exemplu pinocitoza este deosibit de important pentru loc de absorbie a lor, depinde de este oare medicamentul
substanele cu structur polipeptidic, deasemenea i pentru preponderent hidrosolubil (ionizat) sau liposolubil
complexul vitaminei B12 cu factorul Kastle. n intestinul (neionizat), iar aceasta n marea masur determin, este
gros iari prevaleaz procesele de filtrare i difuziune medcamentul un acid slab sau o baz slab. Aceste
simpl. proprieti ale medicamentelor vor determina constanta de
Filtrarea ca mecanism de transport pentru farmacologie ionizare a lor (pKa).
este puin important deoarece majoritatea medicamentelor Constanta pKa determin gradul de disociere al
contemporane posed o mas molecular mare. csenobioticlui, care ptrunde n mediile interne ale
Dar mult mai important ca mecanism de transport este organismului, n dependen de pH-ul mediului, unde el a
difuziunea simpl, deoarece este cel mai raspndit mecanism nimerit. Acest parametru are importan nu numai pentru
i econom pentru realizare din organismul uman i absorbia medicamentelor n snge din tubul digestiv, dar i
majoritatea medicamentelor posed un grad de solubilitate n pentru penetrarea lor prin diferite bariere membranare din
lipide mult mai mare ca n ap. Deci, medicamenele pentru a organism i la reabsorbia lor din urina primar n tubii renali.
fi absorbite prin acest mecanism trebuie s posede un grad de tiind prorietile fizico-chimice ale substanelor
solubilitate mare n lipide, dar nu la sut, i s fie minim medicamentoase i caracteristica ptrunderii csenobioticului
ionizate. prin diferite bariere tisulare, se poate de prevzut, cum unul
Factorii ce influeneaz absorbia medicamentelor: sau alt preparat se va absorbi n snge, distribui n organe i
A fost stabilit c, dac substana medicamentoas cu esuturi i elimina din organism.
un indice al H-ului corespunztor mediilor organismului, se Prin cercetri speciale a fost determinat ca nivelul
afl n stare neionizat (lipofil), ea mai bine se dizolv n disocierii (ionizrii) substanelor se poate determina cu
ajutorul formulei lui Henderson-Hasselbah:

7
ionizat, respectiv fenobarbitalul se va reabsorbi n cantiti
forma neionizata mari.
a. pentru acizi slabi: lg pKa pH
forma ionizata Un alt exemplu: efedrina, penru care pKa = 10,6, fiind
o baz slab. Corespunztor calculelor descrise mai sus
forma ionizata gradul dde disociere a efedrine n intestinul subire va fi
b. pentru baze slabe: lg pKa pH
forma neionizata minimal (10,6 8,0 = 2,6). De aici este clar c efedrina va fi
absorbit n duoden i nu n stomac.
Dup cum vedei, tiind pH-ul mediului i pKa Medicamentele cu proprieti marcate acide sau bazice
substanelor (sunt tabele speciale) putem dup logaritmul n mediile tubului digestiv se vor afla sub form ionizat i
calculat s determinm gradul de ionizare a medicamentului, vor fi absorbite foarte slab. De exemplu streptomicina,
iar aceasta nseamn, gradul lui de absorbie din tubul canamicina sunt medicamente cu proprieti bazice marcate,
digestiv i eliminarea lui prin rinichi la diferite nivele a pH- din aceste considerente absorbia lor din tubul digestiv va fi
ului urinei. neesenial i nepermanent. De aici rezult c aa
n calitate de exemplu poate fi: bolnavului au fost medicamente trebuie de administrat parenteral.
indicate comprimate cu acid acetilsalicilic. Acesta este un Viteza i gradul de absorbie a medicamentelor din
acid slab (pKa = 3,5). Nimerind n mediul acid puternic al tubul digestiv depinde de timpul utilizrii alementelor,
stomacului, el va disocia mai puin i respectiv se va absorvi componena i cantitatea lor. Prin urmare, pe stomacul gol
foarte bine. Reamintim c la picul secreiei HCl la maturi pH- aciditatea este mai mic i aceasta amelioreaz absorbia
ul n stomac constiuie 1,5 2,5. n intestin, unde pH alcaloizilor i bazelor slabe, pe cnd acizii slabi mai bine sunt
coninutului este bazic i constituie pentru duoden pH= 5,0 absorbii dup alimentare.
6,0, iar pentru intestinul subire aproximativ 8,0, acidul Reeind din toate cele expuse anterior este clar c n
aceilsalicilic se va absorbi slab, deoarece el va disocia n cazul recomandrii unui medicament medicul obligatoriu
mediul bazic formnd o cantitate mare de celule ionizate. n trebuie s ia n consideraie i starea fiziologic a tubului
mod analogic se vor comporta srurile acidului barbituric digestiv a pacientului.
(fenobarbital .a.). Fenobarbitalul cu pKa= 7,4, pH urinei = A fost observat, c absorbia substanelor
6,4; 7,4 - 6,4 = 1,0; anti lg 1 = 10. Ultimul nseamn, c n medicamentoase se micoreaz n cazul intensificrii
lumenul tubilor contori renali n aceste condiii la 10 peristaltismului, deasemenea n cazuri cu diaree. Se modific
molecule neionizate de fenobarbital va reveni numai una absorbia i sub aciunea medicamentelor ce mcoreaz

8
acivitatea motorie a intestinelor, de exemplu, sub aciunea Asupra absorbiei acioneaz i volumul i componen
remediilor colinolitice (remedii atropinoide). alimentelor, intervalul dintre alimentare i utilizarea
Procesele inflamatorii ale mucoasei tubului digestiv, medicamentului. Este necesar de luat n eviden i aciunea
edemaierea ei deasemenea scad gradul de absorbie a stimulatoare a alientelor asupra secreiei sucului gastric i
substanelor medicametoase. De exemplu brusc se acidului clorhidric. Laptele, srurile de fier, ionii de Ca, Mg,
micoreaz absorbia hipotiazidei la bolnavi cu insuficien Fe (merele), coninutul ridicat de glucide, proteine, lipide n
cardiac cu staz circulatorie. alimente diminuiaz absorbia tetraciclinelor, ampicilinei i
Substanele medicamentoase n lumenul tubului amoxiciclinei, izoniazidei dar maresc absorbia
digestiv se supun aciunii secretelor digestive ca i grizeofulvinei.
substantele coninute n alimente. Mediul acid al stomacului, Folosirea de ctre bolnavi a diferitor sucuri provoac o
n afar de aciunea lui asupra gradului de ionizare a deviere a pH-ului n partea aciditii, ce produce o disociere a
medicamentelor, pot i provoca descompunerea lor chimic. medicamentelor acidolabili (eriromicina).
De exemplu: benzilpenicilina foarte uor este descompus n Utilizarea lichidelor n asociere cu medicamentele
mediul acid al stomacului, pe cnd fenoximetilpenicilina este poate produce o mrire a absorbiei sau o diminuare a ei.
mai stabil i absorbit mai amplu. Eritromicina de asemenea Sumnd efectele legate de utilizarea alimentelor, este
se descompune n mediul acid, ns unii derivai chimici sau necesar de evideniat mrirea sau micorarea
unele forme medicamentoase speciale ce o proejaz de biodisponibilitii medicamentelor i diminuarea absorbiei
aciunea direct a aciditii gastrice, asigur absorbia fr modificarea biodisponibilitii lor.
satisfctoare a acestul medicament din tubul digestiv. Asupra absorbiei mai acioneaz i structura fizico-
Unele substane medicamentoase practic totalmente chimic a substanei medicamentoase. De exemplu unii
sunt inactivate de fermenii tubului digstiv. Ctre aceste compui bis-cuaternari de amoniu fiind remedii curarizante
preparate se refer substanele de natur proteic sau (tubocurarina, anatruxoniul, suxametoniul e.t.c.)
polipeptidic (de exemplu: corticotropina, vasopresina, miorelaxante, totalmente nu penetreaz prin stratul bilipidic a
insulina .a.), deasemenea i unele preparae hormonale membranelor celulare i din aceste considerente sunt utilizate
(progesteronul, testosteronul, aldosteronul). numai intravenos.
Srurile acizilor biliari, la rndul su pot intensific i n sfrit asupra absorbiei acioneaz i dimensiuile
absorbia sau o diminua prin formarea complexelor particulelor medicamentoase. Comprimatele cu coninut de
nesolubile (de exemplu: nistatina, polimixina, vancomicina). agregate mari de substane acive, chiar aflnduse lung

9
durat n tubul digestiv, greu dezintegreaz i slab se absorb. 3. Distribuia substanelor medicamentose
Medicamente sub form dispersat sau emulgat se absorb Dup absorbie substanele medicamentoase nimeresc,
mai bine din tubul digestiv. de regul, n circuitul sanguin sistemic, iar apoi sunt
n rezultat factorii ce influeneaz absorbia distribuite n organe i esuturi. Caracterul distribuiei
medicamentelor din tubul digestiv pot fi devizai n substanelor medicamentase este determinat de o mulime de
urmatoarele subgrupe: factori, n dependen de care medicamentele vor fi
distribuite uniform sau neuniform. Este necesar de evideniat
Dependeni de subsana Dependeni de pacient c, majoritatea substanelor medicamentoase sunt distribuite
medicamentoas neuniform i doar o parte neesenial din ele sunt distribuite
- sructura chimic - pH mediului uniform (substanele anestezice inhalatorii). Cei mai
- masa molecular - timpul utilizrii alementelor, importani factori, care influeneaz asupra caracterului
- constanta pKa i componena i cantitatea i distribuiei substanelor medicamentoase, sunt:
gradul de calitatea lor 1. gradul de liposolubilitate a substanelor
ionizare - starea fiziologic a tubului medicamentoase;
- gradul de digestiv (starea secretelor i 2. gradulde legare cu proteinele plasmatice;
liposolubilitate fermenilor digestivi) 3. intensitatea circuitului sanguin regionar.
- doz - starea peristaltismului Liposolubilitatea substanelor medicamentoase
- proprietile intestinal determin capacitatea lor de a penetra prin barierele
fizico-chimice. - prezena patologiilor tubului biologice. Acestea mai nti de toate sunt, pereii capilarelor
digestiv i organismului i membranele biologice, care sunt structurile de baz a
- starea vascularizrii tubului diferitor bariere histohematice, n special, ca barierele
digestiv hematoencefalic i placentar. Substanele neionizate
- utilizarea asciat a liposolubile uor penetreaz prin membranele biologice i
medicamentelor cu influen sunt distribuite n toate mediile lichide ale organismului.
asupra funciilor tubului Penetrarea multor substane prin bariera
digestiv hematoencefalic este destul de dificil, din cauza
- vrst. particularitilor de structur a sistemului de capilare de la
acest nivel. Mai nti de toate endoteliul este lipsit de pori iar

10
prezena elementelor gliale de pe suprafaa extern a De exemplu: sulfamidele de durat lunga de aciune
endoteliului joac rolul unei membrane lipidice suplimentare. posed o afinitate de 90%, acioneaz lent i se conin n
Permiabilitatea barierei hematoencefalice crete n lichidele interstiiale i celulele esuturilor n concentraii
uneile stri patologice (creterea presiunii osmotice a plasmei mici. Un alt exemplu este glicozidul cardiotonic (digitoxina),
sanguine, procese inflamatorii la acest nivel). care se leag cu proteinele plasmatice la 97%. Dup
n sistemul sanguin majoritatea substanelor utilizarea acestui medicament intern el i manifest aciunea
medicamenoase posed o afinitate puternic fizico-chimic tocmai dup 5-7 ore. i invers, un alt glicozid (strofantina)
fa de proteinele plasmatice. n rezltat se formeaz complexe slab se leag deproteinele plasmatice i efectul se instaleaz
medicament+protein de diferit duritate. Mai impportante peste cteva minute.
sunt legturile cu albuminele plasmatice i n msur mai De gradul de afinitate a substanelor medicamentoase
mic cu alfa-glicoproteide. cu proteinele plasmatice depinde i durata de aciune a lor.
n rezultatul acestor legturi substanele Digitoxina dup o singur administrare manifest aciunea
medicamentoase vor circula cu sngele sub dou fracii: farmacologic timp de 2-3 zile, iar aciunea rezidual a ei se
legate cu proteinele plasmatice i fracia liber. Fracia legat realizeaz chiar i peste cteva sptmni (14-21 zile).
a substanelor medicamentoase formeaz un depou temporar Legarea substanelor medicamentoase cu proteinele
(rezervor) aa numit extracelular, care prentmpin plasmatice se modific n diferite stri patologice ale
devierile rapide a fraciei libere n snge i mediile lichide ale organismului. De exemplu: ea se va micora n stri de
organismului. Substanele legate sunt lipsite de capacitatea de posthemoragii, combustii masive, hipoxie tisular, nefroze,
a traversa membranele biologice i n rezultat sunt limitate afeciuni hepatice. n aceste stri este necesar de micorat
proprietile de distribuire a lor n esuturi i la locul de doza substanelor medicamentoase pentru a diminua
aciune, biotrabsformare a lor, filtrarea n tubii contori renali dezvoltarea efectelor toxice a lor.
i eliminarea lor. Numai sub form liber substanele Un alt fenomen este legat de utilizarea concomitent a
medicamentoase vor ajunge la locul de aciune a lor i vor substanelor medicamentoase cu afinitate fa de aceleai
declana efectele specifice. proteine plasmatice. Apare efectul de concuren fa de
Deaceea viteza apariiei i amplitud efectului depind locuri de legare cu proteinele plasmatice. n rezultat una din
de gradul de legare dintre medicamente i proteine i aceste substane, cu afinitate mai mare, se va lega cu
duritatea acestor legturi. proteinele plasmatice provocnd o majorare a fraciei libere a
substanei administrat asociat, pn la nivel periculos. De

11
exemplu: o utilizare asociat a anticoagulantelor indirecte i asupra distribuiei medicamentoase se urmrete n stri de
antiinflamatoarelor nesteroidiene (fenilbutazon) va provoca patologie. De exemplu n strile de insuficien cadiac
o inlturare a anticoagulanelor din complexul cu proteinele perfuzia majoritii organelor este sczut.
pasmatice. Ca rezultat apare riscul de hemoragie.
Un alt factor ce influeneaz distribuia substanelor Factorii ce influeneaz distribuia medicamentelor
medicamentoase este afinitatea lor fa de unele esuturi
specifice. Unele medicamente pot selectiv s se cumuleze n gradul de liposolubilitate a substanelor
unele organe i esuturi. De exemplu: preparatele de iod medicamentoase;
posed afinitate fa de glanda tiroid unde iodul este utilizat prezena barierelor histohematice;
pentru sinteza hormonilor specifici. Sulfura de arseniu n gradulde legare cu proteinele plasmatice;
cantiti mari se cumuleaz n grosimea unghiilor, dini intensitatea circuitului sanguin regionar;
formnd complexe dure cu cheratina. Antibioticele grupei prezena strilor patologice ale organismului;
tetraciclinice se unesc cu ionii de calciu formd chelai i proprietile fizico-chimice a medicamentelor i
n perioada de cretere a dinilor pot s se depoziteze n afinitatea lor fa de esuturile specifice
esuturile dure ale dinilor, provocnd hipoplazia smalului (depozitarea).
dini tetraciclinici. Unele medicamente se depoziteaz utilizarea unor medicamente n asociere
intracelular formnd depozite celulare (acrichin). Unele
substane anestezice datorit lipofilitii mari se depozieaz
n esutul lipidic. 4. Biotransformarea substanelor medicamentoase
n fine distribuia medicamentelor este dependent de
intensitatea vascularizrii organelor i esuturilor. n primele Remediu medicamentos
minute substanele medicamentoase nimeresc n organele i
esuturile cele mai activ perfuzate (inim, ficat, rinichi). Lent
are lor saturarea cu substane medicamentoase a muchilor,
Transformarea metabolic
mucoaselor, pielii i esutului lipidic. Pentru obinerea
concentraiilor terapeutice a substanelor medicamentoase n - oxidare
aceste esuturi este necesar un timp de la cteva minute pn - reducere
la cteva ore. Mai demonstrativ influena hemodinamicii - hidroliz

12
biotransformrii. Termenul biotransformare (sau
metabolizare, sau transformare) cuprinde un complex de
Conjugarea modificri fizico-chimice i biochimice ale substanelor
medicamentoase, care asigur transformarea lor n compui
- cu acidul glucuronic mai simpli, ionizai, mai polari i respectiv hidrosolubili, care
- cu acidul sulfuric mai uor sunt eliminai din organism. Majoritatea
- cu aminoacizii
- cu glutationul
substanelor medicamentoase, indiferent de ce structur nu ar
- metilare poseda, ntlnindu-se cu enzimele specifice, sunt
- acetilare transformate n stri mai comode pentru eliminare. Unele
substane metabolizndu-se se transform n compui mai
activi comparativ cu cei administrai sau n compui uilizai
n calitate de material energetic sau plastic (cocarboxilaza,
nucleinatul de sodiu).
Metabolii i conjugai Procesele de biotransformare au loc preponderent n
ficat i nensemnat pot fi n rinichi, pereii intestinelor,
plmni, muchi i alte organe. Biotransformarea
Excreia
substanelor medicamentoase este un proces complicat i
deobicei parcurge prin cteva stadii consecutive, fiecare din
Dup distribuie medicamentele pot: ele fiind asigurate de fermenii specifici.
1. inretaciona cu locurile de aciune i provoca apariia Se deosebesc 2 tipuri de reacii de biotransformare a
complexului de efecte farmacologice; substanelor medicamentoase n organism:
2. pot fi metabolizate sub aciunea fermenilor adecvai; - nesintetic (transformarea metabolic) asigurat
3. s se modifice spontan, transformndu-se n alte de reaciile de oxidare, reducere, hidroliz.
substane active. - Sintetic asigurat de reaciile de cohjugare,
4. pot s se elimine din organism n stare neschimbat. acetilare i metilare.
n dependen de localizarea lor, reaciile transformrii
n organismul uman majoritatea substanelor metabolice pot fi divizate n 2 grupe:
medicamentoase sunt supuse unor modificri sau

13
a) grupa reaciilor de baz, cu ajutorul crora se poate fi singura cale de biotransformare a substanelor
metabolizeaz majoritatea substanelor medicamentoase. Conjugarea este un proces biosintetic,
medicamentoase, sunt reaciile catalizate de ctre nsoit de cuplarea la substanele medicamentoase a unui ir
enzimele reticolului endoplasmatic al hepatocitelor de radicali chimici polari. n procesul de conjugare particip
(reciile microsomale). o serie de enzime: glucuroniltransferaze, sulfotransferaze,
b) Reaciile, catalizate de enzimele de alte localizri, metiltransferaze, glutationil-S-transferaze care asigur
nemicrosomale. reaciile de metilare, acetilare, sulfatare etc.
Prin conjugare substanele medicamentoase se
Reaciile transformrii metabolice microsomale a transform n metabolii i conjugai polari i hidrosolubili.
substanelor medicamentoase se realizear cu ajutorul n urma transforrii metabolice i conjugrii,
sistemelor monooxigenazice cu pariciparea n majoritate a substanele medicamentoase, de regul, -i pierd activitatea
citocromului P-450, oxigenului molecular i NADP. Reaciile biologic, devin polare i hidrosolubile, deci pierd
de reducere se realizeaz cu ajutorul nitro- i azoreductazelor, capacitatea de a penetra prin membranele biologice i ca
procesele de hidroliz- cu ajutorul eterazelor, rezultat sunt eliminate din organism prin diverse ci de
carboxilesterazelor, amidazelor, fosfatazelor etc. eliminare. Astfel acese procese limiteaz n timp aciunea
Procese de oxidare a substanelor medicamentoase sunt medicamentelor.
catalizate de ctre enzimele microsomale, iar reaciile de Din punct de vedere a practicii medicale, este
reducere i hidroliz sunt legate nu numai de enzimele important de meninut c procesele de biotransformare a
microsomale dar i nemicrosomale. Biotransformarea substanelor medicamentoase sunt influenate de diferii
nemicrosomal a substanelor medicamentoase are loc i n factori: stri patologice ale ficatului, unele medicamente
ficat i n alte regiuni (plasma sanguin, stomac, intestine, administrate asociat, vrsta bolnavului, caracterul alimentrii
plamni). De exemplu: acetilcolina este metabolizat de ctre (la vegetarieni viteza de bioransformare a substanelor
esterazele plasmatice, n cazul nostru acetilcolinesteraze. medicamentoase este mai joas), gen (femenin sau masculin),
Reaciile transformrii metabolice sunt prezentate ca I apartenena de ras, starea sistemului nervos, regimul de
faz a biotransformrii a substanele medicamentoase dup acivitate al fiecrui individ, calea de administrare a
care ele -i pierd radicalii activi i devin inactive. substanelor medicamentoase etc. Mai mult ca att, este
n stare inactiv ele trec n a II-a faz a necesar de meninut c, la fiecare persoan, este genetic
biotransformrii- conjugarea. n unele cazuri conjugarea determinat viteza proprie de biotransformare a substanelor.

14
Totalitatea particularitilor de biotransformare a O alt grup de substane medicamentoase posed
substanelor medicamentoase fac necesar studierea acestei aciune inhibitoare asupra activitii enzimelor hepatice.
probleme n fiecare caz aparte. Inhibitori sunt: anestezicele locale, remediile antiaritmice
n patologiile ficatului (hepatite, ciroz) , acivitatea beta-blocante (propranololul, pindolol), cimetidina,
enzimelor microsomale este diminuat, respectiv este cloramfenicolul, eritromicina, paracetamol, acid
diminuat i metabolizarea substanelor medicamentoase. Ca acetilsalicilic, metronidazol, izoniazida, clofibrat, disulfiram,
rezultat crete durata de aciune a unor substane. remediile anticolinesterazice, inhibitorii MAO. Aceste
A fost observat c, sub aciunea unor substane medicamene utilizate n asociere vor prelungi efectele
medicamentoase se dezvolt o inducie (cretere) sau o medicamentelor.
depresie (diminuare) a sintezei proteinelor fermentative a
ficatului. Substane, care stimuleaz biotransformarea prin 5. Cile de excreie a substanelor medicamentoase
inducia enzimelor hepatice sunt mai multe dect inhibitoare.
n calitate de inductori sunt cunoscute peste 200 de substane Ultima etap de interaciune a substanelor
medicamentoase, ctre ele se refer: barbituricele medicamentoase cu organismul viu este eliminarea lor sau
(fenobarbital, hexobarbital), cofeina, etanolul, nicotina, excreia.
neurolepticele, difenhidramina, chinina, niketamid, Cile de baz a excreiei medicamentelor sunt:
rifampicina, grizeofulvina, diazepam, fenilbutazona o rinichii, ficatul, tubul digestiv, plmnii, pielea, glandele
mulime de compui clorurai pesticide i insecticide. Este salivare, glandele sudoripare, laptele matern. n plan
important de meninut c inductorii intensific nu numai clinic mai important este calea renal de eliminare.
metabolizarea subsanelor, dar i eliminarea lor cu bila. Excreia medicamentelor prin rinichi este determinat
Toate aceste medicamente intensific procesele de 3 procese consecutive ce parcurg n nefronii renali:
metabolizrii hepatice de 2-4 ori pe baza inducerii sintezei 1. filtrarea glomerular pasiv
fermenilor microsomali. Intensificarea metabolizrii are loc 2. difuzia pasiv prin tubii contori (reabsorbia)
nu numai a substanelor utilizate n asociere, dar i a 3. secreia activ.
inductorilor. Inducia a enzimelor microsomale de catre Dup cum vedem, pentru medicamente sunt
fenobarbital este utilizat pentru nlturarea caracteristice toate procesele fiziologice n nefron.
hiperbilirubinemiei la nounscui cu boala hemolitic. Substanele neionizate (liposolubile), pot fi filtrate prin
glomeruluii renali, dar din lumenul tubilor contori ele pot

15
din nou s penetreze n celulele epiteliale ale tubilor contori, medicamentoase, vrsta pacienilor, utilizarea asociat a unor
i numai o cantitate neesenial de medicament poate fi substane medicamentoase (diuretice osmotice, furosemid).
determinat n urin. n caz de patologii renale capacitatea de eliminare a
Formele ionizate (polare) de medicament, se excret substanelor medicamentoase este diminuat.
totalmente prin filtrarea glomerular i nu se supun De esemenea, este important de meninut c, un ir de
reabsorbiei. medicamente (tetraciclinele, unele macrolide, fenitoina, etc.)
Difuziunea pasiv este un proces bilateral prin care sunt eliminate preponderent prin bil n intestin. Substanele
substanele medicamentoase pot s treac prin peretele gazoase volatile (anestezicele inhalatorii, eterul, camforul) se
tubilor contori n orice direcie n dependen de concentraia elimin preponderent prin plmni. Iodurile, srurile
lor i de pH mediului. metalelor grele (mercur, plumb, fer, bismut) se elimin prin
Indicii pH-ului urinei influeneaz asupra excreiei glandele salivare. Prin glandele lacrimale rifampicin.
acizilor i bazelor slabe. Acizii slabi rapid sunt eliminai prin Multe substane medicamentoase pot fi eliminate cu laptele
urina cu un pH bazic, iar substanele cu proprieti bazice matern, n deosebi substanele cu proprieti bazice slabe i
slabe rapid sunt eliminate prin urina cu un pH acid. Deaceia neelectroliii, cei ce este important de meninu n tratamentul
n intoxicaia acut cu barbiturice (acizi slabi) este necesar de mamelor ce alpteaz.
alcalinizat urin, prin administrarea intravenoas a soluiei de
hidrocarbonat de sodiu. Penrtu acidularea urinei n 6. Parametrii farmacocinetici
intoxicaiile cu substanele bazice se utilizear clorura de
amoniu. Informaia despre durata de absorbie, distribuie i
Dac pH-ul urinei nu corespunde nivelului optimal de eliminare, cu alte cuvinte despre farmacocinetica substanelor
excreie a substanelor medicamenoase, atunci aciunea medicamentoase poate fi exprimat matematic. Acest lucru
acestor medicamene poate fi prolongat. ese important pentru planificarea regimului de utilizare
Asupra vitezei de eliminare a substanelor clinic a substanelor medicamentoase. n baza datelor
medicamentoase pot influena un ir de factori: prezena unei farmacocinetice sunt elaborate principiile de selectare
patologii renale sau patologiilor asociate cu dereglri raional a dozrii medicamentelor. Concomitent cu aceste
hemodinamice sistemice i hidroelectrolitice (insuficiena calcule este necesar un control clinic permanent asupra
cardiac, ciroza hepatic), gradul de cuplare cu proteinele aciunii preparatelor, deoarece cercetrile farmacocinetice
plasmatice, proprietile fizico-chimice ale substanelor

16
numai complecteaz acest control i permit de a face etc.) ale organismului. Matematic volumul aparent de
concluziile mai obiective. distribuie poate fi calculat dup formula respectiv:
1. Biodisponibilitatea reflec cantitatea de Vd = D/Cp
substan activ nemodificat ajuns n circuitul sanguin din unde
doza iniial de medicament, administrat pe o anumit cale de D este doza medicamentului, Cp concentraia plasmatic
administrare i viteza acestui proces. a medicamentului.
Biodisponibilitatea de 100% este definit n cazul
administrrii intravenoase a substanelor medicamentoase. n 4. Timpul de njumtire este timpul n care
cazul administrrii substanelor medicamentoase pe alte ci concentraia plasmatic a substanei medicamentoase se
de administrare, biodisponibilitatea este redus din cauza micoreaz la 50% din cantitatea de medicament introdus. Se
absorbiei incomplete, metabolizrii primare, prezenei subnelege nu numai procesul de eliminare a
barierelor histohematice. medicamentului dar i biotransformarea lui. Practic este
B = Cpo/Civ 100% important de meninut c, la o perioad de semivea a
medicametului se elimin 50% din substana
2. Concentraia plasmatic reflect fracia liber medicamentoas, n dou perioade 75%, n trei perioade
de medicament ajuns la locul de aciune capabil s 90%, n patru 95%. Deoarece pentru o eliminare total a
provoace efectele farmacologice. Ea ne ofer informaia medicamentului este necesar un timp mai lung dect 4
despre fracia liber (activ) ajuns la locul de aciune a perioade, administrarea substanelor medicamentoase n
substanei medicamentose n raport cu cea legat i termini mai scuri va provoca cumularea medicamentelor n
depozitat n diferite esuuri. organism. A fost calculat, c pentru a obine un platou al
concentraiei plasmatice (o concentraie permanent a
3. Volumul aparent de disribuie este un volum medicamentului n plasma sanguin) sunt necesare intervale
ipotetic (imaginar) de lichid n care substana de 4 perioade de semivea biologic a preparatelor. Timpul
medicamentoas este distribuit uniform avnd concentraie de njumtire este n corelaie cu concentraia plasmatic a
egal cu cea plasmatic. Ne ofer informaia despre medicamentului i volumul de distribuie
capacitatea de distribuie a substanelor medicamentoase n T1/2 = 0,693Vd/Clp
lichidele biologice (plasm, lichidul interstiial, intracelular

17
5. Clearance-ul exprim rata de excreie a concentraia plasmatic a substanelor
substanelor medicamentoase din plasma sanguin pe o medicamentose, ntr-o unitate de timp se elimin o
anumit cale de eliminare ntru-un anumit interval de timp. cantitate stabil de medicament (de exemplu timp de
Se evideniaz clearance-ul renal, plasmatic, total.
1 or se elimin 10 g de etanol curat). Acest lucru
clearance-ul renal:
apare din cauza saturrii organismului cu fermenii
Clr = CuVu/Cp
ce metabolizeaz aceste substane.
clearance-ul total:
Clt = Clmet+Clexcr
Farmacogenetica
sau(suma tuturor clearance-lor)
Clt = lr+Clh+Clnr Farmacogenetic - este un compartiment al
unde Clmet clearance-ul metabolizri; Clexcr farmacologiei care studiaz influena factorilor eriditari
clearance-ul excretor asupra sensibilitii organismului fa de substanele
Temenul de eliminare a substanelor medicamentoase administrate. Sensibilitatea organismului
medicamentoase include ambele procese de fa de unele substanele medicamentoase poate fi schimbat
biotransformare i excreie. Pentru o mulime de de prezena unor enzime modificate ereditar (enzimopatii).
Viteza proceselor de biotransformare a medicamentelor la
substane medicamentoase viteza de eliminare fiecare om este determinat de genotipul fiecrui ndivid n
depinde de concentraia plasmatic a lor (cu ct parte. Exemplu cu alcoolul, viteza de metabolizarea a lui
concentraia plasmatic este mai mic cu att viteza este individual i este dependent de activitatea
de eliminare este mai mic). Un aa tip de eliminare a alcooldehidrogenazei la fiecare individ n parte. Un exemplu
medicamentelor corespunde unei cinetici de ordinul I de dependen a aciunii medicamentoase de factorul genetic
(ntr-o unitate de timp se elimin o anumit cantitate este inactivarea remediului antituberculos (isoniazid) prin
de medicament). acetilare. Este stabilit c, viteza activitii acestor enzime este
determinat genetic. Sunt persoane care lent inactiveaz
Un numr mai mic de medicamente (etanolul, isoniazida. Concentraia isoniazidei n organism scade mai
fenitoina) se elimin dup o cinetic de ordinul 0. treptat ca la persoanele cu inactivare rapid a lui. Printre
Viteza eliminrii dup o aa cinetic nu depinde de populaia european acetilatori leni, conform datelor unor

18
autori, se ntlnesc n 50 58,6%, iar rapizi sunt pn la 30 Referine bibliografice:
41,4%. Dac populaia Caucazului i suedejii n general sunt 1. D.A. Harchevici, Farmacologia, traducere din limba
acetilatori rapizi, atunci eschimoii invers sunt acetilatori rus de: V. Ghicavi, N. Bacinschi, E.Stratu,
leni. La acetilatorii leni o doz anumit de isoniazid Medicina, 2008.
formeaz o concentraie plasmatic mai ridicat i respectiv 2. .. , .. , , 2008.
riscul apariiei efectelor adverse este mai mare. Neuropatia 3. .. , , 2008.
periferica la aceste persoane apare la 20% , iar la acetlatorii 4. .. , 2004.
rapizi doar numai 3% cazuri.
Un alt exemplu de poate fi insuficiena congenital
a colinesterazei plasmatice. Ca rezultat este diminuat
metabolizarea unei substane medicamentoase miorelaxante
curarizante (suxametoniu), n rezultat crete durata de aciune
a ei pn la 6-8 ore i mai mult (n condiii obinuite ea
acioneaz timp de 5-7 minute). n prezena altei enzimopatii,
dificitul enzimei glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, apare o
hemoliz intravascular la utilizarea remediilor antimalarice
(clorochinei, primachinei), acidului acetilsalicilic, acidului
nalidixic, cloramfenicolului, furazolidonei etc. Dificitul
enzimei date provoac o scdere a cantitii glutationului
redus din structura membranelor eritrocitare, ca rezultat ele
devin mult mai fragile la aciunea substanelor sus numite.
Insuficiena catalazelor n esuturile organismulului la unele
persoane, provoac lipsa efectului la prelucrarea plgilor cu
peroxidul de oxigen.

19