Cartea 24

USMF Nicolae Testemianu din Republica Moldova Catedra Hematologie i Oncologie
Ion MEREU tefan GACAN
MAST OP ATIILE MASTOP OPA DIFUZE
Chiinu 2012
Ion Mereu, tefan Gacan
CZU: 618.19 M 59
Autori: Mereu Ion, medic i jurist, d.h.m., profesor universitar, Director al Clinicii Oncologie General, Catedra Oncologie a USMF Nicolae Testemianu, IMSP IOM, Academician al AN din Rusia i AI Romnia Gacan tefan, d.i.m., conf. univ., USMF Nicolae Testemianu, Director CM EXTRAMED Recenzeni: Pihut Petru, d.h.m., prof. cercettor IMSP IOM, Laboratorul Mamolofgie Ciobanu Victor, d.i.m., conf. univ., USMF Nicolae Testemianu, Catedra Obstetric i Ginecologie Putrschi Leonid, prof. univ., Director al Clinicii Mamologie ICSO, Minsk, Belarusi
Descrierea CIP a Camerei Naionale a Crii Mereuta, Ion Mastopatiile difuze / Ion Mereuta, Stefan Gatcan. Ch. : Print-Caro, 2012. 151 p. Bibliogr.: p. 138-145 (92 tit.). 100 ex. ISBN 978-9975-56-038-2. 618.19
ISBN 978-9975-56-038-2.
Ion MEREU, tefan GACAN 2
Mastopatiile difuze
CUPRINS
PREFA ......................................................................................................... 5 Capitolul 1. Aspecte anatomice i fiziologice ale glandei mamare ............. 7 1.1. Dezvoltarea i aspectele anatomice ale glandei mamare ........................... 7 1.2. Hormonodependena dezvoltrii glandei mamare ................................... 28 1.3. Procese dishormonale ale snului ............................................................ 61 Capitolul 2. Diagnosticul mastopatiilor, metode de examinare i material ...................................................................................................... 80 2.1. Examenul clinic i autoexaminarea snilor .............................................. 80 2.2. Examenele paraclinice ............................................................................. 92 2.3. Metode de tratament .............................................................................. 127 Capitolul 3. Tratamentul mastopatiilor i rezultatele proprii ................ 131 Bibliografie ................................................................................................... 138
LISTA ABREVIERILOR GM glanda mamar HDGM stadiile dishormonale ale glandelor mamare FA fibroadenom CGM cancerul glandei mamare MFC maladia fibrochistic RE receptori de estrogeni RP receptori de progesteron FSH hormonul foliculiu stimulator GL ganglionii limfatici GH hormoni hipofizari GABA acid gama aminobutiric DKP dicetopiperazin histidic prolina GAP gonodotropin-relesing-hormone peptid PRF prolactin relizing factor TRH thyrotropin reling hormone VIP vazoactiv intestinal peptid T1, T3, T4 hormonii glandei tiroide PRL receptorii hormonilor lactogeni TGF, TGF-alfa, EGF, bFGF factori de cretere MDGI inhibitori de cretere mamar IGFI/II factori de cretere de tip insulimic EGF factor de cretere epidermic IgC, IgE, IgM imunoglobuline PMB patologia mamar benign TR FiA - enterolactone
Mastopatiile difuze
PREFA
Glanda mamar este o parte component a sistemului reproductiv. esutul mamar este o int pentru hormonii din organismul feminin. n aa fel, snul este cel mai nelinitit organ din corpul femeii din punct de vedere oncologic, al proliferrilor esutului glandular i a altor esuturi. n procesul ciclului menstrual are loc o evoluie proliferativ. Experii OMS au stabilit prin termenul mastopatie displazia glandelor mamare, maladia fibrochistic, un spectru larg de patologii care decurg cu proliferri i regresii ale esuturilor mamare cu o corelare normal a componentelor epitelial i conjunctiv. Termenul mastopatie este un termen integral, care nu n ntregime descrie etiopatogeneza proceselor ce se petrec n esutul glandei mamare. Cercettorii colii ruseti folosesc paralel cu termenul mastopatie, termenul fibroadenomatoz. Acest termen include n sine procesele etiopatogenetice ce au loc n esutul glandular al snului fibroza, adenoza, scleroz pe fondalul de dereglri hormonale. Pentru prima dat maladia fibrochistic a glandelor mamare a fost descris de Cooper, n 1829, pe baza a 12 cazuri, clasificndu-le n: chisturi displastice, echinococite, papilare, mastita intracavitar. n 1840, R. Brodi a denumit aceast maladie tumoare chistic-seroas a glandelor mamare. n anul 1883, R. Rechus a descris clinica i schimbrile patomorfologice ale mastopatiei. O perioad ndelungat mastopatia n literatur se ntlnete sub denumirea de maladia Rechus. n anul 1882, Schimmelbusch a propus termenul adenom chistes, iar Bloodgood a clasificat maladia n 3 forme adenomatoas, ectatic i adenochistic, subliniind c ultima este precancer.
Actualmente, este cunoscut c procesele n glandele mamare pot fi neproliferative chisturi, modificri papilare i apocrine, calcificate epiteliale, hiperplazii minime i chiar fibroadenomul. n aceste cazuri riscul dezvoltrii carcinomului este minimal, procese proliferative fr atipie papiloame intradusctale, adenoz, scleroz i hiperplazii atipice lobulare i ductale. Pn n prezent o terminologie comun a mastopatiilor i chiar a utilizrii termenilor ce determin aceste procese nu exist. n literatura de specialitate se folosesc diferii termeni mastopatia, maladia fibro-chistic, fibroadenomatoza, hiperplazia dishormonal a glandelor mamare etc. n practica medical se folosesc mai multe clasificri, inclusiv morfologice sau radiologice. Este cunoscut clasificarea Rojcov, 1983: 1. Forma fibro-chistic difuz - mastopatie difuz cu preponderen chistic - mastopatie difuz cu preponderen fibroas - mastopatie difuz cu preponderen glandular - mastopatii mixte - adenoz sclerozant 2. Forma nodular a mastopatiilor fibro-chistice Clinicienii atrag o atenie deosebit mastopatiilor, pentru c este o maladie cu o inciden crescut la femeile n perioada fertil i pentru profilaxia cancerului mamar. Dimorschi L. (1980), Pihut P. (1993) au demonstrat c formele nodule ale mastopatiilor fr proliferare induc un risc de dezvoltare a carcinomului egal cu 5, iar cele cu procese proliferative cu 30. Vigilena medicilor este argumentat i de poziiile lui Cahaldin, care sublinia c carcinomul mamar se poate dezvolta din orice tumoare benign, i c procesele benigne pot fi o faz a procesului tumoral malign, lucru confirmat i de Sabad. ntr-adevr, procesele care au loc n glanda mamar sunt consecine, cauza fiind dereglrile hormonale. n fiecare caz trebuie evideniat veriga principal a etiopatogenezei. n aceast lucrare am ncercat s aducem i o clasificare a etiopatogenetic a mastopatiilor. Autorii
Mastopatiile difuze
Capitolul 1. Aspecte anatomice i fiziologice ale glandelor mamare

1.1. Dezvoltarea i aspecte anatomice ale glandei mamare Glanda mamar este un organ foarte adecvat studiului acestui subiect. Cu toate c creterea celular se asociaz stadiilor precoce ale dezvoltrii embrionului, ftului, nou-nscutului, esuturile glandei mamare difer de majoritatea esuturilor i organelor, creterea lor survine la maturitate cnd glanda i exercit funcia fiziologic lactaia). Dezvoltarea glandelor mamare ncepe n cursul vieii embrionare. Mugurii mamari deriv din ectoderm i constitue o reea de canale puin dezvoltate. Pn la pubertate se dezvolt n acelai ritm cu alte organe, fr un control hormonal particular. La pubertate, sub influena steroizilor ovarieni, corticoizilor, PRL i GH, reeaua de canale se ramific i la extremitile lor apar muguri formai din celule epiteliale. Celulele epiteliale secretorii sunt localizate la extremitatea canalelor si sunt organizate n alveole. Ele apar numai n cursul sarcinii. Aceast arhitectur permite celulelor secretorii, dispuse pe un singur strat, s fie foarte eficiente n a prelua din circulaie elementele precursoare laptelui, a le transforma i a deversa secreia lactat n lumenul alveolei. Laptele este stocat n alveole i canalele galactofore i ejectat sub influena presiunii create de celulele mio-epiteliale ce nconjoar alveola. La sfritul sarcinii alveolele sunt formate aproape n totalitate. Dup ncetarea lactaiei, esutul epitelial secretor dispare. Persist o reea de canale asemntoare celor ce precedau prima sarcin. Snul i
reia forma i dimensiunile anterioare, n repaus, glanda este format din esutur adipos i conjunctiv. Dezvoltarea glandei mamare se desfoar n diferite perioade. n perioada embrio-fetal primul semn al dezvoltrii glandei mamare este ngroarea liniara a ectodermului pe linia mamar. Acest mugur apare n intervalul sptmnilor 4-6. Linia mamar se ntinde de la rdcina membrului superior la cea a membrului inferior. Ea regreseaz rapid, proces ce excepteaz zona toracic. La nivelul toracelui bandeleta se dezvolt n direcia formrii crestei mamare. Regresia incomplet a celorlalte segmente sau dispersia bandeletei galactice primitive vor conduce la constituirea esuturilor mamare accesorii. n sptmnile 7-8 se produce o ngroare a schiei mamare urmat de o invaginare n mezenchimul peretelui toracic i de o cretere tridimensional. Invazia mezenchimului continu n intervalul 10-14 sptmni. ntre sptmnile 12 i 16, celulele mezenchimale se difereniaz n celule musculare mamelonare si areolare. La 16 sptmni, se dezvolt muguri epiteliali ce se ramific pentru a forma 15-25 cordoane epiteliale (stadiul ramificaiilor) care reprezint viitoarele alveole secretoare. Schia mamar secundar presupune dezvoltarea altor elemente: glande sebacee, foliculi piloi i, n special, glande sudoripare. Filogenetic, se consider c parenchimul snului se dezvolt pornind de la esutul glandular sudoripar. Concomitent se dezvolt glande apocrine speciale care vor forma tuberculii Montgomery. Dezvoltarea elementelor descrise este independent de influene hormonale. n intervalul sptmnilor 20-32, hormonii steroizi placentari, ptruni n circulaia fetal, induc un proces de canalizare a ramificaiilor de esut epitelial (stadiul de canalizare), n apropierea termenului sunt formate 15-25 canale mamare. ntre sptmnile 32-40 se realizeaz diferenierea parenchimului cu dezvoltarea structurilor lobulo-alveolare (stadiul de vezicule terminale). esutul mamar nregistreaz o cretere n volum, complexul areolomamelonar este dezvoltat i pigmentat, glanda mamar are capaciti secretorii. La natere, structurile mamare sunt rudimentare. Dup o uoar activitate secretorie, secreie de colostru n zilele 4-7, glanda mamar
Mastopatiile difuze
intr ntr-o perioad de linite n care creterea este izometric. Canalele cresc proporional cu restul corpului. Nu exist diferene histologice i funcionale ntre cele dou sexe. Aceast perioad de stagnare este controlat printr-un mecanism de feed-back negativ predominant la nivelul axei hipotalamo-hipofizoovariene. Debutul dezvoltrii pubertare se face sub influena hormonilor hipotalamici gonadotropin-releasing deversai n sistemul venos portal hipotalamo-hipofizar. Mecanismul iniial, responsabil de iniierea pubertii, este insuficient cunoscut. La debutul acestei perioade, sensibilitatea hipotalamusului la aciunea steroizilor gonadali (E2) diminua, antrennd o cretere a secreiei gonadotrofinelor hipofizare. Sub influena FSH foliculii ovarieni, n dezvoltare, secret estrogeni, hormoni care induc creterea i maturarea glandelor mamare i a tractului reproductiv. n primele etape ale perioadei pubertare, secreia estrogenic este dominant fa de cea progesteronic. Efectul estrogenic fiziologic este de stimulare a creterii ductale longitudinale a epiteliului. Ramificaiile canaliculare terminale se dezvolt n formaiuni din care vor deriva lobulii. Sub aceeai influen estrogenic, esutul conjunctiv periductal crete n volum i elasticitate. Vascularizaia i depunerea de esut adipos se accentueaz. Dezvoltarea snilor la pubertate, telarcha, este, n mod particular legat de secreia crescnd a E1. La aceasta se adaug efectele PRL i IGF-I. Rolul secreiei progesteronice nu este clarificat, mpreun E i P, produc dezvoltarea complet, canalicular, lobular, alveolar, a esuturilor mamare. Aceast dezvoltare prezint variabile individuale, n funcie de vrst, dezvoltarea snilor, din copilrie pn la maturitate, a fost ncadrat, clinic, de ctre Tanner n 5 faze desfurate pe o perioad medie de 5 ani: I. - simplul relief mamelonar (prepubertate); II. - apariia mugurelui mamar, snul i areola proiemin (9-10 ani); III. - accentuarea fazei precedente fr a exista contururi distincte (11-12 ani); IV. - areola i mamelonul devin elemente distincte (13 ani); V. - snul are aspect hemisferic, adult; areola se confund cu suprafaa snului, mamelonul este reliefat (15-16 ani).
Stadiul I precede, n general, cu 6 luni apariia pilozitii pubiene i cu 2 ani menarha. La debutul pubertii, glanda mamar rudimentar ncepe s prezinte activitate celular ce intereseaz ambele componente, glandular i mezenchimal. n lungul canalelor se formeaz muguri epiteliali solizi ce se vor canaliza. Stadiile II-III-IV se caracterizeaz prin modificri histologice canaliculare. Micile canale sunt grupate, nconjurate de esut conjunctiv lax, celular, viitorii lobuli. Fenomenul histologic majoritar este, ns, deinut de expansiunea mezenchimului, aceast component fiind complet dezvoltat la sfritul pubertii. Proliferarea i diferenierea componentei glandulare vor atinge dezvoltarea complet n timpul celui de al doilea trimestru al primei sarcini. Snul peripubertar este lipsit de lobuli att timp ct ciclurile menstruale sunt anovulatorii. n timpul ciclurilor ovulatorii, snul este supus modificrilor induse de secreiile hormonale. Rolul hormonilor steroizi este probat. El este dublat de aciunile factorilor de cretere. Alveolele secretorii apar numai n timpul sarcinii, perioad n care ramificarea canalelor este marcat, terminaiile lor dezvoltndu-se pe msur ce activitatea secretorie crete. Aceste procese sunt legate de secreiile placentare de E i P i sunt evidente n special n ultima parte a evoluiei sarcinii. esutul adipos i vascularizaia se dezvolt n aceeai manier. Secreia din ultima perioad a gestaiei i primele zile dup natere este diferit de cea lactat i poart denumirea de colostru. Aceast secreie conine globule adipoase i corpusculi de colostru a cror natur este interpretat diferit (celule ale alveolelor primitive degenerate grsos sau macrofage care au nglobat particule lipidice). Secreia lactat se instaleaz la cteva zile de la natere datorit reducerii titrurilor circulante de E i P. Alveolele sunt destinse de secreia lactat. Iniial, exist un singur strat de celule columnare, granulare i mio-epiteliocite stelate n raport cu membrana bazal. Se acumuleaz particule de lipide. Secreia este apocrin. Celulele alveolare sunt variabile ca form i coninut n funcie de rolul lor n ciclul secretor mamar. n repaus, sunt cuboidale iar n timpul lactaiei, columnare. Pe msur ce sunt destinse de coninutul lactat
10
Mastopatiile difuze
redevin cuboidale dar mai voluminoase datorit vacuolelor secretorii apicale (fig. 1).
Fig. 1. Structura unei alveole mamare (dup L.M. Houdebine) n timpul elaborrii secreiei lactate citoplasma este bazofil i conine numeroase organite: reticul endoplasmic granular, mitocondrii, lizozomi i ribozomi liberi, complex Golgi i vacuole secretorii voluminoase (coninut proteic sau lipidic). Vacuolele lipidice se grupeaz n zona apical i formeaz vacuole de lapte. Ele sunt expulzate mpreun cu mici poriuni de membran sau/i citoplasm ntr-o modalitate ce poate fi considerat apocrin. ntre celulele alveolare exist jonciuni strnse, comunicante i desmozomi. Dezvoltarea din lehuie se caracterizeaz printr-o cretere rapid a volumului celular i numrului organitelor celulare. Dup primele dou zile (de la natere) celulele devin cilindrice, nalte, posednd reticul endoplasmatic granular abundent, aparat Golgi dezvoltat i numeroi
11
microvili la nivelul suprafeelor apicale. Alveolele sunt destinse de coninutul lactat. Fluxul sanguin mamar se amplific, modificare aflat n relaie direct cu intensitatea secreiei lactate. Involuia mamar se produce destul de brusc la femeile care nu alpteaz, n situaiile n care alptarea se desfoar normal, involuia este gradat. Explicaia este parial legat de secreia PRL. La aceasta se adaug factori locali i mecanici. Celulele alveolare i nceteaz activitatea secretorie, proces urmat de modificri ale organitelor i de activitate autofagic lizozomal. Se produce o angorjare, o jen a fluxului sanguin i stimulare a proceselor necrotice i autofage. Reducerea elementelor glandulare este urmat de proliferri ale esutului conjunctiv si depuneri de material adipos, procese ce se desfoar ntr-o perioad de cca 3 luni. Dup lactaie, snul revine la volumul anterior cu toate c esutul glandular nu regreseaz complet i se instaleaz o oarecare scdere la stimulii hormonali. Aceasta ar putea fi o explicaie a scderii riscului cancerului de sn la multipare i la femeile care nasc primul copil la o vrst tnr. n perioada perimenopauzal, glanda mamar intr ntr-o involuie gradat legat de alterarea funciei ovariene. Lobulii dispar progresiv i sunt nlocuii prin esut conjunctiv i adipos. esutul conjunctiv devine mai puin celular i mai mult hialin. Pot persista structuri canaliculare i lobulare care prezint coninut seros. Aceste procese pot fi, ntr-o msur, inversul modificrilor observate la sfritul pubertii odat cu instalarea ciclurilor menstruale ovulatorii. Modificrile perimenopauzale pot fi evitate printr-o terapie hormonal substitutiv. Anomalii de dezvoltare ale glandei mamare i variante clinice Amastia este absena congenital, uni sau bilateral, a snului. Se nregistreaz foarte rar. Poate exista o tendin familial. Asocierea cu alte anomalii, ca expresie a unor defecte generalizate ce intereseaz esutul ectodermic, hipoplazia muchilor pectorali, deformarea cutiei toracice i hipoplazia glandei mamare este cunoscut sub denumirea de sindrom Poland. Amazia se ntlnete mai frecvent dect amastia i const n absena esutului mamar, mamelonul fiind prezent. Mai comun este hipoplazia esutului glandular.
12
Mastopatiile difuze
Atelia const n absena mamelonului, esutul mamar avnd dezvoltare aparent normal. Aceast anomalie este mai frecvent la nivelul glandelor mamare accesorii. Politelia existena a mai multe mameloane de-a lungul liniei lactatice. Polimastia (glande mamare accesorii) se dezvolt la nivelul bandeletei galactice primitive, mai frecvent n regiunile axilar i toracic. Localizrile inferioare toracelui (abdomen, regiune inguinal, coaps) sunt excep ionale. Cca 60% dintre glandele supranumerare sunt unilaterale. Pot suferi modificrile caracteristice sarcinii i lactaiei. Prezena mameloanelor accesorii este mai frecvent i poate fi observat inferior i intern snilor normali. Este considerat cea mai frecvent dintre anomaliile mamare. ANATOMIA MACROSCOPIC I MICROSCOPIC Studiul snului se caracterizeaz prin amploare i complexitate. Medicul trebuie s considere glanda mamar n totalitatea sa i s se situieze, n abordarea cunoaterii acestei structuri, pe o poziie umanist pentru a putea nelege implicaiile sale fiziologice i simbolice. Snul este o lume n sine, o reflectare a vieii biologice si afective a femeii. Studiul su necesit utilizarea microscopiei, radiografiei, endocrinologiei, imunologiei, epidemiologiei. nelegerea sa face apel la istorie, psihologie, etnologie i la universul artistic [13]. Glanda mamar este o structur caracteristic mamiferelor (termenul mamifer deriv din cuvntul latin mamura, sn). Se impune precizarea c noiunile gland mamar i sn nu sunt complet sinonime dei sunt frecvent folosite ca avnd acelai sens. Termenul sn semnific glanda mamar, esuturile adiionale conjunctiv i adipos, mijloacele de fixare. Glandele mamare sunt organe glandulare destinate secreiei lactate. Asigurnd alimentaia nou-nscutului, glanda mamar este o veritabil anex a sistemului reproducerii. Snii au i o semnificaie plastic foarte important, de asemenea, prin erogenitatea regiunii, un rol n funcia sexual (thelotism, modificri de volum, reacii vasculare superficiale). Snul are o importan primordial pentru femeie fiind o structur ce se manifest n contextul capacitii de reproducere i care i concretizeaz atributul sexual cel mai vizibil. Contribuie la precizarea identitii sexuale a tinerei fete i la integrarea imaginii sale corporale de femeie. Joac un
13
rol capital ca semnal sexual i element relaional n raport cu partenerul, zon i surs de plcere, subiect marcat de numeroase particulariti. Snul este pentru femeie zon de confluien a dou realiti puternic legate de existena sa afectiv i relaional: viaa de amant i viaa de mam. Simbol al mamei ce alpteaz i al femeii animat de dorina sexual, snul exercit o atracie indiscutabil asupra brbatului. O prim explicaie a acestei atracii a fost ncercat prin psihanaliz [16]. Principalul interes al sugarului este legat de alimentaie. Cnd el adoarme stul, cu gura la snul mamei, ne nfieaz o expresie de fericit satisfacie, pe care, mai trziu, o vom regsi n urma satisfaciei sexuale. Sugarul este totdeauna dispus s renceap ingestia, aceasta producndui plcerea. Actul ce const n suptul la snul matern devine punctul de plecare al ntregii activiti sexuale, idealul niciodat atins al oricrei satisfacii sexuale ulterioare, ideal la care aspir imaginaia n momentele de mare trebuin i de privaiune. Snul matern reprezint primul obiect al instinctului sexual, erotic din raiuni infantile [40]. Epidermul regiunii mamare este o zon erogen. Atingerea sa este suficient pentru a putea provoca o senzaie de plcere, n acelai timp o zon deosebit de eficient spre a trezi excitaia sexual. Localizare Glandele mamare la femeile adulte sunt situate n zona anterosuperioar a toracelui, de fiecare parte a sternului, anterior muchilor pectorali, un spaiu cuprins ntre coastele a II-a si a VI-a sau a III-a i a VII-a. Limita lateral se afl n apropierea liniei medio-axilare. Superior i lateral, esutul mamar prezint o proiecie axilar, dispus lateral sn inferior marginii marelui pectoral (prelungirea axilar a lui Spence). Aceast prelungire poate forma o mas palpabil, uneori decelabil i prin inspecie, vrful ei ajungnd pn spre grupul pectoral al ganglionilor axilari. Cea mai mare parte a esutului snului este concentrat n cadranul supero-extern care este i cel mai frecvent sediu al localizrilor canceroase i al majoritii proceselor benigne. Forma glandelor mamare la fete este semiovoidal, la adulte este aproximativ semisferic (europene, asiatice), n ortostatism, ntre zona inferioar a organului i peretele toracic se constituie mai mult sau mai
14
Mastopatiile difuze
puin profund, pliul (anul) submamar. Sarcina, alptarea, naintarea n vrst modific aspectul snilor prin tendina la ptoz i scdere a unghiului parieto-mamelonar (fig. 2).
Fig. 2. Unghiul parieto-mamar (dup P. Kamina) Suprafaa lor exterioar este rotunjit, convex i poate fi descris n trei zone: periferic (neted, supl, cu tegumente colorate identic restului pielii), medie sau areolar (circular, proeminent, cu diametrul de 15-30mm, colorat roz sau brun) i central, mamelonul, cu baza de 8-15mm i cu aspect papilar. La nivelul su, aria eribrosa, se deschid orificiile celor 15-20 canale galactofore. Zona periferic. n aceast zon pielea nu prezint particulariti importante. Posed glande sudoripare, foliculi piloi de dimensiuni reduse la care sunt ataate glande sebacee rudimentare si muchi erectori. Zona areolar. Pielea este mai subire, mai pigmentat, dublat de un strat de fibre musculare (muchiul subareolar). Acest muchi are forma i ntinderea areolei, o grosime de 1,5-2 mm la nivelul bazei mamelonului i dimensiuni mai reduse n periferia areolei. Fascicolele constituiente au dispunere circular, formnd inele concentrice la baza mamelonului. Aceste fibre sunt intersectate de altele, direcionate radiar.
15
Muchiul areolei se contract sub diferite influene: frig, simpl atingere, stri psihologice adecvate. Rezultatul este dispunerea pielii n pliuri circulare perimamelonare i, prin aciunea fasciculelor centrale, compresia bazei mamelonului i proiecia sa anterioar (thelotism) (din grecete mamelon i a mpinge). Thelotismul nu este un fenomen erectil. Mu chiul areolar ac ioneaz n timpul lacta iei, asupra canalelor galactofore. Areola prezint numeroase glande. Ele sunt de 3 categorii: - sudoripare: situate ntre piele i muchiul areolar; sunt glande tubulare compuse, cu ramificaii numeroase; - sebacee: voluminoase, ocup straturile superficiale ale dermului; n sarcin, prin hipertrofie se transform n tuberculii Montgomery; - mamare accesorii: situate ntre muchiul areolar i lobulii glandei mamare; aceste glande sunt elemente de tranziie ntre glandele sudoripare ale areolei i lobii glandei principale. Zona mamilar ocup suprafaa central a nveliului cutanat al snului, poriune n care se afl mamelonul. Pielea de la acest nivel conine numeroase glande sebacee. Sub tegument se afl muchiul mamilar, constituit din fibre orizontale i verticale. Fibrele orizontale sunt dispuse perpendicular pe direcia canalelor galactofore, formeaz un strat continuu pe toat nlimea mamelonului i este n contiguitate cu muchiul areolar. De la suprafaa interioar a acestui strat pornesc numeroase fascicule ce se ntretaie delimitnd spaii prin care circul canalele galactofore. Fibrele verticale (longitudinale) se afl dispuse de la baza la vrful mamelonului n spaiul ocupat de canale. Inervaia areolo-mamelonar este abundent (glanda propriu-zis are o inervaie redus). La acest nivel exist numeroi corpusculi tactili. Aceste formaiuni au un rol important (n timpul lactaiei) mediind activarea reflexelor neuroumorale responsabile de mobilizarea secreiei lactate i de eliberarea PRL. n afara sarcinii, dimensiunile medii sunt: 10-11 cm nlime, 12-13 cm lime. Indiferent de form, snii sunt destul de frecvent asimetrici, glanda mamar stng fiind adesea, mai voluminoas. La fetie, greutatea medie este 150-200g. n timpul lactaiei, atinge 400-500g sau mai mult. La nuligeste snii sunt fermi i elastici. Sub influena gestaiilor i vrstei consistena devine flasc.
16
Mastopatiile difuze
Snul este coninut ntr-un compartiment al fasciei superficiale. Stratul subcutanat este constituit dintr-un panicul adipos, esutul celulo-grsos premamar, uneori foarte dezvoltat. De la nivelul dermului, spre structurile profunde ale snului, se dirijeaz benzi de esut conjunctiv (ligamentele suspensoare Cooper) care acoleaz pielea, areola i mamelonul la elementele subiacente, inclusiv parenchimul mamar. Aa-numitele ligamente suspensoare sunt mai dezvoltate n partea superioar a snului (regiunea clavicular, aponevroza marelui pectoral), eficacitatea lor fiind cu totul inconstant. De fapt, singurele mijloace de suspensie mamar sunt pielea dublat de muchii pieloi i trama conjunctiv care formeaz o armtur fibroas ntre lobuli. Corpul mamar este limitat posterior de un strat celulo-adipos care ader la planul profund al fasciei superficiale. Posterior fasciei se afl muchii pectorali, ntre fascia superficial i aponevroza marelui pectoral exist o p tur de esut celular lax (bursa retromamar Chaissaignac) care permite snului micri libere pe stratul muscular. Spaiul retromamar uureaz disecia profund n cursul mastectomiei simple. Fascia marelui pectoral se continu caudal cu fascia profund a peretelui anterior al abdomenului. Micul pectoral este nvelit de fascia care se fixeaz superior la nivelul claviculei (fascia clavi-pectoral). Inferior claviculei aceast fascie acoper muchiul subclavicular i, dup ce ncrucieaz fosa infra-clavicular, acoper micul pectoral, ntre muchii subclavicular i mic pectoral, fascia clavi-pectoral este strbtut de vena cefalic, artera toraco-acromial si nervii ce deservesc poriunea clavicular a marelui pectoral. Sub marginea micului pectoral, aceast fascie ntlnete marele pectoral i formeaz aa-numitul ligament suspensor al axilei, avnd, n continuare, fascia iauchiului mare dorsal, n unele cazuri, legtura fasciilor muchilor pectorali cu muchiul mare dorsal poate conine benzi musculare distincte (muchiul suspensor al axilei). Fascia de la baza spaiului axilar piramidal este o extensie a fasciei marelui pectoral ce se continu cu fascia marelui dorsal. Glanda mamar se prezint ca o mas alb-albstruie (femeia tnr), gris-glbuie (obeze), aplatizat antero-posterior, cu un contur circular
17
neregulat. Axul mare este transversal. Faa posterioar este plan sau uor excavat i este n raport cu stratul celulo-adipos retromamar. Faa anterioar este convex i prezint excavaii mai mult sau mai puin profunde separate prin creste fibro-glandulare (Duret). Aceste creste sunt n raport cu lamele conjunctive ce au originea pe faa profund a dermului (ligamentele Cooper). Ligamentele Cooper pot fi retractate prin procese carcinomatoase, cu apariia unor deformri ale pielii adiacente. Depresiunile existente ntre crestele fibro-glandulare sunt ocupate de esut adipos provenit din stratul premamar (fosele adipoase Duret). Grosimea glandei este neuniform, poriunea central este cel mai bine reprezentat, marginea inferioar este mai dezvoltat dect cea superioar. Circumferina este foarte neregulat i prezint o serie de prelungiri: - superioar (clavicular); - infero-extern (hipocondric); - infero-intern (epigastric); - intern (sternal); - supero-extern (axilar). Prelungirea axilar orientat n afar, nconjoar marginea inferioar a marelui pectoral, este cea mai important i mai frecvent, existena sa fiind considerat normal. Din punct de vedere clinic cunoaterea prelungirilor esutului glandular, la nivelul peretelui toracic i n axil, este important pentru examinarea corect a snului. Din punct de vedere chirurgical trebuie reinut posibilul contact al esutului glandular cu pielea n anumite zone. La femeia adult, glanda mamar, n stare de repaus, este constituit din tubi mai mult sau mai puin ramificai cu terminaii n form de alveole (acini). Este o gland tubulo-alveolar (acinoas) ce conine 12-20 lobi n contact prin suprafeele lor exterioare i n contiguitate n zonele periferice (deci fr a avea independen funcional). Fiecare lob este format dintr-un numr de lobuli legai prin esut conjunctiv ce conine vase i canale. Alveolele formeaz unitile de baz ale sistemului secretor. Fiecare alveol este ncojurat de celule mioepiteliale i capilare. Alveolele (0,2 mm diametru) sunt dispuse n lobuli (10 pn la 100 pentru un lobul). Fiecare acin este tapetat de un dublu strat epitelial. Canalele intralobulare au caracterele cunoscute pentru orice canal glandular.
18
Mastopatiile difuze
Canalele colectoare (galactofore), n numr egal cu cel al lobilor pe care i deservesc (12-20), sunt neregulate, cudate, dirijate spre baza mamelonului. Puin nainte de a ajunge la acest nivel fiecare prezint sinusuri cu dimensiuni de 12-15/6-8 mm. De la nivelul sinusurilor canalele galactofore parcurg mamelonul, dup un traiect rectiliniu, i se deschid prin orificii care au diametre mai mici dect cele ale canalelor propriuzise. Ansamblul orificiilor constituie area cribrosa mamelonar. Canalele galactofore sunt lipsite de valvule i nu se anastomozeaz ntre ele. esutul conjunctiv interstiial este dens i are rol de suport pentru vase i nervi, n ultimii ani, esutul stromal atrage atenia prin faptul c, n anumite circumstane, constituie originea unor anomalii sau boli. Stroma periductal se deosebete de esutul conjunctiv mterlobular i de cel din spaiile intersegmentare fiind vascular, mai lax i mai celularizat. esutul elastic nconjoar sistemul ductal extralobular i se dezvolt cu vrsta i paritatea. Originea lobular a fibroadenoamelor se explic, parial, prin absena esutului elastic la nivelul acestor leziuni. Stroma i epiteliul par a fi independente funcional, o serie de detalii rmnnd a fi elucidate. Fiecare cavitate tubulo-acinoas prezint o membran proprie pe care sunt dispuse intern, celulele cilindrice glandulare (secretorii) i, extern, celulele mio-epiteliale (contractile), pe care F. Boli le denumea cellules en panier. Celulele mio-epiteliale apar la embrionul de 45 mm, la baza mugurilor ectodermici ai liniei mamare. Natura lor epitelial a fost probat, n MO, aceste celule au aspect stelat sau fuziform i constituie o reea dispus n apropierea celulelor secretorii. Ochiurile acestei reele sunt formate prin expansiunile citoplasmatice ale celulelor mio-epiteliale. Nucleul este mic, ovoidal sau alungit, bogat n cromatin (fig. 3).
Fig. 3. Celule mioepiteliale (microscopie optic) (dup J. Renault)
19
n ME, n citoplasm, pot fi evideniate filamente mio-fibrilare, contractile, identice celor prezente n celulele musculare netede. Aceste aspecte imprim celulelor mio-epiteliale un caracter ambiguu, intermediar ntre celulele epiteliale i elementele conjunctive musculare netede. La examenul electronic se mai evideniaz: mitocondrii reduse numeric, reticul endoplasmic granular puin dezvoltat, ribosomi, desmozomi i hemidesmozomi, numeroase vacuole de micropinocitoz (fig. 4).
Fig. 4. Celul mio-epitelial (microscopie electronic) (dup H. Baup) Principala funcie a celulei mio-epiteliale este contractilitatea care, n timpul lactaiei, permite expulzia produsului elaborat de celulele glandulare. Contractilitatea este controlat de mecanisme hormonale i neurogene. Poziia cheie pe care aceste celule o ocup ntre celulele secretante i stroma conjunctiv subiacent le confer i alte roluri. Ele particip la schimburile dintre celelalte dou tipuri celulare prin aportul nutritiv de la nivelul lichidului interstiial stromal i prin evacuarea produilor reziduali. Muchii i nervii regiunii mamare cu care chirurgul trebuie s fie familiarizat sunt: - marele pectoral: inserii la nivele diferite (jumtatea intern a claviculei, poriunea extern a sternului, cartilagiile costale II-VI, aponevroza muchiului oblic extern, marele tubercul humeral); inervat de nervul toracic antero-lateral; poriunea clavicular a marelui pectoral constituie limita superioar a mastectomiei radicale; marginea lateral formeaz limita mastectomiei radicale modificate; nervii trebuie protejai n procedeele radicale modificate;
20
Mastopatiile difuze
- micul pectoral: inserii la nivelul coastelor II pn la V i la nivelul apofizei coracoide; inervat de nervul toracic antero-median; - deltoidul: inserii n jumtatea extern a claviculei, marginea extern a acromionului, spina omoplatului, tuberozitatea deltoidian a humerusului; inervat de nervul axilar; - marele dinat cu cele 3 poriuni: a) inserii la nivelul primelor dou coaste i suprafaa costal a omoplatului la nivelul unghiului superior; b) coastele II-IV, marginea vertebral a omoplatului; c) coastele IV-VIII, suprafaa costal a omoplatului la nivelul unghiului inferior; inervaia este asigurat de nervul toracic lung (nervul respirator Ch. Bell); injurierea sa determin omoplatul n arip; - marele dorsal: inserii posterioare pn la creasta iliac i la tuberculul i culisa intertubercular humeral; inervat de toracodorsal; marginea sa anterioar formeaz limita extern a mastectomiei radicale; afectarea sa duce la o jen n executarea abduciei i rotaiei braului; - subclavicularul: inserii la nivelul jonciunii primei coaste i cartilagiului su i n anul de pe faa inferioar a claviculei; inervaia asigurat de nervul subclavicular; - subscapularul: inserat la nivelul feei costale a omoplatului i tuberculului humeral; nervul subscapular trebuie protejat n interveniile radicale; - dreptul abdominal: inserii pe faa anterioar a coastelor V-VII, cartilagiile costale, apendicele xifoid, creasta i ramul superior al pubisului; constituie limita inferioar a mastectomiei radicale. Vascularizaia arterial a snului este extrem de abundent i deriv din artera toracic intern (mamara intern), artera toracic lateral i, n mai mic m sur , din intercostalele anterioare, n mod obi nuit, vascularizaia se realizeaz prin combinarea a cel puin dou din sursele principale. Se consider c arterele toracice contribuie la irigarea a 50% din structurile snului, participarea intercostalelor, n combinaie cu toracica intern 30%, toracica intern, lateral i intercostalele cca 18%. Artera toracic lateral particip, deci, la vascularizaia snului n cel puin 68% din cazuri. Ramurile perforante ale arterei toracice interne abordeaz regiunea n zona spaiilor II-V intercostale. Aceste vase irig pielea 1/3 interne precum i structurile profunde. Ramul al II-lea intercostal este n mod
21
particular important prin calibru i prin faptul c abordeaz glanda direct. O ramur pectoral a arterei toraco-acromiale este plasat ntre marele muchi pectoral i pectoral mic. Ea irig aceti muchi i poate, de asemenea, ptrunde pe faa profund a glandei. O ramur inconstant din artera axilar poate trece anterior venei axilare nsoind nervul pectoral median spre muchiul mic pectoral. n majoritate, irigaia poriunii supero-externe este asigurat de artera toracic lateral, ramur a arterei axilare cu un traiect posterior venei axilare, pe marginea extern a micului pectoral spre sn. Ramurile arterelor intercostale abordeaz faa profund a snului n poriunea median fr a se anastomoza (excepie zona areolar). Majoritatea vaselor ce irig snul coboar pe direciile supero-median i supero-lateral. Din acest motiv, inciziile radiale la nivelul jumtii superioare a snului (de altfel, nerecomandate) intereseaz mai puin vascularizaia dect cele transversale. Inciziile de la nivelul jumtii inferioare sunt la distan de sursele arteriale primare. Distribuia arterial este format dintr-o reea profund (glandular) ce ptrunde n grosimea glandei pe traiectele septurilor interlobare i interlobulare terminndu-se ntr-o reea capilar periacinoas i o reea superficial (cutanat) ce schimb numeroase anastomoze cu circulaia toracic din vecintate. Irigarea areolei i mamelonului este variabil. Ramuri ale arterei toracice interne se orienteaz lateral, nconjoar areola i se anastomozeaz cu ramuri ale arterei toracice laterale (74%); din ramurile anastomozate unele se dirijeaz deasupra i sub mamelon (20%) sau radial, fr s se anastomozeze. Cunoaterea vascularizaiei arteriale este indispensabil chirurgului ce execut operaii plastice pentru c acest tip de intervenii presupune confecionarea de lambouri cutanate bine vascularizate. Sistemul arterial mamar involueaz dup menopauz. Este un motiv de reducere a indicaiilor interveniilor plastice la aceast vrst. Reeaua venoas formeaz o zon capilar subcutanat vizibil n timpul sarcinii i alptrii poate forma anastomoze circulare periareolare (cercul venos al lui Haller). Plexul venos superficial dreneaz n mai multe direc ii: jugulara extern , cefalic , venele subcutanate
22
Mastopatiile difuze
abdominale, toracic, axilar, vertebral. Exist i o reea profund mai puin important. Semnificaia clinic a cilor drenajului venos este legat de progresia procesului tumoral care, la un anumit stadiu evolutiv invadeaz venele. Celulele tumorale trec n circulaie urmnd calea venelor axilar sau intercostale, circuitul pulmonar sau calea venelor vertebrale spre coloan. Celulele tumorale se pot implanta i crete n zone favorabile acestui proces (corpi vertebrali, pelvis, pulmoni, ficat, creier) (fig. 5).
Fig. 5. Seciune la nivelul snului drept. Caile drenajului venos. Principalele surse vasculare, arteriale i venoase, trec inferior i lateral spaiilor intercostale superioare, ajung n parenchim i abordeaz esuturile ntr-o zon superioar unei linii orizontale ce trece prin mamelon. Sursele sngerrilor n cursul mastectomiei sunt: arterele i venele perforante, vena axilar i tributarele ei, artera axilar i ramurile sale. Se estimeaz c pierderea de snge medie n cursul unei mastectomii radicale este de 732 ml (F. A. Colier). Vasele perforante vor fi ligaturate.
23
Dac se impune, vena axilar poate fi ligaturat. Injurierea arterei axilare se corecteaz prin sutur (dac au fost pstrate colateralele, se poate ligatura). Drenajul limfatic al glandelor mamare, tratat din punct de vedere chirurgical, se caracterizeaz prin numrul variabil, inconstana gruprilor ganglionilor limfatici i ncadrarea diferit utilizat de diveri autori. Poate fi recomandat terminologia propus de C.D. Haagensen (1972). Conform descrierii fcute de Haagensen, grupele majore de ganglioni mamari i axilari sunt: - grupul 1: ganglionii mamari externi dispui sub marginea extern a marelui pectoral, n lungul zonei axilare interne, plasai pe traiectul arterei toracice laterale, pe peretele toracic n spaiul cuprins ntre coastele a II-a i a VI-a; - grupul 2: ganglionii scapulari situai la nivelul vaselor subscapulare i ramurilor lor toraco-dorsale; - grupul 3: ganglionii centrali constituie grupul cel mai mare, dispus n esutul grsos din centrul axilei, cel mai accesibil palprii;
Fig. 6 Ganglionii limfatici ai snului i axilei (dup H. Ellis)
24
Mastopatiile difuze
- grupul 4: ganglionii interpectorali (Rotter) se afl ntre cei doi muchi pectorali i constituie cel mai mic (numeric) grup al ganglionilor axilari; sunt n relaie strns cu ramurile vasculare i pot fi abordai i n cursul interveniilor conservatoare; - grupul 5: ganglionii venei axilare sunt dispui n poriunile caudal i ventral ale traiectului extern al venei axilare; este al doilea grup ca mrime n grupele de ganglioni axilari; - grupul 6: ganglionii subclaviculari sunt situai inferior i anterior poriunii interne a venei axilare n principiu, inaccesibili fr ridicarea micului pectoral (fig. 6). Din punct de vedere strict chirurgical, ganglionii axilari sunt ncadrai n trei nivele stabilite n funcie de relaia cu muchiul mic pectoral: - nivelul I: ganglionii localizai extern marginii laterale a micului pectoral; acest nivel cuprinde grupele l (mamar extern), 5 (ganglionii venei axilare) i 2 (scapulari);
Fig. 7 Drenajul limfatic al snului. Grupele i nivelele ganglionare. A. Ganglionii mamari interni. B. Ganglionii apicali. C. Ganglionii interpectorali. D. Ganglionii venei axilare. E. Ganglionii centrali. F. Ganglionii scapulari. G. Ganglionii mamari externi. Nivelele I, II, III.
25
- nivelul II: ganglionii localizai posterior micului pectoral; acest nivel este format din grupele central (3) i parial, subclavicular (6); - nivelul III: ganglionii situai intern micului pectoral incluznd ganglioni din grupul subclavicular (fig. 7). Ganglionii mamari interni se afla n regiunea parasternal, la nivelul spaiilor intercostale i au rapoarte apropiate cu vasele mamare interne. De la nivelul celui de-al doilea spaiu intercostal aceti ganglioni sunt separai de pleur printr-o fascie subire dispus n acelai plan cu muchiul toracic transvers. Calea limfatic mamar intern dreneaz cca 25% din limfaticele snului. Cele mai importante limfatice eferente (de la nivelul snului) circul dinspre vasele perforante ctre spaiile intercostale. Ganglionii mamari interni, n numr de 4-5 de fiecare parte a sternului, concentrai n special la nivelul primelor trei spaii intercostale i n spaiul VI, au dimensiuni cuprinse ntre 2 i 5 mm. Pot comunica ntre ei pe calea ganglionilor situai posterior manubriului. Prin intermediul canalelor toracice dreneaz n venele mari. Sunt descrise i ci de drenaj limfatic spre glanda mamar i regiunea axilar opuse, prin limfaticele dermului, spre cavitatea toracic i zonele vertebrale. Reeaua limfatic de origine se divide n componenta superficial (dermic) i componenta profund (glandular). La nivelul esutului conjunctiv interlobular se afl o reea de vase limfatice n legtur cu plexul subareolar (al lui Sappey). Vasele eferente circul de la nivelul esutului mamar spre grupul pectoral al ganglionilor axilari aflai la nivelul traiectului mamar extern. Unele vase limfatice trec direct spre grupul subscapular i subclavicular. Limfaticele de la nivelul poriunii interne mamare dreneaz, n lungul vaselor perforante, spre lanul ganglionilor mamari interni. Aproximativ 3/4 din drenajul limfatic al snului se orienteaz spre ganglionii axilari. n rest, n cea mai mare parte, drenajul aparine grupului toracic intern. Interesarea ganglionilor supraclaviculari reprezint, n mod obinuit, o diseminare retrograd n lungul canalelor limfatice blocate, atunci cnd ganglionii apicali sunt invadai masiv. Uneori, canalele eferente pot trece direct de la aceti ganglioni spre lanul cervical profund. n mod normal, limfaticele nu dreneaz spre flancul opus al corpului, n tumorile foarte avansate, blocajul excesiv al
26
Mastopatiile difuze
canalelor limfatice favorizeaz permeaia limfatic subcutanat spre partea opus. Drenajul limfatic este orientat superior i lateral prelungirii axilare spre ganglionii limfatici centrali. Cele mai frecvente metastaze se produc la acest nivel. O alt cale limfatic este situat ntre cei doi muchi pectorali i este orientat spre ganglionii venei axilare sau ganglionii subclaviculari. Punctul principal de ntlnire al circulaiilor limfatice mamare, indiferent de traiectul parcurs, este constituit de grupul ganglionar supraclavicular. Invadarea acestui grup reprezint un element de prognostic foarte sever. De acest aspect este legat clasica aseriune: clavicula reprezint limita operaiilor rezonabile. Starea ganglionilor axilari poate fi apreciat, destul de exact, prin ridicarea ganglionilor nivelului I. Aspectul ganglionar rmne cel mai important factor prognostic. Disecia axilei i limfadenectomia au o mare importan pentru supravieuire. Axila este un spaiu piramidal ce posed un vrf, o baz i 4 perei. Vrful axilei se afl n zona de ntlnire a claviculei, marginii superioare a omoplatului i primei coaste. Baza este format de fascia axilar la nivelul tegumentelor corespondente fosei cu acelai nume. Peretele anterior este format din 3 muchi: marele i micul pectoral i subclavicular mpreun cu fasciile corespunztoare. Peretele posterior este compus de omoplat i muchii subscapulari, latissimus dorsi i teres major. Peretele intern este reprezentat de peretele toracic (coastele a II-a i a VI-a) i muchiul serratus anterior. Peretele extern, cel mai ngust, este format de culisa bicipital a humerusului (fig. 8). Axila conine ganglioni limfatici, teaca axilar cu elementele plexului brahial, muchiul coracobrahial, tendoanele bicepsului (fig. 9). Uneori, artera axilar poate fi dubl, n mod obinuit, artera axilar nu este evideniat n cursul limfadenectomiei. Artera subscapular este cea mai important colateral a arterei axilare i trebuie pstrat n timpul evidrii limfatice. Ramurile sale colaterale pot crea dificulti n realizarea extirprii grupelor ganglionare central i subscapular (unghiul sngernd Haagensen).
27
Fig. 8 Pereii axilei A. anterior, B. posterior, C. intern, D. exterior (dup H. Ellis) 1.2. Hormonodependena dezvoltrii glandei mamare Proliferarea celular normal este controlat de aciunile balansate ale stimulatorilor i inhibitorilor creterii. Modificrile acestui sistem determin rata creterilor tisulare n timpul embriogenezei i, ulterior, adaptrile funcionale i reactivitatea fa de agresiuni. Experimentele realizate in vivo i in vitro, au demonstrat influenele a numeroi factori asupra comportamentului celulelor epiteliale mamare normale i maligne. Sunt incriminai hormoni steroizi i peptidici, factori de cretere autocrini i paracrini, comunicri intercelulare i interaciuni cu matricea extra-celular. esutul mamar uman normal rspunde aciunilor mediului hormonal la pubertate, n timpul ciclului menstrual i n sarcin. Hormonii steroizi ovarieni, E i P, au un rol central n dezvoltarea snului i n pregtirea pentru lactaie. La aceste procese particip i hormonii hipofizari, GH, PRL, glucocorticoizii suprarenalieni. Rolurile
28
Mastopatiile difuze
diferiilor factori de cretere care acioneaz ca regulatori endocrini, autocrini i/sau paracrini ai dezvoltrii normale a glandei mamare nu sunt complet definite. Au fost realizate progrese utilizndu-se sistemele de cultur. Studiile controlului hormonal al proliferrilor celulare maligne sunt considerabil mai avansate datorit existenei unui larg spectru de linii celulare. Acumulri semnificative n nelegerea bazelor moleculare ale controlului ciclului celular sunt legate de relevarea rolului serin/treonin kinazei (cdc2) n controlul mitozelor i de identificarea ciclinelor ca proteine reglatoare critice a cror prezen celular oscileaz pe msur ce unitatea progreseaz n ciclul celular. Ciclinele i kinazele ciclin-dependente (cdks) au fost identificate ca subuniti cu capacitate de reglare (cicline) i subuniti catalitice (cdks) ale kinazelor ce regleaz ciclul celular. Cel mai bine cunoscute complexe ciclin/cdk sunt. implicate n controlul mitozei. Acumularea i distrugerea ulterioar a ciclinei B, mpreun cu reglarea activitii kinazei cdc2 asociate, probeaz un mecanism de control pe parcursul mitozei.
Fig. 9 Vedere anterioar a topografiei axilei. (dup H. Ellis)
29
Acest mecanism este n ntregime conservat: omologi funcionali ai ciclinei B, cdc2 i ai altor elemente ale reelei ce regleaz activitatea lor au fost identificai n diverse organisme. Celulele mamiferelor conin cel puin 5 clase de cicline (de la A la E) i 6 cdks, Ciclinele C, D1, D2, D3 si E sunt mai abundente n faza Gl. Se consider c activarea transcripional secvenial a genelor ciclinelor i acumularea tranzitorie i activarea diferitelor complexe ciclin/cdk reprezint mecanismele centrale pentru o serie de puncte de control n ciclurile celulare ale mamiferelor. Ciclina Dl reprezint un marker ce poate reflecta mai mult dect proliferarea normal. Ciclinele A sunt active n faza de sintez a ciclului. Ciclinele B acioneaz la debutul fazei mitotice a ciclului celular, combinndu-se cu cdc2 (p34) pentru formarea serinkinazei active. Celulele epiteliale mamare umane exprim o serie de gene ale ciclinelor implicate n difereniere i proliferare. Este posibil ca ciclinele s posede un rol similar n reglarea proliferrilor n epiteliile mamare normale i neoplazice. Dup tratamente cu E, progestative sau factori de cretere mitogeni (insulina, IGF-I, bFGF) este indus creterea expresieiciclinei D1 care se menine pe toat durata fazei G1. Antiestrogenii i antiprogestativele inhib progresia ciclului celular n faza G1 dei expresia genic este diferit. Observaiile de mai sus sugereaz rolul ciclinei D1 n medierea unor cunoscute efecte hormonale asupra proliferrii celulelor mamare. Hormonii i factorii de cretere mamogeni acced pe cale vascular, rspunsul celulelor mamare necesitnd prezena receptorilor specifici. Receptorii hormonilor steroizi sunt, n principal, proteine nucleare. Receptorii hormonilor peptidici i ai factorilor de cretere sunt receptori membranari. A fost constatat dominana ER n cursul fazei foliculare i o predominan a PR dup ovulaie (aceti receptori scad n faza luteal tardiv). Controlul creterii, dezvoltrii i funcionalitii glandei mamare normale i, probabil, rspunsul endocrin al tumorilor mamare sunt mediate de hipofiza anterioar. Aceast activitate hipofizar poate fi argumentat: - glanda mamar nu se dezvolt la animalele hipofizectomizate; - hipofizectomia induce regresia glandei mamare active; - efectul permisiv pituitar asupra aciunii proliferative estrogenice la femeile cu tumori maligne mamare n stadii avansate; E administrai
30
Mastopatiile difuze
cazurilor cu metastaze osoase determin creteri importante ale calciuriei; dup hipofizectomie, estrogenii nu mai au efecte asupra expresiei calciului; aceast constatare poate fi interpretat ca argument al necesitii factorului hipofizar, mpreun cu E, n aciunea de stimulare a creterii tumorale; natura factorilor hipofizari este necunoscut. Al doilea regulator important al creterii celulare mamare este reprezentat de hormonii steroizi E i P. Modificrile hormonale caracteristice ciclului menstrual normal induc modificri ale anatomiei i fiziologiei snului. Organul matur conine doar aproximativ 20% esut glandular, n timpul ciclului menstrual, volumul tisular mamar crete cu cca 20%, creterea maxim plasndu-se n faza luteal tardiv. Cea mai mare parte a acestei creteri este explicat de congestia vascular i activarea proceselor mitotice la nivelul esutului neglandular. Aceste modificri se nsoesc de o cretere a sensibilitii cutanate, elemente ce sugereaz evitarea examenului clinic n cursul fazei luteale. Estrogenii acioneaz asupra creterii celulare multiplicnd numrul mitozelor prin accelerarea sintezei ADN. Aceast aciune se exercit asupra canalelor galactofore care se alungesc i ramific i asupra celulelor conjunctive. E cresc vascularizaia i permeabilitatea capilar, induc formarea PR i stimuleaz eliberarea factorilor de cretere (estromedine). E2 controleaz distribuirea esutului adipos mamar i dezvoltarea epiteliului galactoforic crescnd activitatea mitotic a celulelor cilindrice. Fr a afirma c E sunt factori de cretere pentru celulele mamare normale se poate crede c aceti hormoni exercit un efect permisiv n informaia mitogen a factorilor specifici. n timpul fazei foliculare, sub aciunea estrogenilor, epiteliul i celulele mio-epiteliale au un aspect monomorf care devine stratificat n timpul ovulaiei i secretor n faza luteal. Efectul secretor este cu att mai marcat cu ct stimulul estrogenic i durata aciunii sale anterioare au fost mai intense. Cele mai importante modificri ale glandei mamare survin n faza luteal tardiv i premenstrual. n aceast perioad, epiteliul mamar dezvolt activitatea sa secretorie de tip apocrin (activitate ce debuteaz imediat postovulator) cu producere de glicoproteine. Sub influena creterilor titrurilor serice de P, producerea ADN i diviziunea celular la nivelul epiteliului glandular ating cote de vrf n cursul fazei luteale. Concomitent cresc secreiile alveolare i ductale. esutul
31
glandular este modificat sugernd o consisten pseudochistic, fapt ce constituie o dificultate n plus pentru examenul clinic practicat n aceast perioad (momentul ideal al examinrii este mijlocul perioadei foliculare). esutul adipos al snului conine aromataza, enzim capabil s transforme precursorii androgeni n E. Acelai tip tisular i epiteliul conin i 17 beta-hidro-xisteroid oxidoreductaza. Cele dou enzime particip la biosinteza in situ a E2, n special n postmenopauz. Exist fluctuaii ale activitii aromatazei n diferite specimene de esut adipos prelevate de la acelai sn ct si diferene ale acestei activiti la nivelul esutului normal comparativ cu cel tumoral. Procesul aromatizrii locale poate fi influenat de factori sistemici i factori locali (factori serici, tipul de esut adipos, activitatea fibroblatilor, prezena unor citokine etc.). Condiiile endocrine caracterizate prin hiperandrogenie (exemplu: ovarele micropolichistice) pot influena dezvoltarea unor procese patologice mamare prin creterea produciei estrogenice locale. Date recente constat c o corelaie direct ntre parametrii hormonali serici i afeciunile snului are o expresie redus. Este posibil ca o serie de substane s fie concentrate n fluidul ductal. La negravide, cantitile de E2, E, P i PRL, n fluidul mamar, ar fi de cca 100 de ori mai mari dect n ser. Steroizii locali nu urmeaz fluctuaiile concentraiilor serice. Aceste elemente ar favoriza o expunere prelungit a epiteliului glandular la concentraii mari de substane trofice cu potenial de stimulare a modificrilor de tip proliferativ. Cnd mecanismele prin care glanda mamar controleaz prezena acestor hormoni vor fi elucidate, cu siguran, nelegerea fiziopatologiei bolilor snului i posibilitatea de a le controla se vor schimba. Ac iunea P asupra esutului mamar constituie obiectul unor controverse legate de posibilitatea ca un efect estrogenic nebalansat, datorat unui defect n sinteza (P) n faza luteal, s fie un factor ce ar putea fi implicat n geneza cancerului mamar. Aceast ipotez este discutabil datorit insuficientei cunoateri a activitii antiestrogenice a P i progestativelor asupra celulelor mamare umane. Constatri recente au ajuns la concluzia c aceste celule rspund la aciunile sinergice i antagoniste ale E2 i P ntr-o manier asemntoare celei observate la nivelul endometrului.
32
Mastopatiile difuze
Experimente efectuate pe animale castrate au demonstrat c administrarea dozelor mari de E induce urmtoarele modificri: - proliferarea i dilatarea lobulilor glandulari cu formare de chisti i cretere epitelial exagerat; - creterea circumcanalicular i intralobular a esutului conjunctiv; - proliferarea sistemului tubular, dilatare, transformare chistic i fibroz. Aceste efecte, induse prin administrarea unor cantiti suprafiziologice de E, pot fi comparate cu distrofia mamar fibrochistic uman. Dac E2 este administrat n combinaie cu P n proporii adecvate se observ modificrile caracteristice dezvoltrii normale a esutului mamar; Activitatea antiestrogenic a P se exercit sub urmtoarele forme: 1. Efecte asupra titrurilor sanguine ale E n doze farmacologice progestativele pot scdea concentraiile sanguine ale E prin inhibarea gonadotrofinelor i funciei ovariene (Lynestrenolul, administrat femeilor cu afeciuni mamare benigne, n zilele 10 pn la 25 ale ciclului suprim peak-ul ovulator al LH i diminua concentraiile plasmatice ale E2 sub 50 pg/ml). Titrurile serice ale hormonilor steroizi depind de rata producerii i de metabolism, n premenopauz, E sunt produi n special n ovar n timp ce, n menopauz, sinteza se realizeaz n esuturi periferice, avnd ca precursori androgenii. Tratamentul cu progestative reduce cu cca 60% cantitile serice de androgeni. 2. Aciuni asupra ER Nu exist dovezi directe ale activitii progesteronice antiestrogenice realizat prin intermediul receptorilor la nivelul esutului uman necanceros. S-a constatat c fibroadenoamele extirpate n diferite momente ale ciclului conin cantiti de ER din ce n ce mai reduse pe parcursul fazei luteale. Dac aceste cazuri sunt tratate (preoperator) cu progestative (30 de zile, 10 mg Lynestrenol/zi) se poate constata absena E2R la nivelul tumorii extirpate. 3. Influena exercitat asupra multiplicrii celulelor umane P este hormonul diferenierii secretorii a glandei. Acioneaz pe un teren n prealabil supus aciunii E favoriznd sinteze proteice i orientnd organizarea celular a acinilor n sens secretor. S-a constatat c E2 stimuleaz creterea celulelor canceroase mamare T47D n cultur n timp ce Promegestonul inhib creterea indus de E2.
33
Unul dintre cele mai frecvent citate rapoarte privind efectele E2 i P asupra diviziunii celulare la nivelul snului normal este cel al lui M. J. McManus i C.W. Welsch, 1984. Acest raport confirm aciunea E2 de stimulare a creterii celulelor mamare normale i lipsa acestei capaciti pentru P. Efectul estrogenic este amplificat de prezena insulinei i EGF n mediul de cultur. Antiprogestativul RU 486 inhib creterea celulelor mamare normale printr-un mecanism neclarificat. Este posibil, ca i n cazul tamoxifenului, s fie o proprietate bifazic (agonist i antagonist). E2 are o mare afinitate pentru receptorul su fapt ce sugereaz c numrul receptorilor este cel mai important factor n determinarea cantitilor de hormon disponibile n condiii fiziologice. Alte opinii incrimineaz enzimele ce metabolizeaz hormonul ca elemente ce pot interfera legarea hormonului la receptor. Principala enzim antrenat n activitatea antiestrogenic este 17 beta hidroxisteroid dehidrogenaza, progesteron-dependent, care convertete E2 n E1. Receptorii au o mai mic afinitate pentru E, iar complexele disociaz mai rapid. Asociat estrogenilor, P permite dezvoltarea optim a zonelor secretorii mamare. Eutrofia mamar este condiionat de o armonie cantitativ i cronologic ntre E2 i P. Prolactina este un hormon peptidic secretat de celulele specializate ale hipofizei anterioare (lactotrope) care reprezint cca 20% din totalul populaiilor celulare hipofizare, mpreun cu GH i HPL (HCS) constituie o familie de hormoni polipeptidici cu analogii structurale importante. Creterea n volum a hipofizei n timpul sarcinii se datoreaz n primul rnd hiperplaziei i hipertrofiei celulelor lactotrope. Gena ce codific PRL este localizat pe cromosomul 6 (cele ale GH i HPL pe cromosomul 17). Expresia acestei gene este reglat de numeroi hormoni i factori transcripionali. Secreia PRL se afl, n mod normal, sub inhibiie hipotalamic tonic (factorul inhibitor prolactinic, PIF, se gsete n hipotalamus). Dopamina este un important element cu activitate inhibitorie prolactinic (considerat sinonim al PIF). Neuronii tubero-infundibulari hipotalamici secret dopamin, axonii acestor neuroni se termin n vecintatea sistemului portal hipofizar. Efectele dopaminei asupra PRL sunt bine documentate. S-a ncercat stabilirea unor corelaii ntre modificrile activitii dopaminei i eliberarea PRL n condiii fiziologice. Numeroase
34
Mastopatiile difuze
studii indic faptul c dopamin este factorul inhibitor fiziologic primar. Exist i ali factori care inhib secreia PRL: - GABA (acid gama aminobutiric) inhib secreia celulelor pituitare n cultur, independent de dopamin; aceast aciune i importana ei nu sunt clarificate din punct de vedere fiziologic; - somatostatina, peptid hipotalamic cunoscut pentru efectul su inhibitor asupra secreiei GH, anuleaz activitatea stimulatorie a TRH i VIP asupra secreiei PRL; - DKP (dicetopiperazin histidil prolina) dipeptid ciclic derivat din TRH, capabil s inhibe secreia PRL in vivo i in vitro; - GAP (gonadotropin-releasing-hormone associated peptide) este o peptid coprodus cu GnRH; stimuleaz secreia LH si inhib secreia PRL n concentraii mai mici dect dopamina. Mecanismele stimulatorii ale secreiei PRL implic o serie de factori: - PRF (prolactin releasing factor) mediaz creterea eliberrii PRL indus prin actul suptului; - TRH (thyrotropin releasing hormone) este un stimulator al secreiei PRL in vitro i in vivo; induce un rspuns bifazic acionnd asupra biosintezei i eliberrii; - VIP (vasoactive intestinal peptide) are o aciune independent de a celorlali factori stimulatori materializat prin creterea activitii adenilatciclazei i a sintezei PRL. Sunt i ali factori investii cu aciuni stimulatorii n secreia PRL: bradikinina, OXT, bombesina (ale cror efecte nu sunt bine codificate, importana fiziologic rmnnd a fi stabilit). n reglarea periferic a secreiei PRL intervin: - E stimuleaz hipertrofia celulelor lactotrope hipofizare i cresc sinteza PRL prin activarea transcripiei genice. E, intervine n reglarea sensibilitii celulelor hipofizare la aciunea altor factori ce influeneaz secreia PRL (reduce aciunea inhibitorie a dopaminei, crete numrul receptorilor TRH); - P are efecte antiestrogenice, n special n timpul sarcinii; - T 3 (triiodotironina) inhib sinteza PRL, probabil la nivelul transcripiei genice. S-a constatat c exist mai multe forme ale PRL circulante, forma predominant fiind cea clasic, monomeric. Proporiile n care se
35
gsesc aceste diferite forme sunt dependente de condiii fiziologice, patologice sau experimentale. Formele cu greuti moleculare mari sunt mai puin active biologic. Receptorii PRL (PRLR) mediaz efectele hormonilor lactogeni. La nivelul glandei mamare, PRLR sunt implicai n dezvoltare i difereniere. PRL influeneaz n special creterea ductal i lobulo-alveolar. Hormonii steroizi i lactogeni au activiti sinergice n direcia stimulrii creterii esutului mamar uman normal n cultur, n cursul ciclului menstrual, cu toate variaiile circadiene, PRL particip la realizarea eutrofiei mamare, proces dominat de steroizii ovarieni. PRLR uman are structura asemntoare celei a GHR i -a PRLR de la alte specii. O asemnare mai puin evident exist i cu receptorii eritropoietinei i ai unor citokine. Sinergia aciunilor PRL i hormonilor steroizi, n cursul dezvoltrii glandei mamare, efectele directe ale acestor hormoni asupra proliferrii celulare in vitro sugereaz faptul c celulele int posed receptori pentru ambele categorii hormonale. Exist dou forme de PRLR care pot coexista i care au, probabil, funcii biologice diferite. Date recente indic faptul c numai forma lung a receptorului poate stimula transcripia genelor proteinelor laptelui. PRL este incriminat n numeroase funcii biologice (la diferite specii vertebrate au fost raportate peste 85 asemenea funcii). Efectele exercitate asupra glandei mamare sunt printre cele mai bine c racterizate. PRL este necesar n toate perioadele dezvoltrii acestei glande (cretere, inducia lactogenezei, meninerea lactaiei). n timpul dezvoltrii mamare (pubertare), asocierea PRL, steroizi ovarieni, glucocorticoizi, GH este necesar n primul rnd dezvoltrii ductale (dezvoltarea lobulo-alveolar este manifest n special n cursul sarcinii). Efectele sinergice ale hormonilor steroidieni i lactogeni s-ar putea exercita prin intermediul reglrii steroidiene a concentraiilor PRLR. Rezultatele experimentelor indic faptul ea steroizii implicai n dezvoltarea mamar acioneaz n sensul creterii nivelelor PRLR i, probabil, al creterii sensibilitii celulare la aciunea PRL. La rndul ei, PRL intervine n reglarea receptorilor hormonali steroizi la nivelul glandei mamare. n mod tradiional, dezvoltarea glandei mamare a fost considerat a fi sub control endocrin. Implicarea reglrii paracrine este de dat relativ
36
Mastopatiile difuze
recent, n acest tip de reglare, agenii biologici sunt eliberai n vecintatea celulelor int la care ajung prin difuziune local. Controlul autocrin i pafacrin al dezvoltrii epiteliului mamar depinde de concentraiile E i P din micromediu. Probabil c hormonii steroizi i exercit unele aciuni modulnd concentraiile factorilor de cretere i receptorilor lor. E pot crete concentraiile TGF alfa i IGF-I dar le reduc pe cele ale TGF beta. Antiestrogenii au efecte opuse. Dezvoltarea normal a glandei mamare este influenat de interaciuni complexe ntre epiteliu i strom, modulate prin factorii de cretere autocrini i paracrini. Receptorii factorilor de cretere de la suprafaa celulei constituie o familie de proteine homologe. Legarea receptorului la un ligand specific extracelular induce o stare de activare cu dimerizarea receptorului, autofosforilare i activarea tirozinkinazei citoplasmatice. O secven de tip mesager secundar, incomplet neleas, presupune eliberare de inozitol polifosfai i diacilglicerol, creterea Ca++ intracelular, alterarea citoscheletului i inducia genelor rspunsului imediat de tip c-myc, c-fos i c-jun. Rezultatul stimulrii prin reglare este variabil i depinde de receptorul stimulat, tipul celular, mediul n care se desfoar aceste aciuni. Rspunsul celular se manifest de la proliferare la difereniere i se poate asocia cu o cretere a motilitii, producere de proteine specifice sau inhibare a creterii. Rspunsurile de tip autocrin i paracrin sunt considerate ca avnd roluri fiziologice: migrarea celular embrionar i diferen ierea, regenerarea tisular, refacerea celulelor epiteliale i hematopoietice, inducerea genelor specifice pentru proteine specializate. n perioda embrionar, interaciunile inductive ntre celulele epiteliale i cele mezenchimale joac un rol important n dezvoltarea glandei mamare. Dezvoltarea morfogenetic a epiteliului mamar este dependent de mezenchim. Interaciunile celulare majore mamare dup natere sunt cele dintre epiteliu i adipocite. Se discut despre posibilitatea adipocitelor n a exercita un efect inductor de cretere a epiteliului mamar. Prezena adipocitelor crete sensibilitatea epiteliului mamar la aciunea hormonilor lactogeni. S-a constatat c procesul creterii celulelor mamare umane este stimulat de fibroblati. Prezena fibroblatilor este necesar celulelor epiteliale pentru meninerea sensibilitii lor la aciunea E.
37
A fost demonstrat importana substratului n creterea epiteliului mamar n cultur. Colagenul tip IV crete rata multiplicrilor celulelor mamare n mediul de cultur. Scoaterea glucocorticoizilor sau EGF din mediu determin scderea depunerii acestui colagen n celulele epiteliale mamare. Este posibil ca sinteza acestor colageni, la nivelul esutului mamar, s se produc n special la nivelul componentei mezenchimale care, n continuare, s contribuie la inducia hormonal a diferenierii epiteliale. Matricea extracelular, obinut din reziduurile tisulare insolubile, stimuleaz creterea i diferenierea epiteliului mamar n cultur. n ultima perioad, au fost identificai i izolai o serie de factori de cretere a celulelor mamare, o parte dintre ei fiind, deocamdat, insuficient caracterizai din punctele de vedere structural i funcional. Au fost descrii factori de origine mezenchimal: - factor de cretere eliberat de fibroblatii mamari cu aciune stimulatorie a creterii celulelor epiteliale mamare normale i neoplazice, n cultur (J. Enami, 1983); - factor derivat din mezench imul salivar i mamar embrionar; stimuleaz creterea celulelor mamare embrionare i adulte (M. Taga, 1983); - adipocitele 3T3-L1 conin un factor ce induce creterea celulelor epiteliale mamare i diferenierea lor n cultur (J.F. Levine, F.E. Stockdale, 1985). Factori provenii din esutul mamar tumoral: - factor asemntor TGF, izolat din adenocarcinom mamar indus chimic (J. A. Zwiebel, 1982; M. Bano, 1983), avnd drept aciuni stimularea producerii colagenului tip IV i creterea celulelor epiteliale mamare i a celulelor renale; - TGF izolat din linii celulare (MCF-7) provenite din esut carcinomatos mamar uman (D.S. Salomon, 1984). Laptele conine variai hormoni i factori de cretere cu influene asupra creterii celulelor mamare. Glanda mamar, n lactaie, conine cantiti mari de pre-pro-EGF ARNm. EGF exercit importante efecte asupra creterii celulelor epiteliale materne n cultur. TGF beta reprezint un subgrup al unei superfamilii de proteine implicate n reglarea creterii, diferenierii i funciilor n diverse
38
Mastopatiile difuze
organisme. Exist 3 izoforme TGF beta (1,2 i 3) cu aciuni biologice, n general, asemntoare, realizate prin intermediul unor receptori de suprafa. Date recente includ noi membri ai acestei superfamilii. Toate esuturile embrionului n dezvoltare i ale adultului exprim concentraii detectabile ale cel puin uneia dintre izoforme. Proteinele receptoare ce leag TGF beta se afl la suprafaa tuturor tipurilor celulare, cel puin in vitro. Toate tipurile TGF beta sunt exprimate la nivelul celulelor epiteliale mamare i ale stromei adiacente. Aceasta sugereaz implicarea TGF beta n reglri de tip autocrin i paracrin ale inhibrii creterii i diferenierii epiteliului ductal mamar. Prin mijloace experimentale a fost sugerat potenialul multifuncional al TGF beta, probabil, componeni cheie n semnalizarea cilor celulare ce regleaz i integreaz creterea celular i diferenierea n numeroase esuturi i sisteme organice. Ca i n cazul altor factori de cretere, efectele TGF depind de o serie de condiii: - natura celulei i stadiul su de difereniere; - influenele mediului pericelular; - compoziia matricei extracelulare; - aciunile altor factori de cretere exercitate n acelai timp. Aciunile manifestate in vitro pot fi, cu o extrem precauie, extrapolate situaiei in vivo. Aceste aciuni sunt n legtur cu: - proliferarea: factorii TGF sunt inhibitori puternici pentru o mare parte dintre celulele epiteliale i ale sistemului hematopoietic i stimulatori ai creterii unor celule cu origine mezenchimal. Pentru unele tipuri celulare, TGF beta poate stimula sau inhiba creterea celular n funcie de ali factori de cretere prezeni, n acelai timp, la nivelul substratului creterii. Inhibarea creterii indus de TGF beta este, n general, reversibil, mai puin n situaiile n care diferenierea este terminat; - diferenierea: factorii TGF beta induc expresia fenotipului difereniat n unele celule i o blocheaz n altele; - funcia: TGF beta pot regla diferite aspecte ale funciilor difereniate, efecte ce pot fi total independente de modificrile proliferrii celulare. Exist forme ale factorilor TGF beta active biologic i forme latente ce nu pot fi legate la receptorii celulari fr o activare prealabil. Mecanismul activrii este complex i insuficient cunoscut.
39
La nivelul matricei extracelulare i fluidului pericelular au fost identificate o serie de proteine care pot lega factorii TGF beta activi: decorina, biglicanul, heparina, fibronectina, laminina, colagenul tip IV (n matricea extracelular), beta-glicanii solubili, alfa 2 macroglobulina, alfafetoproteina fetal (n lichidul extracelular). Probabil, formele active ale TGF beta acioneaz local, n manier autocrin sau paracrin n timp ce formele latente ar putea media interaciuni la nivelul organelor int la distan (fig. 10). Reglarea disponibilitilor biologice ale TGF beta, prin prisma posibilitilor de legare la diversele proteine, este extrem de complicat. Consecin a experimental a acestei observa ii rezid n faptul c identificarea TGF n esuturi, prin imunohistochimie sau extracie biochimic, nu exprim prezena TGF beta disponibil din punct de vedere biologic. A fost descoperit relaia existent ntre status-ul receptorilor estrogenici i sensibilitatea celular la aciunile TGF beta.
Fig. 10 Reglarea disponibilitilor biologice ale TGF beta (dup L.M. Wakefield)
40
Mastopatiile difuze
Au fost identificate 3 proteine de legare majore la nivelul suprafeei celulare. Legarea TGF beta la nivelul celular induce efecte importante asupra expresiei genice i asupra proceselor citoplasmatice. Este posibil ca TGF beta s induc efecte importante asupra expresiei proteinelor matricei extracelulare i enzimelor implicate n degradarea lor. Se crede c unele efecte biologice ale TGF beta sunt mediate, parial, prin alterri ale compoziiei matricei extracelulare. Sensibilitatea tisular mamar la aciunea inhibitorie a TGF beta pare a fi modulat, n anumite condiii, de prezena EGF. n condiii experimentale, s-a observat c mai mult de 95% din epiteliul glandular al glandei mamare n dezvoltare, nu se modific dei este influenat de concentraii mari de mitogene. Aceast constatare a sugerat existen a unui inhibitor endogen al cre terii care previne proliferarea epiteliului (excepie fcnd regiunile terminale), n acest fel, hipertrofia ductal este anulat, ntre canalele mature meninndu-se spaii necesare dezvoltrii ulterioare a alveolelor secretorii. TGF beta este un candidat plauzibil pentru aceast funcie de inhibitor endogen. Administrarea experimental a TGF beta, induce inhibarea dezvoltrii ductale, efect reversibil i lipsit de modificri adiacente de tip displazie sau citotoxicitate. Morfologia canalelor inhibate este asemntoare celei a canalelor normale aflate n repaus (n privina procesului de cretere) fapt ce sugereaz proprieti endogene naturale pentru TGF beta. Aceste proprieti au specificitate celular (inhibarea se observ doar la nivelul duetelor i nu asupra structurilor secretorii lobulo-alveolare). Studii imunohistochimice au demonstrat prezena celor 3 subtipuri de TGF beta la nivelul glandei mamare umane normale, intracelular, n epiteliul lobulilor i canalelor, extracelular, la nivelul stromei intralobulare i n esutul conjunctiv pericanalicular. Celulele epiteliale mamare normale rspund la aciunea TGF beta prin inhibarea creterii n cultur. Exist unele variaii individuale n privina gradului sensibilitii rspunsului dar, n general, inhibarea se observ la doze relativ sczute de TGF beta, mai mult de 80% din populaia celular fiind inhibat la doze maxime. Activitatea inhibitorie se observ numai ntr-un context particular de micromediu i arhitectur celular, n acest context s-a ajuns la concluzia c TGF beta exogen, in vivo, este un inhibitor al creterii activ doar asupra celulelor epiteliale
41
ductale de la nivelul mugurilor terminali i nu asupra epiteliilor din alte arii ale glandei mamare. In vitro, au fost observate efecte directe ale TGF beta, asupra diferenierii celulelor epiteliale mamare izolate. Aceste efecte sunt dirijate n sensul prevenirii diferenierii n stadiul secretor sau al blocrii lactaiei. Se poate rezuma reinnd c izoformele TGF beta sunt prezente n glanda mamar normal. Pe baza experimentelor, in vitro i in vivo, au fost evideniate rolurile lor n procese de reglare a creterii i a funciilor. Este probabil c aceste efecte locale difer n funcie de celula int, de stadiul dezvoltrii sau maturaiei. TGF beta, este creditat cu roluri n inhibarea local a proliferrii celulelor epiteliale, a supresiei proceselor de ramificare lateral i de hiperplazie ductal. Faptul c celulele epiteliale i stromale exprim, in vivo, TGF beta, ARNm, poate argumenta aciuni de tip autocrin, paracrin sau combinate i o potenial comunicare mezenchim-epiteliu reciproc via TGF beta. Prin efecte autocrine sau paracrine, TGF beta este un important mediator al inhibiiei creterii tumorale induse de tamoxifen la nivelul esutului mamar. Retinoizii (acidul retinoic, dihidroxivitamina D3) pot regla TGF beta i potena efectele sale de inhibare a creterii. Interesul recent legat de tamoxifen i retinoizi ca ageni chemopreventivi pentru cancerul snului a generat o mare atenie. Factorii de cretere TGF beta, TGF alfa, EGF, bFGF au fost investii cu aciuni de stimulare a angiogenezei. Modificri ale colagenului i vascularizaiei pot crete densitatea glandular fapt ce constituie un important factor de risc n dezvoltarea leziunii maligne. Au fost identificate noi peptide cu aciuni de inhibare a creterii. Mammastatina reprezint dou sau mai multe peptide izolate, iniial, din mediu condiionat de celule epiteliale mamare. Are capacitatea inhibrii creterii celulelor mamare umane fr efecte asupra esuturilor cu alte origini. MDGI (mammary-derived growth inhibitor) este o protein nuclear existent n dou sau mai multe izoforme, iniial purificat din glanda mamar bovin. Este exprimat de celulele alveolare mamare, expresie inhibat de EGF, fapt ce sugereaz rolul MDGI n diferenierea i creterea esutului mamar n lactaie. Ideea utilizrii terapeutice a inhibitorilor naturali i a agenilor de difereniere specifici epiteliului mamar este
42
Mastopatiile difuze
atrgtoare. Cunoaterea funciilor acestor factori este, deocamdat, rudimentar. Aceasta face necesar continuarea studiilor n vederea determinrii potenialului lor terapeutic. Factorii de cretere insulin-like (IGF-I, IGF-II) sunt homologi structurali insulinici cu activiti mitogene in vivo i in vitro. Aceste peptide se caracterizeaz i prin alte aciuni care includ capacitatea de a modifica stadiul diferenierii celulelor int prin influenarea producerii AKNm, sintezei i secreiei proteice. IGF-I este sintetizat de ficat (sub controlul GH) i are asupra epiteliului mamar o aciune asemntoare insulinei. Cantitile de IGF-I cresc n timpul pubertii i sarcinii (n prezena E), n timpul sarcinii, concentraiile sunt proporionale cu cele ale HPL. IGF-I este un potenial stimulator al creterii esutului mamar i al producerii secreiei lactate. Plasarea sa n cultura celular de gland mamar bovin , n lacta ie, determin o cre tere a incorpor rii 3H-timidinei n ADN la nivelul celulelor epiteliale secretorii, celulelor mio-epiteliale i fibroblatilor stromali. n esutul mamar sunt prezente dou tipuri de receptori: tipul 1 este identic receptorului insulinic i are o mare afinitate pentru IGF-I; tipul 2 are afinitatea mai mare pentru IGF-II. Se pare c efectele mitogene ale IGF-I i IGF-II sunt mediate de IGF-IR, foarte rspndit n esutul normal. IGF-IIR are o semnificaie necunosctit. ARNm al IGF-I i IGF-II se gsete n cantiti relativ sczute n esutul mamar. Nu este clar n ce msur producerea local de IGF contribuie la creterea i remodelarea mamar. IGF-I este un mediator fiziologic al creterii normale. Funcia IGF-II este mai puin clarificat. IGF-I poate funciona ntr-o manier paracrin fiind exprimat n celulele stromale. IGF-II ar putea fi implicat n mecanisme de tip autocrin. EGF (epidermal growth factor) este o polipeptid ce influeneaz proliferarea i diferenierea unor varieti celulare. EGF i TGF alfa pot activa EGFR i sunt, probabil, produi local n unele esuturi mai mult ca factori de cretere locali dect ca hormoni sistemici. EGF stimuleaz multiplicarea celulelor epiteliale mamare i pare indispensabil dezvoltrii lobulo-alveolare. Inhib diferenierea secretorie (rol asemntor celui al P). Concentraiile serice nu cresc n timpul sarcinii
43
iar activitatea mitogenic descre te propor ional cu diferen ierea structurilor lobulo-alveolare. Procesele celulare sunt induse de EGF prin intermediul receptorilor de membran. EGFR (erbB-1) sunt glicoproteine ce se exprim n 3 domenii: extracelular, transmembranar i intracelular, ultima secven antrennd activitatea tirozinkinazei. Stimularea sau supraexprimarea EGFR au fost implicate ntr-o varietate de cancere ntre care i cel mamar. Prezena acestor receptori reduce rspunsul la tratamentul cu tamoxifen i, n general, semnific un prognostic rezervat. Numrul EGFR este crescut de tiroxin i P. Un mecanism al aciunii acestui factor de cretere ar fi stimularea sintezei de colagen tip IV (n sinergie cu corticoizii, care inhib colagenaza tip IV) i stimularea aplicrii celulelor epiteliale pe lamina bazal. n timp ce EGF prezint specificitate redus n legtur cu tipul celular, FGF stimuleaz n special celulele stromale. Se pare ca diferitele tipuri tisulare ale glandei mamare rspund preferenial aciunii unui factor de cretere dat. Prezena indispensabil a mezenchimului pentru diferenierea i creterea celulelor epiteliale subliniaz interaciunile foarte strnse ntre diferitele tipuri celulare ale glandei mamare. PDGF (platelet derived growth factor) stimuleaz celulele stromale i ar putea fi responsabil de reacia stromal intens prezent la nivelul tumorilor primare. De asemenea, stimuleaz celulele stromei n producerea de IGF. Aciunile biologice ale PDGF asupra componentei stromale s-ar exercita prin mecanism paracrin sau autocrin. TGF alfa este o polipeptid ce posed cca 35% homologie cu EGF. Exist o competitivitate ntre cei doi factori fa de legarea la EGFR. TGF alfa poate stimula proliferarea celular i angiogeneza. pS2 este o protein ce poate fi evideniat n linia celular MCF-7 stimulat estrogenic. Aceast protein prezint unele caracteristici asemntoare factorilor de cretere dar funciile sale nu sunt cunoscute. pS2 ar putea reflecta o cale de stimulare dependent de activitatea steroizilor. Ca i EGFR, pS2 pare a avea o capacitate predictiv mai mare dect cea a ER n contextul aprecierii rspunsului la terapia endocrin. pS2 a fost detectat n esutul mamar normal (recoltat n timpul mamoplastiilor). Concentra iile sunt mai mici dect n esuturile
44
Mastopatiile difuze
neinvadate rezultate din mastectomiile efectuate pentru carcinom. A fost detectat ARNm pS2. Cantitile din esutul normal au fost similare celor din esutul neinteresat rezultat din mastectomii (n esutul carcinomatos concentraiile sunt de 5 ori mai mari). Diferenele de concentraii ar putea fi puse n legtur cu influenele hormonale legate de dezvoltarea sau prezena tumoral. Important pentru clinician sunt mecanismele lactaiei i secreiei. Laptele este sintetizat la nivelul celulelor alveolare pe baza elementelor moleculare sangvine. Transferul precursorilor n celulele alveolare i eliminarea constituenilor laptelui n lumenul alveolar se realizeaz pe diverse ci. Exocitoz. Proteinele i glucidele sunt secretate prin exocitoz, proces n care membranele veziculelor secretorii fuzioneaz cu membrana apical pentru a elimina coninutul. Proteinele sunt sintetizate n reticulul endoplasmic apoi deplasate n aparatul Golgi, unde, mpreun cu fosfaii i Ca++ formeaz agregatele ce sunt incorporate n veziculele de secreie. Lactoza este sintetizat la nivelul aparatului Golgi prin aciunea lactoz-sintetazei. Este eliberat n lumen tot prin exocitoz. Secreia lipidelor se realizeaz printr-un proces apocrin n care picturile lipidice se grupeaz n vecintatea membranei, ulterior fiind expulzate la nivelul zonei apexului. Acizii grai din laptele uman au, n mare parte, lanuri lungi i provin din alimentaie sau esutul adipos. Cei cu lan scurt sunt sintetizai de gland. Difuziunea este mecanismul prin care se realizeaz transportul apei i cationilor monovaleni. Micarea apei se face sub influena gradientului osmotic creat de lactoz. Concentraiile Na+, K+ i Cl- sunt mai reduse n lapte comparativ cu citoplasm. Deplasarea acestor elemente spre membrana apical este limitat prin mecanisme necunoscute. Pinocitoza. Exocitoza transportul imunoglobulinelor se face prin mecanism transcelular mediat de receptori. Cea mai abundent imunoglobulin din laptele uman este IgA, n cea mai mare parte sintetizat local, n colostru i lapte se mai gsesc mici cantiti de IgC, IgE si IgM. Calea paracelular explic prezena numeroaselor celule aflate n lapte, n timpul sarcinii, o parte din legturile strnse intercelulare se
45
deschid i permit trecerea componentelor plasmatice i a materialului celular, n prima perioad post partum, concentraia celular este 1-2xl06/ ml, ponderea deinnd-o leucocitele (neutrofile, macrofage, limfocite). Aceast concentraie se reduce evident n prima lun de lactaie. Este probabil ca permeabilitatea complexelor joncionale s fie reglat de factori prezeni n secreiile alveolare (fig. 11).
Fig. 11 Caile sintezei i secreiei laptelui n celula alveolari (dup AR. Fuchs)
I. Exocitoza; II. Secreia lipidic; III. Difuziunea apei i ionilor prin membrana apical; IV. Pinocitoza; V. Calea paracelular; VS - vezicul de secreie; RE - reticul endoplasmic; GL - globul lipidic; MB - membrana bazal.
Controlul endocrin al funciei glandei mamare. Glanda mamar i funcia de lactaie sunt aprute trziu n istoria evoluiei permind definirea categoriei mamiferelor. Activitatea glandei mamare este legat intim de ciclul reproducerii, hormonii ce-i controleaz funcionalitatea fiind cei implicai n reglarea secreiei lactate. Intervin i hormonii care controleaz metabolismul. Glanda mamar a fost numit oglinda sistemul ui endocrin. Lactaia depinde de balana sensibil a interaciunii unei serii de hormoni. Axa hipotalamo-hipofizar intact este esenial pentru iniierea i meninerea lactaiei.
46
Mastopatiile difuze
Activitatea glandei mamare este tranzitorie. Ciclul gestaie-lactaie se traduce printr-o invazie a esuturilor mamare anexe de ctre celulele epiteliale canaliculare i alveolare n cursul sarcinii. Funcia glandei mamare depinde n totalitate de factorii hormonali: steroizi ovarieni sau placentari, hormoni ai hipofizei anterioare, polipeptide placentare, insulina, tiroxin. Controlul endocrin al acestei funcii este, probabil, unul dintre cele mai complexe din organism. Iniierea i meninerea producerii laptelui depind de o serie de procese, fiecare controlat de complexe hormonale specifice: 1. mamogeneza (dezvoltarea glandei mamare); 2. lactogeneza (iniierea secreiei lactate); 3. galactopoieza (meninerea secreiei); 4. galactokineza (eliberarea produsului de secreie). Hormonii mamogeni. Creterea i diferenierea glandei mamare sunt influenate de o varietate de hormoni. Creterea ductal este controlat de E, GH, glucocorticoizi i unii factori de cretere, n creterea lobuloalveolar intervin E, GH, PRL, P, glucocorticoizii. Cunotinele privind hormonii mamogeni la om sunt limitate i deriv, n special, din studiul pacientelor cu anomalii genetice ale funciilor gonadal i pituitar. Importana hormonilor ovarieni este cert pentru c ei iniiaz dezvoltarea snului la cazurile cu insuficien gonadal sau la animalele ovariectomizate naintea pubertii. Aceste efecte nu se realizeaz dect n prezena hipofizei. E stimuleaz eliberarea PRL i sensibilizeaz glanda mamar la aciunea acestui hormon. Placenta uman produce HPL, hormon asemntor structural i biologic hormonilor GH i PRL. Dei aciunile mamotrope ale HPL au fost demonstrate, rolul su n mamogeneza normal n-a fost clarificat. Continuarea mamogenezei, n absena PRL, (condiii experimentale) argumenteaz rolul fiziologic al HPL n creterea si diferenierea glandei mamare n cursul sarcinii. Rolul GH nu este stabilit cu certitudine (au fost raportate cazuri cu dezvoltare mamar normal n absena acestui hormon). GH ar asigura o bun dezvoltare a canalelor galactofore n sinergie cu E i PRL. Administrarea GH crete semnificativ producia lactat la bovine printr-un mecanism indirect ce presupune o cretere a concentraiilor sistemice ale IGF-I.
47
Factorii de cretere (EGF, IGF) susin procesul mamogenezei. Androgenii au un presupus rol n troficitatea acinilor, rol ce n-a fost probat. n doze farmacologice, nu au activitate de tip progestativ antiestrogenic. n doze mai mari, sau n administrare prelungita induc hipomastia. Efectele HGG asupra epiteliului mamar au fost testate pe liniile celulare epiteliale mamare umane MCF-1 OF (linie eeteiar necanceroas) i MCF-7, linie celular derivat doi carcinom mamar metastatic. Tratamentul cu HCG inhib creterea celulelor MCF-1 OF, inhibiie dependent de doz. Acest tratament induce o cretere a ARNm al inhibinelor alfa i beta (amplificarea nu este manifest pentru ARNm TGF alfa i TGF beta). HCG stimuleaz, deci, sinteza inhibinei n celulele epiteliale mamare. Inhibina ar putea aciona ca un mediator local al activitii HCG. Dei la nivelul epiteliului mamar nu s-au descris receptori specifici, a fost demonstrat un efect hormonal direct, mediat de receptorii de tip LH. Legarea la aceti receptori activeaz proteina Gs care stimuleaz adenilciclaza. Cre terea AMPc stimuleaz proteinkinaza AMP c-dependent determinnd creterea sintezei i secreiei steroizilor. Producerea inhibinei este, de asemenea, reglat pe calea AMPc. Acest fapt sugereaz c sinteza inhibinei, prin stimulare HCG, n celulele epiteliale mamare se realizeaz prin acelai mecanism. Elementele stromale, n mod deosebit esutul adipos, par a avea un rol activ n dezvoltarea elementelor glandulare cu att mai mult cu ct interaciunile dintre celulele alveolare, ductale i stromale sunt necesare creterii normale. esutul adipos faciliteaz creterea celulelor mamare n cultur i previne fuzionarea canalelor. Posednd E i ER, acest esut pare a avea un rol mai important dect se credea. Efectele hormonilor mamogeni sunt mai puin eficiente in vitro dect in vivo. Aceast observaie sugereaz necesitatea unei activiti sinergice a factorilor de cretere mamari i extramamari.La sfritul sarcinii, fiecare sn are o greutate de cca 400g. Factorii ce contribuie la aceast dezvoltare sunt: hipertrofia vascular , a celulelor mio-epiteliale i esutului conjunctiv, depunerea de grsime, retenia de ap i electrolii. Hormonii de lactaie. Procesul lactogenic necesit o gland mamar complet dezvoltat , prezen a PRL, glucocorticoizilor, insulinei, hormonilor tiroidieni i, probabil, a GH, scderea E i P.
48
Mastopatiile difuze
n timpul sarcinii HPL substituie activitile PRL i GH hipofizari. HPL i motiveaz denumirea prin activitatea lactogenic demonstrat experimental. Nu exist evidene ale acestei activiti la om, in vivo. HPL are aciuni mamotrope, stimuleaz creterea epiteliului ductal n fragmentele de glanda mamar uman n timpul lactaiei. Se pare c rolul acestui hormon la nivelul glandei mamare umane este cel de stimulare a proliferrilor mai mult dect al secreiei lactate. Dei nu posed efecte lactogene, insulina i tiroxina au efecte permisive n acest proces. Hormonii tiroidieni cresc secreia lactalbuminei. Hormonii steroizi au efecte sinergice cu ale PRL de mamogenez. Aceti hormoni inhib aciunea lactogen a PRL. Dup natere, se produce o scdere rapid a HPL i hormonilor steroizi, hormoni care, n timpul sarcinii, antagontzeaz efectele PRL asupra epiteliului mamar. Se consider c scderea P este esenial pentru instalarea secreiei lactate. Aceast idee este argumentat de aciunile P n direciile inhibrii secreiei i blocrii efectelor PRL ca efector mamar. Secre ia hipotalamic a PIF n sistemul port hipotalamoadenohipofizar scade, fapt ce faciliteaz secreia hipofizar a PRL. Lactogeneza se caracterizeaz prin activitatea sintetic a glandei. Componentele laptelui se afl n lumen (lactogeneza I). La natere, sinteza este intens amplificat i se nsoete de o marcat hipertrofie a celulelor epiteliale mamare (lactogeneza H). PRL este hormonul lactogen pentru multe specii studiate. Injectarea PRL induce lactogeneza I la animale la care hipofiza, SR i ovarele sunt suprimate. Acelai efect se observ prin adugarea PRL n cultura de esut mamar. Efectul lactogenic al PRL se exercit direct asupra celulelor epiteliale i poate fi amplificat de prezena altor hormoni (GH, corticoizi). Lactogeneza II se instaleaz odat cu modificrile hormonale induse la natere. Aceast perioad se caracterizeaz prin creterea evident a PRLR la nivelul celulelor mamare i prin creterea nivelelor plasmatice ale PRL. PRL determin transcripia genelor proteinelor laptelui la nivel genomic i favorizeaz translaia ARNm. Genele ce codific alfa lactalbumina i cazeinele au elemente reglatorii care sunt recunoscute prin mesajul prolactinic transmis de la nivelul legrii hormonului cu receptorul su membranar. Corticosteroizii au un efect sinergic. P are un efect inhibitor asupra PRL la nivelul transcripiei genice. Aciunea P este
49
legat de prezena receptorilor n celulele mamare, numeroi n timpul lactogenezei I, aproape disprui n timpul lactaiei. Hormonii lactogeni i exercit rolurile asupra mecanismelor celulare responsabile de sinteza componentelor laptelui. Insulina crete volumul reticulului endoplasmatic, aciune stabilizat de corticoizi. PRL particip la polarizarea elementelor celulare. Toi hormonii metabolismului matern sunt implicai, cel puin indirect, n ntreinerea secreiei lactate. Relaia dintre PRL i meninerea lactaiei instalate este neclarificat. Administrarea bromocriptinei, n primele zile dup natere, determin scderi ale PRL care, de obicei, se nsoesc de anularea secre iei lactate. Dac eliberarea PRL este stimulat (metoclopramide-antagonist dopa-minergic, TRH) apar fenomene de angorjare prin creterea volumului secreiei. Cu toate acestea, o relaie cantitativ precis ntre concentraiile sistemice naturale ale PRL i rata secreiei lactate nu este bine documentat la om. Hormonii galactopoietici. La femeia care alpteaz, PRL pare a fi singurul hormon galactopoietic important. Inhibarea selectiv a secreiei PRL cu ajutorul bromocriptinei inhib lactaia. Hormonii metabolici i glucocorticoizi sunt necesari secreiei lactate continui fr a fi necesare concentraii mai mari dect cele din afara puerperaiitii. Cel mai important hormon lactogen i galactopoietic, PRL, este secretat n cantiti crescute n timpul sarcinii. Creterea devine marcat n timpul naterii. n sarcin cantitile mari de E stimuleaz sinteza i eliberarea PRL. Dup natere E scad. Aceeai scdere se observ i pentru concentraiile plasmatiee ale PRL. Pentru meninerea acestor concentraii intervine actul suptului care iniiaz att reflexul golirii glandei ct i pe cel al eliberrii PRL. Eliberarea PRL este controlat de neuronii dopaminergici hipotalamici care menin eliberarea tonic a dopaminei de la nivelul eminenei mediane n sistemul port i n plexul capilar al lobului anterior. Dopamina inhib eliberarea PRL n timp ce actul suptului anuleaz aceast influen. Efectul suptului este mediat de neuronii dopaminergici n hipotalamus. Fiecare supt se asociaz unei creteri rapide a PRL plasmatice. PRL atinge un peak n 20-40 min. i revine la concentraiile bzie n 3-4 ore. Secreia lactat continu depinde de concentraiile crescute de PRL i acestea de frecvena alptrilor. Dup natere, o ntrziere de 1-2 zile a
50
Mastopatiile difuze
nceperii alptrii diminua receptivitatea hipofizar la stimulul eliberrii PRL. Pentru stabilirea lactaiei este foarte important punerea nou nscutului la sn ct mai devreme posibil. Practica utilizat n unele spitale n a ncepe alptarea dup 24-48 ore trebuie abandonat. Acest fapt este important mai ales pentru lehuzele care au nscut prin operaie cezarian, la care accentuarea secreiilor de OXT i PRL, legat de naterea pe ci naturale, lipsete. Creterea concentraiilor plasmatice ale PRL, indus de actul suptului, prezint variaii individuale i diurne i este maxim n timpul nopii (valorile cele mai sczute se nregistreaz n cursul dimineii). Eliberarea PRL n laptele intraalveolar este maxim n timpul lactogenezei apoi scade dar rmne detectabil pn la ntreruperea alptrii. Prezena PRL n lapte ar putea influena funciile mamar (iniierea i meninerea lactaiei) i intestinal (a nou nscutului) prin influenarea schimburilor n cadrul absorbiei. Pe msur ce durata lactaiei crete inducerea concentraiilor plasmatice ale PRL prin actul suptului diminua. Pentru a fi meninute concentraii plasmatice ridicate trebuie s se practice minimum 6 alptri zilnic. Hormonii galactokinetici. Laptele acumulat n lumenul alveolar nu poate trece (pasiv) n canale. Este necesar contracia celulelor mioepiteliale perialveolare. Aceste celule comprim alveolele dirijnd laptele n sistemul ductal. Cel mai important hormon galactokinetic este OXT. Este stabilit faptul c OXT este stimulul fiziologic ce activeaz celulele mio-epiteliale i permite evacuarea laptelui de la nivelul glandei. Vasopresina posed numai 1/50-1/100 din potenialul OXT. Ca i celulele miometrului, mioepiteliocitele posed OXTR specifici. Dup natere, se observ o cretere marcat a numrului acestor receptori. Eliberarea OXT, la nivelul neurohipofizei, se afl sub control nervos i, n timpul lactaiei, stimulul este reprezentat de actul suptului. Inerva ia senzitiv este cea areolo-mamelonar i reprezint zona de start a cii aferente a acestui reflex neuroendocrin. Etapele ulterioare ale acestui circuit sunt: mduva, coloanele anterolaterale, hipotalamus (nucleul paraventricular), tractul hipotalamohipofizar, hipofiza posterioar. Evacuarea alveolar adecvata este esenial pentru lactaia normal din doua motive: furnizeaz laptele nou nscutului i asigur continuarea
51
secreiei lactate (n alveolele golite). Celulele alveolare, aplatizate n alveolele destinse, i nceteaz activitatea secretorie i sunt supuse rapid unor modificri degenerative. Tratamentul cu OXT, n primele zile de lehuzie, este util n cazurile cu angorjare mamar. Eliberarea OXT, n timpul suptului, favorizeaz i contractilitatea uterului necesar drenajului tohiilor i involuiei. Involuia glandei mamare este rapid n cazul femeilor care nu alpteaz, n perioada ce urmeaz alptrii, involuia este gradat i se realizeaz n timp. Acest proces este explicat de anularea secreiei prolactinice. La aceasta se adaug factori mecanici i factori locali. Consecinele endocrine ale lactaiei amenoreea are o durat mai mare la femeile care alpteaz. Posibilitatea apariiei unei noi sarcini este exclus o perioad. Protecia contraceptiv oferit de amenoreea de lctaie este comparabil cu cea asigurat prin metodele contraceptive orale i de barier. n cazul femeilor care nu alpteaz, ovulaia reapare n intervalul 7-10 sptmni post partum. La cele care alpteaz, intervalul anovulator este variabil i depinde de frecvena zilnic a episoadelor alptrii i de starea de nutriie. Ovulaia precede prima menstruaie la mai mult de jumtate din femeile care alpteaz (aspect decelat prin mijloace de investigaie: biopsii de endometru, citologie vaginal, mucus cervical, temperatur bazal). Cu ct durata lactaiei crete, sngerrile anovulatorii, manifeste naintea relurii ovulaiei, devin mai frecvente. Dozri ale P plasmatic, efectuate femeilor ce alpteaz, au permis desprinderea concluziei c prima ovulaie este urmat de o faz luteal neadecvat, considerat, n 40% din cazuri, incompatibil cu fecunditatea. La femeile ce nu alpteaz aceast situaie este mai frecvent (75%). S-a pus problema utilizrii contracepiei nainte de reapari ia menstrua iei. R spunsul este pozitiv pentru c prima ovula ie se caracterizeaz prin fecunditate n 10-13% din cazuri. Contraceptivele orale ce conin estrogeni pot fi utilizate pentru c foarte mici cantiti de steroizi apar n lapte. Se consider c aceste preparate nu pot inhiba lactaia stabilit. Progestativele trec n lapte i n sngele nou nscutului dar fr semnificaie.
52
Mastopatiile difuze
Lactaia nu este afectat de DIU. Inseriile realizate imediat post parfum se nsoesc de 20-30% eliminri. De aceea manevra inserrii trebuie fcut la 6-8 sptmni de la natere. Se consider c riscul perforaiilor este mai mre cnd DIU se insera femeilor care alpteaz. Amenoreea ce nsoete lactaia este explicabil prin intervenia unor factori: disfuncia hipotalamic, absena rspunsului hipofizar, status-ul ovarian refractar stimulului gonadotrop. Aceste modificri sunt legate de srcin i lctaie. La ambele categorii de femei (n funcie de alptare) rspunsul hipofizar la aciunea GnRH este suprimat n lehuzie. El se instaleaz gradat n perioada ce urmeaz primelor 6 sptmni. Concentraiile plasmatice mari ale PRL explic absena rspunsului. Nivelele estrogenice sunt sczute cu toate c FSH este normal. Scderea numrului alptrilor determin revenirea PRL la titrurile din afara sarcinii. Concentraiile estrogenice cresc, ele fiind urmate de vrfuri de secreie ale LH, de tip ovulator. Variabilitatea instalrii ovulaiei este legat, desigur, i de procesul foliculogenezei. Homeostazia calciului. Metabolismul calcic n perioada lactaiei umane este incomplet cunoscut. Au fost constatate cre teri ale concentraiilor plasmatice ale calcitoninei dar i valori normale (la animal exist creteri evidente). Status-ul paratiroidian pare normal (apreciat prin concentraiile plasmatice ale PTH). Mamele adolescente prezint riscul demineralizaii osoase datorit necesarului propriu de calciu i aportului insuficient. Femeile cu osteoporoz preexistent prezint acelai risc. n cazul femeilor cu aport exogen de vitamin D normal, creterea absorbiei intestinale poate acoperi necesarul de calciu din lapte, modificrile osoase n cursul sarcinii i alptrii fiind reduse. Creterea producerii 1,25-dihidroxi-vitaminei D 3 , constituie o parte din mecanismul adaptrii la necesarul de caciu. n prima jumtate a sarcinii, a fost observat o cretere a formrii 1,25 - dihidroxi colecalciferolului, n special n placent, fapt ce determin o balan calcic pozitiv n sectorul matern, n a doua jumtate a gestaiei, crete transferul spre ft iar suplimentarea prin aport matern se ridic la cca 40%. A fost constatat o corelaie semnificativ ntre compuii vitaminei D n plasma matern i lapte.
53
Compoziia laptelui. n timpul sarcinii, in lumenul alveolar se gsete o secreie, precolostru, format din material celular i exsudat plasmatic ce conine imunoglobuline, lactoferin, serumalbumine, Na+, Cl- i mici cantiti de lactoz. Dup natere, acest material, devenit colostru, este secretat 3-4 zile, cca 40 ml/zi, n acest interval se instaleaz o secreie intens a epiteliului alveolar, o cretere a volumului secreiei, a cantitilor de proteine i lactoz. n primele 10-14 zile, compoziia laptelui se schimb gradat pn la maturaie. Compoziia laptelui uman variaz n diferite stadii ale lactaiei, diferite momente ale zilei, chiar ntre cele dou glande. Cele mai evidente diferene sunt cele privind concentraiile lipidelor. Aceste concentraii cresc pe msur ce durata lactaiei se mrete, cretere legat de amplificarea necesitilor calorice ale copilului. Stadiul lactaiei influeneaz i componentele proteic, glucidic i mineral. Iniial, concentraiile n proteine i clorur de sodiu sunt mari apoi scad. Dieta proteic pare a influena mai mult volumul secreiei lactate dect compoziia sa proteic. Concentraia n lactoz crete rapid n prima sptmn apoi lent. Gravidele care nasc prematur au o secreie lactat ce prezint o serie de particulariti: - concentraii ale compuilor proteici mai mari i ale lactozei mai mici (aceast diferen persist 3-5 sptmni necesarul proteic al prematurului fiind mai mare dect cel al nou nscutului la termen); - concentraiile acizilor grai sunt mai mari (necesari i suficieni pentru dezvoltarea esutului cerebral); - laptele lehuzei care a nscut prematur conine aminoacizii eseniali considerai foarte importani pentru dezvoltarea acestei categorii de nou nscui; - concentraiile de Ca++ i fosfor sunt inferioare, de aceea suplimentarea acestor elemente este recomandat. Colostrul i laptele conin o varietate de proteine, peptide i steroizi care sunt active biologic. O parte din hormonii i factorii de cretere prezeni n lapte au concentraii mai mari dect cele plasmatice materne. Unii sunt transportai rapid, din circulaia matern, fr modificri ale structurii sau activitii. Alii par a suferi modificri (glicozilare, fosforilare, proteoliz) la nivelul glandei mamare i/sau laptelui.
54
Mastopatiile difuze
Se presupune c alte categorii (hormoni tiroidieni, RLX, factor de eliberare PTH, E, GnRH, PRL, IGF, EGF, substan e bioactive nehormonale) sunt sintetizate la nivelul glandei mamare. Funciile unor substane bioactive din lapte nu sunt bine cunoscute. Ele pot influena dezvoltarea i funcia mamar. Meninerea i ncetarea lactaiei, involuia mamar par a fi influenate de variaii factori de cretere sau inhibitori ai creterii. Agenii bioactivi din lapte intervin n transferul substanelor nutritive i n reglarea creterii i diferenierii esuturilor neonatale. n colostrul sau/i laptele uman au fost identificate urmtoarele categorii hormonale: glucocorticoizi (concentraii mai mici dect cele plasmatice), E (scad n primele 5 zile apoi se menin n concentraii stabile cea 6 sptmni), P (scade evident dup 24 ore de la natere, fapt pus n legtur cu rolul su n debutul secreiei lactate), GnRH, GRH, TRH, TSH, T4 i T3. PRL se afl n laptele uman sub mai multe forme moleculare cu variate aspecte ale imunoreactivitaii i activitii biologice. Aceste varieti prolactinice ar contribui la conturarea imunitii active a nou nscutului prin modularea funciei imunitare i a expresiei antigenelor de suprafa a seturilor celulare specifice. Laptele uman conine factori de cretere. IGF-I este sintetizat de fibroblatii esutului mamar. Secreia mamar conine cantiti mari de precursori ai EGF fapt ce sugereaz sinteza local a acestui factor de cretere. Concentraiile EGF n laptele uman nu se modific n funcie de perioada lactaiei. EGF i TGF alfa stimuleaz proliferrile celulare. n secreia lactat uman au fost identificai i ali factori de cretere: MDGF-1 (Mammary-derived growth factor-1), bFGF (Basic fibroblast growth factor) precum i factori inhibatori ai creterii. n laptele uman au fost identificate diferite forme de eicosanoizi: PGE, PGF, TxB2, 6 ceto-PGF 1 alfa, TxA2, PGI2. A fost sugerat funcia citoprotectiv pentru intestinul nou-nscutului. Aspecte imunologice ale alptrii. Glanda mamar face parte dintr-un sistem specific adaptat pentru a conferi nou nscutului protecia fa de infeciile gastrointestinale i respiratorii. Nou-nscutul uman este mai puin dependent de secreia lactat matern pentru c placenta uman este permeabil transferului IgG
55
(placenta altor mamifere este impermeabil). La natere, nou-nscutul posed imunitatea ce reflect experiena matern. IgA nu este transmis. Deoarece nou-nscutul este agamaglobulinemic la nivelul suprafeelor mucoaselor protecia asigurat prin IgA, prezent n colostru i lapte, este esenial pentru stabilirea aprrii imunologice antimicrobiene. Formele secretorii ale IgA constituie protec ia fa de pasajul microorganismelor n circulaia sistemic. IgA reprezint 90% din imunoglobulinele coninute n colostrul i laptele uman. Membranele mucoaselor nou-nscutului, n special prematur, sunt permeabile pentru antigene i microorganisme, favoriznd accesul antigenelor intestinale n circulaie. Legarea IgA la suprafaa mucoaselor previne pasajul antigenelor prin epitelii. Colostrul conine factori adiionali necesari maturrii barierei intestinale a nou-nscutului. Laptele uman conine un numr de factori imunologic activi IgA, IgG, IgM, IgE, componente secretorii libere, mediatori imunosecretori (complement C3, C4, factori chemotactici), factori nespecifici (lactoferm, lizozom, lactoperoxidaz), componente celulare (c ca 100.000/ml). Coninutul n imunoglobuline este maxim n prima sptmn apoi scade pe msur ce crete producia proteinelor specifice din lapte. Flora predominant a copiilor hrnii la sn este constituit din Lactobacillus bifdus, element ce suprim dezvoltarea florei patogene. Anticorpii constituie o component foarte important n colostru i lapte. Celulele prezente n glanda mamar i secreiile sale reprezint subpopulaii leucocitare selectate din celulele migrate din esutul limfoid intestinal sau bronic care au capacitatea secretarii anticorpilor ntr-o manier independent de contactul cu antigenele locale. Ele reflect rspunsul imunologic al mamei fa de agenii mediului nconjurtor i, deci, i rspunsul nou-nscutului. Cele mai numeroase celule n lapte (70-80%) sunt monocite cu capaciti fagocitare. Neutrofilele reprezint 15-20%, cca 10% fiind celule B i limfocite T. Celulele inflamatorii difereniate, n general, lipsesc. Laptele uman asigur protecia fa de agenii patogeni intestinali i respiratori, n laptele uman infectat au fost decelai ageni patogeni de tipurile: rubeol, hepatit B, citomegalovirus, HIV. Infecia neonatal cu aceste virusuri n-a fost demonstrat. Interesul privind secreia lactat ine de particularit ile sale nutri ionale i imunitare. Progresele
56
Mastopatiile difuze
incontestabile realizate n ameliorarea valorii nutriionale a laptelui artificial destinat prematurilor nu reuesc s nlocuiasc factorii de aprare antiinfecioas existeni n laptele femeii. Funcionalitatea acestor factori, la nou-nscut, este stabilit (exemplu: IgA previne aderarea virusurilor la celulele epiteliale intestinale i contribuie la protejarea fa de absorbia intestinal a proteinelor strine). A fost stabilit prezena EGF n laptele uman. Factorii de cretere de tip insulinic sunt, de asemenea, prezeni, n secreia lactat se afl i cantiti importante de proteine ce leag IGF. Probabil, aceste proteine sunt produse i de esutul mamar. Prezena i rolul factorilor de cretere au crescut interesul pentru cercetarea privind calitile laptelui matern, recoltarea i conservarea sa n sensul ameliorrii calitilor produsului colectat i distribuit prin bncile de lapte. Dieta matern i alptarea. Multe dintre femeile care alpteaz sunt interesate de diet i de creterea n greutate att timp ct trebuie s mnnce pentru doi. Recomandarea aportului energetic de 2750 cal/zi pentru o femeie de 55 kg, n timpul alptrii, pare exagerat pentru o populaie sedentar, n timpul sarcinii, organismul matern depoziteaz 2-4 kg grsimi care sunt mobilizate n timpul alptrii i de care trebuie s se in cont atunci cnd se calculeaz dieta (cca 50% din acizii grai ai laptelui au originea n depozitele tisulare). O diet ce asigur 2350250 cal/zi, pentru o femeie de 60 kg, reprezint un aport energetic adecvat revenirii la greutatea anterioar sarcinii. Suprimarea lacta iei. Se utilizeaz bromocriptina, agonist dopaminergic, inhibator al eliberrii PRL. Este eficient n suprimarea lactaiei (post partum) chiar dac, uneori, secreia lactat poate reveni dup ncetarea administrrii drogului. Posologia: 2,5mg de dou ori pe zi, 14 zile. Efectele secundare: greuri, vrsturi, hipotensiune, vertije. Numeroi practicieni consider c bromocriptina nu trebuie utilizat de rutin. Absena stimulului reprezentat de supt poate determina ncetarea lactaiei n aproximativ o sptmn fr utilizarea medicaiei. Bromocriptina (Parlodel) se utilizeaz i pentru prevenirea instalrii lactaiei. Administrarea ncepe n sala de nateri i continu 14 zile, un comprimat dimineaa i seara, n timpul meselor, 1,5 comprimate n dou prize, 4 zile, 0,5 comprimate n dou prize, 3 zile. n faza automatismului mamar, inhibitorii
57
PRL sunt ineficieni pentru c hormonul are concentraii sanguine mici. Se va proceda la golirea ct mai atent a snilor aplicarea de bandaje, restricie hidric. Medicamentele i alptarea. Pasajul medicamentelor n lapte urmeaz regulile generale ale transferului la nivelul membranelor. Intervin o serie de factori: - concentraiile plasmatice materne (dependente de posologie, cale de administrare, eliminri); - c aracteristicile medicamentului: greutate molecular , liposolubilitate, legare proteic, pH; - calitatea laptelui (colostru, secreie lactat propriu-zis, variaii diurne, variaii cantitative, caracteristicile fluxului sanguin mamar); - elemente legate de nou-nscut: cantitate de lapte ingerat, pH i flor intestinal, legarea proteic, funciile renal i hepatic. Aceste consideraii farmacologice sunt teoretice. Unele caracteristici predomin pentru anumite grupe de medicamente (exemplu: legarea proteic este factor esenial pentru pasajul beta-blocantelor). Informaiile privind transferul medicamentelor i prezena lor n secreia lactat se bazeaz pe dozarea n lapte i n plasma matern i a copilului. Valoarea interpretrilor depinde de modul recoltrii laptelui la fiecare supt, msurarea cantitii totale de lapte ingerat n 24 ore, orarul prizelor de medicamente. La acestea se adaug supravegherea imediat i pe termen lung a copilului. Studii recente aduc informaii asupra unor grupe de medicamente. Cel mai frecvent, studiile sunt realizate pornind de la un numr limitat de cazuri n perioade de timp limitate, n general, medicamentele se detecteaz n cantiti mici n lapte, riscul imediat fiind redus. Riscurile pe termen lung nu sunt cunoscute (exemple: corticoizii, hormonii de alte categorii, medicamentele ce acioneaz la nivelul SNC, drogurile antihipertensive etc). n practic putem fi confruntai cu situaii de tipurile: - o mam a primit un tratament de lung durat, indispensabil ei: aceast terapie, aplicat n cursul sarcinii, este urmat dup natere; mama respectiv poate alpta? - ce tratamente sunt permise n perioada alptrii? - nou-nscutul alptat poate prezenta un sindrom inexplicabil; un eventual medicament utilizat de mam, ar putea fi explicaia?
58
Mastopatiile difuze
Pentru primele dou situaii, decizia alptrii depinde de nivelul riscului pentru copil comparat cu beneficiul alptrii (afectiv, imunitar, alimentar). Astfel, excluznd medicamentele cu risc crescut (contraindicate), aprecierea se face de la caz la caz. Argumentele farmacologice ale riscului se materializeaz n special prin: susceptibilitatea pasajului maxim, existena metaboliilor activi, eliminare ndelungat. n fapt, ar trebui s existe puine contraindicaii pentru alptarea matern cci motivele imperative de tratament sunt rare n cazul femeilor care alpteaz. Adesea, este posibil alegerea unui medicament compatibil cu alptarea. Dou aspecte trebuie reinute ca fiind de bun sim medical: - femeilor care alpteaz li se vor face ct mai puine prescripii de medicamente; - aceste femei vor fi avertizate asupra reinerii fa de: substanele excitante (cafea, tutun) n doze mari, buturi alcoolizate, automedicaie, produii cu aplicare local (regiunea mamar). Exemplificm tipuri de medicamente considerate contraindicate n timpul alptrii: anticanceroase, anticoagulante i antidiabetice orale, antitiroidiene de sintez, cloramfenicol, atropin, bromuri, danazol, indometacin, fenilbutazona, sulfamide, tetracicline, litiu etc. Cea mai mare parte dintre antibiotice, trecnd n laptele matern, pot modifica flora intestinal i statutul imunitar ale nou-nscutului. Fa de aceste medicamente vor fi luate n consideraie gravitatea infeciei materne, eventualitatea ntreruperii temporare sau definitive a alptrii. Datele farmacologice i clinice referitoare la neuroleptice i antidepresive sunt insuficiente. Administrarea lor trebuie s fie realmente eficient pentru mam i fr risc pentru copil. Aspecte psihologice ale alptrii. Este foarte greu s disociezi diversele aspecte legate de sn: surs de hran a copilului, organ ce poate fi afectat de procese patologice, motivaie erotico-sexual, suport al abordrii estetice. Snul este un obiect, un spaiu care nu este numai locul ntlnirii mamei cu copilul ei, mai mult, este locul n care condiiile de matern i feminin se confund, i aparin, se separ, se interfereaz. Experiena alptrii este i o experien umanizant pentru c ea favorizeaz contactul deplin ntre dou fiine, una abia nscut, alta deja
59
constituit. Aceast ntlnire ofer copilului ocazia identificrii cu o persoan uman prin cuvintele care i se adreseaz i prin tot ce i se ofer: laptele ce-i constituie hrana, snul, sursa laptelui, mamelonul inut n gur i cu care se joac, faa pe care o soarbe din priviri, mirosurile corpului care-l protejeaz. Exist situaii n care superpoziia, prin elementul gland mamar, calitilor de femeie i mam nu poate fi realizat. Acest conflict este nc de nedepit pentru un numr de femei cu toate c informaia tiinific le vorbete despre aportul de anticorpi, iar analizele biologice demonstreaz c laptele cel mai adaptat este cel al mamei (n deceniul 80-89, n maternitile din Paris, cifrele femeilor ce alptau variau ntre 54 i 62%). Dac se procedeaz la chestionarea mamelor privind motivaia alptrii pot fi nregistrate numeroase i variate rspunsuri, uneori neateptate. Pentru exemplificare: este bun, este natural, doresc s ncerc, mama ne-a hrnit la piept, am mai alptat. Aceste rspunsuri, pozitive pentru actul alptrii, au ca substrat diverse raionamente: o anumit reinere fa de produsele artificiale, cunoaterea calitilor laptelui matern, dorina apropierii de noul nscut, continuarea unei tradiii familiale, un anumit sentiment de culpabilitate fa de o sarcin i natere care n-au avut evoluii normale etc. Reinerea sau refuzul direct fa de actul alptrii se justific n diverse moduri, uneori mascnd adevratele motive (exemplu: preocuparea pentru injuriile fizice vergeturi, deformarea snilor pe care le-ar induce alptarea) ntr-o postur n care femeia trebuie s fie nainte de toate o bun mam. Educaia privind alptarea (n special femeilor ce se vor afla pentru prima dat n aceast situaie) trebuie fcut n timpul sarcinii (fiziologia laotoiei, tehnica alptrii, elemente morfologice ale snilor etc.). Personalul de ngrijire din materniti trebuie s supravegheze cu atenie alptarea i s previn eventualele complicaii, mai ales, s creeze convingerea asupra respectrii regulilor dup externare. Dei aceste aspecte par a nu fi prea importante ele trebuie bine codificate pentru c practica alptrii poate fi stresant i descurajant prin dificulti de tipurile: mameloanele invaginate sau puin accesibile, oboseala sau starea particular ce urmeaz unei cezariene, angorjri, ragade mamelonare, nou-nscut necooperant etc.
60
Mastopatiile difuze
Cnd alpteaz, mama nu se poate detaa de confruntarea cu copilul su, ambii fiind prini ntr-un corp la corp care face real aceast experien, prob a realitii ce poate deteriora un echilibru fragil manifest n timpul sarcinii i naterii. O serie de dificulti se pot degaja din dezacordul dintre opiunea mamei i opinia anturajului sau din ezitrile mamei. Trebuie reinut c perioada, primelor zile de lehuzie i a debutului propriu-zis al alptrii reprezint un interval marcat de sensibilitatea particular sau de dificulti psihologice care se pot accentua. ncercnd o sintez a avantajelor i desavantajelor alptrii la sn, pentru mam i pentru nou-nscut, ajungem la concluzia c practica alptrii se impune ca o aciune fireasc i, desigur, pozitiv. Pentru mam, pot fi citate urmtoarele avantaje: satisfacie emoional, consolidarea relaiei mam-copil, facilitatea contractilitii i involuiei uterine, economicitate, eliminarea factorului de risc fa de cancerul mamar. Sunt citate urmtoarele dezavantaje i contraindicaii: - inconvenientul unei anumite restrngeri a activitii; - modificarea debutului precoce al alptrii impus de particularitile lehuzelor ce au nscut prin operaie cezarian; - dificultile alptrii gemenilor; - posibilitatea instalrii patologiei mamare legate de lactaie; - contraindicaiile reprezentate de unele afeciuni din patologia general. Avantajele alptrii, pentru nou-nscut, sunt legate de calitile laptelui uman (digestie, absena contaminrii, proprieti antiinfecioase, protecie antialergic) i de relaia psihologic. Contraindicaiile absolute sunt: cancerul snului, TBC pulmonar activ, mastita, chimioterapia (sau alte forme de tratament ce contraindic alptarea). 1.3. Procese dishormonale ale snului Patologia mamar benign (PMB) grupeaz toate mastopatiile, exclusiv tumorile maligne, i este evideniat, cu precdere, n perioada fertil. Aceast ncadrare include entiti foarte diferite, uneori asociate: simptomatologie strict funcional, fr substrat anatomo-patologic decelabil, exacerbri ale unor fenomene fiziologice, leziuni benigne unice sau difuze.
61
PMB este foarte frecvent i prezint importan din cel puin urmtoarele puncte de vedere: - varietatea leziunilor anatomo-patologice; - incertitudinea pe care numeroase situaii o creaz n legtur cu apartenena benign-malign, spectrul cancerului fiind aproape totdeauna prezent n ideaia pacientei i spiritul medicului; - dificultile de interpretare etiopatogenic, clinic, histologic; - variatele tipuri tisulare ale regiunii mamare pot fi suportul a diverse leziuni, situaii ce pot complica realizarea diagnosticului. Bolile snului sunt cunoscute din timpul lui Hippocrates dar existena PMB, ca entitate separat, a fost semnalat n deceniul 6 al secolului trecut odat cu studiile efectuate de A. Cooper i B. Brodie. Din acea perioad, s-a acumulat o cantitate impresionant de informaii tiinifice i clinice care au fcut posibil i o foarte bogat terminologie. Aceste progrese au favorizat, ns, apariia unor confuzii. Dei modificrile structurale i funcionale ale glandei mamare n cursul vieii, n special n perioada reproductiv, sunt cunoscute exist multe situaii n care interpretrile privind ncadrarea ca variant a normalului, anormal sau patologic sunt ezitante. Generic ul afec iuni benigne ale snului este un paravan ce adpostete un spectru larg de afeciuni necanceroase. Dei termenul benign este corect din punct de vedere strict histopatologic, el este insuficient n desemnarea gradului de disconfort pe care acest tip de afeciuni l induce. De asemenea, acest termen nu traseaz totdeauna, cu precizie, limitele i riscurile malignitii. Aceasta explic preocuprile serioase n direcia realizrii unui consens n clasificarea histologic a PMB avnd ca principal criteriu riscul malignitii (Cancer Committee of the College of American Pathologists, 1985). Exist procese benigne asociate cu anomalii discrete, situaii ce pot fi denumite, fr rezerve, boli. Alte condiii se caracterizeaz printr-o identitate histologic incert i ar putea fi denumite anomalii ale normalului, excizia chirurgical a acestor leziuni fiind indicat cu mare reinere i numai dup realizarea unui diagnostic eliberat de dubii. n 1985 i 1987 la Southampton au avut loc conferine cu teme din patologia benign a snului, una din constatri fiind legat de numeroasele
62
Mastopatiile difuze
confuzii privind nomenclatura (terminologia) utilizat n identificarea acestei patologii. Clasificarea histologic propus de W. D. Dupont i D. L. Page n 1985, adoptat de Colegiul American al Anatomo-patologilor, grupeaz leziunile benigne, n funcie de riscul malignizrii, n 3 grupe: 1. PMB neproliferativ Ectazia ductal Fibroadenom Adenozis (florid sau sclerozant) Fibrozis Chisturi Hiperplazia simpl Mastite Necroza grsoas 2. PMB proliferativ fr atipie Hiperplazia ductal (moderat sau sever) Hiperplazia lobular (moderat sau sever) Papilom cu strom fibrovascular 3. Hiperplazia atipic (leziuni de grani) Hiperplazia ductal atipic Hinernlazia lobular atipic Absena proliferrilor epiteliale nu presupune o cretere a riscului. Prezena acestor proliferri, fr a tipii, crete riscul de 1,5-2 ori. Proliferrile cu atipii cresc riscul de 5 ori. Gruparea n cele 3 categorii se bazeaz pe studiul esuturilor benigne obinute prin excizii. Aceast clasificare este obiectul unor discuiii i reveniri. Ea prezint, totui, caliti apreciabile din punct de vedere clinic i prognostic. n ce ne privete, tratarea multiplelor forme ale PMB, n acest capitol, va include aspecte pe care clinicianul le ntlnete, cu care se confrunt, mai frecvent sau mai rar, situaii ce trebuie cunoscute chiar dac nu au o ncadrare identic celei din clasificarea prezentat. Mastoza sau maladia fibrochistic. Acest termen nu reprezint o entitate distinct din punct de vedere clinic sau anatomo-patologic. Este un ansamblu lezional distrofic, neinflamator i netumoral, care asociaz
63
fenomene de tip hiperplazic sau regresiv ce intereseaz diferite elemente ale parenchimului mamar. Din punct de vedere clinic, termenii sinonimi utiliza i pentru etichetarea acestei stri, traduc condiia unor formaiuni mamare chistice palpabile, influenate de ciclicitatea menstrual i nsoite de dureri de intensitate variabil, n unele cazuri, aceste aspecte reprezint mai mult modificri fiziologice dect procese patologice, motiv pentru care au fost considerate aberaii ale dezvoltrii i involuiei normale. Anatomo-patologic, maladia fibrochistic (MFK) include: formaiuni chistice micro i macroscopice, fibroz stromal, metaplazie apocrin i o varietate de leziuni proliferative. Clasificarea propus de Dupont i Page separ componentele MFK n 3 grupe: - leziuni neproliferative (formaiuni chistice cu volum variabil, modificri apocrine papilare, hiperplazii uoare, anomalii epiteliale nsoite de calcificri); - leziuni proliferative fr atipii (hiperplazii moderate sau floride, papilom intraductal, adenozis); - hiperplazia atipic (ductal sau lobular). Termenul de mastoz (boal) fibrochistic este, deci, cu totul aproximativ. Cazurile grupate sub acest generic reprezint o varietate de condiii histo-patologice cu riscuri diferite pentru transformarea malign. Marea majoritate a biopsiilor arat c MFK prezint leziuni de tip neproliferativ fr un risc important. Primele descrieri detaliate aparin lui Reclus (1883) i Brissaud. Reclus arta c maladia chistic a mamelei este frecvent bilateral, poate interesa glanda n totalitate, multe formaiuni nefiind palpabile. Brissaud considera proliferarea epiteliului lobular ca punct de plecare pentru formarea chisturilor, punct de vedere sus inut i de Schimmelbusch. MFK este cea mai frecvent mastopatie. Incidena real este greu de apreciat. Leziunile sunt bilaterale n majoritatea cazurilor. Afeciunea este mai frecvent la nivelul snului stng. Pe o serie de mai mult de 2000 de cazuri Haagensen constat: n 36,7% afectat numai snul stng, n 27,9% numai snul drept i n 35,4%, ambii sni. n 20% din situaii exist formaiuni macrochistice i n 30-60% din cazuri hiperplazii epiteliale. n afar de leziunile strict scleroase i/sau
64
Mastopatiile difuze
chistice se observ hiperplazii epiteliale simple, aipii lobulare sau galactoforice care complic problema aprecierii frecvenei. MFK simpl asociaz fibroza i chisturile de dimensiuni variabile (de la 2-3 mm la mai muli centimetri). Conform opiniei unor autori numai chisturile cu dimensiuni mari au semnificaie patologic. La aceste aspecte se asociaz frecvent metaplazii apocrine, uneori floride i papilare. Ocazional, n lumenul canalelor sau formaiunilor chistice pot fi observate calcificri. MFK asociat cu hiperplazia epitelial intereseaz canalele galactofore i/ sau lobulii. Prezen a atipiilor epiteliale constituie hiperplaziile atipice sau leziunile frontier. Hiperplazia atipic este definit ca o leziune proliferativ n care criteriile citologice i arhitecturale ale carcinomului in situ sunt prezente incomplet i neuniforme. Aceast ncadrare nu este precis i pune prpbleme de difereniere ntre o hiperplazie florid i una atipic sau ntre o hiperplazie atipic i carcinomul in situ. Prezena chisturilor este comun vrstei de 40-50 ani: n 2,2% din cazuri este observat sub 30 de ani i n 1,8% peste 54 de ani. Numrul chisturilor este variabil. MFK este mai frecvent la nulipare, la femeile cu menarh precoce i menopauz tardiv, n cazurile cu cicluri menstruale neregulate sau anovulatorii. Frecvena este, de asemenea, corelat cu volumul sn ului. Friptu V. i Surguci M. Au demonstrat riscul hiperplaziei dishormonale ale glandelor mamare (HDGM) i malignizrii ulterioare a acestora este determinat de un complex de factori: sociali, genetici, ai funciei reproductive, ai particularitilor patologiei asociate, ai tulburrilor metabolice, hormonale i ai imunodepresiei [54]. Studiul acestor factori poate contribui la precizarea legitilor de corelare cu afec iunile precanceroase i cancerul glandei mamare (CGM), la obinerea unei evoluii clinice benigne a patologiei glandei mamare (GM) , la organizarea activitilor de profilaxie a CGM n populaia concret. Unii autori considera c factorii de risc (FR) n mastopatii i CGM coincid doar parial. Riscul CGM este determinat de factorii geneticoconstituionali, iar riscul HDGM de particularitile individuale ale statutului endocrinologie.
65
Prin urmare, HDGM sunt considerate afeciuni precanceroase . Exist o relaie sigur ntre apariia unor procese proliferative displazice n esutul glandular mamar i riscul de malignizare n viitor, n afeciunile mamare benigne, n special n maladia fibrochistic (MFC) i n CGM, persist FR similari i acioneaz un factor comun - cel hormonal. Relaia dintre nivelul de estrogeni din snge i riscul CGM a fost demonstrat n cadrul unui studiu epidemiologie prospectiv de amploare: creterea nivelului de estradiol total, estradiol liber, estron i reducerea nivelului de estradiol conjugat majoreaz riscul CGM. Conform opiniei unor specialiti, factori de risc ai CGM sunt considerai acei factori care produc hiperestrogenemie i hiperprolactinemie. Dei nu este o substan cancerogen, prolactina, contribuind la majorarea cantitii receptorilor estrogenici n esutul glandular al GM, determin o hiperestrogenemie local i, prin aceasta, contribuie la realizarea efectului cancerogen local al estrogenilor. Totodat, nu toi autorii accept factorul hormonal ca inductor direct al procesului malign. Se presupune c hormonii ndeplinesc rolul unui cofactor fa de un alt agent oncogen prezena genelor BRCA-1 i BRCA-2 sau apariia transmutaiilor n genele PQ-17 etc. n Republica Moldova s-au efectuat studii n ce privete hiperplaziile dishormonale ale glandelor mamare [Surguci M., Friptu V., Pihut P. .a]. Studiul rolului fitoestrogenilor, substane cu proprieti estrogenice, n fiziologia i patologia sistemului reproductiv la om este un capitol nou, recent iniiat n studiile clinice. Rezultatele studiilor tiinifice din ultimele decenii confirm aciunea protectoare a fitoestrogenilor, cu efect determinat de mic orarea proceselor proliferative i tumorale hormondependente. Mai mult ca att, este constatata eficiena utilizrii suplimentelor alimentare vegetale certificate care conin substane cu aciune estrogenic, n profilaxia tumorilor GM. Friptu V., Surguci M. au diagnosticat HDGM la 335 din 1297 femei, care reprezint lotul de baz, sau n 25,8% cazuri. MFC difuz a fost depistat la 10,3%, MFC nodoz la 9,8%, MFC cu tendin de localizare la 3,8%, macrochisturi ale GM pe fundal de MFC la 0,5% i forma mixt - la l,4% femei (figura 13).
66
Mastopatiile difuze
30 25 20 15 10
25,8
10,3
9,8
3,8 5 0 HDG M (total) M FC nodoz a Chis turi MF C difuz a MF C c u tendinte de loc aliz are F orma mix ta 0,5 1,4
Figura 13. Frecvena i structura HDGM (%) n populaia feminin rural (V. Friptu i coaut., 2006) Tendine similare privind prevalenta HDGM n funcie de vrst au fost nregistrate i n studiul nostru. Frecvena HDGM la femeile din mediul rural crete odat cu vrsta de la 23,7% la persoanele sub vrsta de 25 ani pn la 30,8% la persoanele de 36-45 ani, i se reduce, ulterior, pn la 6,1% la vrsta de peste 65 de ani. Acest indicator este statistic semnificativ (P<0,05) mai frecvent n grupurile de vrst sub 25 de ani (23,7%), 26-35 ani (24,8%), 36-45 ani (30,8%), 46-55 ani (26,6%), comparativ cu grupul de vrst de peste 65 de ani (6,1%); n grupul de vrst 36-45 ani (30,8%), comparativ cu grupul de vrst 56-65 ani (18,1%). HDGM au fost depistate la 27,4% femei de vrst reproductiv i la 19,7% femei n perioada de menopauz (P<0,05), la 28,8% femei cu vrsta menarhei la 14-15 ani i la 20,3% femei cu prima menarhe la vrsta de peste 15 ani (P<0,05). Prevalen mai nalt a HDGM a fost stabilit la femeile cu activitate intelectual (32,5%; P<0,001), la femeile muncitoare (29,5%; P<0,001) i la femeile neangajate n cmpul muncii (23,8%; P<0,05), comparativ cu femeile din mediul rural care activau n domeniul agriculturii (14,5%).
67
Conform datelor din literatura, cea mai frecvent patologie precedent sau concomitent la femeile cu HDGM sunt afeciunile glandei tiroide, maladiile gastrointestinale i afeciunile pancreasului. Frecvena i gravitatea acestor maladii determin evoluia clinic i pronosticul [Pihut P., 1997; Godoroja N., 2001, 2005; Mereu I., 2006; Jovmir V., 2007]. Persistena concomitent a modificrifor proliferative n GM, uter i ovare este explicat de savani prin existena factorilor nocivi ecologici antropogeni. Modificrile situaiei ecologice i ecotoxinele antropogene acioneaz, n primul rnd, asupra glandei tiroide. Multe studii clinice confirm creterea riscului HDGM la femeile cu disfuncia glandei tiroide, n special caracteristic pentru femeile pn la vrsta de 35 de ani. n hipertireoz, mai frecvent evolueaz mastopatia fibroas, iar n hipotireoza mastopatia chistic. Hipofuncia glandei tiroide majoreaz riscul mastopatiei de 3,8 ori, n special la femeile tinere, de vrsta de pn la 30 de ani. n scopul profilaxiei primare a cancerului, femeile cu HDGM i/sau cu asocierea afeciunilor genitale i extragenitale necesit tratament cu preparate de fitoestrogeni conform algoritmului elaborat tn baza studiului prezent. Friptu V. i coautorii au elaborat un algoritm de conduit (figura 13, figura 14).
100 100 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Niv el redus (<118,45nmol/l) Niv el normal (118,45138,45nmol/l) 14,3 0 0 10 0 0 50 55 35,7 35
Niv el mare (>138,45nmol/l)
Fem eipr act i c snt oase A soci er ea H G D M cu pat ol ogi i l e geni t al e iext r ageni t al e A soci er ea pat ol ogi eigeni t al e iext r ageni t al et r at at et r adi i onal A soci er ea pat ol ogi eigeni t al e iext r ageni t al et r at at e cu f i t oest r ogeni
Figura 13. Nivelul de enterolacton la femeile din diferite grupuri de studiu (Friptu V., Surguci M,, 2006)
68
Mastopatiile difuze
Figura 14. Algoritmul de conduit profilactic a pacientelor supuse unor factori de risc pentru HGDM (V. Friptu, M. Surguci, 2006) Autorii afirm c mai frecvent este afectat vrsta de 36-45 ani, constituind 30,8%, cu tendin spre micorare n perioada menopauzal. Frecvena HDGM este dependent de mai muli factori: profesionali, funcia reproductiv i stilul personal de via. Frecvena nalt a hiperplaziilor dishormonale ale glandelor mamare la pacientele cu diferite afeciuni ale organelor genitale (74,3%) i patologiei glandei tiroide
69
(19,7%), comparativ cu grupurile de referin (67,3% i 6,0%), confirm complexitatea aspectelor etiopatogenice ale acestei infirmiti i justific necesitatea efecturii profilaxiei n mai multe direcii. Mastopatia fibroas, cunoscut ca i mastopatie diabetic sau limfocitar poate simula un cancer mamar la examenul fizic, mamografic sau ultrasonografic. Mastopatia fibroas este o proliferare pseudo-tumoral a esutului fibros al snului, ce apare de obicei la pacieni ce sufer ndelungat de diabet zaharat tip I. Dezvoltarea i creterea esuturilor mamare normale se afl sub dependen hormonal. Anomaliile pot fi reflectri ale concentraiilor hormonale anormale. Argumentele acestei ipoteze sunt: frecventa bilateralitate, relaia cu menopauza, rspunsul la tratamentul endocrin. Exist dificulti n studierea acestui determinism pentru c aciunea hormonilor asupra glandei mamare este complex , interactiv , concentraiile plasmatice nu sunt n relaie direct cu aciunile, nu exist modele experimentale. Testarea concentraiilor hormonale n urin sau plasm nu reflect mediul endocrin la nivelul esuturilor mamare. Din acest motiv ele au fost msurate n fluidele locale constatndu-se nivele foarte crescute n secreiile chistice. Mecanismul hormonal poate funciona ca un dezechilibru E/P cu o stimulare estrogenic excesiv. Un alt mecanism ar fi legat de o modificare a rspunsului esuturilor mamare la aciunea hormonilor (creterea sensibilitii la E prin creterea concentraiei ER sau prin amplificarea sintezei factorilor de cre tere sub influen estrogenic ). Aceste transformri ar determina modificri proliferative. Pornind de la observa ia asocierii mastopatiei benigne cu fibromatoza uterin a fost propus tratamentul MFK cu analogi al LHRH. Rezultatele acestei terapii pot fi considerate un argument al ipotezei hormonale n determinismul transformrilor fbrochistice mamare. Dup menopauz, administrarea E poate determina creterea frecvenei MFK. Contracepia oral pare s aib un rol protector fa de mastopatiile benigne (interpretarea acestei relaii este divers, diferenele de opinii fiind legate de produsele utilizate, durata folosirii, factori personali etc).
70
Mastopatiile difuze
Rolul PRL n patogenia MFK este controversat dei bromocriptina este eficient n tratarea acestei afeciuni. Au fost implicate metilxantinele (grup de alcaloizi din care face parte cafeina) datorit relaiei lor cu AMPc (creterea metilxantinelor induce creterea AMPc, element corelat cu proliferarea epitelial). S-a constatat c esutul mamar, n cazurile cu MFK, are un con inut de AMPc semnificativ crescut. Implicarea metilxantinelor n patogenia MFK este, ns, controversat. Formaiunile chistice cu semnificaie patologic real au dimensiuni mai mari de 5 mm (microchisturile sunt foarte frecvente i nesemnificative). Ele se dezvolt la nivelul lobulilor mamari. Secreiile produse ca efect al disfunciei hormonale produc distensia acinilor i canaliculilor intralobulari. Cavitile conflueaz formnd chisturi cu volume din ce n ce mai mari. Afeciunea este diagnosticat mai frecvent la femei de vrsta 35-45 de ani ce sufer de distonii neurovegetative. Cel mai frecvent simptom enumerat de bolnave este disconfortul mamar, senzaia de greutate sau durere, mai frecvent bilateral, iniial perceput la nivelul cadranelor superior-laterale. Durerea apare cu circa o sptmn naintea menstruaiei. Explicaia durerii este iritaia nervoas consecin a edemului, fibrozei stromale i rspunsului de tip inflamator la modificrile fbrochistice. Durerea este mai frecvent la nivelul snului stng. Ea poate iradia spre umr sau bra, n unele cazuri fiind manifest i dup menstruaie, n cea mai mare parte a ciclului. Simptomatologia este legat i de vrst: primele manifestri apar la vrsta de 25-30 de ani i se caracterizeaz prin senzaie de greutate i plenitudine mamar n special la nivelul axilei, fr modificri palpatorii, n urmtoarea decad intensitatea durerii crete, glandele au o consisten granular, nodular, generalizat, n preajma vrstei de 50 de ani disconfortul este difuz, durerea se instaleaz brusc, se palpeaz formaiuni unice sau multiple, cu tendin de contopire. Palparea evideniaz arii mai consistente, neregulate, sensibile. Este caracteristic creterea n volum a formaiunilor n perioada premenstrual. Nu se constat retracii cutanate sau fixare a pielii. Uneori pot fi decelate adenopatii fr caractere suspecte. Elementele furnizate de palpare nu sunt totdeauna caracteristice. Se poate constata o cretere lent n volum, urmat de perioade de staionare.
71
Chisturile sub tensiune pot avea consisten foarte dur. Sensibilitatea dureroas este variabil. Formaiunile voluminoase pot fi indolore iar cele mici foarte sensibile. Exist formaiuni profunde, imprecis delimitate sau chisturi superficiale aderente la piele. n cca 1/3 din cazuri se observ scurgeri mamelonare, spontane sau prin compresiune, de aspect i culoare variabile (lactescent, verde, maroniu). Scurgerea apare la nivelul mai multor pori galactofori i este bilateral. Examenul citologic i biochimic. Se realizeaz prin puncie-aspiraie. Este uor de executat, poate fi repetat i trebuie practicat n cazurile cu formaiuni palpabile cu sau fr ghidaj ecografic. Confirmarea citologic (80-90%) depinde de calitatea prelevrii. Culoarea aspiratului este variabil: galben pal, verde nchis, maron. Uneori, punctatul este sanguinolent, ce suspecteaz cancerul. Carcinoamele chistice sunt rare i trebuie, separate de carcinoamele adiacente chisturilor, situaie mai frecvent dect prima. Citologia are valoare numai n cazul carcinoamelor intrachistice. De obicei, lichidul este sanguinolent. Un aspirat de acest fel este o indicaie de biopsie excizional. Cazurile crora li s-a practicat puncia i aspiraia trebuie revzute dup 3 sptmni. Cnd chistul se reface rapid se impune excizia. n punctatul chisturilor a fost identificat o varietate de electrolii, proteine i hormoni. S-au fcut aprecieri ntre valoarea raportului Na/K i tipul epitelial de la nivelul chistului. Coninutul proteic total este mai mic dect cel plasmatic. n fluidul chistic au fost evideniate proteine specifice: antigenul carcinoembrionar, pro teina de legare a P, glicoproteine, IgG, IgA, hormoni (LH, FSH, PRL, HCG, DHEA-S, T3, T4) i factori de cretere (EGF i IGF-I). Dac formaiunile chistice pot fi considerate glande endocrine active sau simple rezervoare hormonale inactive rmne s se stabileasc. Se sper ca analiza biochimic a lichidului chistic s amelioreze cunotinele n legtur cu riscul cancerului n MFK. Mamografia deceleaz cu dificultate formaiunile chistice prezente n glandele cu densitate mare. n cele radiotransparente, imaginea tipic a chistului este o opacitate rotund sau ovalar, omogen, cu contururi regulate, mai pu in dens dect cea a tumorilor solide. Pere ii
72
Mastopatiile difuze
microchisturilor pot prezenta calcificri. Mamografia este important nu prin ceea ce arat ci prin ce nu arat cci depistarea cancerului este foarte dificil ntr-o gland plin de formaiuni chistice. Sunt cazuri cnd imaginile ne pot pune probleme: sni cu o mare radioopacitate care jeneaz interpretarea zonelor dubioase, opaciti ambigui, microcalcificri. Aceste modificri impun o supraveghere atent sau un control histologic. Chistografia gazoas se realizeaz prin nlocuirea lichidului cu o cantitate de aer. Metoda este util pentru studiul chisturilor bogate n elemente celulare, organice i minerale i n cazurile n care se suspecteaz o ngroare parietal sau vegetaii intrachistice. Semne ecografice. Ecografia este metoda de detectare cea mai eficient, fiabilitatea sa depind-o pe cea a mamografiei. Chistul este o lacun transsonor, anecogen, bine circumscris. Examenul ultrasonic este mult mai puin fiabil n detectarea unor modificri patologice ce se asociaz chisturilor (adenoza sclerozant, hiperplziile atipice, cicatricile radiare). Biopsia este indicat n diferite situaii: chist hemoragic recidivant sau cu elemente suspecte decelate prin chistografia gazoas, placard mastozic persistent dup un tratament medical, leziuni care prezint elemente atipice decelate prin citopuncie, prezena microcalcificrilor asociate imaginilor tipic benigne. Studiul anatomo-patologic este singurul capabil s afirme benignitatea conform dogmei: orice tumor de sn trebuie s fie considerat un cancer pn la proba histologic a contrariului. Ca regul general, neconcordana ntre celelalte metode de diagnostic impune exereza i studiul histologic. Forme particulare ale MFK. Numero i autori clasific ntre manifestrile MFK forme particulare: fibroza difuz sau nodular, adenoza, centrii proliferativi Aschoff, hiperplaziile epiteliale regulate sau atipice. Fibroza difuz sau nodular este denumit i mastopatia fibroas, nodul sau placard de mastoz i reprezint mai mult un proces involutiv stromal. Constituie un inconvenient practic, clinic i radiologic, n depistarea cancerului. Adenoza i adenoza sclerozant nglobeaz un numr de hiperplazii epiteliale lobulare benigne denumite hiperplazie adenomatoas ,
73
metaplazie cilindric, adenoza florid, adenoza sclerozant, terminologie rezervat histopatologilor. n practic, dificultatea de diagnostic major este diferenierea calcificrilor benigne ale adenozei sclerozante de cele ale unor carcinoame. Adenoza sclerozant poate avea i o form pseudotumoral, mas palpabil, imprecis delimitat, cu aspect mamografic benign. n literatura din strintate este descris centrul proliferativ Aschoff leziune descoperit , de regul , ntmpl tor printr-un examen mamografic sistematic, efectuat n situaii n care examenul clinic este normal. Este o imagine stelar de tip retractil, probabil de origine traumatic (din acest motiv autorii anglosaxoni folosesc sinonimul cicatrice radiar). Afeciunea este frecvent n premenopauz (1/1000 mamografii). Imaginea radiologic tipic este cea a unei condensri centrale vag reprezentate de la care pleac spiculi radiali separai de striuri clare, ntre acest aspect spectacular i evoluia clinic lent este o discordan. Exereza sistematic a acestor opaciti stelare este necesar, potenialul su de malignitate fiind incert. Hiperolaziile epiteliale. Pentru c, exceptnd microcalcificrile, aceste leziuni nu au nici o expresie clinic sau radiologic, depistarea lor se face histologic. Hiperplaziile atipice sunt leziuni frontier deoarece au caractere microscopice foarte apropiate de cele ale carcinomului in situ, element ce impune exereza. Cel mai frecvent aceste hiperplazii sunt observate n lumenul galactoforelor dilatate. Uneori, pot fi observate la nivelul lobulului. Interpretarea diverselor aspecte histologice prezentate mai sus este delicat, n cadrul unui examen extemporaneu trebuie evitat o concluzie grbit. Chiar i dup incluzia la parafin, diferenierea unei stri distrofice minime de variaiile fiziologice ale glandei poate fi difcil. Relaia MFK-cancer. Datele privind aceast relaie sunt confuze. Muli cercettori i-au bazat rezultatele pe cazuri la care s-au practicat biopsii i au folosit definiia histologic a maladiei chistice. Cum o serie dintre aceste aspecte histologice sunt considerate acum aparinnd involuiei mamare normale, rezultatele acestor studii au o relevan redus comparativ cu situa iile n care exist forma iuni chistice palpabile.
74
Mastopatiile difuze
Marea diversitate a aspectelor histologice furnizate de biopsiile practicate pentru leziuni benigne corespunde, prin prisma riscului cancerului, unei varieti de alternative. Hiperplaziile ductale i/sau lobulare cu aipii reprezint factori de risc. Hiperplazia lobular atipic este o leziune similar, calitativ, carcinomului lobular in situ dar, cantitativ, insuficient pentru acest diagnostic. Diagnosticul hiperplaziei ductale atipice este mult mai controversat, aceast leziune avnd doar unele din caracterele carcinomului ductal in situ. Semnificaiile biologice ale atipiilor nu sunt complet cunoscute. Ele pot fi etape intermediare n progresia spre carcinomul invaziv sau pot fi considerate ca simpli markeri ai riscului crescut. Adevrata relaie ntre MFK i carcinomul glandei mamare trebuie cercetat n cadrul studiilor de lung durat. Cazurile cu MFK asociat hiperplaziilor epiteliale i/sau atipiilor au un risc semnificativ. Hiperplazia lobular atipic are valoare predictiv mai mare dect alte leziuni epiteliale i este creditat cu o cretere de 6 ori a riscului la femeile mai tinere de 45 de ani. Leziunile proliferative epiteliale ductale nu au valoare predictiv a riscului la femeile sub 45 de ani dar se asociaz cu o cretere de 2,65 ori a acestui risc n postmenopauz. Studiul lui Dupont i Page, efectuat pe 10.366 biopsii benigne, a constatat: 69,7% afeciuni neproliferative, 26,7% proliferri fr aipii, 3,6% proliferri atipice. i alte studii au constatat o frecven redus a atipiilor epiteliale. Problema corelaiei hiperplaziilor atipice spre cancer nu este elucidat complet. Un mare numr de leziuni nu evolueaz spre un proces malign. Evoluia lor poate fi lent sau chiar regresiv. Este greu de tiut dac evoluia lent sau regresiv relev o structur genetic particular a epiteliului atipic, intervin mecanisme de aprare eficiente, se ntrerupe un proces carcinogen sau, pur i simplu, criteriile histologice iniiale au fost interpretate greit. Problema de fond a corelaiei hiperplazie atipic-proces malign se complic prin adugarea dificultilor de interpretare: - epitelioze intracanalare i carcinoame canalare in situ; - adenoze sclerozante sau cicatrici radiare i carcinoame tubulare; - chist adenoamele papilare i carcinoamele papilare; - hiperplazii lobulare atipice i carcinom lobular in situ.
75
Soluionarea acestor dificulti depinde de experiena morfologului. Cu toate subtilitile criteriilor histologice propuse, un anatomopatolog experimentat nu este n msur s difereieze unele imagini de dereglare celular de moment, legat de o influen hormonal, spontan sau terapeutic, de o alterare celular ireversibil ce conduce la cancer. Biopsia trebuie indicat cazurilor cu istoric familial. Prezena atipiilor, dublat de istoricul familial, plaseaz cazurile n categoria celor cu risc crescut. O supraveghere atent i examinri mamografice periodice sunt indicate tuturor cazurilor cu aipii. Riscul absolut pentru cancer de sn este, mai mare la femeile cu hiperplazie atipic i istoric familial, n acest grup, 20% dezvolt leziunea malign ntr-o perioad de 15 ani de supraveghere. Riscul la 15 ani, pentru cazurile cu atipie dar cu istoric familial negativ, a fost apreciat la numai 8%. Calcificrile, asociate atipiilor, cresc riscul relativ de malignizare. Acest risc este de peste 8 ori mai mare n cazurile cu transformri fibrochistice proliferative, hiperplazii atipice i calcificri comparativ cu afeciunea neproliferativ cu sau fr calcificri. Progesteronul natural i progestativele de sintez. Eficacitatea lor a fost pus n discuie datorit efectelor secundare (n special creterea n greutate). Progestativele norsteroidiene (Lynestrenol) acioneaz prin mai multe mecanisme: ac iune antiproliferativ direct cu depresia receptorilor, stimularea 17 beta OH dehidrogenazei (marker al aciunii antiestrogenice), blocajul funciei gonadotrope. Activitatea antiestrogenic a norsteroizilor este de 2 pn la 20 de ori mai puternic dect cea a P (n special n mastodiniile ciclice). Administrarea n intervalul 16-25 al ciclului poate fi prelungit, n caz de efect insuficient, din ziua a 10-a (sau a 5-a) pn n ziua a 25-a. Pilulele microprogestative sunt contraindicate. Efectul antalgic se instaleaz, de obicei, dup prima lun de tratament. Asuplizarea snului se obine dup 5-6 luni de tratament. Tratamentul se prescrie pentru perioade de 9-12 luni. Cel puin 50% din paciente trebuie s reia tratamentul datorit reapariiei simptomelor la 2-3 luni de la ntrerupere. Administrarea local a P (Progestogene, percutanat, aplicare zilnic, 3-6 luni) are efecte certe dar inconstante. Pare preferabil ca tratamentul
76
Mastopatiile difuze
s fie nceput cu aplicarea local de P i cu tratamente nesteroidiene. n cazul e ecurilor se va recurge la norsteroizi, antiestrogeni, antigonadotropi, antiprolactinice. Antiprolactinice. Bromocriptina ar aciona asupra unei posibile hiperprolactinemii intermitente explicat de un corp progestativ insuficient. Nu i s-a recunoscut o activitate antiproliferativ. Agenii antigonadotropi. Utilizarea agonistilor LHRH pare logic pentru c realizeaz supresia aportului estrogenic i poate fi indicat pentru perioade scurte (3 luni) n situaiile n care datele clinice i radiologice sunt greu de interpretat. Efectele secundare (simptome menopauzale) sunt acceptate greu. Danazolul (Danatrol) (Danocrine) este un androgen sintetic cu aciuni antigonadotrope i inhibitorii ale sintezei steroizilor sexuali (200 pn la 600 mg/zi) i a fost indicat n mastozele nsoite de mastodinii ciclice. Reduce durerea (90% din cazuri) i nodularitatea snilor (60% din cazuri) n funcie de dozele administrate. Scurgerile mamelonare, reflectri ale ectaziilor ductale, dispar n 60% din cazuri. Realizeaz dispariia chisturilor cu diametre mai mici de 1 cm. Utilizarea este limitat de efectele secundare (cretere n greutate, amenoree, hipertrihoz, diminuarea volumului snilor). Unele observaii au ajuns la concluzia c Danazolul este un medicament util, bine tolerat, cu efecte secundare limitate (modificri ale ciclului menstrual i greutii corporale) i cu o meninere a rezultatelor dup tratament (durere absent n 75% din cazuri, nodularitate disprut aproape n toate cazurile. Antiestrogenii micoreaz creterea celulelor epiteliale mamare normale i canceroase inhibnd legarea E2 la nivelul receptorilor, n premenopauz, printr-o posibil stimulare a gonadotrofinelor, se poate instala o cretere a E2 plasmatic care s interfereze blocajul E la nivelul receptorilor. De aceea, este logic asocierea unui progestativ. Tamoxifenul (10 mg/zi, zilnic sau din ziua a 5-a pn n ziua a 25-a, 4 luni) realizeaz o reducere complet a simptomelor n cea 70% din cazuri. Recent, a fost propus un metabolit, 4 OH tamoxifen, activ pe cale percutanat, care evit metabolizarea pe cale sistemic (din administrarea per os. exp./decizia Comisiei de Etic). Opiunile chirurgicale sunt greu de exprimat i pot fi contestate de caracterul difuz al leziunilor i de incertitudinea lor evolutiv.
77
Biopsia. Este indicat n scopul verificrii unei anomalii (clinice sau radiologice) dup un reperaj preoperator precis. Se poate pune problema practicrii mai multor prelevri cnd exist mai multe anomalii, n absena semnelor radio-clinice, biopsiile controlaterale sistematice sunt discutabile. Studiul histologic poate necesita efectuarea de seciuni multiple, uneori interpretarea leziunilor fiind dificil. Examenul extemporaneu se limiteaz la dirijarea chirurgului n realizarea prelevrii. Experiena probeaz faptul c aceast biopsie-exerez este urmat, ntr-un mare numr de cazuri, de o vindecare clinic (fr a putea afirma rolul su curativ n condiiile n care pot exista leziuni asociate). Rezeciile sectorale i mastectomiile sunt operaii efectuate n cazul confirmrii cancerului mamar i se aplic n dependen de stadiul TNM. Tratamentul medical poate folosi mijloace nehormonale i/sau preparate hormonale. Prima categorie cuprinde numeroase ncercri terapeutice: antalgice, sedative, psihoterapie, diuretice, antiinflamatoare, antiprostaglandine, antioxidani, vitamine, antiestrogeni, inhibatori ai aromatazei. Aceste forme de tratament, mai mult sau mai puin asociate, au eficien inconstant i aprecieri subiective. Sunt deja cunoscute metodele de tratament fitoterapeutice, donatori de energie (laser, magnit etc.) Au fost publicate observa ii legate de consumul de cafea (metilxantine), ceai, buturi soft, ciocolat, preparate ce conin cafeina i transformrile de tip fbrochistic. Alte studii nu au confirmat concluzia conform creia dietele ce evit cafeaua influeneaz pozitiv situaia anatomo-clinic n MFK. Se consider c aceast recomandare poate fi, totui, fcut. Rezultatele privind efectele favorabile ale vitaminei E sunt, de asemenea, controversate. Vitamina A s au retinoizii reduc riscul malignizrii formelor proliferative n cea 40% din cazuri. Transformrile fibrochistice se afl sub dependen hormonal. Rolul E n activitatea proliferativ a epiteliului mamar este demonstrat. Aceti hormoni acioneaz ca promotori ai carcinogenezei, antagonitii lor fiind protectori. Tratamentele hormonale indicate n mastopatiile benigne, n special efectul lor antiproliferativ n mastopatiile proliferative cu risc crescut,
78
Mastopatiile difuze
nu i-au probat eficacitatea. Au fost propuse diferi te categorii farmacologice. S-a constatat c utilizarea contraceptivelor orale (3-4 ani) determin reducerea la jumtate a incidenei modificrilor fibrochistice cu aipii ductale minime comparativ cu femeile care nu folosesc aceste preparate. Aceste efecte nu se observ n cazurile cu aipii ductale mai importante. Efectele estroprogestativelor (utilizate n contracepia oral) sunt variabile de la un produs la altul i de la caz la caz (eficacitate 70-90%). Pilulele cu doz mare de estrogeni sunt contraindicate. Sunt preferate pilulele estroprogestative combinate, cu climat progestativ dominant. O ameliorare obiectiv necesit 3-6 luni de tratament. Dup ntreruperea tratamentului, recidivele apar n jumtate din cazuri.
79
Capitolul 2. Diagnosticul mastopatiilor i metodele de examinare

2.1. Examenul clinic i autoexaminarea snilor Examenul clinic al snilor este prea frecvent neglijat n favoarea examenelor complementare. Chiar dac acest examen nu permite formularea diagnosticului final (privilegiul examenului anatomopatologic) el este un instrument util n suspectarea naturii leziunilor, n bilanul extinderii lor. Varietatea categoriilor patologice mamare explic n mare msur dificultatea interpretrii elementelor clinice furnizate de un examen corect. Examinarea snilor face parte integrant din examenul primar medical i al celui ginecologic. Ea trebuie efectuat sistematic n cursul oricrei consultaii, mai ales cnd ne aflm n faa cazurilor cu risc. Pentru femeile tinere, ntre 20 i 50 de ani, medicul de familie, oncologul, ginecologul trebuie s fie primul medic, adesea singurul, care examineaz bolnava. Examenele periodice vor fi practicate cu regularitate i dup instalarea menopauzei. Exceptnd situaiile n care femeile se adreseaz n urma unui element descoperit prin autoexaminare, patologia mamar este cel mai frecvent decelat de ginecolog. Examenul clinic, efectuat corect, constituie timpul esenial al diagnosticului. Exactitatea sa se verific n 75% din cazuri. Aceast constatare trebuie nsoit de o serie de precizri care, din nefericire, se impun: - examenul clinic este, n unele situaii, incomplet; - n funcie de rezultatele sale acest examen trebuie urmat de indicarea pertinent a examenelor paraclinice;
80
Mastopatiile difuze
- medicii nespecialiti nu au totdeauna cunotinele teoretice minime necesare aprecierii strii glandei mamare, nu examineaz sau examineaz incomplet, nu interpreteaz eficient datele furnizate de examenul clinic. Aceste realiti nu trebuie s fie interpretate ca un proces fcut medicului de familie ci, dimpotriv, ca o incitare spre a realiza rolul deosebit de important pe care acesta l are n diagnosticul patologiei glandelor mamare. Instruirea studenilor i rezidenilor n acumularea datelor privind examenul fizic al snilor trebuie s includ: - prezentarea elementelor anatomice; - cunoaterea modificrilor fiziologice ale glandei mamare n perioadele adolescenei, vrstei fertile, peremenopauzei i menopauzei; - nsu irea practic a elementelor examenului i interpretarea rezultatelor acestui examen; - definirea metodelor de depistare n cadrul aciunilor de tip screening i a posibilitilor diagnosticului precoce cu implicaiile sale prognostice. Medicul de familie trebuie s fie convins de rolul su n aciunile de diagnosticare a afeciunilor glandelor mamare. Acest rol poate fi uor argumentat: - practica sa i permite un contact efectiv cu populaia ce o deservete; - importana aciunilor educative, de informare i sensibilizare pe care le poate presta; - rolul coordonator n activitile de depistare organizate de specialiti i uniti specializate. Aspectele de ordin psihologic sau care in de mediul n care medicul practic (urban, rural), adresabilitatea nu trebuie s constituie dificulti n realizarea examenului senologic. Elementele majore ale succesului examenului clinic, ca modalitate de diagnostic, sunt experiena, minuiozitatea i ndemnarea, mai puin tehnica folosit de examinator. Experiena se realizeaz prin numrul mare de examene practicate la cazuri de vrste diferite, cu variate configuraii anatomice, n condiii de normalitate sau prezentnd leziuni. Fr un examen minuios experiena i talentul clinicianului pierd din valoare. Vizualizare, palparea, examenele paraclinice trebuie efectuate n complex. Practicarea examenelui fizic de ctre specialiti antrenai poate aduce aceast metod aproape de eficiena mamografiei n aciunile orientate
81
spre ncercrile de reducere a mortalitii prin cancer de sn. n aceast abordare, examenul clinic poate fi acceptat ca metod de screening. Anamneza minuioas are drept scop precizarea motivelor pentru care este solicitat examenul, eventualii factori de risc personali sau familiali. Semnul de apel cel mai frecvent este descoperirea de ctre bolnav a unei formaiuni tumorale mamare, mai rar axilare. Unii autori afirm c 70-80% din cazuri se prezint pentru formaiuni nedureroase, pentru ceva diferit de starea local anterioar. Durerea, mastalgia, simptom mai pu in comun n cancer, are caracteristicile descrise ntr-un subcapitol special din aceast lucrare. Persistena durerii dup menstruaie, apariia dup menopauz, localizarea n cadranele interne sunt elemente de suspiciune. Factorii de risc. Factorii de risc vor fi doar enumerai. O descriere detaliat se va face n capitolul ce trateaz diagnosticul cancerului mamar. A. Antecedente personale - vrsta pacientei; - vrsta la care s-a produs prima menstruaie; - caracterele ciclului menstrual; - vrsta la care a evoluat prima sarcin la termen; - numrul sarcinilor; - modul n care s-a fcut alptarea (eventualele incidente, accidente); - antecedente chirurgicale, n special mamare (indicaii, protocol, examen anatomo-patologic); - antecedente ginecologice, tratamente hormonale; - regim alimentar, obezitate, traumatisme; - vrsta menopauzei. B. Antecedente familiale - distrofii mamare (sau alte afeciuni benigne); - cancerul snului; - cancere ovariene sau colorectale. Un rol deosebit pentru medic are tehnica examenului fizic. Influenele ciclului menstrual asupra structurilor mamare normale i patologice sunt cunoscute de mult timp (A. Cooper, 1838). Efectuarea examenului fizic al snilor se plaseaz n perioada postmenstrual, cnd densitatea glandular scade, n unele cazuri dup un tratament progestativ sau de reducere a congestiei), n aceste condiii se poate constata dispariia unui
82
Mastopatiile difuze
placard de mastoz, examenul este nedureros i mai fiabil. Este necesar o lumin convenabil. Examenul se practic, evident, bilateral. Vizualizarea i poziia bolnavei este dinamic, fiecare dintre posturile recomandate oferind condiii bune pentru sesizarea anumitor (posibile) modificri. Pacienta se va afla n ortostatism sau poziie eznd, braele pe lng corp situaie n care pot fi observate modificri de volum (din fa i din profil), asimetrii, denivelri tegumentare, modificri la nivelul mamelonului. Ridicarea braelor face posibil depistarea modificrilor pielii n cadranele inferioare sau la nivelul anului submamar. Plasarea minilor pe olduri evideniaz refraciile tegumentare (prin contracia marelui pectoral), nclinarea toracelui nainte exclude suportul reprezentat de planul osos. A doua parte a examinrii se face cu bolnava n decubit dorsal, eventual cu o perna mic sub umrul ipsilateral, braele pe laturile corpului apoi ridicate deasupra capului. Snul este un organ extern care poate fi explorat prin inspecie i palpare. Inspecia. Poate decela 3 categorii de semne: - modificri ale volumului mamar, asimetrii (asimetria fiziologic, frecvent, rareori important); - anomalii tegumentare, mamelonare (retractil, exces de volum localizat, scurgeri anormale); - ulceraii, leziuni eczematiforme, semne inflamatorii, echimoze, cicatrici. Creterile n volum se pot nsoi de accenturi ale circulaiei venoase. Uneori, deformrile prin proeminena tegumentelor pot fi localizate la nivelul prelungirii axilare. Modificrile grosimii tegumentelor, paralelismului pliurilor cutanate sau poziiei mamelonului pot fi discrete sau evidente, spontan sau prin contracia muchilor pectorali. Exist stri patologice benigne (exemplu: necroza grsoas) care pot determina retracii. Edemul este mai evident n cadranele inferioare (inspecie cu braele ridicate) i poate fi explicat de obstrucia limfatic din cancer, extenzia invaziei ganglionare sau de procese benigne. Eritemul poate fi localizat sau generalizat, explicat de cancerul inflamator, mastita periductal, abces.
83
Palparea. Se face progresiv, cu degetele apropiate (mna plat), executnd o presiune uoar ncepnd de la nivelul complexului areolomamelonar, circular, spre periferie. Sunt practicieni care recomand debutul palprii la nivelul zonei suspecte i continuarea, n toate sensurile. Palparea poate fi fcut i cu degetele index i medius ale fiecrei mini pe linii semicirculare distanate la cca 1 cm, cuprinznd ntreaga zon glandular. Pielea va fi mobilizat n raport cu glanda n special n zona aflat n raport cu o eventual tumor, n cazul snilor voluminoi glanda va fi ridicat de pe planul muchilor pectorali pentru a o putea palpa n toat grosimea. Prezena ridurilor cutanate, n absena unei tumori, pune probleme de diagnostic cu vergeturile (ce apar dup natere), efectele utilizrii sutienului cu armtur, senescena mamar (n special n cadranele inferioare), cancer fr formaiune palpabil cu reacie stromal intens. Conexiunile cutanate vor fi cercetate cu atenie utiliznd inspecia spontan, inspecia dinamic (sunt retracii ce devin evidente doar cu ocazia unei micri a pacientei sau deplasarea digital a pielii n raport cu tumora). Palparea executat cu pacienta n pozi ie eznd faciliteaz cercetarea cadranelor superioare, prelungirii axilare i regiunii supraclaviculare. n decubit dorsal, aria destinat palprii este delimitat de stern, linia medio-axilar, clavicul i rebordul costal. Contracia marelui pectoral (adducie forat-manevra Tillaux) favorizeaz evidenierea conexiunilor tumorii cu esuturile supra i subiacente. Existena unei formaiuni oblig la precizarea urmtoarelor caractere: - localizarea se face n unul din cele 4 cadrane, zona areolomamelonar sau una din prelungirile glandei (axilar, subclavicular etc); - dimensiunea (cea mai mare, msurat cu un instrument culisabil); Aprecierea clinic a volumului tumoral este totdeauna superioar realitii datorit reaciei stromale i edemului peritumoral. Ea este dificil n cazul distrofiilor i formaiunilor cu dimensiuni mici. Pentru testarea eficien ei palp rii au fost utilizate modele confecionate din silicon coninnd tumori cu dimensiuni variind ntre 0,3 cm i 1 cm, consisten dur, medie i moale, situate la profunzimi
84
Mastopatiile difuze
medii i mari n esutul glandular (S.W. Fletcher, 1985). S-a constatat c grupul de medici testat a realizat identificarea a 44% din totalul formaiunilor; 87% din tumorile cu dimensiuni de 1 cm, 33% de 0,5 cm i doar 14% de 0,3cm; formaiunile dure n 56%, cele de consisten medie i moale 36% i 40%; formaiunile situate n profunzimi medii i mari n 44%. Eficiena examenului nu prezint variaii semnificative n funcie de gradul specializrii (medic generalist, chirurg, ginecolog). Gradul eficienei crete n raport cu durata timpului afectat examenului. Tumori de volum similar sunt mai uor de identificat dac au sediul n sni de dimensiuni mici i sunt superficiale dect dac se afl n glande hipertrofiate, la persoane obeze sau au localizare profund. - limitele, mai mult sau mai puin precise, uneori greu de apreciat; - consistena: moale, elastic, renitent, ferm, dur sau granular; - mobilitatea n raport cu pielea i planurile profunde; - sensibilitatea. Prezena unei ulceraii sau eczeme mamelonare face necesar cercetarea unei infiltra ii subiacente sau a unei tumori. Retrac ia mamelonar, izolat sau asociat scurgerilor anormale poate fi explicat de o form de patologie benign (ectazie ductal, mastit plasmocitar) sau de o leziune neoplazic infiltrativ. n cazul scurgerilor mamelonare vor fi precizate: - culoarea (galben, verzui, maron, rou) i aspectul (seros, apos, lactescent, sanguinolent); - u urin a cu care se produce, spontan sau indus, i orificiul galactoforului (sau orificiile) responsabile de apariia scurgerii (folosind inspecia cu lupa); - zona la nivelul creia presiunea provoac scurgerea; - posibila asociere a unei formaiuni tumorale. Scurgerea mamelonar pluriorificial i bilateral traduce, de obicei, o galactoree sau un proces distrofic benign. Cea uniorificial, sero-sanguinolent, este martor al unei patologii organice benigne (85-90%) sau maligne (5-15%). Cnd leziunea este malign aceast scurgere traduce frecvent un cancer intra-galactoforic in situ. Asocierea scurgerii uniorificiale unei tumori amplific posibilitatea existenei cancerului.
85
Palparea ariilor ganglionare (axilar, supra i subclavicular) se poate realiza pacienta fiind n picioare, cu braele flectate n articulaia cotului (sau cu minile pe umerii examinatorului) sau n decubit dorsal, braele n lungul corpului. Ridicarea umerilor favorizeaz palparea regiunii supraclaviculare. Eventualele adenopatii trebuie caracterizate: localizare, mrime, numr, consisten, mobilitate pe structurile subiacente. Elementele clinice care contureaz suspiciunea de invadare galglionar: diametre egale sau mai mari de 1 cm, duritate, neregularitate, fixare, ganglioni multipli sau grupai, n unele cazuri, n special n cele cu procese inflamatorii de mic importan, exist adenopatii mici, moi, mobile care pot fi considerate ca neinvadate. Adenopatiile supraclaviculare sunt, de regul, patologice. O tumor de dimensiuni mari poate fi suspectat de malignitate n lipsa adenopatiilor. Rezultatele examenului clinic permit, uneori cu o anumit eviden, suspectarea naturii benigne sau maligne a leziunii. Procesele benigne sunt prezente n special la femeile aflate n perioada de activitate genital dezvoltndu-se rar n postmenopauz. n general, sunt tumori bine delimitate, unice sau multiple, fr aderene cutanate sau profunde, uneori asociate cu adenopatii axilare fr elemente care s suspicioneze invazia. Elementele clinice ale diverselor procese benigne (FA, tumora filod, MFK, patologia inflamatorie etc) sunt descrise ntr-un capitol separat. Exist situaii n care procese benigne (confirmate histologic) prezint semne clinice suspecte: - ulceraiile tegumentare ce pot nsoi tumora filod; - adenopatiile axilare ce sunt decelabile premenstrual n cazurile cu FA sau MFK; - caracterele formelor tumorale de adenoz sclerozant (formaiuni dure, delimitate imprecis, fixe); - leziunile inflamatorii (mastita cronic, mastita granulomatoas, galactocelul etc.). Tumorile maligne se nsoesc de o serie de caracteristici generale: - n ordinea frecvenei sediului: 45% sunt situate n cadranul superoextern, 20% n cadranul infero-extern, 35% n cadranele interne; - consistena dur, neregularitatea, fixitatea;
86
Mastopatiile difuze
- adenopatiile, iniial decelabile n zona axilar inferioar, pot fi mici, dure, rulnd pe grilajul costal sau voluminoase i de consisten moale; - retracia mamelonar este inconstant i ireductibil; - formele galactoforice infiltrante nu au particulariti semiologice; - forma schiroas, din contra, are semne evocatoare; retractilitate ce poate afecta ntregul sn, fixarea pielii, uneori ulceraii i noduli de permeaie. Exist forme de cancere (comedocarcinom, cancer coloid, tubular sau papilar, cancer intrachistic) care au caractere clinice de benignitate. Unele erori n diagnosticul tumorilor maligne sunt explicate de faptul c medicii mai puin experimentai consider c natura canceroas este exclus de absena aa-ziselor semne patognomonice ale malignitii. Aceste semne lipsesc, de cele mai multe ori, n cancerele de dimensiuni mici i sunt frecvente n cancerele avansate. innd cont i de aspectele contradictorii ale unor informaii furnizate de examenul clinic putem avea convingerea c nu exist semne patognomonice i c efectuarea examenelor paraclinice este obligatorie. Dup realizarea examenului fizic ne putem afla n faa a dou eventualiti (excluznd, bineneles, normalul i patologia de alt natur dect cea tumoral): - tumora prezint caractere de malignitate; cazul va fi investigat conform tacticii ce va fi prezentat n cadrul diagnosticului cancerului de sn; - leziunea pare benign i face necesare examene complementare pentru a confirma rezultatul examenului clinic. Trebuie subliniat diferena dintre grupurile de paciente perimenopauzal i postmenopauzal care se prezint pentru examenul senologic. Cum s-a artat, n perioada de dup menstruaie densitatea glandular scade, n postmenopauz raportul grsime/elemente glandulare este mai mare i palparea (ca i mamografia) mai exacte. Activitatea ciclic dispare, incidena modificrilor fibrochistice scade. Aproximativ 10% din cancerele dezvoltate n aceast perioad pot fi detectate prin palpare fr a putea fi evideniate mamografc. Aceast observaie constituie un argument suplimentar pentru necesitatea executrii examenului clinic. n primul grup, descoperirea unei formaiuni suspecte dar fr caractere de malignitate, puncia va stabili dac formaiunea este chistic
87
sau solid, n cazul chisturilor, dup aspiraie, formaiunea dispare. Biopsia se impune dac nu se constat dispariia completat sau aspiratul este sanguinolent. Cnd forma iunea dispare i aspiratul nu este sanguinolent se recomand mamografia. Dac este negativ, examenul clinic se repet dup 2-3 luni, postmenstrual. n cazul refacerii formaiunii se recomand excizia. Dac formaiunile chistice nu se refac este recomandat examenul clinic la intervale de 4-6 luni. n situaiile n care examenul citologic i mamografia nu sunt sugestive cu toate c, n general, patologia este benign se recomand biopsia. Examenul clinic al cazurilor operate este mai dificil mai ales n cazul interveniilor multiple i asocierilor radio-chirurgicale. Dificultile sunt legate de existena aderenelor cutanate sau la planul pectoral, scleroza glandei. Diagnosticul recidivei unui FA sau al unei formaiuni chistice nu pune probleme importante. Examenul pacientelor cu mastectomie cuprinde investigarea urmtoarelor zone: perete toracic, axil, ariile supraclavicular i sternal, braul homolateral. Recurenele locale se prezint, cel mai frecvent, sub forma unor noduli epidermici sau dermici, mai rar musculari. Chiar dac aceti noduli par elemente cicatriciale sau granuloase este recomandat biopsia. La bolnavele tratate pentru cancer orice anomalie, (induraie, tumefacie axilar etc) trebuie considerat o recuren pn la proba contrarie. Diagnosticul recurenelor locale dup lumpectomie i radioterapie este mai complicat i necesit asocierea examen fizic mamografie. Cea mai comun manifestare clinic este prezena unei formaiuni nedureroase la nivelul unde s-a practicat tumorectomia sau n vecintate. Prezena unei formaiuni la nivelul zonei operate, n primul an, poate fi explicat de necroza grsoas pentru c recurenele locale nu sunt obinuite n acest interval. Recurenele regionale se manifest clinic n raport cu sediul: - adenopatii n orice zon, inclusiv la nivelul peretelui toracic (ganglionii Rotter); - plexopatie brahial sau edem al braului (recurene supraclaviculare);
88
Mastopatiile difuze
- formaiuni parasternale, epanament pleural (recurene n grupul mamar intern). Problemele diagnosticului clinic al patologiei tumorale n sarcin vor fi prezentate ntr-o secven separat. n depistarea patologiilor mamare un rol deosebit l are responsabilitatea bolnavei, ine de cultura sanitar a fiecrei femei. Autoexaminarea snilor (AES). Aceast modalitate rmne un subiect controversat. Interesul su se bazeaz pe descoperirea (cca 90% din cazuri) de ctre pacient a unei formaiuni. Autodiagnosticul este adesea tardiv. Mai mult, cea mai mare parte dintre cancerele descoperite de femei se realizeaz ntmpltor. Chiar femeile tratate pentru cancer de sn practic AES ntr-un numr redus (43%) cu toate recomandrile. Prezentarea tardiv la medic, dup autodescoperirea unei tumori, este explicat de o serie de fapte: educa ie sanitar precar , absen a cuno tin elor privind fenomenele normale i patologice mamare, anxietatea, absena durerii. Multe femei replic la surpriza exprimat fa de ntrzierea cu care s-au prezentat n raport cu momentul sesizrii prezenei tumorii: nu m-a durut. Cu toate acestea, s-a constatat c rata supravieuirilor la 5 ani este mai mare n populaiile care practic AES (75% fa de 57%). Nu toate statisticile ajung la aceast concluzie. Retrospectivele realizate n SUA n ultimii 15 ani n-au putut stabili valoarea acestei tehnici i nici impactul su real asupra mortalitii. Numeroi factori (sociali, psihologici) influeneaz practicarea AES. Autoexaminarea risc s transforme snul, obiect al senzualitii i maternitii, ntr-un generator de ndoieli, temeri, ostilitate. Practicarea sa trebuie nsoit de informaii privind bolile snului, posibilitile diagnosticului precoce i terapeuticii pentru a diminua caracterul anxiogen al acestei metode. Principalul neajuns al AES rezid n faptul c este acceptat cu dificultate, n SUA, 94% din femei cunosc tehnica dar o practic lunar doar 40%. Sondaje fcute n Europa constat c 54% din populaia chestionat practic AES cu regularitate. Reinerea este n relaie cu teama descoperirii cancerului, mutilare, pierderea identitii sexuale i a seduciei. Exist i factori care influeneaz pozitiv practicarea AES. ncrederea sau satisfacia capacitii de a se autoexamina reprezint circumstanele cel mai frecvent citate ca benefice pentru aceast metod.
89
Succesul AES poate fi descoperirea bolii i nu prevenirea ei. Adesea, autoexamenul este neglijent pentru a nu descoperi anomalia, n aceste condiii s-a pus problema intensificrii eforturilor n sensul perfecionrii examenului medical (fr a descuraja AES). Autoexaminarea trebuie practicat n conjuncie i nu ca un nlocuitor al examenului clinic i mamografiei. AES este o metod simpl, necostisitoare, neinvaziv i acceptat de persoanele mai vrstnice. Studii pe categorii populaionale largi, sponsorizate de OMS, indic procentaje semnificativ crescute de cancere descoperite prin AES comparativ cu loturi martor. Volumul tumorilor este mai redus iar invaziile ganglionare axilare mai puin frecvente. Cu siguran, realizarea AES depinde de caracteristicile populaiei. Fr a detalia, le enumerm pe cele mai importante: vrsta, domiciliul (urban, rural), nivelul cultural i socio-economic, profesia, situaia matrimonial , ciclicitatea menstrual , antecedente ginecologice (dispensarizrile constituie un factor important pentru frecvena cu care se practic AES), antecedente obstetricale (femeile fr copii sau cu muli copii practic mai rar), antecedente familiale, caracteristici anatomice individuale, nsuirea metodei de realizare. O serie de autori constat c femeile mai vrstnice, cele mai expuse riscului, practic mai puin AES. Densitatea glandei, modificrile ciclice diminua fiabilitatea AES la femeile tinere. Datele n legtur cu vrsta nu sunt concludente, n unele situaii nu s-au putut stabili relaii n legtur cu vrsta i frecvena practicrii AES. Femeile care i nsuesc practica de la un medic sau cadru mediu o aplic mai ritmic dect cele care se informeaz utiliznd alte surse. Totui, importana informrii prin alte mijloace rmne o realitate. AES trebuie practicat o dat pe lun, dup menstruaie, ncepnd de la vrsta de 20 de ani. Acelai ritm este recomandat i dup instalarea menopauzei. Se sugereaz marcarea n calendar a zilelor n care se practic AES. n cazurile la care a fost practicat histerectomia, funcia ovarian meninndu-se, exist o oarecare dificultate n determinarea momentului optim pentru AES. Acest moment se poate stabili dup o testare de 3-4 luni. Medicii trebuie convini de rolul pe care l au n educarea populaiei privind necesitatea practicrii i cunoaterea tehnicii AES. Personalul
90
Mastopatiile difuze
medico-sanitar nespecializat n patologia mamar este n postura de a se documenta. Educarea populaiei trebuie fcut permanent pentru c a fost constatat tendina de abandonare a metodei. Instruirea privind AES se va face explicnd femeilor c nu li se prezint o metod de depistare a cancerului ci posibilitatea de a sesiza eventuale modificri la nivelul snilor. De altfel, cei ce se ocup cu prezentarea AES ncep prin a o defini ca metod sistematic efectuat n scopul detectrii unei anomalii. nsuirea tehnicii i debutul practicrii AES trebuie s se plaseze, cum s-a specificat, n jurul vrstei de 20 de ani i s continuie toat viaa. S-a pus ntrebarea dac toate femeile trebuie sftuite s practice cu regularitate AES. Rspunsul poate fi negativ. Aceast poziie este motivat de scderile metodei (eficien discutabil n reducerea mortalitii prin cancer mamar, nerespectarea tehnicii, anxietatea etc). Chiar i o promovare prea riguroas a nsuirii i practicrii AES poate declana o stare de disconfort psihic. Majoritatea celor care analizeaz AES ajung la concluzia c aceast metod este recomandat i practicarea ei orientat spre cea mai bun condiie. Pentru a-i atinge scopul AES trebuie realizat dup o tehnic adecvat. Inspecia va fi fcut n faa oglinzii, din profil i din fa, cu braele coborte pe olduri, apoi ridicate, cu minile pe coloana cervical i n timp ce se contract muchii pectorali. Prin inspecie pot fi sesizate o serie de modificri: - asimetrii (femeile vor fi informate c exist asimetrii f r semnificaie patologic); - eritem, cruste; - poziia mameloanelor, eventuale retracii sau scurgeri spontane; - deformri ale tegumentelor mamare. Palparea se realizeaz cu mna dreapt pentru snul stng i invers. Mna ce nu palpeaz poate susine snul palpat. Palparea n ortostatism se poate face i n baie, tegumentele fiind umede sau acoperite cu o pelicul de spun sau alt soluie care favorizeaz alunecarea. Manevra se execut cu ajutorul degetelor 2, 3, 4, sistematic ncepnd din cadranul supero-extern apoi median i infero-intern i extern incluznd i zona areolar. Poate fi recomandat examinarea mai insistent a cadranului supero-extern.
91
Palparea se poate completa n decubit dorsal, cu o pern sub hemitoracele din partea examinat i cu braul sub cap. Ordinea n care se face palparea n aceast poziie este jumtatea intern a glandei (de la mamelon spre stern i n spa iul cuprins ntre clavicul i an ul submamar), cadranele externe controlndu-se cu braul de aceeai parte plasat lng corp. A fost propus i palparea ntr-o ordine ce cuprinde zone verticale, inclusiv axila. Dac autoexaminarea deceleaz modificri este imperios necesar ca femeia s solicite imediat o consultaie de specialitate. Ameliorarea capacitii de evideniere a proceselor patologice prin AES a fost pus n relaie direct cu timpul afectat examenului. 2.2. Examenele paraclinice Nici o metod izolat nu permite detectarea cu certitudine a unei forme de patologie mamar, n special a cancerelor infraclinice. Examenul clinic, utilizat ca metod unic de explorare a snului, nu poate diagnostica natura benign sau malign a proceselor dezvoltate la acest nivel. Indicarea examenelor paraclinice este obligatorie. Diagnosticul senologic este bazat pe un trepied constituit din examenul clinic, mamografia i citologia. n ultimii ani au fost folosite i alte tehnici care s-au impus mai mult sau mai puin: ecografia, termografia, rezonana magnetic etc. Indiferent de tipul metodei, etichetarea final a leziunii este histopatologic. 1. Termografia. Este o metod direct de msurare a temperaturii bazat pe principiul conform cruia procesele inflamatorii i neoplazice produc o cretere a temperaturii locale ce poate fi detectat la suprafaa pielii. Utilizeaz mai multe tipuri de tehnic: teletermografia (msurarea radia iei infraro ii emis de piele), termografia cu cristal lichid, termografia computerizat, msurarea microundelor i stresstermografia. Metoda a intrat n discuie n 1956 cnd R. Lawson a observat diferenele de temperatur la nivelul tumorilor. Creterile de temperatur nu sunt determinate de toate cancerele. esutul adipos acioneaz ca o barier fa de conducerea cldurii sub piele. Sistemul vascular poate fi un conductor de cldur. Rezultatele termografiei sunt nscrise pe o scal de la I la V. Aproximativ 90% dintre pacientele incluse n clasele ThIV i ThV au
92
Mastopatiile difuze
fost confirmate cu cancer. S-a constatat c prognosticul acestor cazuri este mai rezervat dect cel al asa-ziselor cancere reci. Termografia este o metod util n diagnosticul i supravegherea terapeutic a infeciilor mamare. n cancerele inflamatorii, normalizarea termografiei (dup chimioterapie) poate fi un reper pentru indicarea tratamentului chirurgical. Rezultatele termografiei, sub raportul fiabilitii, sunt n raport direct proporional cu volumul tumorii. Termografia este eficient n detectarea tumorilor cu diametre de 5 cm sau mai mari. Aceast metod nu poate fi utilizat n aciunile de depistare. Rata detectrii cancerului de sn prin termografie este de 42% (examenul fizic 57%, mamografia 91%). Rezultatele fals pozitive se ridic la 20% (abcese, galactoforite, fibroadenoame) iar cele fals negative la 23%. Fiabilitatea metodei este redus fapt ce explic lipsa afirmrii sale n practic. 2. Ecografia. Intensitatea undelor sonore, produse prin efect piezoelectric, propagate n esuturi descrete progresiv datorit: - divergenei fascicolului care antreneaz o cretere a suprafeei i o scdere a intensitii; - absorbiiei (cantitatea de energie transformat n cldur prin contactul cu particulele intrate n vibraie cu unda sonor); - refleciei, care este proprietatea fizic a ultrasunetelor ce permite utilizarea n scop diagnostic (o und ce traverseaz o interfa ce separ dou medii de impedane acustice diferite este, n parte, reflectat). Ultrasunetele sunt utilizate n investigarea snului de mai mult de 40 de ani (n 1952, J. J. Wild i D. Neal au testat potenialul metodei pentru a defini structura mamar normal i n decelarea formaiunilor tumorale). ncepnd cu 1970, au fost introduse n practic echipamente speciale pentru investigarea sonografic mamar. n ultima decad, progresele acestei metode au dus la furnizarea de imagini cu rezoluie mare fr a ajunge la performanele mamografiei. Ecografia deine un loc privilegiat n studiul i diagnosticul proceselor benigne i maligne mamare. Mult timp s-a considerat c acest examen este metoda de elecie n depistarea leziunilor benigne chistice. n ultima perioad, a fost creditat i cu disponibiliti n diagnosticul cancerelor mamare. A reduce valoarea ecografici la capacitatea de a diferenia prezena sau absena lichidului chistic echivaleaz cu a miza pe faptul c
93
mamografia se rezum la diferenierea opacitilor rotunde de cele ce au alt form. Ecografia este o metod simpl, rapid, practicabil cu aparatur obinuit. Bineneles, pot fi utilizate echipamente cu performane mari dar aceast posibilitate depinde de numrul de examinri, aspecte financiare, spa ii, calitatea speciali tilor etc. Este un examen complementar examenelor clinic i radiografie, substitutiv doar pentru investigarea femeilor sub 30 de ani. n diagnosticul tumorilor benigne este o metod complementar indispensabil. Acest avantaj nu se verific pentru leziunile maligne, n majoritatea cazurilor hipoecogene. De dat relativ recent este utilizarea sondelor Doppler pentru studiul vascularizaiei snului (fluxul n arterele aferente, modificri ale circulaiei la nivelul vaselor situate n amonte de tumor etc). Aspectul ultrasonic al snului depinde de vrsta pacientei, status-ul hormonal, proporia esutului glandular i a celui adipos. Ecografia normal obiectiveaz de la suprafa spre profunzime: - o lam subire, ecogen, corespunztoare pielii; - o zon slab ecogen, mai extins, legat de esutul subcutanat; - o zon reflectant , heterogen dar regulat ce corespunde parenchimului glandular; - un spaiu ecogen ce corespunde planului musculo-aponevrotic toracic. Semne ecografice anormale. Se poate considera c exist dou categorii de imagini anormale: anecogene i ecogene. Apariia zonelor anecogene poate avea dou semnificaii: zon homogen fr interfa sau regiune de atenuare sonor. Zonele homogene fr interfa O colecie lichidian nu produce ecouri, absorbia este n funcie de proprietile fizice ale lichidului, nu se constat atenuri ale energiei sonore. Peretele posterior al leziunii prezint o vizibilitate net. Descrierea aparine unei formaiuni chistice a crei form este variabil n raport cu faptul c este palpabil (sub tensiune) sau nu. Poate fi ghidat puncia. Regiunile de atenuare sonor. Unele tipuri tisulare provoac zone de atenuare ce pot fi detectate n dou eventualiti: - prezena unei interfee ce separ dou medii de impedan acustic foarte diferite ce reflect aproape n totalitate energia sonor (chist puncionat i injectat cu aer, fibroadenoame cu calcificri);
94
Mastopatiile difuze
- existena unei structuri tisulare heterogene ce conine un numr foarte mare de interfe e care antreneaz o atenuare foarte rapid (majoritatea leziunilor maligne). Zonele ce posed ecouri pot fi explicate de procese benigne sau maligne. Fibroadenoamele au o ecogenicitate identic sau superioar celei a parenchimului adiacent, limite nete, regulate, deformeaz arhitectura snului fr a o ntrerupe. Pierderea acestor caractere de benignitate implic existena unei regiuni a crei organizare tisular este mai puin riguroas i tinde s devin anarhic; - hipoecogenicitate tumoral; - atenuare brutal ce poate determina o gaur ecografic; - limite imprecise; - alterarea structurilor mamare din apropiere; - pierderea informaiei n zona retrotumoral. Dificultile de interpretare pot fi legate de cauze topografice (proximitatea mamelonului, procese situate n cadranele interne) sau structurale (prezen a macrocalcific rilor, edemul pronun at, heterogeneitatea tisular). O serie de progrese tehnice au condus la diminuarea acestor dificulti. Complementaritatea ecografie-mamografie. Fiecare dintre metode prezint avantaje i limite. Avantajele unei metode constituie limite ale celeilalte i invers, n principiu, ecografia este un examen complementar mamografiei. Avantajele mamografiei: - eficien mare n explorarea snilor ce conin cantiti importante de esut adipos; - singura metod capabil s disting focare de microcalcificri izolate; - furnizarea de imagini aproape complete ale celor doi sni. Limitele mamografiei: - iradierea (foarte uoar, acceptabil); - eficien sczut pentru investigarea snilor deni, cu edem sau fibroz; - corespondena ntre ceea, ce se palpeaz i imaginea mamografiei nu este absolut.
95
Avantajele ecografiei: - metod ideal pentru explorarea snilor cu densitate mare, fibroz, edem; - concordan excelent cu datele examenului clinic; - rezultate bune n cercetarea zonelor periferice i profunde; - absena iradierii. Limitele ecografiei: - fiabilitate redus n investigarea snilor grsoi; - incapacitatea vizualizrii focarelor de microcalcificri izolate sau a multor leziuni cu diametre mai mici de 2 cm; - dificulti n diferenierea leziunilor solide benigne i maligne; - fr valoare n screening-ul femeilor asimptomatice. Snul este singurul organ n care utilizarea ecografiei n-a indus modificri profunde ale strategiei diagnosticului. Aceasta si datorit capacitilor exploratorii deinute de investigaia radiologic. Mamografia si ecografia trebuie considerate ca metode complementare si nu competitive. Investigaia ecografic trebuie s fie precedat de anamnez i examenul clinic. Sub vrsta de 30 de ani ecografia este un examen preferat prin fiabilitatea redus a mamografiei la aceast categorie. Aceeai preferin este valabil si pentru evaluarea mamar la gravide, n perioada lactaiei i dup radioterapie. ntre 30 i 50 de ani examenul radiologie primeaz, cel ecografic fiind indicat n situaiile n care exist dubii n legtur cu o opacitate radiologic. Dup 55 de ani ecografia este cel mai adesea inutil datorit abundenei esutului adipos care face aceast explorare puin fiabil i greu de interpretat (examenul radiologie are un randament major). MFK, diagnosticat ecografic, va fi supravegheat prin aceeai metod (dimensiunea formaiunilor chistice, evoluia lor, eventuala condensare) complementat mamografic (leziuni suspecte). Decelarea clinic a unei forma iuni indic mamografia i, n completare sistematic, ecografia. Aceast asociere permite diferenierea ntre dou tipuri de opaciti benigne (FA i chist). Ecografia faciliteaz direcionarea citopunciei nodulului de dimensiuni reduse i controlul
96
Mastopatiile difuze
volumetric al leziunii (n cazul n care nu se realizeaz tratamentul chirurgical). Scurgerile mamelonare anormale unilaterale pot fi explorate cu ajutorul asocierii examenelor radiologie, ecografic i citologic (n scurgerile bilaterale ecografia nu are valoare). Chiar dac sonografia nu are rol n screening, ea poate fi utilizat ocazional n evaluarea unor cazuri selectate ca suspecte de cancer (utilitate n localizarea unei forma iuni detectat ntr-o singur inciden mamografic). O sonogram considerat normal nu exclude posibilitatea carcinomului. n majoritatea practicilor radiologice actuale principala indicaie a ecografici rmne diferenierea formaiunilor chistice de cele solide. Creterea experienei n evaluarea examinrilor combinate mamografie/ ecografie, ameliorarea echipamentelor pot extinde specificitatea sonografiei n evaluarea formaiunilor solide i reducerea indicaiilor de biopsie excizional. 3. Mamografia. Este o proiectare bi-dimensional a unor structuri tri-dimensionale ce realizeaz imagini bazate pe capacitatea lor de absorbie. Sunt folosite dou forme, xeroradiografia i tehnica film/ screen, difereniate prin sistemele de detectare i kilovoltajele utilizate. Xeromamografia este utilizat discontinuu. Unii speciali ti o consider util pentru identificarea structurilor cu volum redus, n special a calcificrilor tumorale. Xeroradiografia este recomandat pacientelor cu sni deni sau cu anomalii ce au sediul periferic sau posterior. Se consider c xeroradiogramele pun mai puine probleme de interpretare. Film/screen mamografia are avantajul unui contrast foarte bun pentru vizualizarea leziunilor. n aceast tehnic snul poate fi compresat ntre plci rigide n ideea reducerii variaiilor de grosime i a dozelor necesare obinerii unor imagini optime. Sunt necesare cel puin dou incidene de explorare pentru fiecare sn. Proiecia cea mai comun este cea medio-lateral. Aceast inciden este justificat de cunoaterea faptului c un mare numr de procese patologice se dezvolt n cadranele externe. A doua inciden, obinut n mod curent, este cea cranio-caudal. Incidenele adiionale se practic pentru o mai bun evaluare a unei formaiuni palpabile sau detectate mamografic prin incidenele curente.
97
Examenul fizic are importan n contextul explorrii mamografice sau n stabilirea utilizrii ecografici ca metod complementar. Mamografia, test radiografie, poate decela leziunile maligne cu 2-4 ani nainte ca acestea s fie palpabile. Majoritatea leziunilor detectate prin mamografie sunt curabile prin interven ii mai limitate dect mastectomia total. Examenul fizic i mamografia sunt metode care au probat capacitatea de diagnostic n patologia mamar n scopul final, detectarea cancerului. Mamografia este metoda mai sensibil cu toate c ea nu exclude (cnd este negativ) posibilitatea cancerului n special n cazurile cu formaiuni palpabile. Metodele sunt complementare. Un examen clinic cu rezultat negativ nu trebuie s ntrzie biopsierea unei leziuni suspecte mamografic. n toate cazurile n care exist un istoric sugestiv, formaiuni palpabile, scurgeri mamelonare etc este indicat mamografia. Metoda trebuie practicat i n situaiile cnd diagnosticul clinic se impune, n special pentru a investiga snul opus. Prin posibilitile de detectare a leziunilor preclinice, mamografia este indicat n activitatea de depistare. Iat recomandrile American Cancer Society privind practicarea acestor examene: - 20 de ani i peste aceast vrst: AES lunar; - 20-40 de ani: examen la fiecare 3 ani i o mamografie (iniial) ntre vrstele 35 si 40 de ani; - 40-50 de ani: mamografie la 1 sau 2 ani n funcie de rezultatele examenului clinic, efectuat anual; - dup 50 de ani: examen clinic i mamografie efectuate anual. n cazurile cu istoric familial sau antecedente personale semnificative aceste recomandri vor fi reorientate. Chiar dac procesele maligne mamare disemineaz pe cale sanguin i limfatic prognosticul este n relaie direct cu dimensiunile leziunii i interesarea ganglionar n momentul diagnosticului. S-a constatat c screening-ul mamografic poate reduce numrul cazurilor cu ganglioni pozitivi cu 50%. Diferenierea ntre diagnostic i depistare trebuie s fie neleas cu claritate. Scopul screening-ului femeilor asimptomatice este de a detecta leziunile ntr-un stadiu precoce. Desigur, o serie de biopsii induse mamografic relev leziuni benigne. Sunt utilizate metode care au drept
98
Mastopatiile difuze
scop reducerea utilizrii biopsiei cci, aa cum se poate constata, mamografia nu poate diferenia totdeauna leziunile benigne de cele maligne. Radiologul ce interpreteaz mamografia trebuie s fie un specialist bine antrenat i care s cunoasc elementele echipamentului pe care l utilizeaz. Raportul su trebuie s cuprind indicaii privind prezena sau absena anomaliilor suspecte. Erorile diagnosticului mamografie pot fi explicate de dou eventualiti: nedepistarea unui element anormal i interpretarea greit a unei modificri decelate, n timp ce atenia este orientat spre evitarea erorilor fals negative poate crete rata erorilor fals pozitive, tradus prin recomandarea unui numr excesiv de biopsii. Interpretarea datelor furnizate de examenul mamografie este fcut de cel ce practic efectiv metoda i este redactat n scris. Descrierea scriptic va cuprinde: - aspectul general al snului; - descrierea imaginilor patologice i sediul lor; - aprecierea diagnostic (posibilitatea naturii benigne sau maligne, necesitatea supravegherii) i conduita. Redactarea concis, clar, fr ambiguiti va evita formulri care aparin examenului histologic. Relativ frecvent, medicul radiolog i exprim opinia privitor la necesitatea verificrilor citologice i histologice. n aceste situaii chirurgul trebuie s in cont de asemenea sugestii chiar dac exist discuii pe tema creterii numrului de biopsii inutile. n 1913, chirurgul german A. Salomon, studiind radiografic cca 3000 amputaii mamare, a stabilit corelaii clinice, radiologice i histopatologice privind elementele invazive n cancer. Au fost semnalate calcificrile. Radiologul S. Warren comunic n 1930, prima utilizare in vivo a mamografiei. Datorit calitilor discutabile ale mamografiilor realizate cu raze X metoda nu s-a impus, n anii 30 au fost semnalate modificrile radiologice legate de ciclicitatea menstrual. n 1953, R. Leborgne descrie calcific rile tumorale tipice i specificitatea, lor pentru unele forme de cancer. J. Gershon-Cohen, promotor al metodei n SUA, coreleaz imaginile mamografice cu anatomia i patologia. R.L. Egan efectueaz experimente extensive utiliznd diferite tehnici (1960). n continuare au. fost introduse inovaii care ameliorau contrastul, eliminau artefactele, fceau posibile diferenierile structurale (C. M. Gros,
99
1967). Perfecionrile ulterioare au privit calitatea filmelor, gradul iradierii, creterea contrastului, diminuarea costului. Prima aciune de tip screening major a fost organizat n anii 60 de Health Insurance Plan of New York. Ea a fost urmat, n anii 70, de proiectele ample ale American Cancer Society i National Cancer Institute care au cuprins screening-ul, folosind examenul fizic si mamografia, a 275.000 femei. Calitatea mamografiilor a fost permanent ameliorat n ultimele dou decade. Echipamentele convenionale au fost nlocuite cu aparatur specializat n realizarea mamografiilor (energii joase, focalizare mic, compresiune uniform a snului, expunere automat, filme cu rezoluie mare, sisteme digitale etc). Unit ile ce realizeaz examenul mamografc sunt acreditate. Personalul se formeaz n cadrul programelor specializate, n SUA, ntre criteriile de acreditare utilizate de ACR Mammography Accreditation Program (1993) sunt incluse elementele majore privind certificatele de studii n biologie, medicin nuclear i experien n mamografie (tehnic, protecie, calitatea imaginii, interpretare, testare cu imagini fantom). O mamografie realizat n condiii tehnice suboptime creaz, adesea, o situaie mai rea dect lipsa efecturii acestui examen. Aspecte mamografice ale snului normal. Anatomia snului este complex datorit suprapunerilor dintr-un organ tridimensional proiectat n dou dimensiuni. Incidena oblic permite realizarea de imagini ce cuprind un mare volum de esut mamar. Pielea se detaeaz ca imagine net n incidena tangenial i este separat de parenchim prin esutul grsos. Elementele ductale converg spre mamelon iar conul parenchimului este delimitat de adipozitatea subcutanat i retromamar. Se observ structurile cuprinse ntre ligamentele Cooper. Canalele galactofore sunt greu delimitabile pe mamografiile bidimensionale obinuite. Ele pot aprea ca densiti dispuse n form de serpentine ce dau impresia nodularitii. Vasele sanguine apar ca traiecte sinusoidale. n majoritatea cazurilor parenchimul celor dou glande apare simetric. Exist variaii n distribuia i aparenele diverselor structuri (elemente ductale, esut fbros sau adipos). Aceste aspecte contribuie la definirea noiunii de normal, aplicat structurilor mamare.
100
Mastopatiile difuze
Aspectele mamografice au fost grupate n 4 categorii (clasificarea J.N. Wolfe): - coninut adipos proporional important, densitate radiografic redus (N-1); risc redus; dup 40 de ani se recomand control mamografic la 3-5 ani; - structuri canaliculare vizibile reprezentnd 25% din volumul snului (P-1); risc sczut; control la fiecare 2-3 ani (dup vrsta de 40 de ani); - mai mult de 25% structuri canaliculare vizibile (P-2); risc crescut; dup 35-40 de ani se recomand controlul mamografic anual; - structuri ce produc arii de densitate radiografic difuze (DY); risc major; control anual. Cu toate c aceast clasificare permite comparaii ntre diferite glande mamare examinate ea nu este justificat n ncercarea de a aprecia profilul histologic prin extrapolarea aspectelor mamografice. Modificrile hormonale ciclice influeneaz imaginile. Pn n perioada ovulatorie snul este mai clar (radiologie). Ulterior se instaleaz estompri ale contururilor i lrgiri ale structurilor conjunctive. Acest aspect se poate observa si n timpul sarcinii i lactaiei. Se consider c parenchimul mamar dens (detectat mamografic) este mult mai marcat de riscul cancerului comparativ cu situaiile n care predomin esutul adipos. Informaiile pe aceast tem sunt controversate. Oricum, magnitudinea i semnificaiile dispunerii parenchimului ca factor de risc rmn n discuie. Mamografia trebuie indicat judicios, evitnd transformarea sa ntr-un instrument care s confere certitudini motivate de labilitatea psihic a pacientelor sau s satisfac bulimia de examene complementare necesare unor practicieni care mizeaz pe concluziile altora. Este o metod marcat, ca i altele, de imperfeciuni. De aceea va fi ncadrat n grupul de examene care vor conduce la diagnosticul pozitiv. Leziuni cu aspect clinic benign pot fi nsoite de imagini mamografice cu semnificaii de malignitate la nivelul aceluiai sn sau la nivelul snului controlateral. naintea vrstei de 30 de ani aportul diagnostic al mamografiei este inconstant, densitatea glandei fcnd dificil interpretarea. Mamografia are meritul detectrii leziunilor infraclinice. Din acest motiv va fi indicat, n afara altor categorii, grupelor de populaie cu
101
risc. Bine realizat, mamografia exploreaz snul cu o mare sensibilitate asigurnd prezentarea detaliilor de ordinul 0,2 pn la 0,4 mm (ecografia are o rezoluie de 2-4 mm). n condiii de execuie optime, iradierea produs cu prilejul efecturii acestui examen este puin important. Confirmnd datele clinice, mamografia obiectiveaz situa ia constituind un document. Apreciaz dimensiunile tumorale (aport important n perspectiva indic rii chirurgiei limitate), depisteaz eventualele forme plurifocale (contraindicaii pentru rezeciile pariale), furnizeaz elemente care impun alte metode terapeutice dect chirurgia ca tratament primar, localizeaz formaiunile ce urmeaz a fi puncionate, deceleaz semne de puseu evolutiv (modificri cutanate, edem). Tehnicile manuale sau stereotaxice permit plasarea unor repere metalice utilizate drept ghid pentru realizarea exerezei chirurgicale. Este foarte dificil s se fac recomand ri privind cronologia supravegherii mamografice. Mamografia este indicat la orice vrst atunci cnd exist elemente clinice de suspiciune (exceptndu-se femeile foarte tinere), ntre 35 i 40 de ani, unii o recomand n ideea obinerii unui document ce va servi drept comparaie pentru eventualele modificri n timp. Mamografiile periodice (la intervale de 6 luni, apoi 1 an, cel puin 3 ani) sunt indicate persoanelor cu risc. Dup vrsta de 50 de ani, examenul se recomand anual (sau ritmic, la un alt interval), eventual n cadrul screening-ului. Inconvenientele i limitele mamografiei. Imaginile furnizate de mamografie depind de densitatea parenchimului mamar, volumul snului (sn mic, placat pe torace sau sn voluminos), prezena sau absena fibrozei care nsoete leziunea, topografia leziunii (profund sau periferic), prezena sau absena microcalcificrilor. Structura dens a snilor femeilor cu vrste sub 30 de ani, gravidelor sau a celor care alpteaz, sau au fost iradiate, constituie dificulti de interpretare. De fapt, n condiiile citate mamografia nu se recomand. Depistarea formaiunilor situate n apropierea grilajului costal sau la nivelul prelungirii axilare presupune un efort. Costul realizrii mamografiei este de 5-10 ori mai mare dect efectuarea examenului fizic datorit faptului c se pun probleme de ordin tehnic, interpretarea nu este uoar, iar personalul trebuie s fie foarte bine antrenat.
102
Mastopatiile difuze
Mamografia nu este un substituient al examenului fizic, ci o metod folosit ntr-un context ce conduce la realizarea diagnosticului. Progresele recente ale tehnicii mamografice includ i reducerea dozei de iradiere realizat prin ameliorarea receptorilor de imagine. Tehnicile actuale utilizeaz o iradiere medie cuprins ntre 0,06 i 0,45 rad pentru o expunere. Aceasta reduce riscul. Oricum, raportul risc/beneficiu n practicarea mamografiei este unul favorabil prin capacitatea acestei metode de a detecta cancerele precoce n absena semnelor fzice. Dei nu sunt tolerabile, artefactele sunt numeroase i pot fi explicate n mai multe moduri: - defecte n poziionarea i centrarea tubului, tensiune anodic sau filtre improprii; - compresiune mamar neuniform (una din scderile metodei este dificultatea proiectrii ntregului parenchim pe sistemul detector); - casete, filme, ecrane, developare. Elementele enumerate pot fi generatoare de artefacte de origine tehnic. La ele se pot aduga deformrile de origine mamar: cutanate (pomezi, creme, pete de substan radioopac, pansamente, leziuni, calcificri ale glandelor sebacee etc) sau intramamare (zone topografice greu de explorat, superpoziii). Dei, rezoluia mamografic este foarte bun specificitatea este net inferioar, o imagine putnd corespunde unor tipuri lezionale diferite. Unele leziuni maligne pot mbrca aspecte de benignitate sau pot fi invizibile datorit absenei contrastelor sau densitii glandei. Scurgerile mamelonare. Problemele pe care le ridic prezena unei scurgeri mamelonare n afara momentelor fiziologice (sarcin, lactaie) au la baz etiologia multipl i complex a acestui sindrom, caracterizat printr-un polimorfism clinic i imagistic. innd seam de originea acestor scurgeri, se pot diferenia dou categorii mai importante ale glandei mamare secretnde. Mamela secretant consecutiv unor factori funcionali extramamari, care prin intermediul hipofizei, interfereaz glanda mamar: tumori hipofizare, meningeoame, craniofaringeoame, tumori medulare, leziuni nervoase, hepatice, stressuri chirurgicale, precum i unele endocrinopatii rare, care evolueaz cu sindrom amenoree-galactoree, atrofie uteroovarin (Sindrom Chiari-Frommel; DArgontz, Del Castilia). Tot aici se
103
nscrie i abuzul unor medicamente hormonale sau tranchilizante, precum si aciunea prelungit a unor factori psihogeni. Mamele secretante consecutive unor cauze locale mamare: displazice, tumorale, inflamatorii, n realitate, n foarte multe M. S. este greu, dac nu imposibil, s se stabileasc cu certitudine factorul cauzal. Uneori caracterul imaginilor radiologice sugereaz elementul dominant funcional, alteori leziunea organic este pe primul plan i, prin prezena sa, nu mai las loc la interpretri etiologice, mai mult sau mai puin mecaniciste. Caracterul secreiilor poate avea oarecare valoare indicativ pentru natura leziunii mamare, dac este apreciat cu suficient discernmnt. Pentru uurina studiului difereniem dou categorii: - Secreii nesngernde, spontane sau provocate, puin abundente sau veritabil galactoree uni- sau bilateral, uni- sau multicanalicular cu lichid lactescent, seros, citrin, apos, verzui sau chiar purulent. Practic, toate leziunile mamare pot evolua, la un moment dat, cu aceste tipuri de secreie. Bilateralitatea, multiplicitatea canalelor secretante, aspectul net lactescent, pledeaz mai ales pentru un caracter funcional al secreiilor, dar nu este o regul absolut. Noi am ntlnit carcinoame care au evoluat pe rnd cu secreie apoas (ap de stnc), indiciul carcinomului pentru Haagensen, apoi lactescent i sngernd i mamele secretante aa-zise funcionale, care au evoluat de la nceput cu secreie sngernd. - Secreiile sngernde snt mai frecvente la femei de vrst mijlocie (30-40 ani), la care, sub presiune, se exprim fie o pictur roietic, fie net hemoragic, fie brun (snge alterat). Contrar unei anumite tradiii de interpretare, mamela secretant cu secreie sngernd corespunde rareori carcinomului. n statistica noastr numai 21% din secreiile sngernde au avut origine neoplazic, n schimb, neoplaziile secretante au prezentat n 73% din cazuri secreii sngernde. n realitate, cea mai mare parte a acestor secreii corespund celor mai variate displazii papiloame benigne, hiperplazii papilifere intracanaliculare etc. Exist un element foarte orientativ pentru diagnostic: mamela sngernd benign, care sngereaz n general puin, 1-2 picturi, n timp ce n carcinom, sngerarea este de regul spontan, abundent, tenace (galactoragie).
104
Mastopatiile difuze
Examenul radiologic n glanda mamar secretant. Mamografia simpl poate furniza unele elemente de diagnostic, n prezena unui canal dilatat, plin cu lichid, n tensiune n momentul examinrii, sau n caz de fibroz pericanalicular important sau n prezena unui papilom care a atins dimensiuni suficiente pentru a fi vizibil prin el nsi. Galactografia are meritul de a aduce informaii de prim importan, evideniind gradul, extensia i, uneori, natura alteraiilor canaliculare. Aspecte patologice. Modificarea cea mai frecvent este dilatarea canalicular, dilatare care nsoete majoritatea anomaliilor galactoforice i poate ca atare s mbrace unele aspecte particulare caracteristice leziunii, ca: retrodilatarea uneori monstruoas din procesele proliferative, dilatarea armonioas din boala secretant, dilatrile ampulare, sacciforme, chistice, varicoase, ale diferitelor displazii. Lacuna poate fi consecina unei secreii dense, vscoase, sau unei proliferri endocanaliculare. Poate fi central sau parietal, regulat sau anfractuoas , poate s intereseze total sau par ial lumenul canalicular. Sindromul lacun -ectazie indic , prin el nsu i caracterul proliferativ benign sau malign al legiunii. n cazul proliferrilor benigne (papilom), lacuna apare relativ regulat, rotund, oval, implantat pe peretele galactoforic. Cnd ns papilomul obstrueaz canalul n ntregime, substana opac este blocat i imaginea radiografic este aceea a unui galactofor amputat regulat; n form de cupol. Lacuna proliferrilor maligne este de obicei neregulat, anfractuoas, mucnd din peretele canalicular. Alteori, imaginile lacunare pot fi multiple, lenticulare, regulate, ca n hiperplazia epitelial intracanalicular, n papilomatoza difuz sau n epiteliomatoza difuz, n acest din urm caz, aspectul lacunar apare fragmentat i lenticular ca mncat de viermi. Se ntmpl chiar, mai ales n cazul carcinoamelor care au depit limitele parietale canaliculare, ca un ntreg sistem canalicular s apar ters; acest din urm aspect se poate ntlni ns i n unele procese inflamatorii care afecteaz i galactoforele (tuberculoza, abcese, galactoforite purulente, mastit cu plasmocite n faza de inflamaie acut sau subacut).
105
Anomaliile multiple: stenoza, refularea, distorsiunea canalicular, imaginea de amputare, ntreruperea traiectului, rigiditatea segmentar etc., pot fi ntlnite n majoritatea distrofiilor complexe avansate, n unele procese cicatriciale, dar i n carcinoame. Se nelege deci, dat fiind semiologia radiologic, att de complex i totodat att de puin specific, de ce galactografia i interpretarea sa este un act de pur specialitate (Thierree, 1972). Sindroame canaliculare. Ectaziile banale snt etichetate, la examenul histologic, drept ectazii chistice i corespund ca simptomatologie clinic unei largi varieti de scurgeri mamelonare aa-zise funcionale. Pe galactografie, ele se traduc prin dilataii moderate regulate, uniforme, armonioase ale reelei canaliculare, fr imagini lacunare sau de stop. Excep ie face sindromul amenoree-galactoree, n care dilat rile canaliculare pot fi importante, largi, difuze, conglomerate adesea n pelot retroareolar. Galactoforita ectaziant intereseaz cu predilec ie segmentul canalicular terminal retroareolar i reprezint de fapt suprainfectarea unor ectazii canaliculare banale; mai rar, poate fi primitiv i manifestat acut sau subacut, cu apariia secreiei purulente, n acest caz, ntreaga reea canalicular este interesat, prezentnd ectazii importante, uniforme, buloase sau sacciforme, care evoc dilataiile bronhice. Formele cronice dau, n ansamblu, acelai tip de modificri, ns n grad mai redus, cu dilataii uniforme mici, fine, dar numeroase, asociate cu imagini de atrofie canalicular, sugernd aspectul de arbore nfrunzit foarte caracteristic pentru procesele infecioase. Boala secretant (ectazie canalicular, esenial, ectazia secretant), impropriu numit si varicocel tumor sau comedomastit de ctre unii autori clasici (Bloodgood, Doekerty), se confund din acest motiv cu afeciunea denumit mastit cu plasmocite, pe care de fapt o interfereaz n prima etap i o poate induce n etapa final. Totui, mastit cu plasmocite constituie i trebuie ncadrat ca entitate nosologic aparte. Histologic, se constat o hiperplazie epitelial canalicular moderat oprit n evoluie prin difereniere celular secretorie i proliferare mioepitelial , de tip fibros. Nu exist , spre deosebire de mastit plasmocitar, elemente inflamatorii. Expresia macroscopic a acestor
106
Mastopatiile difuze
modificri snt ectaziile canaliculare retroareolare i centrale, multiple, precum si fibroza care obstrueaz progresiv lumenul canalicular. Etiologic, displazia se ncadreaz ntr-un complex neuroendocrin i psihogen foarte individual i greu de stabilit. Este aproape totdeauna bilateral, ns cu simptomatologie clinic mai des unilateral. Clinic, se manifest prin secre ie lactoi d , seroas sau chiar hemoragic, spontan sau provocat. n faza de fibroz se palpeaz uneori retroareolar un conglomerat nodular, expresie a canalelor retractate prin seleroz. Durerea are un caracter intermitent i se amendeaz odat cu evacuarea secreiei. Cnd durerea devine persistent, etapa marcheaz instalarea mastitei plasmocitare. Radiologic, pe mamografia simpl, la cazurile evoluate, se pot observa canale dilatate uneori considerabil, depind 2mm, evocnd aspectul din sarcina avansat. Hilul retroareolar apare mrit, descriind un trunchi larg de con, cu vrful n mamelon. Pe galactografie se evideniaz dilataii multiple retroareolare regulate, cilindrice, mrginite uneori de lizereul transparent al colagenului pericanalicular. Destul de fr ecvent, dilat rile pot fi monstruoase, serpiginoase, formnd largi gheme (pelote) retroareolare, uneori confluente, pseudochistice (nu exist n acest sindrom veritabile ectazii chistice), reproducnd ntr-un grad nc mai accentuat, imaginile din sindromul amenoree-galactoree. n faze avansate, canalele apar filiforme, stenozate regulat sau cu aspect varicos, consecin a apoziiilor conjunctive succesive pericanaliculare. Mastita cu plasmocite prezint un interes multiplu, att prin frecvena sa, ct i mai ales prin simptomatologia clinic derutant i problemele de diagnostic diferenial pe care le ridic n special cu carcinomul. Clinic, prezena tumorii retroareolare, a eritemului, a pielii de portocal, a retraciei areolo-mamelonare i a adenopatiei axilare snt argumente serioase, atunci cnd snt reunite n favoarea carcinomului. Histologic, exist aspecte de hiperplazie epitelial canalicular, cu secreie de tip colostral, staz, atonie i ectazie canalicular, iar ca element caracteris tic leziunii, prezena granulomului (tumorii) retroareolar, constituit dintr-un infiltrat limfoplasmocitar. n final, fibroza retroareolar pericanalicular, poate simula un carcinom trabecular schiros.
107
Etiologic exist, dup Oberling (1963), dou mecanisme care determin mastita cu plasmocite: tulburarea involuiei mamare normale din postpartum i secreia care apare ntr-o gland mamar pe cale de involuie fiziologic, n fine, maladia poate reprezenta etapa final complicat a unei boli secretante. Radiologic se poate observa o anumit coresponden a imaginilor cu tabloul histologic amintit. n formele relativ recente se remarc doar ectazia simpl , canalicular, retroareolar; n faza granulomului, pe mamografia simpl se evideniaz aspect de opacitate tumoral retroareolar, rotund, bine conturat sau, dimpotriv, cu contur digitiform, pufos sau n limbi de flcri, de tonalitate n general redus, sugernd o sticl opac, i al crui volum, spre deosebire de carcinom, este, n aceast faz, egal sau chiar superior volumului tactil. Retrac ia areolomamelonar este frecvent. Galactografia. n aceast etap, pune n eviden imagini lacunare multiple sau cu aspect polifragmentat, drept consecin a procesului inflamator supraadugat. Etapa final se caracterizeaz prin prezena fibrozei pseudo-tumorale, care, pe mamografie, d un aspect foarte caracteristic polipoid, stelat, schi grosolan, rigid a distribuiei canalelor principale. Tentativa de galactografie n aceast etap este de obicei un eec. Canalele stenozate, filiforme se rup cu uurin, difuznd retroareolar substana de contrast; galactografia efectiv realizeaz un aspect particular de plnie sau ac nfundat. Distrofiile galactoforice pure. n acest caz alteraiile de baz se produc la nivelul canalelor: proliferri epitelile tubulo-alveolare, i ectazii chistice. n aceste distrofii, canalele prezint ectazii uneori monstruoase, cu dublarea, triplarea lor sau chiar ectazii gigante atingnd grosimi de 1cm, care evoc prin aspectul lor chisturile. Ectaziile galactoforice din boala lui Reclus. Spre deosebire de ectazia chistic, aici snt prezente ectazii cu chiste manifestate prin numeroase dilataii sacciforme, unele cu mici nivele secretante, care dau imagini de cuib de porumbel cu aspecte granitate neomogene n caz de proliferri parietale. Difuziunea perichistic a substanei opace, care este expresia real a fragilitii lor parietale, nu pare s corespund n cazuistica noastr carcinomului, aa cum aspectul a fost interpretat clasic.
108
Mastopatiile difuze
Papilomul intracanalicular. Poate fi izolat n care caz se formeaz pe peretele unui canal principal n zona retro-mamelonar sau multiplu. Din punct de vedere histologic este constituit dintr-un ax conjunctiv, pe care se implanteaz celule epiteliale de tip canalicular (Lecene); este de fapt o hiperplazie papilar conjunctiv, fr mitoze i hipercromatism, care se dezvolt pe peretele intern al galactoforului, aspect care deosebete papilomul benign de carcinomul papilar. Papilomul se dezvolt strict intracanalicular, i fr a invada peretele acestuia se poate ntinde liber n lumenul canalului, uneori pe o distan de mai muli centimentri i chiar n ramificaiile acestuia; (Exist forme rare care se pot etala pe o distan de 10-12 cm). Leziunea produce uneori aspecte clinice de capitonaj cutanat n cazul c este asociat cu, fenomene inflamatorii. Pe radiografia simpl papilomul este de obicei vizibil, cnd a atins un volum suficient, sub form de opacitate retro sau paraareolar, ovalar, de volum variabil (de obicei 1-2 cm). Alteori, pe mamografie se observ doar o traiectorie mai dens, n form de band, cu cteva treneuri de calcifieri alungite, traiectorie care corespunde papilomului i canalului afectat; acesta este de obicei retrodilatat, dilataia formnd un fel de buzunar de retenie din care, la presiune, se exprim secreia. Pe galactografie, aspectul este destul de caracteristic, imagine lacunar regulat, care ntrerupe traiectul unui canal principal. Cnd papilomul obstrueaz canalul, apare stop-ul sau aspectul amputat, n form de cupol, cu retrodilatare compensatoare. Dac papilomul nu este inclavat, ci liber n lumenul canalicular i deci nu obstrueaz complet canalul, substana de contrast reflueaz pe lng leziune dnd imagine de lacun transparent, regulat rotund, oval, omogen cu contur net sau septat (rozet). n cazul n care papilomul este situat imediat retroareolar sau intramamelonar, se produce refluxul substanei opace cu lacun numai par ial sau chiar lipsa oric rei imagini lacunare (Willemin). Degenerescenta malign a acestor papiloame nu este excepional (l,5%-2,5%) (Pilleron, Tailhefer, Verhaegen). Cnd exist mai multe papiloame n celai canal, pe clieu apar imagini lacunare dispuse n lan, n irag sau n mozaic (papilomatoz difuz). Carcinomul intracanalicular (nelegnd prin aceasta evoluia leziunii, predominant la nivelul sistemului canalicular). Punctul de plecare al
109
leziunii este fie un proces neoplazic primitiv intraductal, fie un papilom degenerat. Pe mamografia simpl, tumoarea este uneori aparent cnd a atins un anumit volum (cel puin 1cm), sub aspectul unei proeminene canaliculare circumscrise, segmentar; canalul interesat este rigid, distorsionat, adeseori dezaxat. Alteori, un traseu de microcalcifieri multiple, fine, unilaterale, indic n mod indirect prezen a procesului tumoral intracanalicular. n rare cazuri, tumoarea poate avea un caracter mai circumscris, ca n carcinoamele papilare, care de fapt pe galactografie nu pot fi difereniate de un papilom benign. O varietate extrem de rar este comedocarcinomul lui Bloodgood, care se dezvolt i cuprinde n evoluia sa mai multe ramificaii galactoforice, progresnd, n tot acest timp, intracanalicular, sub form de coloane tumorale solide, parial necrozate i calcificate, cu aspect cretos, evident i pe mamografia simpl, sau sub form de macrocalcifieri alungite n form de bastonae sau fire ascuite, situate la nivelul unei poriuni ntinse a sistemului canalicular. Mai rar, un carcinom extracanalicular i imprim n expansiunea sa amprenta la nivelul unuia sau a mai multor canale, acompaniindu-se, n acest caz, de secreie sngernd, si realiznd, pe galactografie, zone lacunare largi, cu aspect mltinos. Hiperplazia epitelial difuz (papilomatoza difuz) descris de ctre Delbet, poate fi dificil de apreciat pe galactografie, formaiile hiperplazice fiind adesea mascate sau necate n masa substanei opace, abundent n aceste canale ectaziate, de unde interesul clieelor n serie, cu expresia substan ei de contrast i insufla ie (metod preconizat de c tre R. A. Thierre i Dary). Leziunea se poate manifesta pe clieu fie sub aspect de conglomerate pseudotumorale (mai rar), fie sub acela al papilomatozei difuze, cu aspect de imagini lacunare, lenticulare, dispuse n irag sau n mozaic sau cu aspect viermnos sau pestri, imagini care pot fi asociate cu calcifieri fine, minuscule, uneori, un fragment ntreg de canal, n rest cu aparen normal, apare ters, splcit. Indirect, hiperplazia epitelial poate fi evocat prin prezena unor canale rigide, disarmonice, cu aspect de arbore mort, imagini care se pot ntlni ns i n displaziile cronice sau n procese inflamatorii subacute: tuberculoza, faz final a mastitei cu plasmocite etc.
110
Mastopatiile difuze
n cadrul diagnosticului diferen ial e necesar de diferen iat mastopatiile cu procesele inflamatorii. Mastitele sunt procese inflamatorii de origine microbian, care pot interesa glanda mamar parial sau n totalitate, mastite localizate (abcese) i mastite difuze. Mastita localizat (abcesul mamar) intereseaz numai un grup mic de lobuli iar fenomenele inflamatorii clasice (eritemedem, cldur) snt circumscrise numai la tegumentele zonei respective, care apare infiltrat. Dac ns leziunea este mic i situat profund, semnele inflamatorii cutanate pot lipsi. Procesul apare mai frecvent n lactaie si n postpartum recent, dar poate fi ntlnit i n afara acestor perioade. Pe mamografie, abcesul acut se manifest sub form de opacitate nouroas, puin contrast: faza de galactoforit, frecvent asociat cu hipertransparen a de vecin tate a edemului perifocal i cre terea calibrului vascular, care intereseaz mai ales cercul venos al lui Haller. Uneori, n interiorul opacitii se observ un nivel lichidian sau o transparen central, n caz de ramolire, sau la debut, traiectul liniar n form de panglic a unui galactofor orientat nspre mamelon, din care, la presiune, se exprim secreie purulent. Dup cteva zile, abcesul colectat d, pe mamografie, o imagine mai bine delimitat, rotund sau policiclic iar n caz de insuflare, un aspect microlacunar n fagure care rezult din amestecul aerului cu coninutul purulent vscos. Cnd n procesul inflamator snt interesai mai muli lobuli, abcesul se extinde tentacular n parenchim i nspre tegumentet cu care contract aderene ce pot sugera spiculii; n aceast circumstan, diagnosticul diferenial cu carcinomul pseudoinflamator poate fi foarte dificil. n faz de debut trebuie avut n vedere diagnosticul diferenial cu chistul suprainfectat. n faza de resorbie, cnd opacitatea este mai bine delimitat, se va evoca posibilitatea galactocelului, mai ales n formele postpuerperale. n fine, posibilitatea tuberculozei nodulare nu trebuie uitat. Mastita difuz (panmastita) poate prezenta, att clinic, ct i radiologie, dificulti de diagnostic diferenial, adeseori de nerezolvat, cu mastita carcinomatoas. Practic, ambele procese snt difuze cu infiltraie microbian pe de o parte i infiltraie cu celule canceroase pe de alt parte. Clinic realizeaz acelai aspect: edem dur, lacunar, eritem, piele de portocal, mai des fr formaiune nodular palpabil. Ambele pot surveni
111
att n perioada puerperal, ct i n postpartum, dar si n orice perioad din viaa femeii. Mastita carcinomatoas poate ns nsoi sau urma orice form de cancer; n aceast eventualitate, este posibil uneori s se evidenieze fie opacitatea tumoral caracteristic, fie un grup de microcalcifieri. Mai des ns, opacitatea tumoral este total sau parial necat n edemul glandular difuz. Exist autori (Gross) care atribuie o anumit semnificaie asimetriei i aspectului mai localizat al proceselor inflamatorii. Noi ns am ntlnit destul de frecvent edeme localizate paratumoral n cancere situate central sau retroareolar i edeme difuze n procese inflamatorii. Caracterul grilajat al limfangitei subcutanate, perpendicular pe faa profund a tegumului (Berger), care ar fi caracteristic pentru mastita carcinomatoas, nu pare de asemenea, la cazurile observate de noi, sa aib o semnificaie real. n schimb, formele de flegmon lemnos (astzi excepionale) pot da opaciti dantelate, polipoide, cu prelungiri lungi, care segmenteaz mediul mamar, adernd la tegumente, pe care le retract (Willemin). Imaginea este foarte evocatoare pentru un carcinom infiltrativ. Sintetiznd, n prezena unei mastite acute, urmtoarele imagini vin n sprijinul benignitii: - Prezena unei opaciti de tip benign, sugernd un chist suprainfectat. - Infiltraia cutanat mai limitat i mai redus ca grosime. - Lipsa edemului difuz cenuiu intramamar. - Pentru malignitate pledeaz: edemul i infiltraia cutanat-important cu aspect de piele de portocal, vizibil uneori pe mamografie. - Prezena edemului difuz cenuiu intramamar, a microcalcifierilor de tip malign i a opacitii caracteristice. Dar, n cel puin 30% din cazuri, nici mamografia i nici clinica nu pot trana diagnosticul. n aceast circumstan, se impune proba terapeutic (tratament antiinflamator), urmat, n caz de eec, de biopsie cutanat. Galactocelul. Este o pung cu lapte alterat, degradat pn la coninut butiric i frecvent suprainfectat. Dat fiind substratul, pe mamografie apare cu aspect de opacitate omogen (lapte alterat), sau dimpotriv , transparen, asemntoare unui lipom. Paramastite. Termenul difereniaz inflamaiile nveliurilor cutanate i subcutanate de inflamaiile parenchimului glandular.
112
Mastopatiile difuze
Limfangita superficial pe mamografie se manifest ca o ngroare cutanat regulat, fuziform, limitat, dar a crei grosime poate atinge 4-6mm. Abcesul limfangitic se dezvolt n spaiul celular subcutanat, unde descrie o band dens, bine vizibil n transparena subdermic, ataat prin una din margini la faa profund a dermului. Abcesul tuberos al areolei, cu punct de plecare din tuberculii lui Montgomery (gland sebacee), este situat ntre planul cutanat i planul muscular, unde deseneaz o opacitate discoid bine delimitat. Boala lui Mondor este o leziune rar, de etiologie puin cunoscut i manifestare clinic neobinuit: cordon dur, liniar, phlebite en fii de fer (Faure) situat mai ales n jumtatea extern a glandei mamare i a peretelui toracic respectiv, asociat cu retracie cutanat liniar, coaje de portocal i sensibilitate spontan i la palpare. n etiologie, se noteaz crcinomul, traumatismul, unele infecii i agresiunile chirurgicale. Alteori, nu se poate stabili nici un factor valabil (Lunn i Potter, 1954). Histologic, este o flebit cu periflebit i o tromboz a venelor subcutanate, asociate, cu fibroz perivenoas. Leziunea este reversibil n cteva sptmni. Radiologic, se remarc aspect de opacitate liniara, corespunztoare cordonului venos i, uneori (rar), cteva microopaciti pe traiect, date de vasul trombozat. Tuberculoza mamar se ntlnete cu predilecie la femei n perioada hormonal activ, dar, la lotul nostru de bolnave, am ntlnit-o i dup vrsta de 60 ani. Exist mai multe forme clinice. Paramastita, care nu afecteaz de loc sau numai n mod secundar glanda mamar i intereseaz de obicei numai esutul conjunctiv perimamar. Localizarea leziunii este fie retromamar fie n anul submamar, n care caz se asociaz cu capitonaj cutanat, sugernd puternic carcinomul. Punctul de plecare l constituie o colecie pleural sau osteit costal (abcesul rece). Radiologic, n localizarea retromamar transparena panicului adipos este nlocuit printr-o opacitate semilunar sau n form de ceas de nisip sau buton de cma, cu lizereu transparent neregulat, periferic (nspre parenchimul glandular). Cnd leziunea este situat la nivelul anului submamar, se nscrie sub form de opacitate omogen, ovalar sau plan-convex, relativ delimitat, deseori mai voluminoas dect formaiunea palpabil clinic.
113
Tuberculoza propriu-zis a glandei mamare. Forma difuz (mastita tuberculoas). La palpare, parenchimul glandular este dens i totui lacunar, situat imediat sub piele, care, spre deosebire de mastitele cu germeni banali, nu este modificat. Pe mamografie, aspectul evoc, fie o mastit acut sau subacut, fie un abces multiplu lichefiat. Forma nodular poate sugera un fibroadenom, un chist, o mastit cu plasmocite sau chiar un carcinom. Galactoforita ectaziant tuberculoas intereseaz, n concepia clasic exclusiv galactoforele, care apar ectaziate, amputate, rigide i cu multiple lacune (granuloame TBC intracanaliculare). Pe seciune, canalele snt pline cu cazeum i proliferri papilare. Uneori rar se realizeaz aspectul de galactocel tuberculos. n toate aceste forme, diagnosticul diferenial poate fi extrem de dificil. Prezena ganglionilor axilari multipli, elastici, mobili, impregnai cu calcar, vizibili pe radiografie, permite uneori diagnosticul de TBC, susinut nc de existena altor localizri (procese cronice pulmonare sau osoase). Calcifierile mamare. Precipitrile de sruri de calciu (fosfat tricalcic) n organism constituie un fenomen cunoscut, ele putnd interesa muchii, seroasele, ganglionii, pereii vasculari, canalele excretoare. Calcifieri benigne. Snt ntlnite n cele mai variate leziuni, distrofice i n tulburrile secretorii, n care calcifierile muleaz lumenul canalicular, adesea ectaziat, de unde aspectul lor alungit, de la 1 la 10 mm, vermicular, n virgul sau n bastoane de cret, care converg nspre mamelon. Snt situate mai ales n cadranul supero-extern i au o topografie galactoforic. Este vorba n acest caz de o veritabil litiaz galactoforic, determinat de stagnarea n canale a secreiilor lactate i lactoide (Moulonguet). Calcifierile din fibroadenom snt de obicei grupate n placarde amorfe intratumorale, sugernd treneuri de lav sau ramuri de corali. Ele marcheaz zonele de degenerescen mucoid a fibroadenomului. Calcifierile din lipoame snt tardive, parietale, cu aspect n coaj de ou, conturnd foarte fin capsula, dar pot fi localizate i central, amorfe, eterogene, ca n fibroadenom (vezi lipoame) dar spre deosebire de acestea snt situate ntr-o zon de transparen circumscris. Calcifierile din chiste snt deseori parietale. La debut, snt discrete, desennd fragmentat sau n mozaic conturul chistului, n chistele vechi,
114
Mastopatiile difuze
calcifierea intereseaz capsula n ntregime, chistul aprnd ca un disc opac (Baclesse), omogen sau granitat; snt aa-zisele pietre mamare, descrise de ctre Velpeau i care pot constitui de asemenea etapa final a fibroadenomului. 4. Tomografia computerizat. Este o metod util n detectarea proceselor maligne prin msurarea dinamic a concentraiilor anormale de iod. Exist o relaie ntre aceste concentraii i nivelele crescute de P i PRL n esutul mamar. Aceast tehnic este considerat un indicator pentru leziunile precanceroase i, prin unele avantaje fa de mamografia convenional, util n diagnosticul cancerului. Studiul citat mai sus i cercetrile altor uniti au fcut aprecieri legate de avantajele tomografiei computerizate: - principala calitate rezid n posibilitile de detectare a cancerelor n snii deni premenopauzali, situaie n care eficiena mamografiei este discutabil; - preoperator, poate diferenia modificrile tegumentare din leziunile benigne de cele explicate de invazia malign; - n aceleai condiii, localizeaz leziunile suspecte detectate ntr-o singur inciden mamografic; - posibilitatea investigrii poriunilor de esut mamar situate n extremele intern i extern i n apropierea peretelui toracic; - detectarea microcarcinoamelor localizate n pereii formaiunilor chistice benigne. Tomografia computerizat nu poate decela leziuni cu diametre mai mici de 1,5 mm iar cele cu diametre sub 5 mm pot fi ratate. Nu poate fi utilizat ca metod de screening (necesitatea administrrii i.v. a substanei de contrast, durata de timp necesar, costul ridicat). Comparativ cu mamografia, doza de iradiere este considerat crescut. Dei nu poate nlocui mamografia este util n acoperirea unora dintre limitele sale. 5. Rezonana magnetic nuclear (RMN). Avantajul incontestabil al RMN este absena iradierii. O alt calitate rezid n capacitatea de a diferenia leziunile benigne de cele maligne i deci, reducerea numrului de biopsii. RMN permite evaluarea stadial preoperatorie. Costul ridicat si lipsa posibilitilor detectrii microcalcificrilor constituie principalele dezavantaje. RMN este considerat un experiment n investigarea snului.
115
Examenul citologic al aspiratului realizat prin puncie cu ac fin (CAAF) este utilizat frecvent n practica evalu rii forma iunilor mamare. Este o metod simpl, ieftin, nu necesit anestezie, poate fi efectuat ambulator, uor acceptat de paciente, rezultatele se obin n timp scurt. Citologia realizat prin aspiraie poate nlocui biopsia excizional dac tehnica este bine pus la punct i experiena face dovada a foarte puine rezultate fals negative i aproape absena rezultatelor fals pozitive. Se consider c medicul ce face prelevarea-citolog, bine antrenat, poate obine diagnosticul citologic definitiv cu mai puin de 5% rezultate fals negative i sub 0,1% fals pozitive. Dac puncia se face pe formaiuni nepalpabile (detectate mamografic) ea trebuie realizat de radiologi avizai. A fost imaginat un instrument (MAMMO-TEST) special destinat pentru aceste situa ii. El este performant pentru leziuni cu diametre de civa milimetri. n 1987, nr-un centru medical din Hawai, costul total a unei biopsii mamare era aproximativ 1400$ iar cel al CAAF 105$. Ca examen realizat ambulator, n stabilirea naturii unei formaiuni mamare i orientarea tratamentului, este cel mai rapid si mai ieftin. Biopsia este rezervat situaiilor n care concluzia examenului citologic nu este clar. Combina ia examen fizic, mamografie, CAAF poate stabili diagnosticul definitiv n aproape toate formaiunile snului. Evaluarea se va face, deci, prin strnsa cooperare ginecolog, mamografist, citolog. Ginecologul trebuie s fie convins de importana calitii prelevrii n raport cu valoarea rezultatului furnizat de citologi. n aceeai asociere, cu examenul clinic i mamografia, CAAF a fost inclus n categoria metodelor de screening. n 1930, H.E. Martin si E.B. Ellis public lucrarea Biopsy by Needle Puncture and Aspiration. Civa ani mai trziu (1936), H.E. Martin i F.W. Steward prezint The Advantages and Limitations of Aspiration Biopsy. Autorii citai fceau aprecieri asupra materialelor comune necesare punciei i realizrii frotiurilor, tehnicii, cooperrii chirurg-citolog. Martin i Ellis scriau: Procedeul este uor acceptat, nu necesit spitalizare sau pregtiri speciale, nu creaz disconfort i nu necesit mai mult de cteva minute. Aceste opinii sunt valabile i astzi. Importana colaborrii clinician-citolog a fost subliniat ca un fapt esenial.
116
Mastopatiile difuze
Experiena utilizrii acestui examen la New York Memorial Hospital (unde lucrau Martin i Ellis) a fost sintetizat, n 1956, de J. T. Goodwin. n Europa, metoda a fost introdus tot n anii 30, unele dintre cele mai mari experiene fiind raportate la Stockholm i Paris. CAAF este o investigaie cu caracter minim invaziv. Ea presupune antrenament i experien. Pentru a ctiga ndemnarea meninerii permanente a acului n interiorul formaiunii n timpul aspirrii s-a recomandat ca debutul practicii s se fac pe specimene chirurgicale. Echipamentul necesar este simplu: sering (10 ml), ac fin (diametrul exterior mai mic de 1 mm), bine ajustat, n 1974, A.K.Y. Hollenden patenteaz Comeco Syringe Pistol, dispozitiv la care se adapteaz seringa i care permite aspiraia continu realizat cu o singur mn, cealalt fixnd formaiunea. Anestezia nu este necesar. Se utilizeaz numai n cazul pacientelor anxioase. Unii o practic de rutin (0,25 ce xilocain 1%). Dac formaiunile sunt de volum redus (1 cm sau mai puin) anestezia nu este indicat pentru c poate deforma regiunea. Dup dezinfectarea pielii, formaiunea se fixeaz ntre index i police, eventual la nivelul unei coaste, nainte de puncie, seringa i acul pot fi splate cu o soluie salin ce conine heparin (1 ml/10 ml). Avantajul este dublu: prelevat mai abundent i posibilitatea lsrii aspiratului n sering pentru cteva minute. Cum s-a artat, se poate folosi o sering obinuit sau o sering pistol. Acul este inserat n formaiune de preferat perpendicular, apoi se creaz presiunea negativ. Se execut mai multe micri (5-10) ale acului n interiorul formaiunii, meninnd presiunea negativ, n scopul obinerii unui aspirat ct mai abundent. Retragerea acului se face lent fr a mai exercita presiunea negativ. La nivelul punciei se exercit o presiune cu o compres (cca 2 minute) i se aplic un pansament. nainte de prepararea frotiului se elimin aerul din sering. Frotiurile se prepar conform tehnicii recomandate de citolog. Rezultatul poate fi furnizat n cca o or. De obicei, ns, el este comunicat a doua zi. Conceptul interpretrii este asemntor celui al frotiului cervical dei CAAF este o metod de diagnostic iar frotiul Papanicolau un instrument de ascreening. Cele mai frecvente metode de colorare a frotiurilor sunt Papanicolau (similar celei folosite n frotiurile cervicale) i
117
Wright-Giemsa. Dac rezultatul nu este concludent puncia se poate repeta (imediat sau dup un interval). Prin ameliorarea tehnicilor mamografice i a dispozitivelor stereotactice CAAF a fost extins n investigarea forma iunilor nepalpabile. Sonografia poate realiza, de asemenea, dirijarea punciei leziunilor ce nu sunt evideniate clinic. Realizarea tehnicii poate fi marcat de dificulti: - delimitarea formaiunii, prin palpare improprie i fixarea digital neadecvat; - dimensiuni mici ale tumorii sau dispunere profund; - micri insuficiente ale acului n masa lezional; - presiune negativ neadecvat; - insuficiene n prepararea frotiurilor. Un model de interpretare a frotiurilor ar putea fi urmtorul: - frotiu adecvat, absena celulelor maligne; - celule maligne prezente; - aspecte interpretabile, echivoce, necesitatea biopsiei; - frotiu neadecvat. Fr mari diferene este ncadrarea rezultatului n clase: - clasa 0: frotiu nesatisfctor (celule epiteliale absente); - clasa I: aspect normal; - clasa II: modificri de tip hiperplazic, caracteristic proceselor benigne; - clasa III: frotiu suspect, de obicei, indicaie de biopsie; - clasa IV: aspecte foarte sugestive de malignitate (numrul celulelor este redus sau exist o bun difereniere); - clasa V: caractere maligne evidente (celule numeroase, un oarecare grad de difereniere). Interpretarea unui aspect citologic este mai important dect cea a unui detaliu interesnd doar cteva celule. Au importan urmtoarele configuaii: - celularitatea: un frotiu intens celular la o pacient n vrst poate suspecta malignitatea; - coeziunea celular este comun leziunilor benigne, absena sa sugereaz malignitatea; - populaii celulare epiteliale monomorfe caracterizeaz carcinomul; - detalii celulare specifice malignitii: raport nucleo-citoplasmatic crescut, nucleoli multipli, cromatin nuclear neregulat.
118
Mastopatiile difuze
Diagnosticul citologic a fost ncadrat ntr-un model practic privind formaiunile palpabile, difereniind dou categorii de situaii, n cazurile n care formaiunea prezint caractere clinice de malignitate atitudinea se materializeaz n urmtoarele: - confirmarea malignitii prin puncie aspiraie; - efectuarea mamografiei pentru excluderea unei alte leziuni; - orientarea conduitei n funcie de rezultatele CAAF (malignitate aplicarea tratamentului definitiv; suspiciune - examen extemporaneu sau biopsie i examen la parafin naintea aplicrii terapiei; elemente atipice - efectuarea biopsiei; leziune benign, reevaluare clinic, repetarea CAAF sau biopsie). Dac formaiunea prezint caractere de benignitate sau nu poate fi formulat o concluzie clinic privind relaia benign-malign: - mamografia; - aspiraia (malignitate aplicarea tratamentului; suspiciune examen extemporaneu sau biopsie nainte de aplicarea oricrei forme de tratament; elemente atipice biopsie; leziune benign mamografie fr elemente de alert, supraveghere clinic; elemente mamografice anormale biopsie). A fost testat capacitatea CAAF n identificarea carcinoamelor in situ prin confruntri cu examenul histologic (carcinoame ductale). Diagnosticul citologic a fost pozitiv pentru malignitate n 53% din cazuri, de suspiciune n 31% i fr semnificaie n interpretare n 16%. S-au formulat criterii citologice pentru cancerul ductal in situ. Diagnosticul definitiv, bazat pe elemente citologice, rmne suspect pentru unii clinicieni pn la proba histologic. Acetia consider c este dificil adoptarea unei atitudini dogmatice insistnd pe diagnosticul citologic al proceselor maligne fr confirmarea histologic. Este ca i cum s-ar proceda la aplicarea terapiei carcinomului cervical invaziv numai pe baza frotiului citodiagnostic. n multe centre CAAF este utilizat frecvent n evaluarea formaiunilor tumorale mamare, preoperator ocupnd un loc prioritar comparativ cu examenul extemporaneu sau biopsia excizional (utilizate ca procedee primare). n situaiile n care exist suspiciuni rezultate din examenele clinic i mamografie un frotiu normal trebuie raportat cu mare circumspecie necesitatea examenului histologic impunndu-se.
119
Rezultatele fals pozitive nu trebuie s depeasc 1:1000 din toate aspiratele sau 1:1000 din cancerele depistate, n cazul cancerului, materialul celular este abundent, celulele sunt uniform maligne (absena coeziunii, hipercromazie, pleomorfsm). Exist leziuni benigne care pot induce rezultate fals pozitive datorit faptului c citologia lor mimeaz malignitatea, n cursul sarcinii i lactaiei frotiurile au o mare celularitate, celulele acinilor pot prezenta nuclei mari i nucleoli dezvoltai excesiv. Fibroadenomul conine celule numeroase i active, nuclei mari i o oarecare diminuare a coeziunii intercelulare. Histiocitele, ntlnite n procesele inflamatorii i n ectaziile ductale, au aspect pleomorf, modificri nucleare insolite, multinuclearitate i nucleoli voluminoi. Interpretarea, n sensul rezultatelor fals pozitive, poate fi dificil i n cazul leziunilor mamare benigne de tip diaplazic sau adenoz sclerozant. Rezultatele fals negative trebuie s fie sub 5% din cancerele diagnosticate prin CAAF. Explicaia cea mai frecvent a acestei categorii de rezultate rezid n numrul redus de celule pe frotiu. O serie de aspirate nu furnizeaz material celular adecvat evalurii citologice, situaii n care nu pot fi formulate concluzii clinice (tehnica aspiraiei incorect, prepararea frotiurilor neadecvat, afeciuni benigne caracterizate prin fibroz intens, procese schiroase etc.) Se recomand repetarea examenului sau biopsia. S-a constatat c rezultatele fals pozitive sau fals negative (avnd concluzia histologic) sunt n relaie cu frotiurile paucicelulare sau cu celulele deteriorate. Pentru asemenea frotiuri se utilizeaz caracteriz ri de tip insuficient, neadecvat. Ele sunt estimate ntre 5-25%. Din acest punct de vedere (al rezultatelor fals negative) sensibilitatea metodei este legat i de volumul tumorii. Cu ct tumora este mai mic posibilitatea ratrii aspiratului este mai mare. n cazul tumorilor mari, rezultatele negative se pot datora necrozei din centrul formaiunii sau edemului periferic. Formaiunile situate profund constituie, de asemenea, elemente de dificultate. Importana citologiei nu se poate compara cu cea histologic i are o aplicabilitate clinic redus. Aceast opinie nu este unitar pentru c sunt
120
Mastopatiile difuze
servicii care acord importan prognostic parametrilor citologici (mrimea nucleilor, variaiile volumului nuclear, frecvena i mrimea nucleolilor, diminuarea coeziunii celulare), elemente utile n aprecierea gradului malignitii. Aspectele nucleare pot fi cel mai uor utilizate n ncercrile de a stabili corelaii ntre gradarea histologic i aspectele citologice. CAAF poate diferenia mastita de carcinomul inflamator. Aspiratele se realizeaz din periferie i din ariile indurate. Se pot deosebi modificrile benigne ale ganaglionilor axilari de cele invaziv neoplazice. Examenul citologic este indicat i n diagnosticarea nodulilor subcutanai suspectai a fi recurene locale. Analiza ADN nuclear poate da relaii despre malignitate i prognostic. Se pot face analize ale receptorilor hormonilor steroizi. Detectarea ER prin metod imunologic n aspiratele obinute prin puncie cu ac fin constituie o metod calitativ i cantitativ ce furnizeaz informaii semnificative, similare analizelor biochimice convenionale. Complica ii. Contraindica ii. Asigurarea hemostazei (evitarea formrii hematoanelor) este important. Sngerrile legate de puncie se pot manifesta prin caracterul sanguinolent al aspiratului, snge la suprafaa pielii, echimoze sau hematoane. Formarea hematoanelor poate determina interpretri mamografice fals pozitive de cancer. Aceste colecii se resorb spontan n cca 2 sptmni. Dup acest interval mamografia poate fi repetat. Infeciile i pneomotoraxul sunt complicaii extrem de rare. Nu exist contraindicaii medicale reale, cele enumerate fiind relative: - prezena infeciilor la nivelul pielii; - procesele cu limite imprecise; - adenopatii cu caractere clinice benigne. Examenul histologic. Examenul fizic i investigaiile citate anterior conduc, n o serie de situaii, la concluzia c diagnosticul i tratamentul impun executarea biopsiei. Rolul medicului morfopatolog n diagnosticul i tratamentul leziunilor mamare este foarte important. Cunotinele sale despre istoricul afeciunii, aspectul clinic, investigaiile paraclinice, opiunile terapeutice sunt absolut necesare. Se discut despre obinerea de esut prin puncii n care se utilizeaz ace speciale (Tru-Cut Needle Biopsyty, High-Speed Drill Biopsyty)
121
metode pe care nu le practicm. Vom lua n discuie biopsiile realizate prin incizii, cu ridicarea unei poriuni din leziune, sau prin excizii, leziunea fiind extirpat n totalitate. Biopsiile realizate prin incizii sunt utilizate ca metod convenional pentru diagnosticarea formaiunilor mamare. Exceptnd cazul adolescentelor, orice formaiune mamar trebuie privit cu suspiciune. Efectuarea CAAF ne conduce spre una din situaiile prezentate anterior: aspirat clar, dispariia tumorii, supraveghere sau aspirant sanguinolent, formaiune persistent, biopsie. Biopsia face parte, adesea, din tratamentul chirurgical i, deci, nu trebuie efectuat (mai ales cnd se ateapt rezultatul examenului extemporaneu) fr a fi cunoscute opiunile terapeutice chirurgicale n contextul protocolului complex al tratamentului cancerului mamar. R spunsul la ntrebarea: examenul histologic trebuie s fie extemporaneu sau secundar? depinde de performanele morfopatologului i de psihologia bolnavei. Sunt paciente care nu accept incertitudinea preoperatorie i traumatismul psihic indus de constatarea dispariiei snului realizat la ieirea de sub efectele anesteziei. Contextul psihologic i relaia cu pacienta pun n valoare, mai mult dect n alte situaii, dimensiunea uman a rolului practicianului. Acesta trebuie s manifeste nelegere i prietenie, n acelai timp trebuie s abordeze cazul cu fermitatea i autoritatea profesional ale cunosctorului. Interpretarea prin examen extemporaneu (frozen section diagnosis) a biopsiei iniiale a fost (n o serie de servicii, ntre care i al nostru) pivotul orient rii conduitei chirurgicale. Lumpectomia urmat de radioterapie, ca alternativ a mastectomiei, a mo dificat necesitatea aprecierii imediate a specimenului tisular furnizat de biopsie. Pacienta poate decide asupra tipului de intervenie, alegerea fcndu-se dup interpretarea seciunilor definitive. Biopsia trebuie realizat n mediul chirurgical i este destinat s furnizeze suficient material pentru diagnosticul histologic i determinarea receptorilor steroidieni sau a unor elemente cu valoare prognostic. Realizarea biopsiei poate pune 3 categorii de probleme: - dac trebuie s fie incizional sau excizional; - dac se practic n condiii de spitalizare sau ambulator; - anestezia s fie local sau general.
122
Mastopatiile difuze
Selecia privind biopsia incizional sau excizional depinde de mrimea tumorii i de caracterele clinice de benignitate sau malignitate. Anestezia poate fi local (xilocain 1%) fr adrenalin. Anestezia general se folosete ocazional. Avantajele anesteziei locale: - evitarea riscurilor anesteziei generale; - protecia psihologiei pacientelor; - simplitate, toleran, cost redus. Anestezia local este marcat de unele dezavantaje: - induce o anumit deformare a planurilor tisulare care poate crea dificulti n delimitarea tumorii de esutul normal; - perceperea atmosferei slii de operaii; - unele probleme de hemostaz, n special n cazul leziunilor situate profund; - analgezic neadecvat. Formaiunea va fi marcat la nivelul proieciei sale tegumentare. n majoritatea cazurilor se practic incizii curbe, circumareolare, pe direcia liniilor tegumentare Langer. Acest tip de incizii au rezultate cosmetice incomparabil mai bune dect cele radiare. Plasate la nivelul tumorii, inciziile n arc de cerc sunt justificate i de problemele puse de tratamentul chirurgical definitiv (mastectomie sau interven ii conservatoare). n cazurile cu adenopatii axilare suspecte, fr anomalii palpabile sau mamografice care s necesite biopsii, se pune problema unui cancer primar ocult metastazat axilar. n situaii de acest gen poate fi acceptat incizia radiar, situaie similar pentru leziunile localizate la nivelul prelungirii axilare. Incizia trebuie s depeasc cu 1-2 cm limitele palpabile ale formaiunii. Inciziile mai largi pot compromite beneficiul estetic sau realizarea unei mastectomii n bune condiii. Este preferabil s se excizeze o zon peritumoral de esut normal (1-2 cm) n special n situaiile n care leziunea este suspect de malignitate. Hemostaz se poate realiza cu ajutorul electrocauterului dar exist riscul sngerrii tardive cu formare de hematoane. De aceea sunt practicieni care folosesc ligaturile cu catgut. Hemostaz realizat cu ajutorul electrocauterului este contraindicat i pentru c injuria termic
123
poate crea dificulti interpretrii histologice i reduce activitatea ER. esutul prelevat este trimis pentru seciuni la ghea i testare a ER i PR. Dup controlul hemostazei se reface esutul mamar prin suturi cu fire de catgut avnd n vedere obinerea unor ct mai bune rezultate cosmetice. Dac hemostaza este realizat, drenajul nu este necesar, n cazul extirprii leziunilor voluminoase se poate pune problema utilizrii drenajului. Ultimii timpi sunt sutura intradermic i pansamentul strns. Nu trebuie omis (element semnalat la introducere) opiunea unor paciente pentru procedeul n doi timpi primul timp fiind biopsia, urmat de evaluarea op iunilor terapeutice, al doilea timp constituindu-l tratamentul definitiv. Opinia mai veche considera procedeul n doi timpi ca un factor favorizant al riscului diseminrii. Experiene recente nu indic diferene de supravieuire a pacientelor tratate prin cele dou procedee. n interpretarea biopsiei dou elemente se detaeaz prin implicaiile terapeutice: - marginile (chirurgicale) ale unei biopsii excizionale ce (poate) conine un cancer i care sunt greu de evaluat; - multic entricitatea leziunilor maligne (prezen a carcinomului ntr-un cadran n alt zon dect cea n care se afl tumora primar); conform acestei definiii 44% din cazuri prezint leziuni multifocale (37% in situ, 7% invazive); se tie c multifocalitatea este un element de prognostic nefavorabil; acest risc se extinde i la snul opus (6-8%) (carcinomul lobular este mai frecvent bilateral). Fiabilitatea examenului extemporaneu este ridicat n cazul formaiunilor bine individualizate iar limitele sunt n relaie cu interpretarea leziunilor frontier. Examenul extemporaneu poate stabili diagnosticul definitiv n 85-90% din cazuri. Dificultile acestui examen includ: - mrimea neadecvat a materialului excizat; - leziunile mici sau oculte (detectate mamografic); - o serie de elemente histologice. n carcinoamele in situ fiabilitatea se verific n 30% din cazuri. Aceasta impune amnarea interpretrii (examenul la parafin este superior din punct de vedere tehnic). Decalarea interveniei nu afecteaz evoluia bolii dar are o valoare determinant n evitarea unui diagnostic eronat de cancer i a unor intervenii mutilante inutile.
124
Mastopatiile difuze
O serie de leziuni mamare pot pune probleme de interpretare pe seciunile congelate: adenoza sclerozant, cicatricile radiare, leziunile papilare, carcinomul infiltrant, necroza grsoas, abcesul i alte forme de inflamaii. Papilomul intracanalicular este dificil de interpretat datorit abundenei celulare i artefactelor ce sugereaz invazia peretelui chistic de papilele orientate, de fapt, intracanalicular. Haagensen consider c aceast leziune recidiveaz i se malignizeaz excepional. Adenoza sclerozant creaz dificulti de etichetare pentru c hiperplazia esutului fibros interstiial determin, prin comprimarea lumenelor, formarea de trabecule asemntoare celor din carcinom. Problematic este i interpretarea leziunilor mici, decelate mamografic. O statistic recent (1991) privind examenul la ghea n spitalele americane a indicat c aproape 12% din toate discrepanele acestui tip de diagnostic i interpretarea seciunilor permanente se datoreaz specimenelor excizate prin dirijare mamografic. Din acest motiv i din altele sunt autori care nu consider justificat utilizarea curent a examenului extemporaneu n diagnosticul i tratamentul carcinomului mamar. Din diferite raiuni, chiar dac formaiunea are caractere clinice de benignitate, biopsia poate fi recomandat: leziunea nu dispare, continu s creasc, extirparea ei ulterioar determinnd deformri cosmetice; pacienta este marcat psihologic de prezena tumorii. n cazurile cu vrste de 30 de ani i mai puin posibilitatea malignitii formaiunilor mamare este foarte redus. Se recomand CAAF pentru a exclude prezena leziunii chistice. Dac formariunea persist se pune problema biopsiei excizionale. Alte indicaii ale biopsiei le constituie leziunile ce nu sunt caracterizate concordant prin tripla metod de diagnostic (examen clinic, mamografie, CAAF) i anomaliile mamelonare (cruste, ulceraii, retracii). Leziunile oculte se descoper n screening-ul mamografie i se traduc prin densiti asimetrice i/sau microcalcificri grupate. Caracterul benign al acestor leziuni este precizat n cca 80% din cazuri. Biopsia ghidat mamografie sau ecografic executat, deci, pentru leziunile infraclinice implic trei faze distincte: - plasarea reperului; - excizia esutului (urmat de radiografia piesei); - examenul histopatologic.
125
Localizarea proceselor descoperite mamografie ntmpin cel puin trei categorii de dificulti: - radiologul nu poate defini leziunea; - chirurgul nu are posibilitatea realizrii exciziei; - leziunea este excizat neadecvat. Prima dificultate poate fi explicat de echipamente neperformante i/sau radiolog neantrenat. Cea mai serioas problem rmne, n final, imposibilitatea realizrii unei excizii corecte i ratarea diagnosticului unei leziuni maligne. Colaborarea ractiolog-chirurg este esenial. Localizarea leziunii se poate obine cu ace speciale (cu croet) sau prin alte metode, important fiind ca ele sa fie simple i s confere chirurgului posibilitatea exciziei complete fr a sacrifica prea mari cantiti de esut normal. Aceste deziderate ntmpin dificulti pentru c nu este totdeauna posibil asigurarea celui mai scurt traseu chirurgical spre leziune. Recent, au fost propuse noi tehnici pentru inseria unui al doilea ac facilitnd ghidarea traiectului diseciei (tehnici sonografice, fluoroscopice). Localizrile mamografice reprezint un progres n detectarea precoce a cancerului, n diferite observaii, procentajele acestei detectri variaz ntre 10 i 35%. Dificultile n acest domeniu se amplific n situaiile n care mamografiile ulterioare descoper microcalcificri adiionale care sugereaz multifocalitatea leziunii. Formaiunile descoperite n timpul sarcinii trebuie abordate n acelai mod, biopsia fiind precedat de CAAF. Chiar dac incizia este circumamelonar alptarea nu trebuie s fie afectat. Dac procesul este evideniat n primul trimestru decizia poate fi amnat pn n trimestrul II. Leziunile descoperite spre sfritul trimestrului III pot fi abordate dup na tere. Orice ntrziere a diagnosticului poate influen a negativ prognosticul. n timpul lactaiei formaiunea poate fi un galactocel, un chist care conine lapte, ecografia si puncia avnd posibilitatea excluderii gestului chirurgical. Hemostaza este mai important dect n afara lactaiei pentru c se pune problema continurii alptrii. Daca se deceleaz o leziune maligna alptarea este ntrerupt i se instituie terapia specific.
126
Mastopatiile difuze
2.3. Metode de tratament Sunt cunoscute multe metode de tratament a mastopatiilor difuze cu administrarea diferitor medicamente, aplicaii transentane, cu factori fizici, donatori de energie etc. Cunoscute sunt i o multitudine de fitopreparate mostodinon, Brest-CARE, mastoprofen, progestogel .a. n tratamentul complex sunt introduse i vitamine, metabolizi i alte preparate. n ultimul timp sunt cunoscute i metodele de administrare a antiestrogenilor i inhibitorilor aromatozei. Noi, autorii, consider m c pentru efectuarea tratamentului mastopatiilor e necesar de evideniat veriga principal a etiopatogenezei i ulterior de indicat tratamentul complex etiopatogenetic. Caracteristica metodelor de investigaii folosite n cercetare - Examenul clinic (oncolog, ginecolog) - Termografie - Ultrasonografia glandei tiroide, snilor, organelor genitale - Mamografia - Puncia citologic (prin amprent, n cazul glandei secretnde) Este bine cunoscut puncia aspirativ cu ac fin, selectiv i ghidat ecografic. Pentru puncie se folosesc seringi getabile de 5, 10, 20 ml. Frecvent apar inconveniente tehnice n aspiraia cu aceste seringi. Datele noastre atest c n 25 procente cazuri nu dobndim celule epiteliale dar numai lipid. Din aceste considerente, pentru a mri posibilitatea dobndirii celulelor epiteliale propunem de a folosi metodologia de vacuum aspira i e . Dup efectuarea punc iei ghidate de examenul ecografic la acul respectiv se unete o instalaie cu vacuum aspiraie. n aceste cazuri celulele se dobndesc 95-96% cazuri. Metoda nu este sofisticat i poate fi utilizat uzual n orice caz de puncie citologie cu condiia existentei vacumului. Metod de clasificare etiopatogenetic a mastopatiilor difuze Metode de tratament elaborate de prof. univ. Ion Mereu i coautorii. Mastopatiile difuze, caracteristice pentru femelele tinere pna la 35-39 ani se ntlnesc frecvent practic la fiecare a 2 femeie. Sunt diferite metode de determinare a mastopatiilor. Cunoscute sunt formele difuze, formele fibrochistice, formele nodulare. Avnd n vedere c aceste clasificri nu au la baz veriga principal a etiopatogenezei, noi propunem urmtoarele forme etiopatogenetice a mastopatiilor difuze:
127
1. Forma hormonal indus (estogen dependent) 2. Forma neurogen (Hipofizar, diencefalic, neuropatic) 3. Forma tirioid (hipo tirioid, eu tirioid, hiper teriod) 4. Forma ovarian (adnexite, polichistoza ovarian, tumori acive ale ovarelor) 5. Forma suprarenal (tumori hormonale active, hiperpreducerea hormonal) 6. Forma hepatic (hep atite cronice persistente, insuficient hepatic, etc.) 7. Forma metabolic (diabetic, fermentopatii, dereglri de aromatizare) 8. Forma idiopatic. Metod de remediu de tratament a telarhei la fetie Telarha care se ncepe la fetie dup 3 ani putem sa o tratm cu urmtoarea metod i remediu vitaminoterapia E i B n doze de vrst 3-4 luni, mastodinon 30 picturi de 2 ori n zi 3 luni (cura se poate repeta de 3-4 ori), veropiron 25ml de 3 ori zi, 2-3 luni. Putem folosi i tinctur de mlin (6,0/200,0) cte 1/4 pahar, 2-4 ori zi, 3-6 luni. Eficacitatea tratamentului analizat pe un eantion de 23 fetie, vrst 4 + 2 ani a fost cu eficacitate 95%. Metoda poate fi indicat fetielor dup consultaia pediatrului, chirurgului i evident oncopediatruluii. Supraveghere n dinamic pe tot parcursul tratamentului i fiecare 3 luni. Metoda complexa de tratament a mastopatuor difuze cu administrarea antiestrogenilor Administrarea antiestrogenilor n tratamentul complex al mastopatiilor difuze a fost posibil hotarrii Comisiei Naionale pentru Etica n domeniul cercetrii clinice a preparatelor farmaceutice din 14.10.2002, sem. prof. V. Ghicavi. Metoda propus include tratamentul complex a mastopatiilor difuze cu administrarea (magnitoterapie, laseroterapie, flux de aeroioni ncrcai negativ asupra snilor plus administrarea n curs de un ciclu menstrual a mini dozei de Fariston (torimifen). Cura de tratament se poate repeta de 3-4 ori pe an. Rezultatele au artat: eficacitate n grupa tratamentului complex cu Fariston de 90%. Metoda argumenteaz 2 mecanisme etopatogenetice metabolica i blocarea receptorilor de estrogeni n esutul glandular al glandelor mamare.
128
Mastopatiile difuze
Metoda de tratament a mastopatiilor difuze ale glandelor mamare secretnde Glanda mamar secretnd reprezint un complex clinic evideniat prin dishormonoza ce provoac mastopatia i eliminri patologice din mamelon. Eliminri pot fi seroase, purulente i sangvinolente. Metoda de fa se refer la glandele mamare secretnde cu secret seros. De obicei eliminrile seroase sunt din ambele mameloane. Dup excluderea i infirmarea clinic, instrumental i citologic (3 ori) a cancerului mamar vom purcede la tratamentul etiopatogenetic a mastopatiei glandelor secretnde. Vom administra i vom aciona la toate componentele verigilor etiopatogenetice dar preponderent la 2 (1) asupra celulelor hipofizei ce induc producerea prolactinei cu preparate medicamentoase parlodel sau bromcreptin n doze crescnde, terapeutice i descrescnde n timp de un ciclu menstrual i (2) asupra componentului metabolic i anume amioxidanti. Este important efectuarea renghenografiei Renghinografia Sela Turtica, Tomografia coputerizat i analiza prolactinei hipofizare. Eficacitatea metodei propuse este de 75%. Metoda poate fi utilizata pe larg. Metoda de tratament a mastopatiilor diabetice i metabolice La bolnavele cu diabet saharat de tip I si II se dezvolt procese specifice n orgnismul uman inclusiv i n glanda mamar. Metoda propus de noi se refer la mecanismele etiopatogenetice micorarea glucozei cu A fa Herb 1 capsula de 3, 4 ori pe zi cu 30 minute pn la mas, cura de tratament 4 sptmni. Se poate repeta de 3, 4 ori pe an. Detoxicarea organismului cu Glutathione Complex 1 capsul de 3 ori pe zi nainte de mas, cura de tratament 2 saptmni, repetat de 2, 3 ori pe an, normalizarea sintezei insulinei la bolnavele cu diabet saharat tip 1 zinc 1 pastil 1 dat n zi cu 30 minute nainte de mas, cura 3 saptmni, repetat de 3 ori pe an, iar la bolnavele cu diabet zaharat tip II antioxidant i metabolizi pentru mbuntirea ptrunderii insulinei prin membrana celulei n celul. Super C 2, 4 pastile 1 dat n zi cu 15 minute pn la mas 4 sptmni, cura repetat de 3, 4 ori pe an. Aceast metod de tratament ne-a permis s tratm mastopatiile diabetice n 75% cazuri. Rezultatele au fost confirmate clinic, termografic, ecografic, tomografie computerizat, rezonan magnetic nuclear i investigaii de laborator (clinice, biochimice, imunologice).
129
Metoda de tratament a mastopatiilor difuze cu administrarea factorilor fizici (laser, magnet, flux de aeroioni ncrcai negativ) n combinaie cu mini doze de Tomirofen (Fariston).
130
Mastopatiile difuze
Capitolul 3. Tratamentul mastopatiilor i rezultatele proprii

Este semnificativ faptul, c din punct de vedere a topografiei mastopatiei difuze cu tendina sau localizarea n 77,6% cazuri a fost afectat cadranul superior-lateral (tab. 1). Examenul ecografica determinat mastopatiile n 68% cazuri, evideniind doar n 11,5% cazuri procese de localizare n cadranul superior lateral. Concluziile termografice au determinat mastopatiile preponderent la femeile de vrsta 40-49 ani (79%), iar tendina spre localizare la 25 bolnave. Mamografia a fost efectuat numai la 44 bolnave, evideniind mastopatii nodulare n 27,3%. Pentru confirmarea diagnosticului s-au efectuat puncii cu ac fin i examene citologice la 66 bolnave, preponderent la bolnavele de vrsta 40-49 ani. Rezultatele citologice au demonstrat n 27,3% fibroadenomatoz lobular, iar n 31,8% forma chistic. Analiza tiinific a metodelor de investigaie au demonstrat c informativitatea examenului clinic n diagnosticarea mastopatiilor difuze a fost de 82,8%, a termografiei n 100%, ultrasonografiei 100%, a mamografiei n cazul mastopatiilor difuze 15,9%, i a maladiei fibrochistice n 31,8% cazuri. Cercetarea subiectiv a efectului clinic la pacientele cu mastopatii tratate n diferite metode au evideniat c efect a fost de la 3,3-16,6% cazuri, diminuarea parial a sindromului algic a fost diferit de la 6,7%
131
pn la 23%, regresie total 47% - 86,7% i discomfortul 3,3% - 13%. Aceste date sunt confirmate i de ali cercettori Tarutinov V. (2001), Semiglazov I. (2004), Piterschii I. (2002), Pihut P. (1998) .a. n studiu au fost incluse 122 femei cu mastopatii difuze, inclusiv 10 fetie vrsta crora varia de la 9 la 12 ani, 20 tinere pn la 19 ani, de la 20 pn la 49 ani 92 femei (Tab. 1). Cu scopul procesrii statistice a materialului au fost elaborate anchete pentru studierea factorilor de risc, iar ulterior pentru studii selective. Tabelul 1. Raportarea bolnavilor grupei de cercetare dup vrst
Vrsta Fetie 9-12 ani Pn la 19 ani 20-29 ani 30-39 ani 40-49 ani Total Abs. 10 20 80 2 10 122 % 8,2 16,4 65,6 1,6 8,2 100
n studiul efectuat am obinut date referitor la 122 paciente. Cel mai frecvent mastopatiile difuze au fost depistate la vrsta de 20-29 ani, ce prezint 65,7%, mai rar se ntlnete la vrsta de 30-39 de ani, ce constituie 1,6%. Tabelul 2. Raportarea bolnavelor n dependen de afectarea snului
To po grafia M astopatie difuz m astalgie Cadranu l superior-lateral Cadranu l superior-med ial Cadranu l inferio r-latera l Cadranu l inferio r-media l Cadranu l centra l Total Nu m r a bso lut 87 12 3 2 2 6 112 % 77,6 10,7 2,7 1,8 1,8 5,4 100
132
Mastopatiile difuze
Este semnificativ faptul, c din punct de vedere al topografiei mastopatiei difuze n 77,6% cazuri mai frecvent a fost afectat cadranul superior-lateral 10,7%. Tabelul 3. Variantele concluziei ecografice la bolnavele cu mastopatii difuze
Concluzie ecografic Mastopatii difuze Mastopatii fibrochistice Telarha Mastopatie nodular -cadranul sup/lat -cadranul sup/med -cadranul inf/lat -cadranul inf/med -cadranul central Total investiga ii Vrsta 9-12 Nr. % 9 7,4 < 19 Nr. % 18 14,8 2 20-29 Nr. % 26 21,3 30-39 Nr. % 32 26,2 40-49 Nr. % 11 9,0 Total Nr. % 83 2 68 1,7
10
10
8,2
3 1
11 2 2
14 3 2 2 6 23,6 122
11,5 2,4 1,7 1,7 4,8 100
1 3 10 8,2 20 15,4 26 20,3 40 32,8
1 3 29
Examenul ecografic a determinat mastopatiile n 68% cazuri, evideniind doar n 11,5% cazuri dde procese de localizare n cadranul superior lateral.
133
Tabelul 4. Variantele concluziei termografice la bolnavele cu mastopatii difuze

Concluzie ter mogr afic M a stopatii difuze M a stopatii c u te ndin e de loca lizare n c adra nele: c adra nul sup/lat c adra nul sup/med c adra nul inf/lat c adra nul inf/m ed c adra nul c entral T otal investigaii Vrsta 9-1 2 Nr. % 10 10 < 19 N r. % 20-29 Nr . % 3 0-39 N r. % 40-49 N r. % 87 90 Total Nr . % 97 100
2 2
6 4 1
8 3 1 1
9 3 1 1 1 3 7,1 96 79
25 12 3 2 2 6 122 100
1 2
10
9,1
1,2
3,6
Concluziile termografice au determinat mastopatiile preponderent la femeile de vrsta 40-49 ani (79%), iar tendina spre localizare la 25 bolnave ce constituie 21%. Tabelul 5. Variantele concluziei mamografice la bolnavele cu mastopatii
Concluzie mamografic Mastopatie difuz Mastopatie fibroas Mastopatie fibrochistic a. chist solitar b. chisturi multiple Mastopatii nodulare Total investiga ii 20-29 Nr. % 1 2,3 1 2,3 2 4,5 1 1 1 7 2,3 2,3 2,3 15,9 Vrsta 30-39 Nr. % 2 4,5 1 2,3 2 4,5 1 2 3 11 2,3 4,5 6,8 25 Total 40-49 Nr. % 4 9,1 2 4,5 5 11, 4 1 2,3 6 13, 6 8 18, 2 26 59, 1 Nr. 7 4 9 3 9 12 44 % 15,9 9,1 20,5 4,5 20,5 27,3 100
134
Mastopatiile difuze
Mamografia a fost efectuat numai la 44 bolnave, evideniind mastopatii difuze n 15,9% cazuri, dar mastopatii nodulare mai frecvente n 27,3% cazuri. Tabelul 6. Variantele concluziei citologice la bolnavele cu mastopatii
Concluzie mamografic 1. Fibroadenomatoz neproliferativ a) lobular b) ductal c) fibroas d) chistic 2. Fibroadenomatoz proliferativ a) proliferativ b) epitelial c) chistadenopopilem d) adenoz Total investiga ii 20-29 Nr. % Vrsta 30-39 Nr. % Total 40-49 Nr. % Nr. %
3 1 1 3
4,5 1,5 4,5 4,5
6 2 2 6
9,1 3,0 3,0 9,1
9 4 6 12
13,6 6,1 9,1 18,2
18 7 9 21
27,3 10,6 13,6 31,8
1 1 1 11
4,5 4,5 4,5 -
2 1 1 1 21
3,0 4,5 4,5 4,5
3 2 2 28
4,5 3,0 3,0
6 4 2 3 66
9,1 6,1 3,0 4,5 100
Pentru confirmarea diagnosticului s-au efectuat puncii cu ac fin i examene citologice la 66 bolnave, preponderent la bolnavele de vrsta 40-49 ani. Rezultatele citologice au demonstrat n 27,3% cazuri fibroadenomatoz lobular, iar n 31,8% forma chistic.
135
Tabelul 7. Informativitatea metodelor de investigaie n mastopatiile difuze

Concluzia Mastopatie difuz Mastopatie fibrochistic Mastopatie cu localizare n: - cadranul sup/lat cadranul sup/med cadranul inf/lat cadranul inf/med - cadranul central Total investiga ii Ex. clinic Nr. % 101 82,8 21 17,2 Termografia Nr. % 122 100 Metoda Ultrasonografia Nr. % 122 100 Mamografia Nr. % 7 15,9 14 31,8
12 3 2 2 6 122
9,8 2,5 1,6 1,6 4,9 100
14 4 3 3 8 122
11,5 3,3 2,5 2,5 6,6 100
10 3 1 1 3 122
8,2 2,5 0,8 0,8 2,5 100
12 3 2 2 4 44
27,3 6,8 4,5 4,5 9,1 100
Analiza tiinific a metodelor de investigaie au demonstrat c informativitatea examenului clinic n diagnosticarea mastopatiilor difuze a fost de 82,8%, a termografiei n 100%, ultrasonografiei 100%, a mamografiei n cazul mastopatiilor difuze 15,9% i a maladiei fibrochistice n 31,8% cazuri.
136
Mastopatiile difuze
Tabelul 8. Aprecierea subiectiv a efectului clinic la pacientele cu mastopatii tratate cu diferite metode
Semne clinice F r efect Diminuarea parial a simptomului algic Regresia total Discomfort Total Metoda nr.1 (N=30) c/a 1 2 % 3,3 6,7 Metoda nr.2 (N=30) c/a 3 4 % 10 13,3 Metoda nr.3 (N=32) c/a 4 3 % 12,5 9,37 Administrarea mastodinomului (N=30) c/a % 5 16,6 7 23,0
26 1 30
86,7 3,3 100
19 4 30
63,4 13,3 100
22 3 32
68,76 9,37 100
14 4 30
47 13 100
Cercetarea subiectiv a efectului clinic la pacientele cu mastopatii tratate n diferite metode au evideniat c efect a fost de la 3,3 16,6% cazuri, diminuarea parial a sindromului algic a fost diferit de la 6,7% pn la 23%, regresie total 47% 86,7% i discomfortul 3,3% 13%.
137
Bibliografie
1. Anyikam A, Nzegwu MA, Ozumba BC, Okoye I, Olusina DB. Benign breast lesions in Eastern Nigeria. Saudi Med J. 2008 Feb;29(2):241-4. 2. Baudet J.: Chirurgie plastique et dysmorphoses mammaires, Gynecologie, 38, 2, 150-151, 1987. 3. Beller F.K.: The Female Breast n Goldzieher J.W.: Pharmacology of the Contraceptive Steroids, Raven Press, 1994. 4. Bodian C.A., Perzin K.H., Lattes R., et al. Prognostic significance of benign proliferative breast disease. Cancer 1993;71:3896. 5. Bouissou H., Lokolo J., Thibaut L: propos des hypertrophies mammaires bilateralei, Gynecologie, 40, 6, 455-457, 1988. 6. Chang C.H.J., Fritz S.L., Dwyer S.J.: Computed Tomographic Evaluation in Lewison E.F., Montague A.C.W.: Diagnosis and Treatment of Breast Cancer, Williams & Wilkins, 1980. 7. Chen JH, Nalcioglu O, Su MY. Fibrocystic change of the breast presenting as a focal lesion mimicking breast cancer in MR imaging. J Magn Reson Imaging. 2008 Dec;28(6):1499-505. 8. Connoly J.L., Schnitt S.J., London S., et al. Both atypical lobular hyperplasia and atypical ductal hyperplasia predict for bilateral breast cancer risk. Lab Invest 1992;66:13. 9. Contesso G.: Anatomie pathologique du sein, Encycl. Med. Chir. (Paris-France), Gyne-cologie, 810 B10, 1990. 10. Costa M.J., Tadros T., Hilton G.: Breast Fine Needle Aspiration Cytology. Utility as a Screening Tool for Clinically Palpable Lesions, Acta Cytologica 37: 461-471, 1993.
138
Mastopatiile difuze
11. David E., Simu G.: Valoarea biopsiei extemporanee n diagnosticul cancerului mamar n: Cancerul snului. Documentare, ndrumare. Metodologie, Cluj-Napoca, 1977. 12. Dixon J.M.: Cystic disease of the breast, n Smallwood J.A., Taylor I, (edit.): Benign breast disease, Edward Arnold, 1990. 13. Dudkiewicz-Sibony C.: Le sein voir, le sein boir, quel-sein se vouer?, Contracept. Fertil. Sex., 17, 375-380, 1989. 14. Dupont W.D., Page D.L.: Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease, N. Engl. J. Med., 312: 146-151, 1985. 15. El Aouni N, Balleyguier C, Mansouri D, Mathieu MC, Suciu V, Delaloge S, Vielh P. Adenosis tumor of the breast: cytological and radiological features of a case confirmed by histology. Diagn Cytopathol. 2008 Jul;36(7):496-8. 16. Gblys P, Nemeskri C, Lellei I, Szab E. [About mastopathy]. Orv Hetil. 2007 Nov 25;148(47):2211-8. 17. Gorins A., Perret F., Tournant B.: Modulation des tratitements hormonaux chez Ies femmes mhaut risque de cancer du sein, Contracept. Fertil. Sex., 17, 561-567, 1989. 18. Gros D.: Le sein devoile, Ed. Stock/Laurence Pernaud, Paris, 1987. 19. Grumbach Y.: Pieges et artefacts en mammagraphie in Le Treut A. (direction): Diagnostic et depistage des petits cancers du sein, EditionsArnette, 1991. 20. Guyper P.B.: Imaging in benign breast disease n Smallwood J. A., Taylor I. (edit): Benign Breast Disease, Edward Arnold, 1990. 21. Hali J. A., Hali B.R., Murphy D.C.: Surgical managment of breast disease in an obstetrici and gynecology group, Am. J. ObsteL Gynecol. 162: 1526-1534, 1990. 22. Hameed M., Erlandson R., Rosen P. Capsular synovial hyperplasia around mammary implants similar to detritic synovitis: a morphologic and immunohistochemical study of 15 cases. Am. J. Surg. Pathol. 1995;19:433. 23. Ho Yuen B.: Prolactin in human milk: The influence ofnursing and the duration ofpostpartum lactation, Am. J. Obstet. Gynecol., 158: 583-586, 1988.
139
24. Honda M, Mori Y, Nishi T, Mizuguchi K, Ishibashi M. Diabetic mastopathy of bilateral breasts in an elderly Japanese woman with type 2 diabetes: a case report and a review of the literature in Japan. Intern Med. 2007;46(18):1573-6. 25. Houdebine L.M.: La physiologie de la lactation humaine, Rev. Prat. (Paris), 36, 27, 1495-1507, 1986. 26. Isaacs J.H.: Diagnosis and Treatment of Benign Lesions of the Breast in Hihdle W.H.: Breast Disease for Gynecologists, Appleton & Lange, 1990. 27. Kast RE. Some fibrocystic breast change may be caused by sexually transmitted H. pylori during oral nipple contact: supporting literature and case report of resolution after gut H. pylori eradication treatment. Med Hypotheses. 2007;68(5):1041-6. Epub 2006 Nov 17. 28. Khalifeh IM, Albarracin C, Diaz LK, Symmans FW, Edgerton ME, Hwang RF, Sneige N. Clinical, histopathologic, and immunohistochemical features of microglandular adenosis and transition into in situ and invasive carcinoma. Am J Surg Pathol. 2008 Apr;32(4):544-52. 29. Kingsley D.M.: The TGF-beta superfamify: new members, new receptori and new genetic tests offunction in different organisms, Genes & Dev. 8: 133-146, 1994. 30. KottlerM-L., Gorins A.: Incidents et accidents de la lactation, Rev. Prat. 36, 27, 1538-1545, 1986. 31. Lavieille F.: La mammographie vue par le gynecologue, Bordeaux Medical, 17: 789-792, 1984. 32. Lefranc J.P., Rolet F., Blondon J.: Examen clinique des seins. Methodes et resultats, Encycl. Med. Chir. (Paris, France), Gynecologie, 810 E10, 12-1986. 33. Lethbridge D.J.: The Use of Breastfeeding as a Contraceptive, J. Obstet. Gynec. Neonat. Nurs.: 31-36, 1989. 34. Mant D: Should all women be advised to practice regular breast self-examination? The Breast, l, 108, 1992. 35. Marree D.: La mammographie vue par le chirurgien, Bordeaux Medical, 17: 793-794, 1984. 36. Michaud Ph., Chave B., Lemaire B.: Les tumeurs phyllodes du sein, Rev. fr. Gynecol. Obstet. 84, 12, 944-949, 1989.
140
Mastopatiile difuze
37. Miller W.R., Mullen P.: Factors influencing aromatase activity in the breast, J. Steroid. Biochem. Molec. biol. 44, 597-604, 1993. 38. Mittra L: Breast screening: the case for physical examination without mammography, Lancet, 343:342-344, 1994. 39. Monticelli J., Machiavelic J.C., Char G.: Le_ lesions impalpables des seins, Gynecologie, 40, 2, 97-100, 1989. 40. Oka T., Yoshimura M.fParacrine Regulation of Mammary Gland Growth n Franchimont . P.: Paracrine Control, Clin. Endocrinei. Metab., 15: 79-97, 1986. 41. Page D.L.: Benign neoplastic disease-pathological considerations for high risk, n Small-wood J.A. Taylor I. (edit.): Benign Breast Disease, Edward Arnold, 1990. 42. Palli D., Del Turco M.R., Simoncini R., et al. Bening breast disease and breast cancer: a case-control study in a cohort in Italy. Int. J. Cancer 1991;47:703. 43. Palmer M.L., Tsangaris T.N.: Breast Biopsy in Women 30 years Old or Less, Am.J.Surg. 165: 708-712, 1993. 44. Perret F., Nowak H., Gorins A.: Devant une mastodynie, Contraception, Fertilite, Sexualite, 18, 4, 297-298, 1990. 45. Porter-Jordan K., Lippman M.E.: Overviewofthe biologic markers of breast cancer, Hematol./ Oncol. Clin. North Am., 8, 1; 73-100, 1994. 46. Preece P.E.: Mastalgia, n Smallwood J.A. Taylor I. (edit.): Benign Breast Disease, Edward Arnold, 1990. 47. Risc M.: Autoexaminarea n cancerul mamar n: Cancerul snului. Documentare, ndru-mare. Metodologie., Cluj-Napoca, 1978. 48. Sartorius O.W.: Contrast Ductography and Duet Fluid Cytology n Porrath S.: A multi-modality Appoach to Breast Imaging, Aspen Publishers Inc. 1986. 49. Sartorius O.W.: Physical Examination n Porrath S.: A Multimodality Appoach to Breast Imaging, Aspen Publishers Inc. 1986. 50. Scalli P., Contcsso G.: Le_ lesions hyperplastiques du sein a haut risque. Definitions, problemes diagnostiques et therapeutiques, J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 21, 155-162, 1992. 51. Schaaps J-P.: Echotomographie mammaire n: Echographie en gynecologie et obstetrique, Edition Communication 95, 7* edition, 1987.
141
52. Schwartz G.F., Goldberg B.B., Rifkin M.D.: Ultrasonographic localization of non-palpable breast masses, Ultrasound in Med. & Biol., 14, Sup.l, 23-25, 1988. 53. Seidman J.D., Schnapper L.A., Phillips L.E. Mastopathy in insulinreqoiring diabetes mellitus. Hum. Pathol. 1994;25:819. 54. Surguci M. Rolul patologiei genitale i extragenitale n riscul apariiei hiperplaziilor dishormonale ale glandelor mamare. Autoreferat, 2006. 55. Smith B.L.: Duet ectasia, periductal mastitis and breast infections n: Harris J.R., Hellmann S., Henderson I.C., Kinnc D.W.: Breast Diseases, J.B. Lippincott Company, 1991. 56. Smith B.L.: Fibroadenomas n Harris J.R., Hellmann S., Henderson I.C., Kinne D.W.: Breast Diseases, J.B. Lippincott Company, 1991. 57. Soares M.J., Faria T.N., Roby K.F.: Pregnancy and the Prolactin Family of Hormones: Coordination of Anterior Pituitary, Uterine and Placental Expression, Endocrine Reviews, 12:402-Y23, 1991. 58. Stoica T: Pubertatea normal ci patologic, Ed. Meridiane, Buc., 1992. 59. Tavassoli F.A., Bratthauer G.L. Immunohistochemical profile and differential diagnosis of microglandular adenosis. Mod. Pathol. 1993;6:318. 60. Teo CH, Chuah KL, Yap WM. Test and teach. An uncommon but distinctive breast lesion. Diagnosis: Cystic hypersecretory lesion associated with pregnancy-like hyperplasia. Pathology. 2008 Apr;40(3):299-302. 61. Thijssen J.H.H., Daroszewski J., Milewicz A.: Local aromatase activity in human breast tissues, J. Steroid. Biochem. Molec. Biol., 44, 577-582, 1993. 62. Thorncroft K, Forsyth L, Desmond S, Audisio RA. The diagnosis and management of diabetic mastopathy. Breast J. 2007 NovDec;13(6):607-13. 63. Voiculescu C., Traila C., Bdulescu F.: Imunologia sarcinii normale i patologice, Ed. Acad. Romne, Buc., 1993. 64. Wakefield L.M., Coletta A.A., McCune B.K.: Rolesfor transforming growth factors-beta in the genesis. prevention and treatment
142
Mastopatiile difuze
of breast cancer, n Dickson R.B., Lippman M.E. (eds), Genes, Oncogenes and Hormones: advances in Cellular and Molecular Biology of Breast Cancer, Kluwer Academic Publisfers, 97-136, 1991. 65. Whitworth N.S.: Lactation in humans, Psychoneuroendocrinology, 13, 171-188, 1988. 66. , . . . . . . . . . . 14.00.01 2004. 67. .., .., .., .. // . -1989. - 4. - .21-24. 68. . . . . . . . . - . . . 14.00.14 2001. 69. . . . . . . . - . . . 14.00.14 - 2001. 70. . . . , - , 2007. 71. .. / . -1993. -1. -.4-11. 72. .., .., .. . 73. . . , - 1992. . - . 1992 C. 145-171. 74. . . - 1996. 75. . ., . . -
143
( ). - : , 1977.-152. 76. . ., . . . . . . . . . . 14.00.27 2003. 77. . . 2000. . 2000, . 3. C. 80. 78. .. //. -1995. - 1. -. 12-21. 79. .., .., . //, . - 1977. - 1. .53-56. 80. . . : . .... . . . - ., 1998.-20. 81. . ., 1999. . . 1999 1. C. 36-39. 82. . ., . . - .// . , 2001, . 353-357. 83. .. 12: ./ . . . -, 2001, . 43 - 52. 84. .., .. .// . . ., , 1998, . 398. 85. .., .. . . . , 1999, . 20.
144
Mastopatiile difuze
86. .., .., .., .. , .// . . . - , 1999, . 128-140. 87. .., .., .. , .// . - . , 1999, . 10-18. 88. . . , . . . . :14.00.14 1987. 89. . ., . . , , //. . .- : , 1996, . 111-117. 90. . ., . . .//. . - : , 1996, .79-84. 91. . . , 2007. 92. .. . -2- . . . - . : .- 1991.-264.
145
146
Mastopatiile difuze
147
148
Mastopatiile difuze
149
150
Mastopatiile difuze
151
Ion MEREU tefan GACAN
MASTOPATIILE DIFUZE
Design: Leo Axinte

Cartea 24

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cartea 24

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

USMF Nicolae Testemianu din Republica Moldova Catedra Hematologie i Oncologie

Ion MEREU tefan GACAN

MAST OP ATIILE MASTOP OPA DIFUZE

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion MEREU, tefan GACAN 2

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Capitolul 1. Aspecte anatomice i fiziologice ale glandelor mamare

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Fig. 3. Celule mioepiteliale (microscopie optic) (dup J. Renault)

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Fig. 6 Ganglionii limfatici ai snului i axilei (dup H. Ellis)

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Fig. 9 Vedere anterioar a topografiei axilei. (dup H. Ellis)

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Niv el mare (>138,45nmol/l)

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Capitolul 2. Diagnosticul mastopatiilor i metodele de examinare

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan

Ion Mereu, tefan Gacan